Соединения с активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов адренергического рецептора бета2

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 22342

Опубликовано: 30.12.2015

Авторы: Амари Габриеле, Бьяджетти Маттео, Ранкати Фабио, Рицци Андреа, Линней Йен

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение общей формулы (I)

где Q представляет собой

Z представляет собой Н или ОН;

Y выбран из Y' и Y1, которые представляют собой двухвалентные группы формулы

или

при этом А₁ и А₂ независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (С₁-С₁₂)алкилена;

В отсутствует или выбран из группы, состоящей из арилена, гетероарилена или группы формулы В1

необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из галогена, нитрила, (C₁-С₆)алкила, (C₁-С₆)алкокси;

С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -CO-, -OC(O)-, -С(OO)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R₇)-, -N(CO)R₇-, -N(CO)NHR₇-, -N(SO₂)R₇-, или представляет собой одну из следующих групп С1-С18:

при этом R₇ представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (C₁-C₈)алкила, арила, (C₁-С₆)алкокси(C₁-С₆)алкила и гетероарила, и R₈ представляет собой (C₁-C₈)алкоксикарбонил;

D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С₁-С₁₂)алкилена, -С(СН₃)₂-, арилена, (С₂-С₁₂)алкенилена, гетероарилена и (С₂-С₆)алкинилена;

n равно 0 или целому числу от 1 до 3;

Е отсутствует или выбран из -O-, -NR₇-, -ОС(О)- и -S-;

G представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO₂, -CN,
-CON(R₆)₂, -NH₂, -NHCOR₆, -CO₂R₆, (C₁-С₁₀)алкилсульфанила, (C₁-С₁₀)алкилсульфинила, (C₁-С₁₀)алкилсульфонила, (C₁-С₁₀)алкила и (С₁-С₁₀)алкокси;

R₁ и R₂ независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (C₁-C₈)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, (С₃-C₈)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (C₁-С₈)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, R₁ и R₂ могут образовывать (С₃-С₈)циклоалкил, при этом R₁ и R₂ одновременно не являются Н;

М представляет собой -О- или -N(R₃)-;

R₃ представляет собой Н или (C₁-C₈)алкил;

R₄ представляет собой группу формул J1-J4 или J5

R₅ представляет собой группу формулы K

при этом р равно 0 или целому числу от 1 до 4;

q равно 0 или целому числу от 1 до 4;

Р отсутствует или выбран из двухвалентных групп, включающих О, S, SO, SO₂, CO, NR₆, CH=CH, N(R₆)SO₂, N(R₆)COO, N(R₆)C(O), SO₂N(R₆), CO(O)N(R₆) и C(O)N(R₆);

W выбран из группы, состоящей из Н, (C₁-C₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO₂, -CN, -CON(R₆)₂, -NH₂, -NHCOR₆, -CO₂R₆, (C₁-С₁₀)алкилсульфанила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинила, (C₁-С₁₀)алкилсульфонила, (C₁-С₁₀)алкила и (C₁-С₁₀)алкокси;

X^- представляет собой физиологически приемлемый анион;

R₆ представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C₁-С₁₀)алкила, (C₁-С₆)галогеналкила, (С₂-С₆)алкинила, (С₂-С₆)алкенила, гетероарила и арила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO₂, -CN,
-CONH₂, -СООН, (C₁-C₁₀)алкоксикарбонила, (C₁-С₁₀)алкилсульфанила, (C₁-С₁₀)алкилсульфинила, (C₁-С₁₀)алкилсульфонила, (C₁-С₁₀)алкила и (C₁-С₁₀)алкокси;

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, при этом В отсутствует или выбран из группы, состоящей из арилена и гетероарилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -СО-, -OC(O)-, -С(OO)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и -N(R₇)-, при этом R₇ представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C₁-C₈)алкила, арила и гетероарила; G представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO₂, -CN,
-CON(R₆)₂, -NH₂, -NHCOR₆, -CO₂R₆, (C₁-C₁₀)алкилсульфанила, (C₁-С₁₀)алкилсульфинила, (C₁-C₁₀)алкилсульфонила, (C₁-С₁₀)алкила и (C₁-С₁₀)алкокси, при этом Q, Z, A₁, A₂, D, Е, G, R₁, R₂, М, R₄ и R₆ имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.2, при этом Q представляет собой Q1

Z представляет собой -ОН; А₁ отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С₁-С₁₂)алкилена; А₂ отсутствует или представляет собой (С₁-С₆)алкилен; В отсутствует или представляет собой арилен; С отсутствует; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С₁-С₁₂)алкилена, гетероарилена и арилена; Е отсутствует или представляет собой -O-; G представляет собой арилен, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

4. Соединение по п.3, при этом А₁ отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; А₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена; В выбран из группы, состоящей из фенилена, или отсутствует; С отсутствует; D отсутствует или выбран из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена, нонилена, фенилена и оксадиазолена; G выбран из группы, состоящей из фторбифенилена и фенилена.

5. Соединение по п.4, при этом А₁ выбран из группы, состоящей из этилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; D отсутствует; R₁ представляет собой Н; R₂ выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, пиридинила, дифторфенила, метилфенила, фторфенила и тиофенила; М представляет собой -N(H)-; R₄ представляет собой группу формулы J1

или J3

или J4

или J5

при этом R₅ представляет собой группу формулы K; при этом р равно 0 или 1; Р отсутствует или представляет собой СО; q равно 0 или 1 и W представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C₁-С₆)алкила и арила.

