Производные диазаспиро[5.5]ундекана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-адренорецепторов для применения в лечении легочных расстройств

ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗАСПИРО[5.5]УНДЕКАНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И АГОНИСТОВ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЛЕГОЧНЫХ РАССТРОЙСТВ Производные диазаспиро[5.5]ундекана и родственные соединения в качестве антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-адренорецепторов для применения в лечении легочных расстройств. Алькараз Лилиан, Бэйли Эндрю, Булл Ричард Джеймс, Джонсон Тимоти,Киндон Николас Дэвид, Листер Эндрю Стюарт, Роббинс Эндрю Джеймс, Стокс Майкл Джон, Теобальд Барри Джон (GB) Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU) Настоящее изобретение относится к спироциклическим амидным производным, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, к способу получения таких фармацевтических композиций, к их применению в терапии и к промежуточным соединениям для применения в их получении. Первичным лечением ряда легочных расстройств, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и астму, является применение бронходилататоров. Антагонисты мускариновых рецепторов (антихолинергетики) представляют собой бронходилататоры, которые осуществляют свою эффективность путем уменьшения холинергического тонуса блуждающего нерва, основного обратимого компонента сужения дыхательных путей при COPD. Агонисты -адренорецептора также являются бронходилататорами благодаря их способности функционально антагонизировать бронхосужающие ответы на ряд медиаторов, включая ацетилхолин. В дополнение к улучшению функции легких эти агенты уменьшают диспноэ (нарушение дыхания),улучшают качество жизни, тренируют толерантность и снижают обострения. Ряд клинических исследований продемонстрировал, что комбинированное введение антихолинергического средства и агониста 2 рецептора является более эффективным чем любой из индивидуальных компонентов (van Noord, J.A.,Aumann, J-L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, В., Mueller, A.Cornelissen, P.J.G., 2005. "Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD",Eur. Respir. J., vol 26, pp 214-222.). Одна молекула, обладающая активностями на мускариновых и 2 рецепторах (МАВА), может обеспечивать дополнительные преимущества для пациентов с COPD с точки зрения эффективности и профиля побочных эффектов по сравнению с любым единичным агентом. Кроме того, молекула, обладающая двойной активностью, также может обеспечить преимущество с точки зрения удобства применения и соблюдения пациентом режима лечения по сравнению с совместным введением монотерапий. Один агент также может быть полезен с точки зрения перспективы изготовления композиции по сравнению с двумя отдельными соединениями, также демонстрируя эффективность при комбинировании с другим терапевтическим средством, для терапии тройного действия. В соответствии с первым аспектом изобретения авторами изобретения предложены соединения,выбранные из дитрифторацетата (R)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9 диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[d]тиазол-2(3 Н)-она; дитрифторацетата(R)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9 диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-4,4-диметилнониламино)этил)бензо[d]тиазол-2(3 Н)-она,и их фармацевтически приемлемых солей,- 10018711 которые можно представить в виде общей структукрной формулы IL представляет собой линкер, содержащий прямую или разветвленную гидрокарбильную цепь длиной вплоть до 15 атомов углерода; где вплоть до трех атомов углерода в цепи возможно замещены заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из галогена, S(O)0-2R56, NR57R58, S(O)2NR59R60, C(O)NR61R62, C(O)OR63,NR64S(O)2R65, NR66C(O)R67, NR68C(O)OR69, NR70C(O)NR71R72, OR73, C1-6 алкила и С 3-6 циклоалкила, и где С 1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C1-6 алкокси; где вплоть до пяти атомов углерода в цепи могут быть замещены группами, независимо выбранными из О, NR45, S, S(O), S(O)2, С(O)O, ОС(О), NR46C(O), C(O)NR47, NR48S(O)2, S(O)2NR49, NR50C(O)NR51,NR52S(O)2NR53, OC(O)NR54, NR55C(O)O, при условии, что любые такие группы в цепи разделены по меньшей мере 2 атомами углерода; и где вплоть до шести атомов углерода в цепи могут образовать часть моно- или бициклического алифатического, гетероалифатического, ароматического или гетероароматическо кольца, содержащего вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где указанное кольцо содержит вплоть до 10 кольцевых атомов, и где кольцо возможно замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, S(O)0-2R56, NR57R58, S(O)2NR59R60, C(O)NR61R62, C(O)OR63,NR64S(O)2R65, NR66C(O)R67, NR68C(O)OR69, NR70C(O)NR71R72, OR73, C1-6 алкила и С 3-6 циклоалкила, и где С 1-6 алил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех,независимо выбранными из галогена, гидроксила и С 1-6 алкокси; и цепь может содержать вплоть до трех таких колец, каждое из которых выбрано независимо; где каждый из R56, R65 и R69 независимо представляет собой C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где C1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкокси; и каждый из R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R66, R67,68R , R70, R71, R72 и R73 независимо представляет собой водород, С 1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где C1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкокси; или любые из R57 и R58, R59 и R60, R61 и R62 или R71 и R72, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-8-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо может содержать гетероатомы в количестве вплоть до трех, независимо выбранные из N, О и S, где кольцо возможно может быть замещено заместителями вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С 1-6 алкила или С 3-6 циклоалкила, где С 1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С 1-6 алкокси; и где цепь может дополнительно содержать вплоть до трех углерод-углеродных двойных связей; где цепь может дополнительно содержать вплоть до трех углерод-углеродных тройных связей;L1 и L2 независимо представляют собой водород, C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил;L3 и L4 независимо представляют собой водород, С 1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где C1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C1-6 алкокси; кроме того L1 и/или L3 могут быть связаны с атомами углерода гидрокарбильной цепи в линкере L с образованием алифатических колец из вплоть до 6 кольцевых атомов, где каждое кольцо может содержать вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;R1 представляет собой фенильное кольцо, 4-8-членное гетероалифатическое кольцо, 3-8-членное алифатическое кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых имеет вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро,SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10Ru, C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18,NRI9C(O)NR20R21, OR22, С 1-7 алкила или С 3-8 циклоалкила (где каждый С 1-7 алкил и С 3-8 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до