Производные 1,2,3-триазола для применения в качестве ингибиторов стеароил-соа десатуразы

Данное изобретение относится к замещенным соединениям триазола формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в медицине. В частности, данное изобретение относится к соединениям для модулирования активности SCD. Буйо Анн Мари Жанн, Лароз Ален,Тротте Лионель (FR) Медведев В.Н. (RU) 016621 Данное изобретение относится к новому классу соединений, которые считаются ингибиторами стеароил-СоА десатуразы (SCD), композициям, содержащим эти соединения, способам синтеза и применению таких соединений для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая заболевания, опосредованные ферментом SCD, такие как заболевания, связанные с повышенным уровнем липидов, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ожирение, метаболический синдром, кожные расстройства, такие как акне, заболевания или состояния, связанные с раком, и лечения симптомов, связанных с образованием амилоидного бляшкообразующего А 42 пептида, таких как болезнь Альцгеймера и подобные. Уровень техники Ферменты ацилдесатуразы катализируют образование двойных связей в жирных кислотах, полученных или из продуктов питания, или в результате de novo синтеза в печени. Млекопитающие синтезируют по меньшей мере три десатуразы жирных кислот, отличающиеся длиной цепи, которые специфически катализируют увеличение количества двойных связей в положениях дельта-9, дельта-6 и дельта-5. Стеароил-СоА десатуразы (SCD) вводят двойную связь в положение С 9-С 10 насыщенных жирных кислот. Предпочтительными субстратами для ферментов являются пальмитоил-СоА (16:0) и стеароил-СоА(18:0), которые превращаются в пальмитолеоил-СоА (16:1) и олеоил-СоА (18:1), соответственно. Полученные мононенасыщенные жирные кислоты затем могут применяться для получения фосфолипидов,триглицеридов и сложных эфиров холестерина in vivo. Клонировано множество SCD генов млекопитающих. Например, два гена были клонированы из крыс (SCD1, SCD2) и четыре SCD гена были выделены у мышей (SCD1, 2, 3 и 4). Хотя основные биохимические роли SCD известны у крыс и мышей с 1970-х гг. (Jeffcoat, R et al., Elsevier Science (1984), vol. 4,pp.85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), vol. 28, No 4, pp.285-290), они только недавно были непосредственно вовлечены в болезненные процессы у человека. Единственный SCD ген, SCD1, был охарактеризован у человека. SCD1 описан в Brownlie et al., WO 01/62954. Вторая человеческая изоформа SCD была идентифицирована, и так как она имеет незначительную гомологичность последовательности с известными изоформами мыши или крысы, она была обозначена как человеческий SCD5 или hSCD5 (WO 02/26944). Не желая быть связанными теорией, полагают, что ингибирование активности SCD in vivo может применяться для облегчения и/или лечения одного или более заболеваний, таких как дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, гипербеталипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия,наследственная гиперхолестеринемия, стенокардия, ишемия, сердечная ишемия, удар, инфаркт миокарда, атеросклероз, ожирение, диабет I типа, диабет II типа, резистентность к инсулину, гиперинсулинемия,метаболический синдром; другие сердечно-сосудистые заболевания, например заболевание периферийных сосудов, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензия, сосудистые осложнения при диабете, тромбоз; жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и другие заболевания, связанные с аккумуляцией липидов в печени.SCD-опосредованное заболевание или состояние также включает расстройство полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), или кожное расстройство, такое как, но не ограниченное ими, экзему, акне,псориаз, старение кожи, образование келоидных рубцов или их профилактика, заболевания, связанные с образованием или секрецией из слизистых мембран, таких как мононенасыщенные жирные кислоты,восковые эфиры и подобные (US 2006/0205713A1, WO 2007/046868, WO 2007/046867). Было показано,что SCD играет физиологическую роль в гомеостазе холестерина и de novo биосинтезе сложных эфиров холестерина, триглицеридов и восковых эфиров, требуемых для нормального функционирования кожи и век, и поэтому может применяться для лечения акне и других кожных состояний (Makoto et al. J of Nutrition (2001), 131(9), 2260-2268, Harrison et al. J of Investigative Dermatology (2007) 127(6), 1309-1317).SCD-опосредованное заболевание или состояние также включает, но не ограничено ими, заболевание или состояние, которое является, или связано с, раком, неоплазией, злокачественными образованиями, метастазами, опухолями (доброкачественными или злокачественными), карциногенезом, гепатомами и подобными (US 2006/0205713A1, WO 2007/046868, WO 2007/046867). Недавно SCD-1 были идентифицированы как играющие роль в выживании опухолевой клетки человека и поэтому обладают потенциалом в качестве противоопухолевой цели (Morgan-Lappe et al. 2007 Cancer Res. 67(9) 4390-4398). Было показано, что чрезмерная экспрессия стеароил-СоА десатуразы (SCD) в человеческих клетках приводит к специфическому повышению образования амилоидного бляшкообразующего А 42 пептида и, наоборот, снижение SCD активности в клетках человека в культуре приводит к специфическому снижению А 42. Поэтому ингибиторы SCD также могут быть полезны для лечения, задержки наступления симптомов или замедления развития умеренных когнитивных нарушений (УКН), болезни Альцгеймера(БА), церебральной амилоидной ангиопатии (ЦАА) или слабоумия, связанного с синдромом Дауна (СД),и другие нейродегенеративные заболевания, характеризующимися образованием или аккумуляцией амилоидных бляшек, содержащих A42 (US 2007/0087363A1; Myriad Genetics). В WO 2005/011657 описаны определенные производные пиперазина, применяемые для ингибирования активности SCD.-1 016621 В данном изобретении представлено соединение формулы (I) для ингибирования активности SCDR1 является -С 6-10 арилом (таким как фенил), необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из(a) -C1-6 алкила (такого как -СН 3 или -СН(СН 3)2), -ОСН 3, -C1-6 галогеналкила (такого как -CF3), -OC1-6 галогеналкила (такого как -OCF3), -С 3-6 циклоалкила, -ОС 3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор);(b) фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор);R2 является водородом или -C1-6 алкилом (таким как -СН 3);R3 является -С 6-10 арилом (таким как фенил), необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из-СН 2 ОН,С(СН 3)2 ОН или -СН(СН 3)ОН), -C(=O)NHR6, (CH2)pNHC(=O)R7, -О(СН 2)qNR8R9,-ОС 1-6 алкилОН, -C1-6 галогеналкила (такого как -CF3), -OC1-6 галогеналкила (такого как -OCF3), -С 3-6 циклоалкила, -ОС 3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор);q равно 1-3; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что соединение формулы (I) не является N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1(фенилметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидом Было обнаружено, что указанные соединения ингибируют активность SCD и поэтому могут применяться для лечения SCD-опосредованных заболеваний, таких как заболевания или состояния, вызванные или связанные с аномальным профилем липидов в плазме, включающие дислипидемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, наследственную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, удар, инфаркт миокарда,атеросклероз, ожирение, диабет I типа, диабет II типа, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию и метаболический синдром; другие сердечно-сосудистые заболевания, такие как заболевание периферийных сосудов, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензию, сосудистые осложнения при диабете, тромбоз, жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и другие заболевания, связанные с аккумуляцией липидов в печени; кожные расстройства, например экзему, акне,-2 016621 псориаз, старение кожи, образование или профилактику келоидных рубцов, и заболевания, связанные с образованием или секрецией из слизистых мембран; рак, неоплазию, злокачественные образования, метастазы, опухоли (доброкачественные или злокачественные), карциногенез, гепатомы и подобные; умеренные когнитивные нарушения (УКН), болезнь Альцгеймера (БА), церебральную амилоидную ангиопатию (ЦАА) или слабоумие, связанное с синдромом Дауна (СД), и другие нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся образованием или аккумулированием амилоидных бляшек, содержащих А 42. В одном аспекте данного изобретения X является -CONH-. В другом аспекте данного изобретенияX является -NHCO-. В другом аспекте данного изобретения X является -CH2NH-. В другом аспекте данного изобретения X является -CONH- или -CH2NH-. В одном аспекте данного изобретения R1 является фенилом, замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из:(a) -С 1-6 алкила (такого как -СН 3 или -CH(CH3)2), -ОСН 3, -C1-6 галогеналкила (такого как -CF3), -OC1-6 галогеналкила (такого как -OCF3), -С 3-6 циклоалкила, -ОС 3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена(такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, необязательно замещенным одной,двумя или тремя группами, независимо выбранными из:(а) -С 1-6 алкила (такого как -СН 3 или -СН(СН 3)2), -ОСН 3, -C1-6 галогеналкила (такого как -CF3) , -OC1-6 галогеналкила (такого как -OCF3), -С 3-6 циклоалкила, -ОС 3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена(такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из -С 1-6 алкила (такого как -СН 3 или СН(СН 3)2), -ОСН 3, -C1-6 галогеналкила (такого как -CF3), -OC1-6 галогеналкила (такого как -OCF3), -С 3-6 циклоалкила, -ОС 3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, необязательно замещенным одной,двумя или тремя группами, независимо выбранными из -C1-3 алкила (такого как -СН 3 или -СН(СН 3)2), ОСН 3, -C1-3 галогеналкила (такого как -CF3), -ОС 1-3 галогеналкила (такого как -OCF3) , -С 3-6 циклоалкила, OC3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из -С 1-3 алкила (такого как -СН 3 или -СН(СН 3)2), -ОСН 3, -C1-3 галогеналкила (такого как -CF3), -OC1-3 галогеналкила (такого как -OCF3), -С 3-6 циклоалкила, -ОС 3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, необязательно замещенным одной,двумя или тремя группами, независимо выбранными из -C1-6 алкила (такого как -СН 3 или СН(СН 3)2) или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из -С 1-6 алкила (такого как -СН 3 или -CH(CH3)2) или галогена(такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами,выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, необязательно замещенным одной,двумя или тремя группами, независимо выбранными из -C1-3 алкила (такого как -СН 3 или СН(СН 3)2) или галогена (такого как хлор, бром или фтор) или фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из -C1-3 алкила (такого как -СН 3 или -СН(СН 3)2) или галогена(такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами,выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, необязательно замещенным одной,двумя или тремя группами, независимо выбранными из -СН 3, -СН(СН 3)2 или галогена (такого как хлор,бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из -СН 3, -СН(СН 3)2 или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).