6. Соединение по п.2, при этом Q представляет собой

Z представляет собой Н; А₁ отсутствует или представляет собой (С₁-С₁₂)алкилен; А₂ отсутствует; В отсутствует; С отсутствует; D отсутствует или представляет собой (C₁-С₁₂)алкилен; Е представляет собой -O-; G представляет собой арилен.

7. Соединение по п.6, при этом А₁ отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; А₂ отсутствует; В отсутствует; С отсутствует; D отсутствует или выбран из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; G представляет собой фенилен.

8. Соединение по п.1, при этом R₁ и R₂ независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (C₁-С₈)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, (С₃-C₈)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (C₁-C₈)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они соединены, R₁ и R₂ могут образовывать (C₃-C₈)циклоалкильную группу, при этом R₁ и R₂одновременно не являются Н; М представляет собой -О- или
-N(R₃)-; R₃ представляет собой Н или (C₁-C₈)алкил; R₄ представляет собой группу формул J1-J4 или J5

R₅ представляет собой группу формулы K

при этом р равно 0 или целому числу от 1 до 4; q равно 0 или целому числу от 1 до 4; Р отсутствует или выбран из группы, включающей -O-, -S-, -S(O)-, -S(O₂)-, -С(О)-, -N(R₆)-, -CH=CH-, -N(R₆)S(O₂)-,
-N(R₆)CO(O)-, -N(R₆)C(O)-, -SO₂N(R₆)-, -CO(O)N(R₆)-и -C(O)N(R₆)-; W выбран из группы, состоящей из Н, (C₁-С₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH,
-NO₂, -CN, -CON(R₆)₂, -NH₂, -NHCOR₆, -CO₂R₆, (C₁-C₁₀)алкилсульфанила, (C₁-С₁₀)алкилсульфинила, (C₁-С₁₀)алкилсульфонила, (C₁-С₁₀)алкила и (C₁-С₁₀)алкокси; R₆ выбран из группы, состоящей из Н, (C₁-С₁₀)алкила, (C₁-С₆)галогеналкила, гетероарила и арила; G, Y, Z и Q имеют значения, указанные в п.1.

9. Соединение по п.8, при этом R₁ и R₂ независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (C₁-С₈)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (C₁-C₈)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, R₁ и R₂ могут образовывать (С₃-C₈)циклоалкильную группу, при этом R₁ и R₂ одновременно не являются Н; М представляет собой -N(R₃)-; R₃ представляет собой Н; R₄ представляет собой группу формулы J1

или J3

или J4

при этом R₅ представляет собой группу формулы K; при этом р равно 0; Р отсутствует; q равно 1 и W представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила и арила.

10. Соединение по п.9, при этом W представляет собой Н или фенил; R₁ представляет собой Н; R₂ выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, тиофенила, пиридинила, дифторфенила, метилфенила и фторфенила; М представляет собой -N(H)-; R₄ выбран из группы, состоящей из хинуклидинила, бензилпиперидинила, метилпиперидинила, бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила и азониабицикло[2.2.2]октанила.

11. Соединение по п.1, при этом Q представляет собой

Z представляет собой Н или ОН;

Y1 представляет собой группу формулы

при этом А₁ представляет собой (C₁-C₁₂)алкилен; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -СО-, ОС(О)-, или представляет собой группу формулы С₁-С₁₈, при этом R₇ представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (C₁-C₈)алкила, арила, (C₁-С₆)алкокси (C₁-С₆)алкила и гетероарила, и R₈ представляет собой (C₁-C₈)алкоксикарбонил; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из арилена; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С₁-С₁₂)алкилена, -С(СН₃)₂-, гетероарилена и арилена; n равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -O-; G представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO₂, -CN,
-CON(R₆)₂, -NH₂, -NHCOR₆, -CO₂R₆, (C₁-C₁₀)алкилсульфанила, (C₁-С₁₀)алкилсульфинила, (C₁-C₁₀)алкилсульфонила, (C₁-С₁₀)алкила и (C₁-С₁₀)алкокси; R₁, R₂, M и R₄ имеют значения, указанные в п.1.

12. Соединение по п.11, при этом А₁ выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена и гексилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -СО-, -ОС(О)-, С11, С13, С14, С16, С17, С18, при этом R₇представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и С15, при этом n равно 0 или 1, и R₈представляет собой этоксикарбонил; В отсутствует или выбран из фенилена, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; D отсутствует или выбран из метилена, C(СН₃)₂-, фенилена; n равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -O-; G выбран из фенилена и бифенилена, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора.