шести, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, NRI3S(O)2R14,NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22), фенильного кольца, 4-8-членного гетероалифатического кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое кольцо имеет вплоть до четырех гете- 11018711 роатомов, независимо выбранных из N, О или S, где каждое из фенильного кольца, 4-8-членного гетероалифатического кольца, 3-8-членного алифатического кольца или 5-6-членного гетероарильного кольца возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, SH, S(O)0-2R5, S(O)2NR8R9, C(O)NRI0R11, C(O)OR12, OR22, C1-6 алкила или С 36 циклоалкила, где C1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкокси, циано, нитро, NH2,групп NH(C1-6 алкил) и N(C1-6 алкил)2; или R1 представляет собой конденсированное алифатическое, конденсированное гетероалифатическое, конденсированное ароматическое или конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее вплоть до 10 атомов и имеющее вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12,NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22, C1-6 алкила или С 3-6 циклоалкила, где С 1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех,независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкокси, NH2, групп NH(C1-6 алкил) и N(C1-6 алкил)2; или R1 дополнительно представляет собой C1-6 алкильную цепь, где один или два атома углерода могут быть заменены на О, S или N и где R1 может быть замещен C1-3 алкильными цепями в количестве вплоть до трех, и две такие цепи могут быть объединены с образованием С 3-8 циклоалкильной цепи, где C1-3 алкильные и С 3-8 циклоалкильные цепи возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12,NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22, и где C1-6 алкильная цепь дополнительно возможно замещена заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11,C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22, фенильного кольца, 4-8 членного гетероалифатического кольца, 3-8-членного алифатического кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, каждое из которых имеет вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, и где каждое кольцо возможно замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, S(O)0-2R5, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, OR22, С 1-7 алкила или С 3-7 циклоалкила (где каждый С 1-7 алкил и С 3-7 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до шести, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, SH, S(O)0-2R5,NR6R7,S(O)2NR8R9,C(O)NR10R11,C(O)OR12,NR13S(O)2R14,NR15C(O)R16,NR17C(O)OR18,19 20 21 22NR C(O)NR R , OR ), фенильного кольца, 4-8-членного гетероалифатического кольца, 3-8-членного алифатического кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, каждое их которых имеет вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где каждое фенильное кольцо, 4-8-членное гетероалифатическое кольцо, 3-8-членное алифатическое кольцо, или 5-6-членное гетероарильное кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, S(O)0-2R5, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, OR22, С 1-6 алкила или С 3-6 циклоалкила, где каждый C1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкокси, NH2, группNH(C1-6 алкил) и N(C1-6 алкил)2; или C1-6 алкильная цепь может быть замещена конденсированным алифатическим, конденсированным гетероалифатическим, конденсированным ароматическим или конденсированным гетероарильным кольцом, содержащим вплоть до 10 атомов и имеющим вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9,C(O)NR10R11, C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22, С 1-6 алкила или С 3-6 циклоалкила, где С 1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкокси, NH2, группR5, R14 и R18 независимо представляют собой C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где C1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксил, C1-6 алкокси, NH2, групп NH(C1-6 алкил) и N(С 1-6 алкил)2; и каждый из R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17, R19, R20, R21 и R22 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С 1-6 алкокси,NH2, групп NH(C1-6 алкил) и N(C1-6 алкил)2; или любые из R6 и R7, R8 и R9, R10 и R11, или R20 И R21 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-8-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где это гетероциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, С 1-6 циклоалкила и C1-6 алкокси, где С 1-6 алкил, С 1-6 циклоалкил или C1-6 алкокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C1-6 алкокси, NH2, групп NH(C1-6- 12018711n равен 1, 2, 3 или 4; при условии что сумма m + n больше или равна 2; о равен 1, 2;V и Z независимо представляют собой связь, CR37R38 или CR39R40CR41R42, при условии, что когда X представляет собой любой их О, S, или S(O)0, тогда m, V и Z являются такими, что все гетероатомы в кольцах разделены по меньшей мере двумя атомами углерода (например, когда V представляет собой связь, тогда m не равен О, Z не является связью);Y представляет собой СО, CONR43, SO2 или SO2NR44; каждый из R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 независимо представляет собой водород, фтор или С 1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил; и когда они не являются водородом или фтором, R25 и R26, R27 и R28, R29 и R30, R31 и R32, R33 и R34, R35 и R36, R37 и R38, R39 и R40, или R41 и R42 вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут дополнительно образовать 3-6 членное алифатическое кольцо; каждый из R43 и R44 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил и его фармацевтически приемлемые соли. Под "группой, связывающей -адренорецептор", авторы изобретения подразумевают группу, способную связывать -адренергический рецептор; так как, например, описано в обзорной статье "adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry, 1990, B.E. Main, p187 (Pergamon Press). Такие группы также известны из, например, WO/2005092841, US/20050215542, WO/2005070872,WO/2006023460, WO/2006051373, WO/2006087315, WO/2006032627. Примеры подходящих групп, связывающих -адренорецепторы, включают М 1 представляет собой S, C(O), NA5, СА 6 А 7, СН 2 СН 2, СН=СН, CH2O или ОСН 2; М 2 представляет собой S, C(O), NA5, СА 6 А 7, СН 2 СН 2, СН=СН, CH2O или ОСН 2; А 1, А 2, А 3 и А 4 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил, циано, карбокси,гидрокси, нитро, S(O)2A8, NA9S(O)2A10, C(O)NA11A12, NA13C(O)A14, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, С(O)(C1-6 алкил) или C(O)OC1-6 алкил; А 3 также может представлять собой СН 2 ОН, NHCHO, NHS(O)2NA15A16 или NHSO2A17; А 5, А 6, А 7, А 9, А 11, А 12, А 13, А 14, А 15 или А 16 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил; А 8, А 10 и А 17 независимо представляют собой C1-6 алкил. Более удобно группа Ar, связывающая -адренергический рецептор, выбрана из где М 1 представляет собой S, СН=СН, CH2O или ОСН 2; М 2 представляет собой S, СН=СН, СН 2 О или ОСН 2; А 1, А 2, и А 4 независимо представляют собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси; А 3 также может представлять собой СН 2 ОН, NHCHO, NHS(O)2NA15A16 или NHSO2A17; А 15 или А 16 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила или С 3-6 циклоалкила;- 13018711 А 17 представляет собой C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил. Примеры