-3 016621 В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, замещенным двумя группами, независимо выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, замещенным группой, независимо выбранной из галогена (такого как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, замещенным фенилом, необязательно замещенным галогеном (таким как хлор, бром или фтор). В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, замещенным фенилом. В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, замещенным двумя группами хлора. В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, замещенным в положении мета, то есть в положении 3, и положении пара, то есть положении 4, галогеном, например хлором. В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, замещенным в положении мета, то есть в положении 3 и положении 5, галогеном, например, хлором, например В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом. В одном аспекте данного изобретения R2 является водородом. В другом аспекте данного изобретения R2 является -C1-6 алкилом. В другом аспекте данного изобретения R2 является -C1-3 алкилом. В другом аспекте данного изобретения R2 является -СН 3 (метилом). В другом аспекте данного изобретения R2 является водородом или -C1-3 алкил. В одном аспекте данного изобретения R3 является фенилом, необязательно замещенным одной,двумя или тремя группами, независимо выбранными из-СН 2 ОН, -С(СН 3)2 ОН или -СН(СН 3)ОН), -C(=O)NHR6, (CH2)pNHC(=O)R7, -О(CH2)qNR8R9, -OC1-6 алкилОН, -C1-6 галогеналкила (такого как -CF3), -ОС 1-6 галогеналкила (такого как -OCF3), -С 3-6 циклоалкила, -ОС 3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) -С 5 гетероарила (такого как оксазол). В другом аспекте данного изобретения R3 является фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из(a) -C1-6 алкила (такого как -СН 3), -C1-6 алкенила, -C1-6 алкокси (такого как -ОСН 3 или -ОС 2 Н 4 СН (СН 3)2), O(CH2)mR4, (CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nOC(=O)R5, -С 0-6 алкилОН (такого как -СН 2 ОН, -С(СН 3)2 ОН или -СН(СН 3)ОН), -C(=O)NHR6, (CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -ОС 1-6 алкилОН, -С 1-6 галогеналкила (такого как -CF3), -OC1-6 галогеналкила (такого как -OCF3), -С 3-6 циклоалкила, -ОС 3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) -С 5 гетероарила (такого как оксазол). В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, необязательно замещенным(i) одной группой, независимо выбранной из -(CH2)nCO2R5 или -С (=O)NHR6, и/или(ii) одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (а) -C1-6 алкила (такого как -СН 3),-C1-6 алкенила, -C1-6 алкокси (такого как -ОСН 3 или -ОС 2 Н 4 СН (СН 3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4,-(CH2)nOC(=O)R5, -С 0-6 алкилОН (такого как -СН 2 ОН, -С(СН 3)2 ОН или -СН(СН 3)ОН), -(СН 2)PNHC(=O)R7,-О(СН 2)qNR8R9, -ОС 1-6 алкилОН, -C1-6 галогеналкила (такого как -CF3), -OC1-6 галогеналкила (такого как-OCF3), -С 3-6 циклоалкила, -OC3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) -С 5 гетероарила (такого как оксазол). В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, необязательно замещенным(i) одной группой, независимо выбранной из -(CH2)nCO2R5 или -C(=O)NHR6, и/или(ii) одной или двумя группами, независимо выбранными из-CF3), -OC1-6 галогеналкила (такого как -OCF3), -С 3-6 циклоалкила, -OC3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) -С 5 гетероарила (такого как оксазол). В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, необязательно замещенным(i) одной группой, независимо выбранной из -(CH2)nCO2R5 или -C(=O)NHR6, и/или(ii) одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из(такого как -CF3), -OC1-3 галогеналкила (такого как -OCF3) , -С 3-6 циклоалкила, -OC3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) -С 5 гетероарила (такого как оксазол). В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, необязательно замещенным(i) одной группой, независимо выбранной из -(CH2)nCO2R5 или -C(=O)NHR6, и/или(ii) одной или двумя группами, независимо выбранными из-CF3), -OC1-3 галогеналкила (такого как -OCF3), -С 3-6 циклоалкила, -OC3-6 циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) -С 5 гетероарила (такого как оксазол). В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, необязательно замещенным(i) одной группой, независимо выбранной из - (СН 2)nCO2R5 или(ii) одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из-ОС 2 Н 4 СН(СН 3)2), -O(CH2)mR4, (CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nOC(=O)R5, -С 0-3 алкилОН (такого как -СН 2 ОН,-СН(СН 3)2 ОН или -СН(СН 3)ОН)-(СН 2)PNHC(=O)R7, -O(СН 2)qNR8R9, -OC1-6 алкилОН или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) -С 5 гетероарила (такого как оксазол). В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, необязательно замещенным(i) одной группой, независимо выбранной из -(CH2)nCO2R5 или -C(=O)NHR6, и/или(ii) одной или двумя группами, независимо выбранными из-ОС 2 Н 4 СН(СН 3)2), -O(CH2)mR4, (CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nOC(=O)R5, -С 0-3 алкилОН (такого как -СН 2 ОН,-С(СН 3)2 ОН или -СН(СН 3)ОН), -(СН 2)pNHC(=O)R7, -O(СН 2)qNR8R9, -OC1-6 алкилОН или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) -С 5 гетероарила (такого как оксазол). В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, необязательно замещенным(i) одной группой, независимо выбранной из -(CH2)nCO2R5 или -C(=O)NHR6, и/или(ii) одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из-ОС 2 Н 4 СН(СН 3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nOC(=0)R5, -С 0-3 алкилОН (такого как -СН 2 ОН,-С(СН 3)2 ОН или -СН(СН 3)ОН), -(СН 2)pNHC(=O)R7, -O(СН 2)qNR8R9, -OC1-6 алкилОН или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) оксазола. В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, необязательно замещенным(i) одной группой, независимо выбранной из -СО 2 Н, -СО 2 СН 3, -СО 2 С 2 Н 5, -СН 2 СО 2 СН 3,-СН 2 СО 2 С 2 Н 5, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, C(=O)NHC2H5 или -С (=O)NHC2H4OH, и/или(ii) одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из(a) -СН 3, -С(=СН 2)СН 3, -ОСН 3, -ОС 2 Н 4 СН(СН 3)2, -OCH2R4, -CH2OC(=O)R4, -СН 2 ОС(=О)СН 3,-СН 2 ОН, -С 2 Н 4 ОН, -СН(СН 3)ОН, С(СН 3)2 ОН, -ОН, -CH2NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH3, -OC2H4N(CH3)2,-ОС 2 Н 4 ОН или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) оксазола. В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, необязательно замещенным(i) одной группой, независимо выбранной из -СО 2 Н, -СО 2 СН 3, -СО 2 С 2 Н 5, -СН 2 СО 2 СН 3,-СН 2 СО 2 С 2 Н 5, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, C(=O)NHC2H5 или -С(=O)NHC2H4OH, и/или(ii) одной или двумя группами, независимо выбранными из(a) -СН 3, -С(=СН 2)СН 3, -ОСН 3, -ОС 2 Н 4 СН(СН 3)2, -OCH2R4, -CH2OC(=O)R4, -СН 2 ОС(=О)СН 3,-СН 2 ОН, -С 2 Н 4 ОН, -СН(СН 3)ОН, С(СН 3)2 ОН, -ОН, -CH2NHC(=O)CH3, NHC(=O)CH3, -OC2H4N(СН 3)2,-ОС 2 Н 4 ОН или галогена (такого как хлор, бром или фтор),(b) оксазола. В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами -СН 2 ОН. В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, замещенным одной или двумя группами -СН 2 ОН. В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, замещенным в положении мета, то есть в положении 3 и 5, -СН 2 ОН, например В другом аспекте данного изобретения R1 является фенилом, замещенным в положении мета, то есть в положении 3, и положении пара, то есть в положении 4, -СН 2 ОН, например, В другом аспекте данного изобретения R3 является фенилом, замещенным -CH2OH. В одном аспекте данного изобретения R4 является фенилом. В одном аспекте данного изобретения R5 является водородом. В другом аспекте данного изобретения R5 является -C1-6 алкилом. В другом аспекте данного изобретения R5 является -С 1-3 алкилом. В другом аспекте данного изобретения R5 является -С 2 Н 5 (этилом). В другом аспекте данного изобретения R5 является -СН 3 (метилом). В одном аспекте данного изобретения R6 является водородом. В другом аспекте данного изобретения R6 является -C1-3 алкилом. В другом аспекте данного изобретения R6 является -С 2 Н 5 (этилом). В другом аспекте данного изобретения R6 является -СН 3 (метилом). В другом аспекте данного изобретения R6 является -C1-3 алкилОН. В другом аспекте данного изобретения R6 является -C2H4OH. В одном аспекте данного изобретения R7 является водородом. В другом аспекте данного изобретения R7 является -С 1-3 алкилом. В другом аспекте