13. Соединение по п.1, представляющее собой

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(8-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)октилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(7-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гептилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(6-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(5-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)пентилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

1-бензилпиперидин-4-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

1-метилпиперидин-4-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (4-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(тиофен-2-ил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил-бифенил-4-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(нафталин-1-ил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил бифенил-3-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(пиридин-2-ил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3,5-дифторфенил)(3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3,4,5-дифторфенил)(3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(о-толил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(м-толил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(п-толил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (4-дифторфенил)(3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-фторфенил)(3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-хлорфенил)(3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (циклогексил(3-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((6-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-2-ил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((6-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-3-ил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(9-(2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]тиазол-7-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(4-(2-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(2-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(3R)-3-((3-(6-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамоилокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил-1-азониабицикло[2.2.2]октан;

формиат (R)-хинуклидин-3-ил (3-(3-(2-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(3R)-3-((((3-((4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-хлорфенил)(3-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-бром-5-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(R)-хинуклидин-3-ил (2-хлор-3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((2,6-дифтор-3-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((2-бром-5-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(3R)-3-((((2-хлор-3-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((2,6-дифтор-3-((9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((2-бром-5-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-((9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метилфенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метоксифенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-5-метоксифенил)(фенил)метил)карбамат;

(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метоксифенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-5-метоксифенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)-5-(тиофен-2-ил)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(3R)-3-((((3-((3-(4-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-феноксиэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-фторфенил)(3-(6-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)метилкарбамат;

(3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(4-фенилбутил)хинуклидин-1-ий;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-фторфенил)(3-(3-(2-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)метилкарбамат;

(3R)-3-((((3-фторфенил)(3-((3-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-((4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-((4'-(2-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бифенил-3-ил)метокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((4-((4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(4-(3-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)пропилкарбамоил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

(3R)-3-((((3-((4-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил) 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

5-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)пентил-4-((3-(фенил(((R)-хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)бензоат;

6-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексил-4-((3-(фенил(((R)-хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)бензоат;

7-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гептил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)фенил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

(3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)карбонил)циклопропил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(R)-хинуклидин-3-ил (3-(2-(3'-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)метил)бифенил-4-ил)этокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;

6-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексил 2-(3-(фенил(((R)-хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)ацетат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((6-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 2-(3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-(3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат;

5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 2-метил-2-(3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропаноат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-метил-2-(3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропаноат;

5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 2,2-диметил-3-(3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропаноат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 1-(2-(3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетил)пиперидин-4-карбоксилат;

4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 2-(3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метилфенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-бром-5-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((5-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((2-бром-3-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3'-фтор-5-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((3-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((3-((5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(3R)-3-(((циклогексил(3-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-((6-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-2-ил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-фторфенил)(3-((6-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-3-ил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-((4-((4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гептил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гептил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(3-фенилпропил)хинуклидин-1-ий;

(3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 1-(4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)-фенокси)метил)фенил)циклопентанкарбоксилат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 1-(4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)циклогексанкарбоксилат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-метил-2-(4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)пропаноат;

8-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)октил 3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;

9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил 3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;

7-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гептил 3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;

6-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил 3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;

5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;

4-((4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил 3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;

4-(N-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)сульфамоил)бензил 3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;

4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензамидо)метил)бензоат;

(2S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 3-фенил-2-(4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((3-(4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((5-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)пиридин-3-ил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-фторфенил)(5-((9-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)пиридин-3-ил)метил)карбамат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-хлор 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-фтор 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 6-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)никотинат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 5-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоксилат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)оксазол-4-карбоксилат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 3-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил 2-(3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((4-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((4-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-{(4-(этил(3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((4-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)(метил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(R)-хинуклидин-3-ил ((3-((4-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)(изопропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;

(1R,4R)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)метил)циклогексанкарбоксилат;

(2S)-метил 4-((2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил(метил)амино)-4-оксо-2-(4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)бутаноат;

((1R,4R)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)циклогексил)метил 4-((3-(фенил(((хинуклидин-4-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

2-((4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)амино)-2-оксоэтил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

2-((3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)амино)-2-оксоэтил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

2-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)-2-оксоэтил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

2-((5-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)-2-оксоэтил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

2-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этокси)этил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

2-(4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)этил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

3-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

3-(3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропил 4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензоат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-(2-(3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)этил)бензоат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-(5-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)бензоат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-хлор 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;

4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-фтор 4-((3-(фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат.

14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-13 с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.

15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронической обструктивной болезни легких (COPD).

16. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 с одним или несколькими активными ингредиентами, выбранными из классов, состоящих из кортикостероидов, ингибиторов МАР-киназы Р38, ингибиторов IKK2, ингибиторов HNE, ингибиторов PDE4, модуляторов лейкотриенов, NSAID и слизерегуляторов.

17. Фармацевтическая композиция по п.14, вводимая ингаляцией, такая как порошки для ингаляции, содержащие пропеллентдозируемые аэрозоли или препараты для ингаляции без пропеллентов.

18. Устройство, включающее фармацевтическую композицию по п.17, которое может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор для сухих порошков, ингалятор с дозатором и тонкий распылитель аэрозоля.