C1-6 алкила включают С 1-4 алкил и С 1-2 алкил. Примеры С 3-6 циклоалкила включают С 3-5 циклоалкил и С 3-6 циклоалкил. Примеры C1-6 алкокси включают С 1-4 алкокси и С 1-2 алкокси. Более удобно группа Ar, связывающая -адренергический рецептор, выбрана из где все из А 1, А 2 и А 4 представляют собой водород, А 3 представляет собой СН 2 ОН, NHCHO, М 1 представляет собой S, СН=СН или ОСН 2; М 2 представляет собой S, СН=СН или ОСН 2. Более удобно группа Ar, связывающая -адренергический рецептор, выбрана из Удобно L представляет собой линкер, содержащий прямую или разветвленную гидрокарбильную цепь из атомов углерода в количестве вплоть до 12, или атомов углерода в количестве вплоть до 10, или атомов углерода в количестве вплоть до 8; где вплоть до двух атомов углерода в цепи возможно замещены заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из галогена, S(O)0-2R56, NR57R58, S(O)2NR59R60, C(O)NR6IR62,C(O)OR63, NR64S(O)2R65, NR66C(O)R67, NR68C(O)OR69, NR70C(O)NR71R72, OR73, C1-6 алкила и С 3-6 циклоалкила, и где С 1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C1-6 алкокси. Вплоть до двух атомов углерода в цепи удобно могут быть заменены группами, независимо выбранными из О, NR45, S, S(O), S(O)2, С(O)O, ОС(О), NR46C(O), C(O)NR47, NR48S(O)2, S(O)2NR49,NR50C(O)NR51, NR52S(O)2NR53; или независимо выбранными из О, S, S(O), S(O)2, NR46C(O), C(O)NR47; при условии, что в каждом случае любые такие группы в цепи разделены по меньшей мере 2 атомами углерода. Вплоть до четырех атомов углерода в цепи удобно могут образовывать часть моно- или бициклического алифатического, гетероалифатического, ароматического или гетероароматического кольца, имеющего вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где указанное кольцо содержит вплоть до 10 кольцевых атомов, и где это кольцо возможно замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, S(O)0-2R56, NR57R58, S(O)2NR59R60, C(O)NR61R62, C(O)OR63,NR64S(O)2R65, NR66C(O)R67, NR68C(O)OR69, NR70C(O)NR71R72, OR, С 1-6 алкила и С 3-6 циклоалкила, и где C1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C1-6 алкокси. Удобно цепь может содержать вплоть до двух колец, или одно из таких колец, каждое из которых выбрано независимо; Удобно R56, R65 и R69 каждый независимо представляют собой С 1-4 алкил или С 3-6 циклоалкил, где С 1-4 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С 1-4 алкокси; и удобно каждый из R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64,66R , R67, R68, R70, R71, R72 и R73 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил или С 3-6 циклоалкил, где С 1-4 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех,независимо выбранными из галогена, гидроксила, С 1-4 алкокси; или любые из R57 и R58, R59 и R60, R61 и R62 или R71 и R72 , вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-8-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С 1-4 алкила или С 3-6 циклоалкила, где С 1-4 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С 1-4 алкокси; Примеры подходящих кольцевых систем, которые могут быть представлены как часть гидрокарбильного линкера включают где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С 1-4 алкила (возможно замещенного OR121, NR122R123 илиR133 представляет собой C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где C1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранных из галогена,гидроксила, C1-6 алкокси; и каждый из R121, R122, R123, R124, R125, R126, R127, R128, R129, R130, R131, R132, R134, R135 и R136 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где С 1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена,гидроксила, C1-6 алкокси; или любые из R122 и R123, R127 и R128, R129 и R130, или R134 и R135, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-8-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила или С 3-6 циклоалкила, где C1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена и гидроксила; Удобно цепь может дополнительно содержать вплоть до двух углерод-углеродных двойных связей или одну углерод-углеродную двойную связь. Удобно цепь может дополнительно содержать вплоть до двух углерод-углеродных тройных связей или одну углерод-углеродную тройную связь. Удобно каждый из L1, L2, L3 и L4 независимо представляет собой водород, группу С 1-4 алкил или С 3-6 циклоалкил, где С 1-4 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена и гидроксила; кроме того L1 и/или L3 может быть связан(ы) с углеродным атомом гидрокарбильной цепи в линкере L с образованием алифатического кольца из кольцевых атомов в количестве вплоть до 6, где кольцо может содержать вплоть до двух гетероатомов,независимо выбранных из N, О и S. Когда четыре атомы углерода в цепи образуют часть моно- или бициклического алифатического,гетероалифатического, ароматического или гетероароматического кольца, имеющего вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где указанное кольцо может, если кольцевая система алифатическая, содержать вплоть до 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 кольцевых атомов; если кольцевая система ароматическая, тогда оно может содержать 10, 9, 6 или 5 кольцевых атомов; каждый из которых выбран независимо;R1 представляет собой фенильное кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, где каждое имеет вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, или R1 представляет собой конденсированное алифатическое, конденсированное гетероалифатическое, конденсированное ароматическое или конденсированное гетероарильное кольцо из вплоть до 10 атомов и имеет вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S,где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10Rn,C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22, С 1-7 алкила или С 3-8 циклоалкила (где каждый С 1-7 алкил и С 3-8 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до шести, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7,S(O)2NR8R9, C(O)NR10Rn, C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22),фенильного кольца, возможно замещенного заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, SH, S(O)0-2R5, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, OR22, C1-6 алкила или С 3-6 циклоалкила, где C1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкокси, циано, нитро,NH2, групп NH(С 1-6 алкил) и N(C1-6 алкил)2;R5, R14 и R18 представляют собой C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, возможно замещенный заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксил или C1-6 алкокси; каждый из R8, R9, R10, R11, R12 и R22 независимо представляет собой водород или C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где C1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве- 15018711 вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкокси; или любой R8 и R9, илиR10 и R11, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкокси и С 1-6 алкила;V и Z независимо представляют собой связь, CR37R38 или CR39R40CR41R42. Когда X представляет собой либо О, S или S(O)2, тогда m, V и Z являются такими, что все гетероатомы в кольце разделены по меньшей мере двумя атомами углерода (например, когда V представляет собой связь, тогда m не равен О, Z не является связью).Y представляет собой