данного изобретения R7 является -СН 3 (метилом). В одном аспекте данного изобретения R8 является водородом. В другом аспекте данного изобретения R8 является -C1-3 алкилом. В другом аспекте данного изобретения R8 является -СН 3 (метилом). В одном аспекте данного изобретения R9 является водородом. В другом аспекте данного изобретения R9 является -C1-3 алкилом. В другом аспекте данного изобретения R9 является -СН 3 (метилом). В одном аспекте данного изобретения m равно 1 или 2. В другом аспекте данного изобретения m равно 2. В другом аспекте данного изобретения m равно 1. В одном аспекте данного изобретения n равно 0, 1 или 2. В другом аспекте данного изобретения n равно 3. В другом аспекте данного изобретения n равно 2. В другом аспекте данного изобретения n равно 1. В другом аспекте данного изобретения n равно 0. В одном аспекте данного изобретения р равно 0, 1 или 2. В другом аспекте данного изобретения р равно 2. В другом аспекте данного изобретения р равно 1. В другом аспекте данного изобретения р равно 0. В одном аспекте данного изобретения q равно 1 или 2. В другом аспекте данного изобретения q равно 2. В другом аспекте данного изобретения q равно 1. Каждый из аспектов данного изобретения является независимым, если не указано иначе. Тем не менее, специалист в данной области техники поймет, что все преобразования описанных аспектов включены в объем данного изобретения. Таким образом, понятно, что данное изобретение охватывает все сочетания подходящих, удобных и представленных примерами групп, описанных здесь. Например, в одном аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I), где X является -CONH- и R2 является -СН 3. Определенные соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах (например,они могут содержать один или более асимметричных атома углерода). Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси включены в объем данного изобретения. Данное изобретение также охватывает конформационные изомеры соединений формулы (I) и любые геометрические (цис и/или транс) изомеры указанных соединений. Также понятно, что соединения формулы (I) могут существовать в таутомерных формах, отличных от тех, которые показаны формулой, и они также включены в объем данного изобретения. Понятно, что рацемические соединения формулы (I) необязательно могут быть разделены на индивидуальные энантиомеры. Такие разделения могут проводиться стандартными методами, известными в данной области техники. Например, рацемическое соединение формулы (I) может быть разделено препаративной ВЭЖХ с хиральной колонкой. Также понятно, что соединения в соответствии с данным изобретением, которые существуют в виде полиморфов и их смесей, включены в объем данного изобретения. В данном описании термин "алкил" относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим определенное количество атомов углерода. Например, С 1-6 алкил означает прямой или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры "алкила" в данном описании включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил,изобутил, изопропил, трет-бутил и 1,1-диметилпропил. Однако, если группа определена как алкил,имеющий заместитель, должно быть понятно специалисту в данной области техники, что алкил может включать алкилен, например метилен (-СН 2-), этилен (-СН 2 СН 2-) и пропилен (-СН 2 СН 2 СН 2-).-6 016621 В данном описании термин "алкилОН" относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям,содержащим определенное количество атомов углерода и гидроксильную группу. Например, C1-6 алкилОН означает прямой или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере 1 и не более 6 атомов углерода и ОН. В одном аспекте данного изобретения термин "алкилОН" относится к прямым углеводородным цепям, содержащим определенное количество атомов углерода и гидроксильную группу. Например, -C1-6 алкилОН означает прямой алкил, содержащий по меньшей мере 1 и не более 6 атомов углерода и ОН. В одном аспекте данного изобретения алкильная цепь -C1-6 алкилОН представляет собой прямую углеводородную цепь, содержащую указанное количество атомов углерода и гидроксильную группу. В данном описании термин "алкенил" относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим определенное количество атомов углерода и одну или более двойные связи. Например,-C1-6 алкенил означает прямой или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере 1 и не более 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры "алкенила" в данном описании включают, но не ограничены ими, этенил, 1-метилэтенил, пропил-2-ен, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2 пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил или 3-гексенил. В данном описании термин "алкокси" относится к прямой или разветвленной алкоксигруппе, содержащей определенное количество атомов углерода. Например, C1-6 алкокси означает прямую или разветвленную алкоксигруппу, содержащую по меньшей мере 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры"алкокси" в данном описании включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси,бутокси, бут-2-окси, 2-метилпроп-1-окси, 2-метилпроп-2-окси, пентокси и гексилокси. Местом присоединения может быть атом кислорода или углерода. В данном описании термин "галоген" или "гало" относится к атому фтора (фтор), хлора (хлор),брома (бром) или йода (йод). В данном описании термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, содержащей один или более атомов углерода, и где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена, например,трифторметильной группе и подобным. В данном описании термин "циклоалкил" относится к насыщенной циклической группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода в кольце. Примеры включают циклопропил, циклопентил и циклогексил. В данном описании термин "С 5-10 гетероарил" относится к ароматической циклической группе, содержащей от 5 до 10 атомов в кольце, 1, 2, 3 или 4 из которых являются гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и оставшиеся атомы в кольце являются углеродом, например бензотиофенил, индолил или тиенил. Это определение включает как моноциклические, так и бициклические кольцевые системы и бициклические структуры, по меньшей мере часть которых является ароматической, и другая часть является насыщенной, частично или полностью ненасыщенной. В данном описании термин "арил" означает ароматическую карбоциклическую группу. Определение включает моноциклические и бициклические кольцевые системы и бициклические структуры, по меньшей мере часть которых является ароматической, и другая часть является насыщенной, частично или полностью ненасыщенной. Примеры ароматических арильных групп включают нафтил, антрил, фенантрил, инданил, инденил, азуленил, азуланил, флуоренил, фенил и нафтил, более предпочтительно фенил. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, сульфоланил, тетразолил, триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, диазепинил и тиазолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, бензотиофенил оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, дигидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил. В одном аспекте данного изобретения -С 5 гетероарил является 5-членной ароматической циклической группой, содержащей 5 атомов в кольце, 1, 2 или 3 которых являются гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и оставшиеся атомы кольца являются углеродом, например оксазол. В данном описании термин "замещенный" относится к замещению указанным заместителем или заместителями, причем возможно множество уровней замещения, если не указано иначе. Для избегания сомнений, термин "независимо" означает, что более одного заместителя выбирают из множества возможных заместителей, и такие заместители могут быть одинаковыми или разными. В данном описании термин "фармацевтически приемлемое" означает соединение, которое подходит для фармацевтического применения. Соли соединения формулы (I) , которые подходят для применения в медицине, включают такие, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли, имеющие не фармацевтически приемлемые противоионы, также включены в объем данного изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений в получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны специалисту в данной области техники-7 016621 и включают, например, кислотно-аддитивные соли, полученные с неорганическими кислотами, например хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, яблочной, миндальной, уксусной, фумаровой, глутаминовой, молочной, лимонной, винной, бензойной, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой, этансульфоновой и нафталинсульфоновой кислотой. Другие, не фармацевтически приемлемые соли, например оксалаты, могут применяться, например, при выделении соединений формулы (I) и включены в объем данного изобретения. Ссылка: Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Определенные соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с одним или более эквивалентами кислоты. Данное изобретение включает в свой объем все возможные стехиометрические и не стехиометрические формы. Сольваты соединений формулы (I) и сольваты солей соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения. В данном описании термин "сольват" относится к комплексу различной стехиометрии, образованной растворяемым веществом (в этом изобретении соединением формулы (I) или его солью) и растворителем. Такие растворители для целей данного изобретения не могут вмешиваться в биологическое действие растворяемого вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничены ими,воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. В одном аспекте данного изобретения применяемый растворитель является фармацевтически приемлемым растворителем. В другом аспекте данного изобретения применяемым растворителем является вода, и сольваты также могут быть обозначены как гидраты. Сольваты соединений формулы (I), которые подходят для применения в медицине, включают такие,где растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако сольваты, включающие не фармацевтически приемлемые растворители, также включены в объем данного изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений для получения других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей. Пролекарства соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения. В данном описании термин "пролекарство" означает соединение, которое превращается в теле, например, гидролизом в крови, в его активную форму, которая оказывает медицинское действие. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны у Т. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, и у Edward В. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 и у D. Fleishner, S. Ramon and H. Barba "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug DeliveryReviews (1996) 19(2) 115-130. Пролекарства включают любые ковалентно связанные носители, которые выделяют соединение структуры (I) in vivo, когда такое пролекарство вводят пациенту. Пролекарства обычно получают модификацией функциональных групп таким образом, чтобы модификация отщеплялась in vivo с получением исходного соединения. Пролекарства могут включать, например, соединения в соответствии с данным изобретением, где гидроксильная или аминовая группы связаны с любой группой, которая при введении пациенту расщепляется с образованием гидрокси или аминовой групп. Таким образом, типовые примеры пролекарств включают (но не ограничены ими), фосфонат, карбамат, ацетат,формиат и бензоат гидрокси- и аминовой функциональных групп соединений формулы (I). Фосфонаты, ацетаты, бензоаты и карбаматы могут быть активными сами по себе и/или гидролизоваться в условиях in vivo в человеческом теле. Подходящие фармацевтически приемлемые in vivo гидролизуемые сложные эфирные группы включают такие, которые легко расщепляются в человеческом теле,высвобождая исходную кислоту или ее соль. Фосфонат получают реакцией с фосфорной (фосфоновой) кислотой способами, хорошо известными в данной области техники. Например, фосфонаты могут быть производными, такими как RP(О)(OR)2 и подобные. Ацетатом является сложный эфир уксусной кислоты. Бензоат является сложным эфиром бензолкарбоновой кислоты. Карбамат является сложным эфиром карбаминовой кислоты. В одном аспекте данного изобретения представлено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из группы, включающей[3-[(1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]-4(метилокси)фенил]ацетат,метил 3-[(1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]-4-фторбензоат,N-[3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,N-[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,N-[3-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-N-[3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,метил 3-[(1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]-4(метилокси)бензоат,1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-N-[3-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид,N-3-[(ацетиламино)метил]фенил-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,N-[4-хлор-3-(гидроксиметил)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид,диметил 4-[(1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]-1,2 бензолдикарбоксилат,метил 5-[(1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]-2-фторбензоат,этил 4-[(1-[ (3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]бензоат,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-[4-(гидроксиметил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол 4-карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-[5-(гидроксиметил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол 4-карбоксамид,N-[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-9 016621 карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-[5-(2-гидроксиэтил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол 4-карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид,N-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид,1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-N-[5-(гидроксиметил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол 4-карбоксамид,N-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид,1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-N-[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид,N-[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,N-[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3-хлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,3-[(1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]бензойная кислота,3-[(1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]-4-(метилокси)бензойная кислота,5-([5-метил-1-(фенилметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбониламино)-1,3-бензолдикарбоновая кислота,4-[(1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]бензойная кислота,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-3-[(этиламино)карбонил]фенил)-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-(3-[(2-гидроксиэтил)амино]карбонилфенил)-5-метил-1 Н-1,2,3 триазол-4-карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-N-[5-[(метиламино)карбонил]-2-(метилокси)фенил]-1 Н-1,2,3 триазол-4-карбоксамид,3-[(1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]фенилметилацетат,3-[(1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]фенилметилацетат,3-[(1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]фенилметилбензоат,3-[(1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илкарбонил)амино]фенилметилбензоат,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-4-[(2-гидроксиэтил)окси]фенил-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-N-[4-(1-метилэтенил)-2-(метилокси)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол 4-карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-[4-[2-(диметиламино)этил]окси-3-(гидроксиметил)фенил]-5 метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-N-3-[(2-гидроксиэтил)окси]фенил-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксамид или 5-[(1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-илметил)амино]бензол-1,3 диилдиметанол. В другом аспекте данного изобретения представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из группы, включающейN-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-4-(гидроксиметил)бензамид. Было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют активностьSCD и поэтому могут применяться в регулировании уровней липидов, т.е. уровней липидов в плазме. Заболевания или состояния, вызванные или связанные с аномальными липидным профилем в плазме, для которых могут применяться соединения в соответствии с данным изобретением, включают дислипидемию, гипоальфалипопротеинемию, гипербеталипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, наследственную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, удар, инфаркт миокарда, атеросклероз, ожирение, диабет I типа, диабет II типа, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию и метаболический синдром. Другие сердечно-сосудистые заболевания, для которых применяются соединения в соответствии с данным изобретением, включают заболевание периферийных сосудов, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензию, сосудистые осложнения при диабете и тромбоз. Другие заболевания и состояния включают жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и другие заболевания, связанные с аккумуляцией липидов в печени. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут быть полезны при лечении кожных расстройств, например экземы, акне, псориаза, старения кожи, образования или предотвращения келоидных рубцов, и заболеваний, связанных с образованием или секрецией из мембран слизистой. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для лечения рака, неоплазии, злокачественных образований, метастазов, опухолей (злокачественных или доброкачественных), карциногенеза, гепатом и подобных. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для лечения умеренных когнитивных нарушений (УКН), болезни Альцгеймера (БА), церебральной амилоидной ангиопатии(ЦАА) или слабоумия, связанного с синдромом Дауна (СД), и другие нейродегенеративных заболеваний,характеризующихся образованием или аккумуляцией амилоидных бляшек, содержащих А 42 . В контексте данного изобретения термины, описывающие применяемые здесь показания, классифицированы в Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition и/или в International Classification ofDiseases 10th Edition (ICD-10). Различные подтипы указанных здесь расстройств рассматриваются как часть данного изобретения. В одном аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в медицинской терапии. В одном аспекте в данном изобретении представлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое может быть облегчено ингибитором SCD. В другом аспекте в данном изобретении представлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, рака, дислипидемии, гипертриглицеридемии, атеросклероза,ожирения, диабета 2 типа, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, жирового гепатоза и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). В другом аспекте в данном изобретении представлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, рака, дислипидемии, атеросклероза, резистентности к инсулину,гиперинсулинемии, диабета 2 типа и/или жирового гепатоза. В другом аспекте в данном изобретении представлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики акне. В одном аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое может быть облегчено ингибитором SCD у млекопитающего, включая человека. В другом аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, рака, дислипидемии, гипертриглицеридемии, атеросклероза, ожирения, диабета 