Текст

Смотреть все

СОЕДИНЕНИЯ С АКТИВНОСТЬЮ АНТАГОНИСТОВ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И АГОНИСТОВ АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА БЕТА 2 Изобретение относится к соединениям, действующим как антагонисты мускариновых рецепторов,так и как агонисты адренергического рецептора бета 2, к способам их получения, к композициям,включающим их, к терапевтическим применениям и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), действующим как антагонисты мускариновых рецепторов и агонисты адренергического рецептора бета 2, способам их получения, к композициям, включающим их, к терапевтическим применениям и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами. Предпосылки создания изобретения Легочные расстройства, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (COPD),обычно лечат бронходилататорами. Хорошо известный класс бронходилататоров состоит из агонистов адренергического рецептора бета 2, таких как сальбутамол, фенотерол, формотерол и сальметерол. Такие соединения обычно вводят ингаляцией. Другой хорошо известный класс бронходилататоров состоит из антагонистов мускариновых рецепторов (антихолинергические соединения), таких как ипратропий и тиотропий. Такие соединения типично вводят ингаляцией. Композиции для ингаляции как агонистов бета 2, так и антагонистов мускариновых рецепторов являются ценными средствами при лечении астмы и COPD, причем оба класса средств обеспечивают симптоматическое облегчение из-за способности расслаблять сжатые дыхательные пути. Наблюдения, что бронхорасширяющие действия двух классов средств являются аддитивными, вызвало исследования с комбинациями двух средств. В 1975 г. показано, что таких благоприятных действий можно достичь путем комбинирования в одном аэрозоле двух ингредиентов, таких как фенотерол и бромид ипратропия. Это побудило разработку фиксированных комбинаций доз бромида ипратропия сначала с фенотеролом(беродуал, внедрен в 1980 г.) и затем с сальбутамолом (комбивент, внедрен в 1994 г.). Позднее наличие как длительно действующих мускариновых антагонистов, так и длительно действующих агонистов бета 2 вызвало разработку комбинаций таких средств. Например, в WO 00/69468 раскрываются лекарственные композиции, содержащие антагонист мускариновых рецепторов, такой как бромид тиотропия, и агониста адренергического рецептора бета 2, такого как фумарат формотерола или сальметерол, а в WO 2005/115467 раскрывается комбинация, которая включает агонист бета 2 и антагонист мускариновых рецепторов М 3, который представляет собой соль 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2 илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. Другим подходом к разработке определенных комбинаций доз является идентификация молекул,которые объединяют как активности антагонизма с мускарином, так и агонизма с бета 2. В действительности соединения, обладающие активностью как агониста адренергического рецептора бета 2, так и антагониста мускариновых рецепторов, являются весьма желательными, так как такие бифункциональные соединения могут обеспечить бронходилатацию через два независимых механизма действия, имея в то же время единую фармакокинетику молекул. Такого рода соединения описаны в некоторых заявках на патент, таких как WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766 и WO 2011/048409. Теперь обнаружено, что некоторые определенные карбаматы, кроме того, что обладают активностью как агониста адренергического рецептора бета 2, так и антагониста мускариновых рецепторов, обладают повышенной аффинностью к мускариновым рецепторам М 3 и длительной бронходилатирующей активностью. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), действующим как антагонисты мускариновых рецепторов, так и как агонисты адренергического рецептора бета 2, способам их получения, к композициям, включающим их, к терапевтическим применениям и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами, среди которых имеются, например, ингредиенты, используемые в настоящее время при лечении респираторных расстройств, например кортикостероиды, ингибиторы МАР-киназы Р 38, IKK2, ингибиторы HNE, ингибиторы PDE4, модуляторы лейкотриенов, NSAID и слизерегуляторы. Подробное описание изобретения В частности, изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где Q представляет собой группу формулы Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 или Q6Y выбран из Y' и Y1, которые представляют собой двухвалентные группы формулы при этом А 1 и А 2 независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (C1-C12)алкилена,(С 3-C8)циклоалкилена и (С 3-C8)гетероциклоалкилена, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-С 6)алкила, арил(C1-C6)алкила и гетероарил(C1-С 6)алкила; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С 3-C8)циклоалкилена, (С 3C8)гетероциклоалкилена, арилена, гетероарилена или группы формулы В 1 необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из галогена, нитрила,(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и арил(C1-С 6)алкила; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -CO-, -ОС(О)-, -С(OO)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 и -N(R7)-, или представляет собой одну из следующих групп С 1-С 18 при этом R7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (C1-C8)алкила, (С 3-C8)циклоалкила, (С 3-С 8)гетероциклоалкила, арила, арил(С 1-С 6)алкила, (C1C6)алкокси(C1-C6)алкила и гетероарила, и R8 представляет собой (C1-C8)алкоксикарбонил;D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С 1-С 12)алкилена, -С(СН 3)2-, арилена, (С 2 С 12)алкенилена, гетероарилена, (С 3-C8)гетероциклоалкилена и (С 2-С 6)алкинилена;n равно 0 или целому числу от 1 до 3; Е отсутствует или выбран из -O-, -NR7-, -OC(O)- и -S-;G представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO2,-CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)алкилсульфанила, (C1-С 10)алкилсульфинила, (C1C10)алкилсульфонила, (C1-С 10)алкила, арила, галогенарила, гетероарила и (C1-С 10)алкокси;R1 и R2 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (C1-C8)алкила, (С 3 С 8)циклоалкила, (С 3-С 8)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(C1-C6)алкила, гетероарил(C1C6)алкила и (С 3-С 8)циклоалкил(C1-C6)алкила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (C1-C8)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, R1 