СО, CONR43, SO2; каждый из R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 и R42 независимо представляет собой водород, фтор, C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил. Когда они не являются водородом или фтором, R27 и R28, R29 и R30, R31 и R32, R33 и R34, R35 и R36, R37 38 и R , R39 и R40, или R41 и R42, вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовать 3-6-членное алифатическое кольцо; и каждый R43 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил Более удобноL представляет собой линкер, содержащий прямую или разветвленную гидрокарбильную цепь из вплоть до 8 атомов углерода, например вплоть до 7, 6, 5 или 4 атомов углерода. Примеры такой цепи включают цепи из 4-7, 4-6, 4-5, 5-7, 6-7 и 5-6 атомов углерода.L представляет собой С 4-8 алкильную цепь, возможно замещенную группами фтор или метил в количестве вплоть до четырех (например вплоть до трех, двумя или одной); Удобно вплоть до двух атомов углерода в цепи могут быть заменены группами, независимо выбранными из О, S, S(O)2, NR46C(O), C(O)NR47, NR48S(O)2, S(O)2NR49, при условии, что в каждом случае любые такие группы в цепи разделены по меньшей мере 2 атомами углерода; Удобно вплоть до четырех атомов углерода, например вплоть до трех или вплоть до двух атомов углерода в цепи могут образовать часть моно- или бициклического ароматического или гетероароматического кольца, имеющего вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где указанное кольцо содержит вплоть до 10 кольцевых атомов, и где это кольцо возможно замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, S(O)0-2R56, S(O)2NR59R60,C(O)NR61R62, OR73, С 1-6 алкила и С 3-6 циклоалкила, и где С 1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C1-6 алкокси; Удобно цепь может содержать одно такое кольцо; Удобно R56 представляет собой С 1-4 алкил или С 3-6 циклоалкил, где С 1-4 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С 1-4 алкокси; и Удобно каждый из R46, R47, R48, R49, R59, R60, R61, R62 и R73 независимо представляет собой водород,С 1-4 алкил или С 3-6 циклоалкил, где С 1-4 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С 1-4 алкокси; или любой R59 и R60, или R61 и R62, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до двух, независимо выбранными из галогена,гидроксила и С 1-4 алкила или С 3-6 циклоалкила, где С 1-4 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно может быть замещен одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила и С 1-4 алкокси;L1, L2, L3 и L4 независимо представляют собой водород или метил;R1 представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро,C(O)OR12, OR22, С 1-7 алкила или С 3-8 циклоалкила, где С 1-7 алкил и С 3-8 циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила или С 1-3 алкокси; или R1 представляет собой конденсированное ароматическое или конденсированное гетероарильное кольцо из вплоть до 10 атомов, имеющее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех,независимо выбранными из галогена, циано, нитро, C(O)OR12, OR22, С 1-6 алкила или С 3-6 циклоалкила, где С 1-6 алкил и С 3-6 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех,независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила или С 1-3 алкокси; каждый R12 и R22 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил возможно может быть замещен одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила или С 1-3 алкокси; Более подходящие заместители кольца включают галоген, например фтор и например хлор. Более удобно радикал -L- представляет собой где кольцо D представляет собой фенильное, тиофеновое, фурановое или тиазольное кольцо;R представляет собой вплоть до трех кольцевых заместителей, где каждый независимо выбран из Н,F, Cl, С 1-4 алкила и CF3;G представляет собой О, CR43R44 или S; когда G представляет собой О или S, тогда v равен 1 или 2; когда G представляет собой С, тогда v равен 0, 1 или 2, и где радикал -L- присоединен к соседним атомам в любой ориентации. Более удобно радикал -L- выбран из групп:-(фен-1,4-илен)ОСН 2-, где фенил возможно замещен 3, 2 или 1 метильными группами;-СН 2(фен-1,4-илен)ОСН 2-, где фенил возможно замещен 3, 2 или 1 Cl или F (выбранными независимо);-СН 2(фен-1,3-илен) - где фенильное кольцо возможно замещено С 1-3 алкилом, F, Cl и CF3 (выбраны независимо) в количестве вплоть до трех;-CH2S(фен-1,3-илен)-. дополнительные подходящие линкеры включают:-CH2S(CH2)5-; Каждый из указанных выше линкеров, взятый отдельно, представляет собой независимый аспект изобретения. Более удобно радикал -L- выбран из групп:-СН 2(фен-1,3-илен)-, где фенил может быть монозамещен F;-СН 2(тиен-3,5-илен)-; более удобно L1, L2, L3 и L4 представляют собой Н. Более удобно R1 выбран из одного из индивидуальных радикалов, как представлено в примерах здесь ниже.V и Z независимо представляют собой связь или CR37R38.V и Z являются такими, что все гетероатомы в кольце разделены по меньшей мере двумя атомами углерода (например, когда V представляет собой связь, тогда Z представляет собой CR37R38).Y представляет собой СО, CONR43, SO2; такой как СО или SO2, например СО. Каждый из R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 и R38 независимо представляет собой водород, фтор или С 1-3 алкил, или С 3 циклоалкил. Когда они не являются водородом или фтором, R27 и R28, R29 и R30, R31 и R32, R33 и R34, R35 и R36, илиR37 и R38, вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовать 3-6-членное алифатическое кольцо. Каждый R43 независимо представляет собой водород, или С 1-3 алкил, или С 3 циклоалкил Более удобно спироцикл, включенный в бициклическую кольцевую систему, содержащую -N-mC-V-X-W-N(Y-R1)-Z-(C)-n-, представляет собой спироцикл, где:(i) m и n равны 2, v представляет собой связь, Z представляет собой СН 2, X представляет собой О, иW представляет собой СН 2 СН 2(ii) m и n равны 2, v представляет собой связь, Z представляет собой СН 2, X представляет собой О, и(iii) m и n равны 1, v представляет собой связь, Z представляет собой СН 2, X представляет собой О,и W представляет собой CH2CH2(iv) m и n равны 2, v представляет собой связь, Z представляет собой CH2CH2, X представляет собой О, и W представляет собой CH2CH2 Более удобно спироцикл выбран из (1) и (2) выше. Более удобно R1 выбран из тиофена, или тиазола, или бензофурана, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями. Один возможный заместитель удобно выбран из Н, Cl, F и C1-3 алкила. Другой возможный заместитель выбран из метила, этила, пропила, бутила, CF3, CH2CF3, СН(СН 3)2,СН(СН 2 СН 3)2, СН(СН 3)СН 2, СН 3, CH2CH(CH3)2, С(СН 3)3, циклопропила, циклобутила и циклопентила; Каждое типичное соединение по изобретению представляет собой конкретный и независимый аспект изобретения. Подходящие соединения по изобретению включают соединения из примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,11, 12, 14, 15, 19, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 36, 37, 38, 40, 42, 44, 45, 47, 48, 52, 56, 57, 58, 66, 67, 70, 71, 75,76, 82, 83, 84, 86, 87, 88, 91, 93, 99, 105, 109, 111, 115, 265, 266, 278 и 280. Подходящие соединения по изобретению включают соединения из примеров 22, 23, 36, 40, 42, 44,47, 48, 57, 66, 82, 83, 84, 86, 87, 99, 265 и 266. Подходящие соединения по