2 типа, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, жирового гепатоза и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). В другом аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, рака, дислипидемии, атеросклероза, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, диабета 2 типа и/или жирового гепатоза. В другом аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I) или его фармацев- 11016621 тически приемлемая соль для применения для лечения и/или профилактики акне. В одном аспекте изобретение представляет способ лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое может быть облегчено ингибитором SCD, где способ включает введение пациенту,например млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте изобретение представляет способ лечения и/или профилактики акне, псориаза,старения кожи, рака, дислипидемии, гипертриглицеридемии, атеросклероза, ожирения, диабета 2 типа,резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, жирового гепатоза и/или неалкогольного стеатогепатита(НАСГ), где способ включает введение пациенту, например, млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте изобретение представляет способ лечения и/или профилактики акне, псориаза,старения кожи, рака, дислипидемии, атеросклероза, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, диабета 2 типа и/или жирового гепатоза, где способ включает введение пациенту, например млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте, изобретение представляет способ лечения и/или профилактики акне, где способ включает введение пациенту, например млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Должно быть понятно, что определения "лечение" и "терапия" включают активное лечение или профилактику, а также облегчение установленных симптомов. Так как соединения в соответствии с данным изобретением предназначены для применения в фармацевтических композициях, должно быть понятно, что каждое из них предпочтительно имеет практически чистую форму, например, по меньшей мере на 60% чистую, предпочтительно по меньшей мере на 75% чистую, предпочтительно по меньшей мере на 85% чистую, особенно, по меньшей мере на 98% чистую (% массовый по отношению к массе). Неочищенные продукты соединений могут применяться для получения более чистых форм, применяемых в фармацевтических композициях; такие менее чистые продукты соединений должны содержать по меньшей мере 1%, более предпочтительно по меньшей мере 5%, и предпочтительно от 10 до 59% соединения в соответствии с данным изобретением. Способы получения соединений формулы (I) образуют следующий аспект данного изобретения. R1,2 3R , R , R4, R5 R6, R7 и X такие, как определены выше, если не указано иначе. В описании общие формулы обозначены римскими цифрами (I), (II), (III), (IV) и т.д. В определенных случаях конечные соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I) методами, известными в данной области техники, например, заместители на основе карбоновой кислоты могут быть превращены в сложные эфиры или амиды обычными методами. В общем способе соединения формулы (I), где X является -CONH- и R3 является где является -С 6-10 арилом и Y является -С 1-6 алкилом, -С 1-6 алкокси, -O(CH2)mR4, -С 0-6 алкилОН, (CH2)nCO2R5,-(C=O)NHR6, -(CH2)pNHC(=O)R7, -О(СН 2)qNR8R9, -C1-6 галогеналкилом, -OC1-6 галогеналкилом, -С 3-6 циклоалкилом, -ОС 3-6 циклоалкилом, галогеном или -С 5 гетероарилом (формула (Ia, могут быть получены по схеме реакции 1 взаимодействием соединений формулы (II) и соединений формулы (III). Реакцию проводят в присутствии сочетающего агента, такого как HATU или EDCl и HOBt, и основания, такого как ДИПЭА или NEt3 в подходящем растворителе, таком как ДМФА (предпочтительно при температуре от комнатной до 40 С). Схема 1 Следовательно, в одном аспекте данное изобретение представляет способ получения соединений формулы (Ia) взаимодействием соединения формулы (II), где R1 и R2 такие, как определены выше, с соединением формулы (III), где Y и такие, как определены выше, в присутствии агента сочетания. Соединения формулы (II) могут быть получены согласно схеме реакции 2 взаимодействием соединений формулы (IVa) и соединений формулы (IVb). Реакцию подходящим образом проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА или ДМСО(предпочтительно при 40-80 С), и продолжают омылением соединений формулы (IV) в щелочных условиях, таких как гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол или метанол (до температуры кипения с обратным холодильником). Соединения формулы (II), где R2 является Н (формулы (IIa, могут быть получены по схеме реакции 3 взаимодействием соединений формулы (IVa) и этил 2-пропионата в подходящем растворителе,таком как этанол, до температуры кипения с обратным холодильником, и продолжают омылением соединений формулы (V) в щелочных условиях, таких как гидроксид натрия, в подходящем растворителе,таком как этанол или метанол (до температуры кипения с обратным холодильником). Схема 3 Соединения формулы (IVa) могут быть получены по схеме реакции 4 взаимодействием бензилгалогенида хлора или брома (VI) с азидом натрия в подходящем растворителе, таком как ДМСО или ДМФА(предпочтительно при температуре от комнатной до 80 С). Схема 4 такой, как определен выше, (формула (Ib, также могут быть получены согласно схеме реи акции 5 восстановлением функционального сложного эфира (Y = -(СН 2)nCOOR5) соединений формулы(VII) в присутствии DIBAL-H в растворе толуола. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как ТГФ, при комнатной температуре. Схема 5 Следовательно, в другом аспекте данного изобретения I представлен способ получения соединений формулы (Ib) восстановлением функционального сложного эфира (Y=-(СН 2)nCOOR5) соединений формулы (VII), где R1, R2 и такие, как определены выше. Соединения формулы (I), где R3 является такой, как определен выше, (формула (Ic, могут быть получены по схеме реакции 6 омылением функционального сложного эфира (Y = -(СН 2)nCOOR5) соединений формулы (VII) в щелочных условиях в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. Следовательно, в другом аспекте данное изобретение представляет способ получения соединений формулы (Ic) омылением функционального сложного эфира (Y=-(СН 2)nCOOR5) соединений формулы такой, как определен выше (формула (Id, могут быть получены согласно схеме реакции 7 взаимодействием соединений формулы (Ic) и соединений формулы (VIII), где R является R6 или R7, в присутствии сочетающего агента, такого как HATU, HOBt или EDC1, и основания, такого как ДИПЭА или NEt3, в подходящем растворителе, таком как ДМФА (предпочтительно при температуре от комнатной до 40 С). Схема 7 Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способ получения соединений формулы (Id) взаимодействием соединений формулы (Ic), где R1, R2 и ше, с соединениями формулы (VIII), где такие, как определены вы такой, как определен выше (формула (Ie, могут быть получены согласно схеме реакции 8 взаимодействием соединений формулы (IX) и соединений формулы (II). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии сочетающего агента, такого как HATU, и основания, такого как ДИПЭА, в подходящем растворителе, таком как ДМФА (предпочтительно, при температуре от комнатной до 40 С), с последующим снятием защиты соединений формулы (X) с применением раствора концентрированной HCl в AcOEt. Схема 8 Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способ получения соединений формулы (Ie) взаимодействием соединений формулы (II), где R1 и R2 такие, как определены выше, с сотакой, как определен выше, в присутствии сочетающего агента, с единениями формулы (IX), где последующим снятием защиты соединений формулы (X). Соединения формулы (I), где R3 является такой как определен выше, и Y является разветвленным -С 0-6 алкилОН (таким как -С(СН)3 ОН) (формула (If, могут быть получены согласно схеме реакции 9 взаимодействием соединений формулы (VII) в присутствии раствора бромида метилмагния в ТГФ (предпочтительно при комнатной температуре или 60 С). Схема 9 Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способ получения соединений и Y такие, как определены выше, взаимодействием соединений формулы (VII),формулы (If), где где R1 и R2 такие, как определены выше, в присутствии бромида метилмагния. Соединения формулы (I), где R3 является такой как определен выше, и Y является -C1-6 алкенилом (формула (Ig, могут быть получены согласно схеме реакции 10 взаимодействием соединений формулы (VII) в присутствии раствора бромида метилмагния в ТГФ (предпочтительно при комнатной температуре или при 60 С) . Схема 10 Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способ получения соединений формулы (Iq), где и Y такие, как определены выше, взаимодействием соединений формулы (VII), где R1 и R2 такие, как определены выше, в присутствии бромида метилмагния. Соединения формулы (I), где R3 является такой как определен выше, и Y является -(CH2)mOC(=O)R4 или -(СН 2)nOC(=O)R5 (формула (Ih, могут быть получены согласно схеме реакции 11 взаимодействием соединений формулы (Ib) с соединениями формулы (XI), где R является R4 или R5, в подходящем растворителе, таком как смесь ДХМ и ТГФ Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способ получения соединений и Y такие, как определены выше, взаимодействием соединений формулы (Ib),формулы (Ih), где где R1 и R2 такие, как определены выше, с соединениями формулы (XI), где R такой, как определен выше. Соединения формулы (I), где X является -NHCO- и R3 является 016621 определены выше, формула (Ii), могут быть получены согласно схеме реакции 12 взаимодействием соединений формулы (XII) и соединений формулы (XIII). Реакцию подходящим образом проводят в присутствии сочетающего агента, такого как HATU, и основания, такого как ДИПЭА, в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА (предпочтительно при температуре от комнатной до 40 С). Схема 12 Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способполучения соединений формулы Ii взаимодействием соединений формулы (XII), где R1 и R2 и R3 являютсяY такие, как определены выше, с соединениями формулы (XIII) где и Y такие, как определены выше, в присутствии сочетающего агента. Соединения формулы (XII), где R1 и R2 такие, как определены выше, могут быть получены согласно схеме реакции 13 взаимодействием соединений формулы (XIIa) в присутствии брома и основания,такого как гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как вода (предпочтительно при от 40 до 80 С). Схема 13 Соединения формулы (XIIa), где R1 и R2 такие, как определены выше, могут быть получены согласно схеме реакции 14 взаимодействием соединений формулы (II), в присутствии тионилхлорида в хлороформе при комнатной температуре, с последующим взаимодействием с водным аммиаком в ацетонитриле на льду (например, от -5 до 5 С). Схема 14 Соединения формул (III) (IVb), (VI), (VIII), (IX), (XI) и (XIII) являются коммерчески доступными соединениями или могут быть получены методами, известными в литературе, или методами, известными специалистам в данной области техники. Соединения формулы (VII) могут быть получены согласно общей схеме реакции схема 1. Другие детали получения соединений формулы (I) можно найти в разделе примеров ниже. Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены отдельно или в виде библиотек соединений, содержащих по меньшей мере 2, например от 5 до 1000 соединений, и более предпочтительно от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены с применением комбинаторного принципа расщеплять и смешивать или многократного параллельного синтеза с применением либо жидкофазной, либо твердофазной химии, методами, известными специалистам в данной области техники. Таким образом, в другом аспекте представлена библиотека соединений, содержащая по меньшей мере 2 соединения в соответствии с данным изобретением. Специалист в данной области техники поймет, что при получении соединений формулы (I) и/или их сольватов может быть необходимо и/или желательно защищать одну или более чувствительных групп в молекуле или соответствующем промежуточном соединении для предотвращения нежелательных побочных реакций. Подходящие защитные группы для применения в соответствии с данным изобретением хорошо известны специалистам в данной области техники и могут применяться обычным способом. См.,например, "Protective groups in organic synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wileysons 1991) или "Protecting Groups" by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Примеры подходящих аминозащитных групп включают защитные группы на основе ацила (например, формил, трифторацетил, ацетил), защитные группы на основе ароматического уретана (например, бензилоксикарбонил (Cbz) и замещенный Cbz), защитные группы на основе алифатического уретана (например, 9 флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), трет-бутилоксикарбонил (Boc), изопропилоксикарбонил, циклогек- 16016621 силоксикарбонил) и защитные группы на основе алкила или аралкила (например, бензил, тритил, хлортритил). Различные промежуточные соединения, применяемые в описанных выше процессах, включают, но не ограничены ими, определенные соединения формул (IV), (V) и (X), составляющие следующий аспект данного изобретения. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли также могут применяться в сочетании с другими терапевтическими агентами. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения представлена композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли с одним или более другими терапевтическими агентами. Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в сочетании с другими терапевтическими агентами. Предпочтительные терапевтические агенты выбирают из перечня: ингибитор трансферазы холестеринового эфира (ингибиторы СЕТР), ингибитор HMG-CoA редуктазы, микросомальный белок переноса триглицерида, активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), ингибитор повторного поглощения желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина,ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, ионообменная смола, антиоксидант, ингибитор АцилСоА: ацилтрансферазы холестерина (ингибитор АСАТ), каннабиноидный 1 антагонист секвестранта желчной кислоты. Другие предпочтительные терапевтические агенты выбирают из списка: кортикостероид, производное витамина D3, ретиноид, иммуномодулятор, антиандроген, кератолитический агент,противомикробный агент, платиновый химиотерапевтический агент, антиметаболит, гидроксимочевина,таксан, митотический дезинтегратор, антрациклин, дактиномицин, алкилирующий агент и ингибитор холинэстеразы. Если соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в сочетании со вторым терапевтическим агентом, доза каждого соединения может отличаться от дозы соединения,применяемого отдельно. Подходящие дозы легко определяются специалистом в данной области техники. Должно быть понятно, что количество соединения в соответствии с данным изобретением, требуемое для применения для лечения, будет меняться в зависимости от природы лечимого состояния и возраста и состояния здоровья пациента и будет определяться лечащим врачом или ветеринаром. Указанные выше сочетания могут быть представлены для применения в виде фармацевтической композиции, и такие фармацевтические композиции, содержащие сочетание, такое как описано выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель, составляют другой аспект данного изобретения. Отдельные компоненты таких сочетаний могут вводиться либо последовательно, либо одновременно в отдельных или объединенных фармацевтических композициях любым подходящим путем. При последовательном введении либо ингибитор SCD, либо второй терапевтический агент может вводиться первым. При одновременном введении сочетание может вводиться либо в одной, либо в разных фармацевтических композициях. При объединении в одну композицию должно быть понятно, что два соединения должны быть стабильны и совместимы друг с другом и с другими компонентами композиции. При отдельном составлении они могут быть представлены в любой удобной композиции, предпочтительно в той же, в которой данные соединения известны в данной области техники. Данное изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или более наполнителями. Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в стандартных лекарственных формах, полученных объединением соединения в соответствии с данным изобретением со стандартными фармацевтическими носителями или разбавителями с применением стандартных методик, хорошо известных в данной области техники. Эти методики могут включать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов подходящим образом для желаемой лекарственной формы. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть составлены для введения любым путем и включают такие, которые адаптированы для перорального, местного или парентерального введения млекопитающим, включая человека. Композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, кремов или жидких композиций, таких как пероральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Местные композиции в соответствии с данным изобретением могут быть представлены в виде, например, мазей, кремов или лосьонов, глазных мазей и глазных или ушных капель, пропитанных повязок и аэрозолей, и могут содержать подходящие обычные добавки, такие как консерванты, растворители,способствующие проникновению лекарственного средства, и смягчители в мазях и кремах. Кремы, лосьоны или мази могут быть приготовлены в форме смываемых или не смываемых продуктов, а также продуктов для двухступенчатого лечения для применения с другими композициями для очистки или ухода за кожей. Композиции могут вводиться в виде смываемого продукта с высокой концентрацией, такого как гель, и затем в виде не смываемого продукта с более низкой концентрацией для избегания раздражения кожи. Каждая из этих форм хорошо известна специалисту в данной области тех- 17016621 ники, и такие лекарственные формы могут быть легко приготовлены для введения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением. Мази представляют собой полутвердые композиции на основе углеводородов, содержащие растворенное или суспендированное лекарственное средство. Кремы и лосьоны представляют собой полутвердые эмульсионные системы, и данный термин применяется и к воде/маслу, и к маслу/воде. Гелевые композиции представляют собой полутвердые системы, в которых жидкая фаза удерживается в полимерной матрице. В качестве неограничивающего примера мази могут содержать один или более гидрофобных носителей, выбранных из, например, белого мягкого парафина или других минеральных восков, жидкого парафина, неминеральных восков, длинноцепочечных спиртов, длинноцепочечных кислот и силиконов. Мазь может содержать, в дополнение к гидрофобным носителям, некоторые гидрофильные носители,выбранные из, например, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля в сочетании с подходящей системой поверхностно-активное вещество/со-поверхностно-активное вещество. Композиции носителей кремов или лосьонов обычно основаны на воде, белом мягком парафине и подходящей системе поверхностноактивное вещество/со-поверхностно-активное вещество, в сочетании с другими носителями/компонентами, выбранными из, например, пропиленгликоля, бутиленгликоля глицеринмоностеарата,ПЭГ-глицеринмоностеарата, сложных эфиров, таких как С 12-15 алкилбензоат, жидкого парафина, неминеральных восков, длинноцепочечных спиртов, длинноцепочечных кислых силиконов, несиликоновых полимеров. Гели, например, могут быть составлены с применением изопропилового спирта или этилового спирта, пропиленгликоля и воды с применением гелеобразующего агента, такого как гидроксиэтилцеллюлоза, в сочетании с незначительными компонентами, например, одним