и R2 могут образовывать (С 3-C8)циклоалкил, при этом R1 и R2 одновременно не являются Н; М представляет собой -О- или -N(R3)-;R3 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C1-C8)алкила, (С 3-C8)циклоалкила,арила и гетероарила;R4 представляет собой группу формул J1-J4 или J5R5 представляет собой группу формулы K при этом р равно 0 или целому числу от 1 до 4;q равно 0 или целому числу от 1 до 4; Р отсутствует или выбран из двухвалентных групп, включающих О, S, SO, SO2, CO, NR6, CH=CH,N(R6)SO2, N(R6)COO, N(R6)C(O), SO2N(R6), CO(O)N(R6) и C(O)N(R6);W выбран из группы, состоящей из Н, (C1-С 6)алкила, (С 3-С 8)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-С 10)алкилсульфанила, (C1-C10)алкилсульфинила, (C1-С 10)алкилсульфонила, (C1-С 10)алкила и (C1-С 10)алкокси;X- представляет собой физиологически приемлемый анион;R6 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C1-С 10)алкила, (C1-C6)галогеналкила,(С 2-С 6)алкинила, (С 2-С 6)алкенила, (С 3-С 8)циклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гетероарила и арила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO2, -CN, -CONH2, -COOH, (C1-С 10)алкоксикарбонила,(C1-С 10)алкилсульфанила, (C1-С 10)алкилсульфинила, (C1-С 10)алкилсульфонила, (C1-С 10)алкила и (C1 С 10)алкокси; и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Выражение "(C1-Cx)алкил" относится к линейным или разветвленным алкильным группам, в которых число атомов углерода составляет от 1 до х. Примерами групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, пентил, гексил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и подобные группы. Аналогично выражение "(C1-Cx)алкилен" относится к двухвалентным группам, таким как метилен,этилен, н-пропилен, изопропилен, трет-бутилен, пентилен, гексилен, октилен, нонилен, децилен, ундецилен, додецилен и подобные группы. Выражение "(C1-С 6)галогеналкил" относится к вышеуказанной "(C1-Cx)алкильной" группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Примеры указанных (C1-С 6)галогеналкильных групп включают галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены атомами галогена, например трифторметильную группу. Выражения "(C1-С 10)алкилсульфанил", "(C1-С 10)алкилсульфинил" или "(C1-С 10)алкилсульфонил" относятся соответственно к группам алкил-S-, алкил-SO- или алкил-SO2-. Выражение "гидрокси(C1-С 6)алкил" относится к группам алкил-ОН. Выражение "(С 2-Cx)алкенил" относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или несколькими двойными связями, при этом число атомов углерода составляет от 1 до х. Примеры указанных групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил,деценил, ундеценил, додеценил и подобные группы. Аналогичным образом выражение "(С 2-Cx)алкенилен" относится к двухвалентным группам, таким как этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен, ундеценилен, додеценилен и т.п. Выражение "(С 2-Cx)алкинил" относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или несколькими тройными связями, при этом число атомов углерода составляет от 1 до х. Примеры указанных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и подобные группы. Аналогичным образом выражение "(С 2-Cx)алкинилен" относится к двухвалентным группам, таким как этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен и подобные группы. Выражение "(C1-С 10)алкокси" относится к группе алкилокси (например, алкокси), причем алкильная часть имеет значение, указанное выше. Примеры указанных групп включают метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и подобные группы. Выражение "(С 3-C8)циклоалкил" относится к моно- или бициклоалифатическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил и подобные группы. Выражение "(С 3-С 8)гетероциклоалкил" относится к (С 3-С 8)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один циклический атом углерода заменен гетроатомом или гетероароматической группой(например, N, NH, S или О). Примеры включают хинуклидинил, пирролидинил, пиперидинил, азабицикло[3.2.1]октан-3-ил и азониабицикло[2.2.2]октанил и подобные группы. Аналогичным образом выражения "(С 3-С 8)циклоалкилен" и "(С 3-С 8)гетероциклоалкилен" относятся к двухвалентным группам, таким как соответственно циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен,циклогексилен, циклогептилен, бицикло[2.2.1]гепт-2-илен и хинуклидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, азабицикло[3.2.1]октан-3-илен, азониабицикло[2.2.2]октанилен и подобные группы. Выражение "арил" относится к моно-, би- или трициклическим системам, имеющим 5-20, предпочтительно от 5 до 15, циклических атомов, и при этом по меньшей мере один цикл является ароматическим. Выражение "гетероарил" относится к моно-, би- или трициклическим системам с 5-20 циклическими атомами, предпочтительно 5-15, в которых по меньшей мере один цикл является ароматическим и в которых по меньшей мере один циклический атом углерода заменен гетроатомом или гетероароматической группой (например, N, NH, S или О). Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, радикалы тиофена, бензола, пиррола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, пиридина, имидазолидина, фурана и т.п. Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают радикалы нафталина, бифенилена, пурина, птеридина, бензотриазола, хинолина, изохинолина, индола, изоиндола,бензотиофена, дигидробензодиоксина, дигидроиндена, дигидробензодиоксепина, бензоксазина и т.п. Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических систем включают радикалы флуорена, а также безоконденсированные производные вышеуказанных гетероарильных бициклических систем. Аналогичным образом выражения "арилен" и "гетероарилен" относятся к двухвалентным группам,таким как фенилен, бифенилен и тиенилен. Выражения "арил(C1-С 6)алкил", "гетероарил(C1-С 6)алкил" и "(С 3-С 8)циклоалкил(C1-C6)алкил" относятся к "(C1-С 6)алкилу", соответственно замещенному одной или несколькими арильными, гетероарильными или (С 3-C8)циклоалкильными группами, имеющими значения, указанные выше. Примеры арил(C1-С 6)алкила включают трифенилметил. Всякий раз, когда в соединениях формулы (I) присутствуют основные аминогруппы или четвертичные аммониевые группы, могут присутствовать физиологически приемлемые анионы, выбранные среди ионов хлорида, бромида, иодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата, п-толуолсульфоната,памоата и нафталиндисульфоната. Подобным образом в присутствии кислотных групп, таких как группы СООН, также могут присутствовать соли с соответствующими физиологическими катионами, например,включающими ионы щелочных или щелочно-земельных металлов. Будет очевидно, что соединения общей формулы (I) могут содержать асимметричные центры. Следовательно, изобретение также включает любые оптические стереоизомеры, диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении. В частности, атом углерода, соединенный с группами R1, R2, G и М, в зависимости от значений,придаваемых R1 и R2 из числа указанных ранее, может представлять собой хиральный центр. В одном воплощении конфигурацией является (S). В другом воплощении абсолютной конфигурацией такого хирального центра предпочтительно является (R). В другом предпочтительном воплощении соединения общей формулы (I), описанные в настоящем изобретении, присутствуют в виде смесей диастереоизомеров. В другом предпочтительном воплощении, когда в соединениях общей формулы (I) R4 представляет собой группу формул J1, J2 или J5 хиральным центром является атом углерода, отмеченный звездочкой. В предпочтительном воплощении такой хиральный центр имеет конфигурацию (R). Следует иметь в виду, что все предпочтительные группы или воплощения, описанные в данном описании ниже для соединений формулы (I), можно комбинировать друг с другом и также применять с соответствующими необходимыми изменениями. Первой предпочтительной группой соединений являются соединения общей формулы (I), в которыхQ представляет собой группу формул Q1-Q5 или Q6Y представляет собой группу формулы при этом А 1 и А 2, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1 С 12)алкилена, (С 3-С 8)циклоалкилена и (С 3-С 8)гетероциклоалкилена; В отсутствует или выбран из группы,состоящей из (С 3-С 8)циклоалкилена, (С 3-С 8)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -СО-, -ОС(О)-, -С(OO)-, -S-, -S(О)-, -S(O)2-и -N(R7)-, при этом R7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C1-C8)алкила, (С 3-С 8)циклоалкила,(С 3-С 8)гетероциклоалкила, арила, арил(C1-C8)алкила, (C1-С 8)алкокси (C1-C8)алкила и гетероарила; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1-C12)алкилена, арилена, (С 2-С 12)алкенилена, гетероарилена, (С 3-С 8)гетероциклоалкилена и (С 2-С 6)алкинилена; n равно 0; Е отсутствует или выбран из -O-,-N(R7)- и -S-; G представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (-O), -SH, NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)алкилсульфанила, (C1-С 10)алкилсульфинила, (C1 С 10)алкилсульфонила, (C1-С 10)алкила, арила, галогенарила, гетероарила и (C1-С 10)алкокси; R, R2, M, R4 иR6 имеют значения, указанные выше. Еще более предпочтительными в пределах указанной первой группы являются соединения общей формулы (I), в которых Q представляет собой Q1Z представляет собой -ОН; А 1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С 3 С 8)гетероциклоалкилена и (C1-С 12)алкилена; А 2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1 С 6)алкилена; В отсутствует или представляет собой арилен; С отсутствует; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С 1-С 12)алкилена, гетероарилена и арилена; n равно 0; Е отсутствует или представляет собой -O-; G представляет собой арилен, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. Еще более предпочтительными в пределах такого класса являются соединения общей формулы (I),в которых А 1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена,пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; А 2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена и оксадиазолена; В выбран из группы, состоящей из фенилена и циклогексилена, или отсут-5 022342 ствует; С отсутствует; D отсутствует или выбран из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена,гексилена, гептилена, октилена, нонилена, фенилена и оксадиазолена; n равно 0; G выбран из группы,состоящей из фторбифенилена и фенилена. Даже еще более предпочтительными в данном классе являются соединения общей формулы (I), в которых А 1 выбран из группы, состоящей из этилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; D отсутствует; n равно 0; R1 представляет собой Н; R2 выбран из группы, состоящей из фенила,бифенила, нафтила, пиридинила, дифторфенила, метилфенила, фторфенила и тиофенила; М представляет собой -N(H)-; R4 представляет собой группу формулы J1 при этом R5 представляет собой группу формулы K; при этом р равно 0 или 1; Р отсутствует или представляет собой CO; q отсутствует или равно 1 и W представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C1-С 6)алкила и арила. Другим классом предпочтительных соединений общей формулы (I) являются соединения, в которых Q представляет собой Q3Z представляет собой Н; А 1 отсутствует или представляет собой (С 1-С 12)алкилен; А 2 отсутствует; В отсутствует; С отсутствует; D отсутствует или представляет собой (C1-С 12)алкилен; Е представляет собой-O-; G представляет собой арилен. Еще более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения общей формулы(I), в которых А 1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; А 2 отсутствует; В отсутствует; С отсутствует; D отсутствует или выбран из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; n равно 0; G представляет собой фенилен. Еще более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения общей формулыJ1. Другой предпочтительной группой соединений являются соединения общей формулы (I), в которыхR1 и R2 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (C1-С 8)алкила, (C3C8)циклоалкила, (С 3-C8)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(C1-C6)алкила, гетероарил(C1C6)алкила и (С 3-С 8)циклоалкил(C1-С 6)алкила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (C1-C8)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они соединены, R1 и R2 могут образовывать (С 3-C8)циклоалкильную группу, при этом R1 и R2 одновременно не являются Н; M представляет собой -О- или -N(R3)-; R3 представляет собой Н или выбран из группы,состоящей из (C1-C8)алкила, (С 3-C8)циклоалкила, арила и гетероарила; R4 представляет собой группу формул J1-J4 или J5R5 представляет собой группу формулы K при этом р равно 0 или