изобретению включают соединения из примеров 40, 42, 47, 48, 82, 84,99 и 278. Следует понимать, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например гидратированной, а также несольватированной формах. Следует понимать,что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Следует понимать, что изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения. Удобно, что хиральный центр при гидроксизамещенном углеродном атоме, соседнем с группой,связывающейся с -адренорецептором, имеет R-стереохимию. Также следует понимать, что настоящее изобретение охватывает замену любого четвертичного углерода, более конкретно четвертичного углерода, присутствующего в спироциклической системе, на атом кремния, например, как описано в "Silicon switches of Marketed Drugs: Mini-reviews in Med. Chem.",2006, 6, 1169-1177. В контексте данной заявки термин "гетероароматическая" означает группу или часть группы, содержащую возможно замещенные ароматические моноциклические или многоциклические органические группировки из 5-14 кольцевых атомов, предпочтительно из 5-10 кольцевых атомов, где вплоть до четырех кольцевых атомов являются элементами, отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Примеры таких групп включают группы бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, фурил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил,хиназолинил, хинолинил, тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил. Гетероарильная группа может быть замещена одной или более группами заместителей. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части соединения по изобретению посредством любого имеющегося атома углерода или азота. Термин "алифатическое гетероциклическое кольцо" означает неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры 4-8-членных алифатических гетероциклических колец в соответствии с настоящим изобретением включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил и азетидинил. Если не указано иное, в контексте данной заявки алкильные группы и группировки могут представлять собой прямую или разветвленную цепь и включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил или трет-бутил. Циклоалкильные группы являются моноциклическими, например циклопентил или циклогексил. Галоген представляет собой, например, фторид, хлорид или бромид. В контексте данной заявки, когда указано, что группа возможно может быть замещена заместителями в количестве вплоть до трех, эта группа может быть незамещенной или замещенной; когда она замещена, эта группа в общем случае замещена одним, двумя или тремя заместителями. В общем случае гидроксильные группировки не присоединены к атому углерода, который является соседним с атомом азота, другим атомом кислорода или атомом серы. В изобретении дополнительно предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше, включающий:(а) когда L1 представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы (II) или его подходящей соли где LG1 представляет собой уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или пара-толуолсульфонат) и L, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y и Z такие, как они определены в формуле(I),с соединением формулы (III), или его подходящей солью (например гидробромидом, ацетатом или гидрохлоридом) где Ar такой, как он определен в формуле (I), и Р 1 представляет собой водород или защитную группу (например трет-бутилдиметилсилил), в присутствии основания (например карбоната калия, триэтиламина или диизопропилэтиламина), с последующим удалением защитной группы (например с использованием комплекса фтористо-водородная кислота-пиридин); или(б) когда L1 представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы (IV) или его подходящей соли где L, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y и Z такие, как они определены в формуле (I), с соединением формулы (III) или его подходящей солью в присутствии подходящего восстановителя (например цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия или водорода в присутствии подходящего катализатора - палладия на углероде или оксида платины); или(в) взаимодействие соединения формулы (V) или его подходящей соли где L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y и Z такие, как они определены в формуле (I), Р 3 представляет собой водород или активирующую группу (например 3-нитрофенилсульфонил), с соединением формулы (VI) или его подходящей солью, где Ar такой, как он определен в формуле (I), LG2 представляет собой уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или пара-толуолсульфонат), и Р 1 такой, как он определен в формуле (III), в присутствии основания (например, когда Р 3 представляет собой водород, карбонат калия,триэтиламин, диизопропилэтиламин, и, когда Р 3 представляет собой 3-нитрофенилсульфонил, гидрид натрия или диизопропиламид лития), с последующим удалением защитной группы (например используя комплекс фтористо-водородная кислота-пиридин, тиофенол, тиоуксусную кислоту); или с соединением формулы (VII) или его подходящей солью,где Ar такой, как он пределен в формуле (I), в присутствии основания (например, когда Р 3 представляет собой водород, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, и когда Р 3 представляет собой 3-нитрофенилсульфонил, гидрид натрия или диизопропиламид лития), с последующим удалением защитных групп (например трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой); или с соединением формулы (VIII) или его подходящей солью где Ar такой, как он определен в формуле (I), LG представляет собой уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или пара-толуолсульфонат), в присутствии основания (например, когда Р 3 представляет собой водород, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, и, когда Р 3 представляет собой 3-нитрофенилсульфонил, гидрид натрия или лития диизопропиламид), с последующим восстановлением кетона (например используя натрия боргидрид или комплекс боргидрид/хиральный катализатор), с последующим удалением защитной группы (например трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой); или(г) когда каждый из L3 и L4 представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы (IX) или его подходящей соли где Ar, L, L1 и L2 такие, как они определены в формуле (I),P1 такой, как он определен в формуле (III),Р 3 представляет собой защитную группу (например трет-бутилкарбамат нитрофенилсульфонил), с соединением формулы (X) или его подходящей солью, или 3 где R1, m, n, V, W, X, Y и Z такие, как они определены в формуле (I), в присутствии подходящего восстановителя (например цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия или водорода, в присутствии подходящего катализатора - палладия на углероде или оксида платины), с последующим удалением защитной группы (например обработкой соляной или трифторуксусной кислотой, тиофенолом,тиоуксусной кислотой); или(д) когда один или оба из L3 и L4 представляют собой водород, взаимодействие соединения формулы (XI) или его подходящей соли где Ar, L, L1 и L2 такие, как они определены в формуле (I),P1 такой, как он определен в формуле (III),Р 3 представляет собой защитную группу (например трет-бутилкарбонил или 3 нитрофенилсульфоноил),LG3 представляет собой уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или