или более из бутиленгликоля и смачивающего агента, такого как полоксамер. Мазь, крем, лосьон, гель и подобные могут также содержать увлажняющий агент. Увлажняющим агентом может быть гидрофобный увлажняющий агент, такой как церамид, масло бурачника, токоферол,линолеат токоферола, диметикон или их смесь, или гидрофильный увлажняющий агент, такой как глицерин, гиалуроновая кислота, натрий пероксилинкарболовая кислота, протеин из пшеницы, аминокислоты кератина волос или их смесь. Композиции в соответствии с данным изобретением также могут содержать обычные добавки и адъюванты для дерматологического применения, такие как консерванты, кислоты или основания, применяемые в качестве рН буферных наполнителей и антиоксидантов. Данное изобретение охватывает введение через чрескожные пластыри или другие формы чрескожного введения. Подходящие композиции для чрескожного введения известны в данной области техники и могут применяться в способах в соответствии с данным изобретением. Например, подходящие композиции для чрескожного пластыря для введения фармацевтического соединения описаны, например, в патенте США 4460372 Campbell et al., патенте США 4573996 Kwiatek et al., патенте США 4624665 Nuwayser, патенте США 4722941 Eckert et al. и патенте США 5223261 Nelson et al. Один подходящий тип чрескожного пластыря для применения в способах в соответствии с данным изобретением включает подходящий чрескожный пластырь, имеющий защитный слой, который непроницаем, проницаемый поверхностный слой, адгезивный слой, практически полностью покрывающий проницаемый поверхностный слой, и резервуар, расположенный или проложенный между защитным слоем и проницаемым поверхностным слоем таким образом, чтобы защитный слой располагался вокруг краев резервуара и был присоединен к проницаемому поверхностному слою на краях проницаемого поверхностного слоя. Резервуар содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль отдельно или в сочетании и находится в жидком контакте с проницаемым поверхностным слоем. Чрескожный пластырь приклеивают к коже адгезивным слоем проницаемым поверхностным слоем вниз так, чтобы проницаемый поверхностный слой находился в практически постоянном контакте с кожей,когда чрескожный пластырь приклеен к коже. Пока чрескожный пластырь приклеен к коже пациента,соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, содержащиеся в резервуаре чрескожного пластыря, переносится через проницаемый поверхностный слой из резервуара, через адгезивный слой, на кожу пациента. Чрескожный пластырь также может необязательно включать один или более улучшающих проникание агентов в резервуаре, что улучшает проникновение соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли через кожу. Примеры подходящих материалов, которые могут составлять защитный слой, хорошо известны в области чрескожных пластырей, и любой обычный материал для защитного слоя может быть применен в чрескожном пластыре в соответствии с данным изобретением. Подходящие улучшающие проникновение агенты хорошо известны в данной области техники. Примеры обычных улучшающих проникновение агентов включают алканолы, такие как этанол, гексанол, циклогексанол и подобные, углеводороды, такие как гексан, циклогексан, изопропилбензол; альдегиды и кетоны, такие как циклогексанон, ацетамид, N,N-ди(низший алкил)ацетамиды, такие как N,Nдиэтилацетамид, N,N-диметилацетамид, N-(2-гидроксиэтил)ацетамид, сложные эфиры, такие как N,Nди-низший алкилсульфоксиды; эфирные масла, такие как пропиленгликоль, глицерин, глицеринмонолаурат, изопропилмиристат и этилолеат, салицилаты и смеси любых из представленных выше.- 18016621 Таблетки и капсулы для перорального введения могут являться стандартной формой для однократного применения и могут содержать обычные наполнители, такие как связующие агенты, например сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например,лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие агенты для таблеток, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, или двуокись кремния; разрыхлители, например, картофельный крахмал; или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой с применением методов, известных в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие композиции могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухих продуктов для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие композиции могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза,гель стеарата алюминия или гидрированные съедобные жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбитана или аравийская камедь; неводные носители (которые могут включать съедобные масла), например, миндальное масло, масляные зфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, такие как, например, метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота и, при желании, обычные вкусовые добавки или красители. Композиции для перорального введения подходящим образом могут быть составлены с получением контролируемого/замедленного выделения активного соединения. Суппозитории содержат обычные основы для суппозиториев, например масло какао или другие глицериды. Для парентерального введения жидкие стандартные лекарственные формы готовят с применением соединения и стерильного носителя, предпочтительно воды. Соединение, в зависимости от носителя и применяемой концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. При получении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекций и стерилизовано на фильтре перед заполнением в подходящий флакон или ампулу и укупоривания. Предпочтительно агенты, такие как местный анестетик, консервант и буферные агенты, могут быть растворены в носителе. Для улучшения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения во флакон с удалением воды в вакууме. Сухой лиофилизированный порошок затем укупоривают во флаконе и к нему прилагают флакон с водой для инъекций для восстановления жидкости перед применением. Парентеральные суспензии получают практически таким же методом за исключением того,что соединение суспендируют в носителе вместо растворения, и стерилизация не может быть проведена фильтрацией. Соединение может быть стерилизовано обработкой этиленоксидом перед суспендированием в стерильном носителе. Предпочтительно поверхностно-активное вещество или смачивающий агент включают в композицию для способствования равномерному распределению соединения. Композиции могут содержать от 0,1 мас.%, предпочтительно 10-60 мас.%, к активному ингредиенту, в зависимости от способа введения. Если композиции имеют стандартную лекарственную форму,каждая форма предпочтительно содержит 50-500 мг активного ингредиента. Доза, применяемая для лечения взрослого человека, предпочтительно составляет от 100 до 3000 мг в сутки, например 1500 мг в сутки, в зависимости от способа и частоты введения. Такая доза соответствует от 1,5 до 50 мг/кг в сутки. Предпочтительно доза составляет от 5 до 20 мг/кг в сутки. Специалисту в данной области техники понятно, что оптимальное количество и разделение отдельных доз соединения в соответствии с данным изобретением определяется природой и длительностью лечимого состояния, формой, путем и местом введения, и конкретным лечимым млекопитающим, и что такие оптимумы могут быть определены обычными методами. Также специалисту в данной области техники понятно, что оптимальный курс лечения, например количество доз соединения в соответствии с данным изобретением в сутки в течение определенного количества дней, может быть определен специалистом в данной области техники с применением обычных тестов для определения подходящего курса лечения. Изобретение также охватывает новые промежуточные соединения, описанные здесь, применяемые для получения соединений формулы (I) или его солей. Далее представлен список применяемых сокращений:DIBAL-H - раствор гидрида диизобутилалюминия ДИПЭА - диизопропилэтиламин ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан ДМФА - диметилформамид ДМСО - диметилсульфоксидPd/C - палладий(0) на угле КТ - комнатная температура ТГФ - тетрагидрофуран. Независимо от того, как получение соединений представлено в данном описании, не может быть сделан вывод, что определенные партии (или смеси двух или более партий) промежуточных соединений используют на следующей стадии получения. Примеры и промежуточные соединения предназначены для иллюстрации методов синтеза, подходящих для их получения, чтобы помочь специалисту в данной области техники понять данное изобретение. Если есть указание на применение "подобной" методики, как понятно специалисту в данной области техники, такая методика может включать незначительные вариации, например температуры реакции,количества реагента/растворителя, времени реакции, условий обработки или условий хроматографической очистки. Аналитические методы ЖХ-МС Аналитическую ВЭЖХ проводят на колонке X-terra MS C18 (2,5 мкм 330 мм вд), элюируя 0,01 М ацетатом аммония в воде (растворитель А) и 100% ацетонитриле с применением следующего градиента элюирования: от 0 до 4 мин, от 5 до 100% В; от 4 до 5 мин, 100% В при скорости потока 1,1 мл/мин при температуре 40 С. Масс-спектр (МС) записывают на микромассовом масс-спектрометре ZQ-LC с применением положительной ионизации электрораспылением [ЭР+ve с получением МН+ молекулярного иона] или отрицательной ионизации электрораспылением [ЭР-ve с получением (М-Н)- молекулярного иона]. Аналитические методы ЖХ-МСВР Аналитическую ВЭЖХ проводят на колонке Uptisphere-hsc (3 мкм 303 мм вд), элюируя 0,01M ацетатом аммония в воде (растворитель А) и 100% ацетонитрилом (растворитель В) с применением следующего градиента элюирования: от 0 до 0,5 мин, 5% В; от 0,5 до 3,5 мин, от 5 до 100% В; от 3,5 до 4 мин, 100%В; от 4 до 4,5 мин, от 100 до 5% В; от 4,5 до 5,5 мин, 5% В со скоростью потока 1,3 мл/мин при температуре 40 С. Масс-спектр (МС) записывают на микромассовом масс-спектрометре LCT с применением положительной ионизации электрораспылением [ЭР+ve с получением МН+ молекулярного иона] или отрицательной ионизации электрораспылением [ЭР-ve с получением (М-Н)- молекулярного иона]. Аналитический метод ГХ-МС Аналитическую ГХ проводят на колонке DB-1 ms (Agilent Technologies), 0,1 мкм 10 м 0,1 мм вд) ,элюируя потоком гелия со скоростью 0,5 мл/мин и при давлении 3,4 бар, с градиентной температурой: от 0 до 0,35 мин, 100 С; от 0,35 мин до 6 мин, от 100 до 250 С (шаг 80 С/мин). Масс-спектр (МС) записывают на масс-спектрометре Agilent Technologies G5 973 с применением ионизации электронными импульсами. Примеры и промежуточные соединения Данное изобретение далее иллюстрировано не ограничивающими примерами, описанными ниже. Промежуточное соединение 1. 