целому числу от 1 до 4; q равно 0 или целому числу от 1 до 4; Р отсутствует или выбран из группы, включающей -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -С(О)-, -N(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)S(O2)-,-N(R6)CO(O)-, -N(R6)C(O)-, -SO2N(R6)-, -CO(O)N(R6)-и -C(O)N(R6)-; W выбран из группы, состоящей из(C1-С 6)алкила, (С 3-С 8)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO2,-CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)алкилсульфанила, (С 1-С 10)алкилсульфинила, (C1 С 10)алкилсульфонила, (C1-С 10)алкила и (C1-С 10)алкокси; R6 выбран из группы, состоящей из Н, (C1 С 10)алкила, (C1-С 6)галогеналкила, (С 3-С 8)циклоалкила, гетероарила и арила; G, Y, Z и Q имеют значения,указанные выше. Еще более предпочтительными в данном классе являются соединения общей формулы (I), в которых R1 и R2 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (C1-C8)алкила, (С 3 С 8)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (C1-C8)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, R1 и R2 могут образовывать (С 3-С 8)циклоалкильную группу, при этом R1 и R2 одновременно не являются Н; М представляет собой -N(R3)-; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой группу формулы J1 при этом R5 представляет собой группу формулы K; при этом р равно 0; Р отсутствует; q равно 1 иW представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила и арила. Еще более предпочтительными в данном классе являются соединения общей формулы (I), в которых W представляет собой Н или фенил; R1 представляет собой Н; R2 выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, тиофенила, пиридинила, дифторфенила, метилфенила и фторфенила; M представляет собой -N(H)-; R4 выбран из группы, состоящей из хинуклидинила, бензилпиперидинила,метилпиперидинила, бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила и азониабицикло[2.2.2]октанила. Второй группой предпочтительных соединений являются соединения общей формулы (I), в которых Q представляет собой группу формул Q1-Q5 или Q6Y1 представляет собой группу формулы при этом А 1 представляет собой (С 1-С 12)алкилен; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -СО-, -ОС(О)-, или представляет собой группу формулы С 1-С 18 при этом R7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (C1-C8)алкила, (С 3-С 8)циклоалкила, (С 3-C8)гетероциклоалкила, арила, (C1-С 6)арилалкила, (C1 С 6)алкокси(C1-С 6)алкила и гетероарила, и R8 представляет собой (C1-C8)алкоксикарбонил; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С 3-С 8)циклоалкилена, арилена и гетероарилена, необязательно замещенных одной или несколькими группами, выбранными из галогена, нитрила, (C1-С 6)алкила, (C1 С 6)алкокси и арил(C1-С 6)алкила; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С 1-С 12)алкилена,-C(СН 3)2-, гетероарилена и арилена; n равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -O-; G представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=O), -SH, -NO2, -CN,-CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)алкилсульфанила, (C1-С 10)алкилсульфинила, (C1 С 10)алкилсульфонила, (C1-С 10)алкила, арила, галогенарила, гетероарила и (C1-С 10)алкокси; R1, R2, M и R4 имеют значения, указанные выше. Еще более предпочтительными в пределах указанной второй группы являются соединения общей формулы (I), в которых Q представляет собой Q1Z представляет собой ОН; А 1 выбран из (С 1-С 12)алкилена и (С 3-С 8)гетероциклоалкилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -СО-, -ОС(О)-, С 11, С 13, С 14, С 16, С 17, С 18, при этом R7 представляет собой Н или линейный или разветвленный (C1-C8)алкил, С 7, при этом R7 представляет собой Н и С 15, при этом R8 представляет собой (C1-C8)алкоксикарбонил; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С 3-С 8)циклоалкилена, (С 3-С 8)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена, не-8 022342 обязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С 1-С 12)алкилена, -С(СН 3)2-, арилена и гетероарилена; n равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -O-; G представляет собой арилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, арила и гетероарила. Еще более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения общей формулы(I), в которых А 1 выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена и гексилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -СО-, -OC(O)-, С 11, С 13, С 14, С 16,С 17, С 18, при этом R7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и С 15, при этом n равно 0 или 1, и R8 представляет собой этоксикарбонил; В отсутствует или выбран из фенилена, пиперидинилена, циклопропилена, циклогексилена, пиридиндиила, фурандиила и оксазолдиила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; D отсутствует или выбран из метилена, -С(СН 3)2-, фенилена и оксадиазолилена; n равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -O-; G выбран из фенилена и бифенилена, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, фенила и 2-тиофенила. Даже еще более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения общей формулы (I), в которых А 1 выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена и гексилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -СО-, -ОС(О)-, С 11, С 13, С 14,С 16, С 17, С 18, при этом R7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила и С 15, при этом n равно 0 или 1, и R8 представляет собой этоксикарбонил; В отсутствует или выбран из фенилена, пиперидинилена, циклопропилена, циклогексилена, пиридиндиила, фурандиила и оксазолдиила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; D отсутствует или выбран из метилена, -C(СН 3)2-, фенилена и оксадиазолилена; n равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -O-; G выбран из фенилена и бифенилена, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, фенила и 2-тиофенила; R1 представляет собой Н; R2 выбран из группы, состоящей из фенила, циклогексила, фторфенила и хлорфенила; M представляет собой -N(H)-; R4 представляет собой группу формулы J1 при этом R5 представляет собой группу формулы K при этом р равно 0 или 1; Р отсутствует или представляет собой СО; q отсутствует или равно 1 и W представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила и арила. Даже еще более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения общей формулы (I), в которых А 1 выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена и гексилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -СО-, -ОС (О)-, С 11, С 13, С 14,С 16, С 17 и С 18, при этом R7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила и С 15, при этом n равно 0 или 1, и R8 представляет собой этоксикарбонил; В отсутствует или выбран из фенилена, пиперидинилена, циклопропилена, циклогексилена, пиридиндиила, фурандиила и оксазолдиила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; D отсутствует или выбран из метилена, -C(СН 3)2-, фенилена и оксадиазолилена; n равно 1; Е представляет собой -О-; G представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила и 2-тиофенила; R1 представляет собой Н, R2 выбран из группы, состоящей из фенила, циклогексила, фторфенила и хлорфенила, M представляет собой -N(H)-, R4 представляет собой группу формулы J1 или J5, при этом R5 представляет собой группу формулы K; при этом р равно 0 или целому числу от 1 до 4; q равно 0 или целому числу от 1 до 4; Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О- и -С(О)-; W представляет собой арил; G, Y, Z и Q имеют значения, указанные выше. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I),включающему взаимодействие соединения общей формулы XIX с соединением общей формулы XX Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы I включающему взаимодействие соединения общей формулы XXVII в условиях реакции кросс-сочетания, катализируемой преходным металлом. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I),включающему взаимодействие соединения общей формулы XXIV с соединением общей формулы XXX Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), в которых R4 представляет собой J5 причем такой способ включает взаимодействие соответствующего предшественника третичного амина формулы (I), где R5 представляет собой группу J1-J4 с соединением общей формулы XXXI Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), в которых М представляет собой -NR3-, причем такой способ включает обработку соединения общей формулы XV соединением общей формулы XVII Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), в которых M представляет собой -NR3-, причем такой способ включает обработку соединения общей формулы XXXIX соединением общей формулы XL с последующим удалением защитной группы (PG). Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы XXXIV в его двух энантиомерных формах посредством кристаллизации соответствующей диастереомерной соли, полученной путем образования соли рацемической смеси с энантиомерно чистой карбоновой кислотой. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям соединений формулы(I) одних или в комбинации или в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами. Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства. В другом аспекте изобретение относится к применению соединений формулы (I) для предупреждения и/или лечения любого обструктивного или воспалительного заболевания бронхов, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронической обструктивной болезни легких (COPD). В другом аспекте изобретение относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения любого обструктивного или воспалительного заболевания бронхов, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронической обструктивной болезни легких (COPD). Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого обструктивного или воспалительного заболевания бронхов, предпочтительно астмы, или хронического бронхита,или хронической обструктивной болезни легких (COPD), включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, подходящим для введения ингаляцией. Препараты для ингаляции включают порошки для ингаляции, содержащие пропеллентдозируемые аэрозоли или препараты для ингаляции без пропеллентов. Изобретение также относится к устройству, которое может представлять собой одно- или многодо- 11022342 зовый ингалятор для сухих порошков, ингалятор с дозатором и тонкий распылитель аэрозоля, включающие соединения формулы (I). Изобретение также относится к набору, включающему фармацевтические композиции соединений формулы (I) одних, или в комбинации, или в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами и устройство, которое может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор для сухих порошков, ингалятор с дозатором и тонкий распылитель аэрозоля,включающие соединения формулы (I). Согласно конкретным воплощениям настоящее изобретение относится к соединениям, приведенным ниже. Соединения по изобретению можно получить из легко доступных исходных материалов с использованием следующих далее общих методов и процедур или используя другую информацию, легко доступную специалистам в данной области техники. Хотя определенное воплощение настоящего изобретения может быть показано или описано в данном описании, специалистам в данной области техники будет понятно, что все воплощения или аспекты настоящего изобретения можно получить с использованием методов, описанных в данном описании, или с использованием других методов, реагентов и исходных материалов, известных специалистам в данной области техники. Также следует представлять, что когда приводятся типичные или предпочтительные условия способа (т.е. температуры реакции, время, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также можно использовать другие условия,если не указано иное. Хотя оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от используемых определенных реагентов или растворителей, такие условия могут быть легко определены специалистом в данной области техники путем обычной оптимизации процедур. Соединения общей формулы (I) можно получить согласно приведенной далее схеме синтеза.

МПК / Метки

МПК: C07D 451/06, A61K 31/4709, C07D 453/02, A61P 11/08, C07D 401/12, C07C 213/10, A61P 11/06, A61K 31/439

Метки: агонистов, антагонистов, мускариновых, рецептора, адренергического, рецепторов, активностью, соединения, beta;2

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-22342-soedineniya-s-aktivnostyu-antagonistov-muskarinovyh-receptorov-i-agonistov-adrenergicheskogo-receptora-beta2.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Соединения с активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов адренергического рецептора бета2</a>