пара-толуолсульфонат), с соединением формулы (X) или его подходящей солью, в присутствии основания (например карбоната калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина), с последующим удалением защитных групп (например трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой); или(е) когда каждый из L1 и L2 представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы (XII) или его подходящей соли где Ar, L, L3, L4, m, n, V, W, X, Y и Z такие, как они определены в формуле (I), и Р 1 такой, как он определен в формуле (III), и Р 4 представляет собой подходящую защитную группу азота (например трет-бутилкарбонат) с подходящим восстановителем (например комплексом боран-тетрагидрофуран), с последующим удалением защитной группы (например с использованием комплекса фтористо-водородная кислота-пиридин) и реакцией с соединением формулы (XIII) или его подходящей солью где R1 и Y такие, как они определены в формуле (I), иLG4 представляют собой гидроксил или уходящую группу (например галогенид, хлорид), или его подходящую соль, с последующим удалением защитной группы (например используя комплекс фтористоводородная кислота-пиридин, соляную кислоту или трифторуксусную кислоту). Когда LG4 представляет собой гидроксил, взаимодействие удобно проводить в присутствии активирующего реагента, например карбонилдиимидазола, 1-пропанфосфоновой кислоты циклического ангидрида (ТЗР) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU) в органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде или дихлорметане, возможно в присутствии основания (например триэтиламина), при температуре, например в диапазоне от 0 до 60 С. Когда LG4 представляет собой галогенид (например хлорид), взаимодействие удобно проводить в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или пиридина, в органическом растворителе, например дихлорметане или тетрагидрофуране, при температуре, например в диапазоне от 0 до 25 С; и возможно после (а), (б), (в), (г), (д) или (е) выполнение одной или более из следующих операций: превращение полученного соединения в другое соединение по изобретению; получение фармацевтически приемлемой соли соединения. В способах (а), (в) и (д) взаимодействие можно удобно проводить в органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид, этанол, н-бутанол или диметилсульфоксид, при температуре, например,в диапазоне от 50 до 140 С. В способах (б) и (г) взаимодействие можно удобно проводить в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, дихлорметан, уксусная кислота, N-метилпирролидинон или N,N-диметилформамид,содержащем вплоть до 10 мас.% воды и уксусной кислоты. В способе (е) взаимодействие можно удобно проводить в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, например, в диапазоне от 0 до 80 С. Альтернативно, соединения формулы I (представленные в схемах ниже как формулы А, В и С) могут быть получены следующим образом: Альтернативный способ получения соединения А Реакция Хека Альтернативный способ получения соединения В Альтернативный способ получения соединения В- 22018711 Способ получения соединения С, где LG9 представляет собой Cl или Br Соединения формулы (II) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы(XIV) или его подходящей соли,- 23018711 где L, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y и Z такие, как они определены в формуле (II), с соединением формулы (XV) где L такой, как определено в формуле (II), и Mt представляет собой металл, такой как литий или магний, или алюминий или бор (например метиллития, метилмагния бромид, лития алюмогидрид, натрия боргидрид) в органическом растворителе, например тетрагидрофуране или эфире, при температуре,например, в диапазоне от 0 до 60 С, с последующим превращением полученной гидроксильной группы в подходящую уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или паратолуолсульфонат). Соединения формулы (IV) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XV) в органическом растворителе, например тетрагидрофуране или эфире, при температуре, например, в диапазоне от -10 до 60 С, с последующим оксилением полученной гидроксильной группы подходящим окислителем (например реагентом Сверна, реагентом Десса-Мартина или пиридиния хлорхроматом) в органическом растворителе, таком как дихлорметан, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при температуре, например, в диапазоне от 78 до 60 С. Соединения формулы (V), где L1 представляет собой водород и L, L2, L3, L4, Р 3, R1, m, n, V , W, X, Y и Z такие, как они определены в формуле (V), могут быть получены путем: а) взаимодействия соединения формулы (II) с натрия азидом, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде, при температуре, например, в диапазоне от 25 до 85 С, с последующим восстановлением полученного азидосоединения с использованием подходящего восстановителя (например трифенилфосфина) в органическом растворителе, например тетрагидрофуране и воде, и наконец с последующей защитой полученного амина (например обработкой 3-нитрофенилсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин); или б) взаимодействия соединения формулы (IV) с амином (например бензиламином, метилбензиламином, 4-метоксибензиламином или 2,4-метоксибензиламином) с последующим восстановлением полученного имина с использованием подходящего восстановителя (например натрия цианоборгидрида или натрия триацетоксиборгидрида) в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, дихлорметан, уксусная кислота, N-метилпирролидинон или N,N-диметилформамид, содержащем вплоть до 10 мас.% воды и уксусной кислоты, с последующим удалением полученной бензильной защитной группы с использованием соответствующего реагента (например водорода и подходящего катализатора (палладия на углероде или палладия гидроксида), 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (DDQ),или аммония церия нитрата (CAN в органическом растворителе, например этаноле, метаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане, ацетонитриле, воде или их смеси, при температуре в интервале от 25 до 80 С, и наконец с последующей защитой полученного амина (например обработкой 3 нитрофенилсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин). Соединения формулы (V), где L, L1, L2, L3, L4, Р 3, R1, m, n, V , W, X, Y и Z такие, как они определены в формуле (V), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XVI) или его подходящей соли где LG5 представляет собой уходящую группу (например гидроксил или хлор), L, L1, L2, L3, L4, R1,m, n, V, W, X, Y и Z такие, как они определены в формуле (V),с реагентом, таким как, когда LG5 представляет собой гидроксил, азид дифенилфосфоновой кислоты, в присутствии амина (например триэтиламина), в органическом растворителе, например третбутаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане, воде или их смеси, при температуре в интервале от 25 до 100 С, или когда LG5 представляет собой хлор, натрия азид, в органическом растворителе, например эфире, трет-бутанопе, тетрагидрофуране, воде или их смеси, при температуре в интервале от 25 до 100 С(Angewandte Chemie, 2005, 54, 5188), наконец с последующей защитой полученного амина (например обработкой 3-нитрофенилсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин). Соединения формулы (III), (VI), (VII), (VIII), (XIII) и (XV) известны в литературе или могут быть получены с использованием известных методик. Соединения формулы (IX) могут быть получены: а) путем взаимодействия соединения формулы (XVII) или его подходящей соли,где Р 5 представляет собой водород или защитную группу (например трет-бутилдиметилсилил, тетрагидропиран), и Р 3, L, L1 и L2 такие, как они определены в формуле (IX), с соединением формулы (VI),(VII) или (VIII) или его подходящей солью, в присутствии основания (например карбоната калия, триэтиламина или диизопропилэтиламина, когда Р 3 представляет собой водород, и натрия гидрид или лития диизопропиламид, когда Р 3 представляет собой 3-нитрофенилсульфонил) в органическом растворителе,таком как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон, тетрагидрофуран, этанол, н-бутанол или диметилсульфоксид, при температуре, например, в диапазоне от 50 до 140 С. Когда взаимодействие проводят с соединением формулы (VIII), требуется вторая стадия, включающая восстановление кетона (например с использованием натрия боргидрида или комплекса боргидрид/хиральный катализатор). Соответствующее селективное удаление защитной группы (например комплекс фтористо-водородная кислота-пиридин, тетрабутиламмония фторид, разбавленная соляная кислота или amberlyst-15 смола в метаноле) и оксиление полученного спирта в соответствующий альдегид подходящим окислителем (пиридиния хлорхроматом, реагентом Десса-Мартина или реагентом Сверна) приводит к соединению формулы (IX); или б) путем взаимодействия соединения формулы (XVIII) или его подходящей соли, где Р 6 и Р 7 представляют собой ациклическую или циклическую карбонильную защитную группу(например диметокси или диэтоксиацеталь, 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан), и L, L1, L2 и Р 3 такие, как они определены в формуле (IX), с соединением формулы (VI), (VII) или (VIII), или его подходящей солью, в присутствии основания (например карбоната калия, триэтиламина или диизопропилэтиламина,когда Р 3 представляет собой водород, и натрия гидрид или лития диизопропиламид, когда Р 3 представляет собой 3-нитрофенилсульфонил) в органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид, Nметилпирролидинон, тетрагидрофуран, этанол, н-бутанол или диметилсульфоксид, при температуре, например, в диапазоне от 50 до 140 С. При взаимодействии с соединением формулы (VIII) затем следует восстановление кетона (например с использованием натрия боргидрида или комплекса боргидрид/хиральный катализатор). Удаление защитной группы (например разбавленной соляной кислотой илиamberlyst-15 смолой в метаноле) приводит к соединению формулы (IX); или,в) когда L представляет собой водород, путем взаимодействия соединения формулы (XIX) или его подходящей соли где Р 5 представляет собой водород или защитную группу (например трет-бутилдиметилсилил, тетрагидропиран), и L и L2 такие, как они определены в формуле (IX), с соединением формулы (III) или его подходящей солью, в присутствии подходящего восстановителя (например натрия цианоборгидрида,натрия триацетоксиборгидрида, или водорода в присутствии подходящего катализатора-палладия на углероде или платины оксида) в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, дихлорметан, уксусная кислота, N-метилпирролидинон или N,N-диметилформамид, содержащем вплоть до 10 мас.% воды и уксусную кислоту, с последующим соответствующим селективным удалением защитной группы(например комплексом фтористо-водородная кислота-пиридин, тетрабутиламмония фторидом, разбавленной соляной кислотой или смолой amberlyst-15 в метанол) и оксилением полученного спирта в соответствующий альдегид подходящим окислителем (пиридиния хлорхроматом, реагентом Десса-Мартина или реагентом Сверна); или где Р 6 и Р 7 представляют собой ациклическую или циклическую карбонильную защитную группу(например диметокси или диэтоксиацеталь, 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан), и L и L2 такие, как они определены в формуле (IX), с соединением формулы (III) или его подходящей солью, в присутствии подходящего восстановителя (например натрия цианоборгидрида, натрия триацетоксиборгидрида или водорода, в присутствии подходящего катализатора палладия на углероде или оксида платины) в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, дихлорметан, уксусная кислота, N-метилпирролидинон илиN,N-диметилформамид, содержащем вплоть до 10 мас.% воды и уксусной кислоты, с последующим удалением защитной группы (например разбавленной соляной кислотой или смолой amberlyst-15 в метаноле). Соединения формулы (XI) могут быть получены путем превращения соединения формулы (IX) или его предшественника в соединение формулы (IX), как описано выше, выбирая подходящую последовательность взаимодействий, например восстановление альдегида в спирт (например натрия боргидридом),подходящее селективное удаление защитной группы (например комплексом фтористо-водородная кислота-пиридин, тетрабутиламмония фторидом, разбавленной соляной кислотой или смолой amberlyst-15 в метаноле) и превращение спирта в подходящую уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид,метансульфонат или пара-толуолсульфонат); или Соединения формулы (XII) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (XXI) или его подходящей соли где L, L3, L4, Р 4, m, n, V, W, X и Z такие, как они определены в формуле (XII), и LG6 представляет собой гидроксил или уходящую группу (например хлор), с соединением формулы (III) или его подходящей солью; Когда LG6 представляет собой гидроксил, взаимодействие удобно проводить в присутствии активирующего реагента, например карбонилдиимидазола, 1-пропанфосфоновой кислоты циклического ангидрида (Т 3 Р) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU), в органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде или дихлорметане, возможно в присутствии основания (например триэтиламина), при температуре, например, в диапазоне от 0 до 60 С. КогдаLG6 представляет собой хлор, взаимодействие удобно проводить в присутствии основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина, в органическом растворителе, например дихлорметане или тетрагидрофуране, при температуре, например, в диапазоне от 0 до 25 С. Соединения формулы (V), (X), (XIV), (XVI) и (XXI) могут быть получены посредством обычной реакции сочетания соединения формулы (XIII), где R1, Y такие, как они определены в формуле (I), и LG4 представляют собой гидроксил или уходящую группу (например галогенид, хлорид), или его подходящей соли. Когда LG4 представляет собой гидроксил, взаимодействие удобно проводить в присутствии активирующего реагента, например карбонилдиимидазола, 1-пропанфосфоновой кислоты циклического ангидрида (Т 3 Р) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU), в органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде или дихлорметане, возможно в присутствии основания (например триэтиламина), при температуре, например в диапазоне от 0 до 60 С, или Когда LG4 представляет собой галогенид (например хлорид), взаимодействие удобно проводить в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или пиридина, в органическом растворителе, например дихлорметане или тетрагидрофуране при температуре, например, в диапазоне от 0 до 25 С, с соединением общей формулы (XXII) или