1-[(2'-Хлор-4-бифенилил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоновая кислота К раствору 1-[(4-бромфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,67 ммоль) в ДМЭ (10 мл) добавляют (2-хлорфенил)бороновую кислоту, (0,137 г, 0,88 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (20 мг, 10% моль/моль) и 2 М раствор карбоната натрия (1,34 мл, 4 экв.). Реакционную смесь нагревают при 85 С в течение 48 ч. После выпаривания ДМЭ добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (240 мл) . Водную фазу доводят до рН=7 добавлением раствора 1 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (117 мг, 40%). МСВР рассчитано для C17H14ClN3O2 (М+Н)+ 328,0853, найдено: 328,0865, By К раствору 2-(бромметил)бифенила (1,5 г, 6 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляют азид натрия (0,59 г,9 ммоль) и каталитическое количество йодида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. После концентрирования при пониженном давлении остаток разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (260 мл), сушат над сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (1,1 г, 87%). 1 Смесь 3,4-дихлорбензилхлорида (10 г, 0,05 ммоль), азида натрия (5 г, 0,08 моль) в ДМСО (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду (150 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл 3). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают дистилляцией с получением указанного в заголовке соединения в виде масла(14 г, количественный выход). ЖХ/МС: m/z 203 (М+Н)+, By: 2,26 мин. Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 3. Таблица 1 1-(2-бифенилилметил)-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 К раствору 2-бифенилилметилазида (промежуточное соединение 2) (1,1 г, 5,2 ммоль) и метилацетоацетата (0,9 г, 7,8 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляют карбонат калия (2,9 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 40 С в течение 48 ч. После охлаждения добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя ДХМ и ДХМ/МеОН: 98/2 с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (1,1 г, 68,7%). ЖХ/МС: m/z 308 (М+Н)+, By: 3,14 мин. Промежуточное соединение 7. Метил 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоксилат К суспензии измельченного карбоната калия (38,7 г, 0,28 моль) в ДМСО (100 мл) добавляют (3,4 дихлорфенил)метилазид (промежуточное соединение 3) (14 г, 0,07 моль) и метилацетоацетат (12,1 г, 0,1 моль). Смесь перемешивают при 40 С в течение 48 ч. Смесь выливают в смесь льда и воды (100 мл). Воду экстрагируют этилацетатом (100 мл 2). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом на- 21016621 трия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают дистилляцией с получением указанного в заголовке соединения в виде белых твердых кристаллов (14 г, 67%). ЖХ/МС: m/z 301 (М+Н)+, By: 1,97 мин. Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 7. Таблица 2 К раствору метил 1-(2-бифенилилметил)-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 6) (1,1 г, 3,58 ммоль) в метаноле добавляют водный раствор гидроксида натрия (7,2 мл, 6 ммоль). Раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После концентрации при пониженном давлении добавляют раствор 1 н. HCl (8 мл). Полученный твердый продукт фильтруют, промывают водой и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (810 мг, 77%). ЖХ/МС: m/z 294 (М+Н)+, By: 2,23 мин. Промежуточное соединение 11. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 карбоновая кислота К смеси метил 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 7) (9 г, 0,03 моль) в метаноле (200 мл) добавляют NaOH (2,4 г) и воду. Смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду и растворитель выпаривают. Остаток экстрагируют ДХМ (дважды). Водную фазу доводят до рН=2 раствором 2 н. HCl. Полученный осадок фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (7,29 г, 84%). ЖХ/МС: m/z 287(М+H)+, By: 2,52 мин. Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 11. Таблица 3(0,69 г, 1,3 экв.) и ДИПЭА (0,34 мл, 1,3 экв. ) в ДМФА (10 мл) перемешивают при 45 С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, остаток промывают водой и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета (650 мг, 95%) после перекристаллизации из ацетонитрила. ЖХ/МС: m/z 477(М+Н), By: 3,81 мин. Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 14. Таблица 4 К раствору 2-[(4-нитрофенил)окси]этанола (1 г, 5,4 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют 3,4 дигидро-2 Н-пиран (1,5 мл) и APTS (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 3 ч. Темный раствор затем концентрируют и очищают флэш-хроматографией с применением ДХМ/циклогексана 30/70 в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла (1,33 г, 92%). ЖХ: By: 3,12 мин. Промежуточное соединение 18. 4-[2-(Тетрагидро-2 Н-пиран-2-илокси)этил]оксианилин К раствору 2-(2-[(4-нитрофенил)окси]этилокси)тетрагидро-2 Н-пирана (промежуточное соединение 17) (1,33 г, 5 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляют Pd/C (каталитическое количество) и формиат аммония (0,9 г, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивают до 40 С в течение 2 ч. После фильтрации на целите растворитель выпаривают и остаток выливают в воду, экстрагируют простым эфиром и сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла темного цвета (0,8 г, 68%). ЖХ/МС: m/z 238 (М+Н)+, By: 2,38 мин. Промежуточное соединение 19. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-метил-N-(4-[2-(тетрагидро-2Hпиран-2-илокси)этил]оксифенил)-1 Н-1, 2, 3-триазол-4-карбоксамид Смесь 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) (0,3 г, 1 ммоль), 4-[2-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-илокси)этил]оксианилина (промежуточное соединение 18) (0,28 г, 1,2 экв.), HATU (0,8 г, 2 экв.) и NEt3 (440 мкл, 3 экв.) в ДМФА перемешивают при 45 С в течение 18 ч. Растворитель выпаривают, остаток промывают водой и экстрагируют смесью простого эфира и этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение применяют на следующей стадии без очистки и выделения. Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 14. Таблица 5 Следующее соединение получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 3. Таблица 6 Следующее соединение получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 7. Таблица 7 Следующее соединение получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного со- 24016621 единения 11. Таблица 8 Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 14. Таблица 9 Следующее соединение получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 19. Таблица 10 К раствору метил 3-[(метиламино)карбонил]-5-нитробензоата (промежуточное соединение 29) (1,33 г, 5,59 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют формиат аммония (3,52 г, 1 экв.) и Pd/C (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивают при 40 С в течение ночи. После фильтрации на целите растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,56 г, 48,3%). ЖХ/МС: m/z 209 (М+Н)+, By: 1,50 мин. Следующее соединение получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 14. К раствору 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) (14 г, 48,93 ммоль) в хлороформе (200 мл) добавляют тионилхлорид (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрируют в вакууме. Затем смесь растворяют в ацетонитриле (50 мл) и добавляют водный аммиак (50 мл) при 0 С в течение 30 мин. Полученное твердое вещество фильтруют и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (12,7 г, 91,1%). ЖХ/МС: m/z 285 (М+Н)+, By: 2,53 мин. Промежуточное соединение 33. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-амин К раствору гидроксида калия (10,96 г, 195,8 ммоль) в воде (50 мл), охлажденному на ледяной солевой бане, добавляют бром (6,3 г, 32,16 ммоль) и при 0 С добавляют 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил 1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (промежуточное соединение 32) (9,3 г, 32,63 ммоль) в течение 4 ч при энергичном перемешивании. Затем реакционную смесь нагревают при 80 С в течение 2 дней и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученное твердое вещество фильтруют и очищают ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (3,45 г, 41,14%). ЖХ/МС: m/z 257 (М+Н)+.By: 2,25 мин. Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 14. Таблица 12N-[3,4-бис(Метилокси)фенил]-1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4 Смесь 1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,8 5 ммоль),3,4-бис(метилокси)анилина (0,156 г, 1,2 экв.), HATU (0,485 г, 1,5 экв. ) и ДИПЭА (240 мкл, 1,5 экв.) в ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, остаток промывают водой, фильтруют и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя ДХМ с получением, после осаждения из простого эфира, указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (180 мг, 57%). МСВР рассчитан для C19H19FN4O3 (М+Н)+ 371,1519, найдено: 371,1500,By: 2,78 мин. Т.пл.: 119,7 С. Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения примера 1. Таблица 13