его подходящей солью где m, n, V, W, X, Y и Z такие, как они определены в формуле (I) и для соединений формулы (V) Р 9 представляет собой где L, L1, L2, L3, L4 и Р 3 такие, как они определены в формуле (V); для соединений формулы (X) Р 9 представляет собой подходящую защитную группу азота, такую как трет-бутоксикарбонил, или- 26018711 для соединений формулы (XIV) Р 9 представляет собой где L, L3 и L4 такие, как они определены в формуле (XIV), где Р 11 и Р 12 представляют собой ациклическую или циклическую карбонильную защитную группу (например диметокси- или диэтоксиацеталь,1,3-диоксолан или 1,3-диоксан), с последующим подходящим снятием защиты (например разбавленной соляной кислотой или смолой amberlyst-15 в метанол); для соединений формулы (XVI) Р 9 представляет собой где L, L1, L2, L3 и L4 такие, как они определены в формуле (XVI), где Р 14 представляют собой защитную группу кислоты (например метил, этил или трет-бутил), с последующим подходящим снятием защиты (например лития гидроксидом или натрия гидроксидом, трифторуксусной кислотой, соляной кислотой); для соединений формулы (XXI) Р 9 представляет собой где L, L3 и L4 такие, как они определены в формуле (XXI), где Р 14 представляют собой защитную группу кислоты (например трет-бутил), с последующим подходящим снятием защиты (например трифторуксусной кислотой, соляной кислотой); Соединение общей формулы (XXII), где V представляет собой связь, X представляет собой О, W представляет собой CR27R28CR29CR29R30, Z представляет собой CR37R38, каждый из R27, R28, R29, R30, R37,R38 представляет собой водород, и Р 9 представляет собой подходящую защитную группу азота, такую как трет-бутоксикарбонил, может быть получено из соединения формулы (XXIII) где Р 9, m и n такие, как они определены в соединении формулы (XXII), путем обработки подходящим восстановителем, таким как комплекс боран-THF в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при 30-70 С с получением комплекса бора, разрушаемого подходящим амином, таким какN1,N2-диметиленамин-1,2-диамин, в метаноле при 60-90 С Соединение формулы (XXIII) может быть получено из соединения формулы (XXIV) где LG7 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или тозилат, и Р 9, m и n такие, как они определены в соединении формулы (XXIII), путем обработки подходящим основанием, таким как калия трет-бутилат, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при 50-90 С. Соединение формулы (XXIV) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXV) с соединением формулы (XXVI) где LG8 представляет собой гидроксильную группу или галоген, такой как хлорид, и Р 9, m, n и LG7 такие, как они определены в соединении формулы (XXIV); в случае, когда LG8 представляет собой гидроксил, взаимодействие удобно проводить в присутствии активирующего реагента, например карбонилдиимидазола, 1-пропанфосфоновой кислоты циклического ангидрида (ТЗР) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата(HATU), в органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде или дихлорметане, возможно в присутствии основания (например триэтиламина), при температуре, например, в диапазоне от 0 до 60 С; В случае, когда LG8 представляет собой хлорид, взаимодействие удобно проводить в присутствии основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина, в органическом растворителе, например дихлорметане или тетрагидрофуране, при температуре, например, в диапазоне от 0 до 25 С; Соединение формулы (XXV) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXVII) где Р 9, m и n такие, как они определены в соединении формулы (XXV), с аммиаком в подходящем растворителе, таком как метанол, при температуре в диапазоне 20-60 С; Соединение формулы (XXVII) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXVIII) где Р 9, m и n такие, как они определены в соединении формулы (XXVII), с триметилсульфоксония йодидом в присутствии подходящего основания, такого как натрия гидрид или калия трет-бутилат, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температуре в диапазоне 0-20 С; Также указанный выше способ относится к простым стадиям оксиления и восстановления, которые осуществляют в стандартных условиях, хорошо описанных в литературе (например, окисления ДессаМартина, Сверна, пиридиния хлорхроматом, комплексом пиридиния и триоксида серы). Они могут быть удобно проведены в органическом растворителе, таком как дихлорметан, в диапазоне температур от -78 до 50 С (Annual Reports on the Progress of Chemistry, Section B: Organic Chemistry, 2004, 700,51-70). Соединение общие формулы (XXII), где V представляет собой связь, X представляет собой О, W представляет собой CR27R28CR29R30, Z представляет собой CR37R38, каждый из R27, R28, R29, R30, R37, R38 представляет собой водород, и Р 9 представляет собой подходящую защитную группу азота, может быть получено из соединения формулы (XXIX) в подходящих условиях взаимодействия, например в сильной кислоте Соединение общей формулы (XXIX) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXVII) с этаноламином. Соединение общей формулы (XXII), где V представляет собой связь,X представляет собой О, W представляет собой CR27R28CR29R30, Z представляет собой CR37R38, каждый из R27, R28, R29, R30, R37, R38 представляет собой водород, и Р 9 представляет собой соответствующую защитную группу азота, могут быть получены из соединения формулы (XXX), где LG11 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, OMs или OTs. Соединение общей формулы (XXX) может быть образовано из соединения формулы (XXIX) в подходящих условиях. Соединение формулы (XIV) может быть получено из соединения формулы (XXXI), гдеR200 представляет собой алкил или алкил, замещенный диалкиламином, посредством взаимодействия в кислых условиях, таких как муравьиная кислота Соединение формулы (XXXI) может быть получено из соединения формулы (XXXII) путем обработки соединением формулы (XXXIII) Соединение формулы (IV) или (XIV) может быть получено из соединения формулы (XXXII) путем оксиления спирта в подходящих условиях, например используя реагент Десса-Мартина в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, содержащий трифторуксусную кислоту Соединение формулы (XXXII) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXXIII), где Р 18 представляет собой водород или подходящую защитную группу, и LG12 представляет собой уходящую группу (например, хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или паратолуолсульфонат) с соединением формулы (X) или его подходящей солью, в присутствии основания (например, карбоната калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина), с последующим удалением защитных групп (например, трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой) Соединение формулы (XXXII) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXXIV), где Р 18 представляет собой водород или подходящую защитную группу с соединением формулы (X) или его подходящей солью, в присутствии подходящего восстановителя (например, натрия цианоборгидрида, натрия триацетоксиборгидрида или водорода в присутствии подходящего катализатора палладия на углерод или оксида платины), с последующим удалением защитных групп (например обработкой соляной или трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой);