Способ получения мелких частиц безводных кристаллов b арипипразола

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЛКИХ ЧАСТИЦ БЕЗВОДНЫХ КРИСТАЛЛОВ B АРИПИПРАЗОЛА Изобретение обеспечивает новый способ получения мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола. Способ получения мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола включает стадии: (1) нагревания и растворения сырого арипипразола в низшем спирте и последующего охлаждения полученной смеси для осаждения кристаллов с получением кристаллов сольвата низшего спирта арипипразола; (2) обработки кристаллов сольвата низшего спирта арипипразола в форме суспензии, содержащей низший спирт, влажным размолом; и (3) обработки дисперсии влажно-размолотых кристаллов разделением твердого вещества и жидкости для получения кристаллов и нагревания кристаллов. Область техники Настоящее изобретение относится к новому способу получения мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола. Предшествующий уровень техники изобретения Арипипразол, т.е. 7-4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси-3,4-дигидрокарбостирол или 7-4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси-3,4-дигидро-2(1 Н)-хинолинон представляет собой антипсихотическое лекарственное средство, применяемое в лечении шизофрении и т.п. (патентная литература 1 и патентная литература 2). Арипипразол принимает различные формы, и известно, что он присутствует в моногидратной форме (гидрат А арипипразола) и множестве других безводных форм, т.е. безводные кристаллы В, безводные кристаллы С, безводные кристаллы D, безводные кристаллы Е, безводные кристаллы F и безводные кристаллы G. Арипипразол представлен как фармацевтический продукт в форме мелких частиц безводных кристаллов В. Когда безводные кристаллы В арипипразола используют в форме частиц, имеющих небольшой размер (менее чем 50 мкм), безводные кристаллы В, имеющие более крупный размер частиц, должны быть измельчены. Однако непосредственное измельчение безводных кристаллов В имеет такую проблему, что измельченные частицы лекарственного средства в измельчающем устройстве прилипают друг к другу. Следовательно, было трудно получить безводные кристаллы В арипипразола, имеющие небольшой размер частиц, на промышленном уровне (см. патентную литературу 3, параграф [0249]). С целью решения указанной проблемы было обнаружено, что безводные кристаллы В арипипразола, имеющие небольшой размер частиц, могут быть получены следующим образом: сырой арипипразол кристаллизуют в водном этаноле (содержание воды составляет 20% об.) для первоначального получения кристаллов А гидрата арипипразола, которые могут быть легко измельчены; полученные таким образом кристаллы А гидрата сухо измельчают (с использованием небольшого распылителя) для получения мелкого размера частиц (20-25 мкм); и полученный продукт нагревают до 90125 С (см. патентную литературу 3, параграфы [0250]-[0251]; справочные примеры 1 и 2 и примеры 1-4). Однако вышеуказанный способ получения безводных кристаллов В арипипразола требует многостадийного процесса, т.е. первоначального получения кристаллов А гидрата арипипразола; сухого измельчения такового; и дополнительного нагревания полученного. Следовательно, имелась потребность в еще более коротком процессе в отношении затрат и труда. В патентной литературе 4 описана кристаллическая форма спиртовых сольватов арипипразола (метанолата и этанолата), и указано, что кристаллы В арипипразола без растворителя могут быть получены из спиртовых сольватов. Однако в патентной литературе 4 нигде не указано получение безводных кристаллов В арипипразола в форме мелких частиц (средний размер частиц менее чем 50 мкм), которые являются желаемой формой фармацевтических продуктов. Напротив, в патентной литературе 4 (страница 6, строки 1-7) указано, что гемиэтанолаты арипипразола являются нестабильными при измельчении и что продукт, возникающий в результате измельчения,не имеет формы какого-либо известного арипипразола без растворителя: это может быть смесь форм В и Е или новая форма. Иными словами, в патентной литературе 4 предполагают, что измельчение гемиэтанолата арипипразола до мелких частиц способствует загрязнению и что в результате мелкие частицы кристаллов В арипипразола высокой чистоты не могут быть получены без растворителя. В указанной ситуации существует высокая потребность в способе эффективного получения безводных кристаллов В арипипразола высокой чистоты в форме частиц в коротком процессе в промышленных масштабах. Список ссылок Патентная литератураPLT 3: Японская нерассмотренная патентная публикация 2003-212852PLT 4: WO 2006/053780 Сущность изобретения Техническая проблема Предметом настоящего изобретения является обеспечение нового способа получения мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола. В частности, настоящее изобретение имеет целью обеспечить способ эффективного получения мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола высокой чистоты в рамках короткого процесса. Решение проблемы Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения вышеуказанной проблемы и, в результате, обнаружили, что мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола могут быть легко и эффективно получены следующим образом: сырой арипипразол рекристаллизуют в этаноле; осажденный гемиэтанолат (1/2 этанолат) арипипразола подвергают влажному размолу в рекристалли-1 022343 зующем растворителе для получения кристаллов гемиэтанолата арипипразола в форме мелких частиц(15-20 мкм); и кристаллы нагревают (сушат). Настоящее изобретение завершили как результат дополнительных исследований на основании вышеуказанного открытия. Настоящее изобретение обеспечивает следующий способ получения мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола. Пункт 1. Способ получения мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола, способ включает стадии:(a) нагревания и растворения сырого арипипразола в низшем спирте и последующего охлаждения полученной смеси для осаждения кристаллов для получения кристаллов сольвата арипипразола низшего спирта, такого как метанол или этанол;(b) обработки кристаллов сольвата низшего спирта арипипразола в форме суспензии, содержащей низший спирт, влажным размолом; и(c) обработки дисперсии влажно-размолотых кристаллов разделением твердого вещества-жидкости для получения кристаллов и нагревания кристаллов. Пункт 2. Способ получения по п.1, где средний объемный размер частиц полученных мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола составляет менее чем 50 мкм (предпочтительно 5-40 мкм,более предпочтительно 10-30 мкм, еще более предпочтительно 10-25 мкм и особенно предпочтительно 15-20 мкм). Пункт 3. Способ получения по любому из пп.1-2, где низшим спиртом является этанол. Пункт 4. Способ получения по любому из пп.1-3, где низший спирт, по существу, не содержит воды. Пункт 5. Способ получения по любому из пп.1-4, где содержание воды в низшем спирте составляет менее 10 об.% (предпочтительно менее чем 5 об.%, более предпочтительно менее чем 3 об.%, еще более предпочтительно менее чем 2 об.% и особенно предпочтительно менее чем 1 об.%). Пункт 6. Способ получения по любому из пп.1-5, где средний объемный размер частиц влажноразмолотых кристаллов на стадии (b) составляет менее чем 50 мкм. Пункт 7. Способ получения по п.6, где средний объемный размер частиц влажно-размолотых кристаллов на стадии (b) составляет 15-20 мкм. Пункт 8. Способ получения по любому из пп.1-7, где температура нагревания на стадии (с) находится в диапазоне от около температуры кипения низшего спирта до около 125 С. Пункт 9. Способ получения по любому из пп.1-8, где низшим спиртом является этанол, и температура нагревания на стадии (с) находится в диапазоне от около 78 до 125 С. Преимущественные эффекты изобретения В соответствии со способом получения по настоящему изобретению легко и эффективно могут быть получены мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола высокой чистоты. В частности,так как безводные кристаллы В арипипразола высокой чистоты, которые являются желаемой фармацевтической формой, могут быть эффективно получены в коротком процессе, настоящий способ является чрезвычайно применимым в качестве способа получения в промышленных масштабах. Описание вариантов осуществления изобретения Настоящее изобретение подробно описано ниже. 1. Безводные кристаллы В арипипразола Безводные кристаллы В арипипразола, предусматриваемые настоящим изобретением, имеют физико-химические свойства (1) -(5), представленные ниже.(1) Кристаллы имеют характеристические пики в спектре 1 Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS) на 1,55-1,63 в м.д. (ppm) (м, 2 Н), 1,68-1,78 (м, 2 Н), 2,35-2,46 (м, 4 Н), 2,48-2,56 (м, 4 Н + DMSO), 2,78 (т, J=7,4 Гц, 2 Н),2,97 (ушир.т, J=4,6 Гц, 4 Н), 3,92 (т, J=6,3 Гц, 2 Н), 6,43 (д, J=2,4 Гц, 1 Н), 6,49 (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1 Н),7,04 (д, J=8,1 Гц, 1 Н), 7,11-7,17 (м, 1 Н), 7,28-7,32 ч/млн (м, 2 Н) и 10,00 (с, 1 Н). Настоящее изобретение также охватывает кристаллы, имеющие спектр 1 Н-ЯМР, который является по существу таким же, как спектр 1 Н-ЯМР, описанный выше.(2) Кристаллы имеют характеристические пики в спектре порошковой рентгеновской дифракции при 2=11,0, 16,6, 19,3, 20,3 и 22,1. Настоящее изобретение также охватывает кристаллы, имеющие спектр порошковой рентгеновской дифракции, который является, по существу, таким же, как спектр порошковой рентгеновской дифракции, описанный выше.(3) Кристаллы имеют основные полосы поглощения инфракрасного излучения в ИК-спектре (KBr) при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см-1. Настоящее изобретение также охватывает кристаллы, имеющие ИК-спектр, который является, по существу, таким же, как ИК-спектр (KBr), описанный выше.(4) Кристаллы проявляют эндотермический пик около примерно 141,5 С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость повышения температуры: 5 С/мин).(5) Кристаллы проявляют эндометрический пик около примерно 140,7 С при дифференциальной сканирующей калориметрии (скорость повышения температуры: 5 С/мин). Безводные кристаллы В арипипразола обладают низкой гигроскопичностью и, например, сохраняют содержание жидкости 0,4% или менее, и дополнительно 0,1% или менее, после 24 ч кондиционирования в сушильном шкафу при температуре 60 С и влажности 100%. Могут быть использованы известные методы измерения содержания воды, пока они традиционно используются для измерения содержания воды в кристаллах. Например, может быть использован метод, такой как титрование по Фишеру. 2. Способ получения мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола Мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола могут быть получены, например, следующим образом. Сырой арипипразол, используемый в способе получения по настоящему изобретению, может быть получен, следуя или в соответствии со способом, описанным, например, в справочном примере 1 в патентной литературе 3.(а) Получение кристаллов сольвата низших спиртов арипипразола Полученный сырой арипипразол рекристаллизуют в низшем спирте для получения кристаллов сольвата низшего спирта арипипразола. В частности, сырой арипипразол нагревают и растворяют в низшем спирте, и полученный продукт впоследствии охлаждают для осаждения кристаллов, таким образом получая кристаллы сольвата низшего спирта арипипразола. Температура нагревания обычно составляет от 50 С до около температуры кипения низшего спирта и особенно предпочтительно растворять сырой арипипразол перегонкой низшего спирта с обратным холодильником. Температура охлаждения обычно составляет от около 0 до 20 С и особенно предпочтительно около 5-15 С. В качестве низшего спирта используют метанол или этанол. Этанол является предпочтительным,принимая во внимание биологическую безопасность после введения. На этой стадии с целью ингибирования образования гидрата арипипразола используемым низшим спиртом является предпочтительно низший спирт, который, по существу, не содержит воды. Фраза "по существу не содержит воды", используемая в настоящем описании, обозначает, что содержание воды составляет менее чем 10 об.%, предпочтительно менее чем 5 об.%, более предпочтительно менее чем 3 об.%, еще более предпочтительно менее чем 2 об.% и особенно предпочтительно менее чем 1 об.%. Иными словами, содержание низшего спирта составляет 90 об.% или более, предпочтительно 95 об.% или более, еще более предпочтительно 97 об.% или более, еще более предпочтительно более 98 об.% и особенно предпочтительно 99 об.% или более. Рекристаллизация с использованием метанола в качестве низшего спирта обычно приводит к образованию монометанолата арипипразола, тогда как рекристаллизация с использованием этанола обычно приводит к образованию гемиэтанолата (1/2 этанолата) арипипразола.(b) Влажный размол Полученный таким образом сольват низшего спирта арипипразола подвергают влажному размолу в форме суспензии, содержащей низший спирт. Рекристаллизованная суспензия, в которой кристаллы сольвата низшего арипипразола диспергированы в низшем спирте, может быть подвергнута влажному размолу как есть; или суспензия также может быть подвергнута влажному размолу с увеличением или уменьшением количества низшего спирта, если необходимо. Посредством вышеописанного влажного размола кристаллы сольвата низшего спирта арипипразола измельчают в низшем спирте без отделения от рекристаллизованной суспензии. Следовательно, указанный метод является преимущественным, так как он не только упрощает процесс, но также преобразует кристаллы сольвата низшего спирта арипипразола в мелкие частицы при сохранении высокой чистоты. Посредством влажного размола кристаллы сольвата низшего спирта арипипразола преобразуют в мелкие частицы. Средний объемный размер частиц после размола составляет менее чем 50 мкм, предпочтительно от 5 до 40 мкм, более предпочтительно от 10 до 30 мкм, еще более предпочтительно от 10 до 25 мкм и особенно предпочтительно от 15 до 20 мкм. Измельчители погружного типа для использования особо не ограничены. Их примеры включают ротор-статорные мешалки, такие как коллоидные мельницы, конусные мельницы, ULTRA-TURRAXMill (производимый Pacific MachineryEngineering Co., Ltd.); мешалки в среде, такие как Viscomill (производимый Aimex Co., Ltd.), Apex Mill (производимый Kotobuki Industries Co., Ltd.), Star Mill (производимый Ashizawa Finetech Ltd.), DCP Superflow (производимый Nippon Eirich Co., Ltd.), MP Mill (производимый Inoue MFG., INC.), Spike Mill (производимый Inoue MFG., INC.), Mighty Mill (производимый Inoue MFG., INC.) и SC Mill (производимый Mitsui Mining Co., Ltd.); ультразвуковые гомогенизаторы и т.п. Обычно CLEARMIX W-Motion (производимый М Technique Co., Ltd.) или подобные используют для циркуляции и измельчения в течение 10-40 мин при скорости ротора 15000-22000 об./мин и скорости сита 15000-20000 об./мин. Температура во время влажного размола обычно составляет около 5-60 С, предпочтительно 1525 С. Когда во время размола получают нагревание, для охлаждения может быть соответствующим об-3 022343 разом использована охлаждающая среда, такая как ледяная вода или т.п., так чтобы температура суспензии находилась в рамках вышеуказанных диапазонов. Средний объемный размер частиц измеряют с использованием анализатора распределения размеров частиц по лазерной дифракции/рассеянию. Например, используются LMS-2000e, производимый Seishin(с) Тепловая обработка кристаллов Дисперсию (циркулирующую жидкость или суспензию) влажно-размолотых кристаллов подвергают разделению твердого вещества-жидкости для получения кристаллов; и кристаллы нагревают, таким образом получая мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола. Обычный метод разделения,такой как фильтрация, может быть использован в качестве метода разделения твердого веществажидкости. Температура тепловой обработки (сушки) может быть выбрана в диапазоне от около температуры кипения низшего спирта (метанола или этанола) до около 125 С. Обычно, когда этанол используют в качестве низшего спирта, температура составляет обычно около 78-125 С и предпочтительно 79-120 С. Время нагревания составляет обычно около 10-50 ч. Посредством известных к настоящему времени методов получения мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола (см. патентную литературу 3), для получения мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола, кристаллы А гидрата арипипразола, которые сначала измельчали, нагревали при относительно высокой температуре (90-125 С). Однако с использованием метода по настоящему изобретению нагревание можно осуществлять при относительно умеренной температуре, так как используется сольват низшего спирта арипипразола, содержащий низший спирт, чья температура кипения ниже таковой у воды. Например, при нагревании гемиэтанолата арипипразола температура нагревания составляет обычно около 78-85 С, конкретнее около 79-82 С и особенно около 80 С. Мелкие частицы кристаллов после тепловой обработки (сушки) представляют собой мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола, и средний объемный размер их частиц является эквивалентным таковому мелких частиц влажно-размолотого сольвата низшего спирта арипипразола. Средний объемный размер частиц обычно составляет менее чем 50 мкм, предпочтительно 5-40 мкм, более предпочтительно 10-30 мкм, еще более предпочтительно 10-25 мкм и особенно предпочтительно 15-20 мкм. Мелкие частицы кристаллов после тепловой обработки (сушки) представляют собой мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола. Указанные частицы имеют физико-химические свойства (1)(5), описанные выше, и также обладают низкой гигроскопичностью; в частности, содержание в них воды после 24 часов выдержки в сушильном шкафу, доведенном до температуры 60 С и влажности 100%, составляет 0,4% или менее, более того 0,2% или менее и более того 0,1% или менее. 3. Фармацевтическая композиция Мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола, полученные посредством способа по настоящему изобретению, преобразуют в фармацевтические композиции вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают разбавители, вспомогательные вещества и т.п., такие как наполнители, добавки, вяжущие средства, увлажняющие средства, дезинтегрирующие средства, поверхностно-активные вещества и смазывающие вещества. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь лекарственную форму обычного медицинского препарата. Примеры включают таблетки, быстро тающие таблетки, пилюли,порошки, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъекции (жидкости, суспензии и т.п.) и т.п. В частности, может быть получена фармацевтическая композиция, включающая мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола, которая описана в патентной литературе 3. Примеры Далее настоящее изобретение подробно описано со ссылкой на справочный пример и примеры. Однако настоящее изобретение ими не ограничено. Справочный пример 1. Карбонат калия (8,39 г) растворяли в воде (140 мл) с последующим добавлением к нему 7-(4 хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирола (19,4 г) и моногидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина(16,2 г). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при перемешивании в течение около 3 ч. После реакции полученную смесь охлаждали и осажденные кристаллы фильтровали. Кристаллы растворяли в этилацетате (350 мл) и около 210 мл азеотропа воды/этилацетата дистиллировали при перемешивании с обратным холодильником. Оставшийся раствор охлаждали и осажденные кристаллы фильтровали. Полученные таким образом кристаллы сушили при 60 С в течение 14 ч, таким образом получая 20,4 г сырого арипипразола (выход: 74,2%). Пример 1. Сырой арипипразол (50 г), полученный таким же образом, как в справочном примере 1, растворяли в 1000 мл (20-кратное количество) безводного этанола (концентрация: 99,5%) при нагревании и перемешивании. После растворения полученную смесь охлаждали до 10 С для осаждения кристаллов. Густую жидкость, содержащую полученный гемиэтанолат (средний объемный размер частиц от 100 до 200 мкм),-4 022343 подвергали влажному размолу. В качестве измельчителя для влажного размола использовали CLEARMIX W-Motion, производимый М Technique Co., Ltd. Густую жидкость перемешивали и измельчали при скорости ротора 19800 об./мин и скорости сита 17800 об./мин в течение 30 мин. Средний объемный размер частиц кристаллов достигал от 15 до 20 мкм за 5 мин. Впоследствии циркулирующую жидкость (дисперсию кристаллов) подвергали разделению твердого вещества-жидкости и полученные таким образом кристаллы сушили нагреванием при 80 С в течение 40 ч, таким образом получая мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола. Выход составил 40 г(выход: 90%). Средний объемный размер частиц составил 15-20 мкм. Полученные таким образом мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола не показали гигроскопичности 4% или более даже после выдержки в течение 24 ч в сушильном шкафу, доведенном до температуры 60 С и влажности 100% (см. таблицу). Таблица Таким образом, желаемые мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола, имеющие высокую чистоту, получали в более умеренных условиях в коротком процессе с использованием вышеописанного метода. Пример 2. Сырой арипипразол (50 г), полученный таким же образом, как в справочном примере 1, растворяли в 1000 мл (20-кратное количество) безводного этанола (концентрация: 99,5%) нагреванием и перемешиванием. После растворения полученную смесь охлаждали до 10 С для осаждения кристаллов. Густую жидкость, содержащую полученный гемиэтанолат (средний объемный размер частиц от 100 до 200 мкм),подвергали влажному размолу с использованием CLEARMIX Single Motion, производимого М TechniqueCo., Ltd. Густую жидкость перемешивали и измельчали при скорости ротора 19800 об./мин в течение 30 мин. Средний объемный размер частиц кристаллов достигал 15-20 мкм через 30 мин. Впоследствии циркулирующую жидкость (дисперсию кристаллов) подвергали разделению твердого вещества-жидкости и полученные таким образом кристаллы сушили при нагревании при 80 С в течение 40 ч, таким образом получая мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола. Выход составил 40 г (выход: 90%). Средний объемный размер частиц составил 15-20 мкм. Содержание воды в полученных кристаллах составило 0,01%. Содержание в них воды через 24 ч выдержки в сушильном шкафу, доведенном до температуры 60 С и влажности 100%, составило 0,01% или менее. Пример 3. Сырой арипипразол (7 г) нагревали и перемешивали в 560 мл (80-кратное количество) метанола в колбе при нагревании и перемешивании. Метанол добавляли до растворения сырого арипипразола. Полное растворение подтверждали в конечном количестве 700 мл (100-кратное количество). Впоследствии полученную смесь охлаждали до 10 С для осаждения кристаллов. Густую жидкость, содержащую полученный монометанолат, переносили в мерный стакан и подвергали влажному размолу с использованием гомогенизатора. В качестве гомогенизатора использовали Т.K. Robomix, производимый PRIMIX Corporation. Густую жидкость измельчали при скорости ротора 12000 об./мин в течение 1 ч. К этому моменту стакан снаружи охлаждали в ледяной воде, так как образовывалось тепло. Средний объемный размер частиц кристаллов после измельчения составил 15-26 мкм через 30 мин. Полученную таким образом густую жидкость (дисперсию кристаллов) подвергали разделению твердого вещества и жидкости и кристаллы сушили при нагревании при 80 С в течение 40 ч, таким образом получая мелкие частицы безводных кристаллов В арипипразола. Выход составил 6,11 г (выход: 87,3%). Средний объемный размер частиц кристаллов составил 15-22 мкм. Содержание воды в полученных кристаллах составило 0,08%. Содержание воды в кристаллах после 24 ч выдержки в сушильном шкафу, доведенном до температуры 60 С и влажности 100%, составило 0,17%. Все ссылки, цитированные в настоящем описании, включены в настоящее описание полностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения мелких частиц безводных кристаллов В арипипразола, включающий стадии:(a) нагревания и растворения сырого арипипразола в низшем спирте, таком как метанол или этанол,и последующего охлаждения полученной смеси для осаждения кристаллов с получением кристаллов сольвата низшего спирта арипипразола;(b) обработки влажным размолом кристаллов сольвата низшего спирта арипипразола в форме суспензии, содержащей низший спирт; и(c) разделения твердого вещества и жидкости дисперсии кристаллов после влажного размола для получения кристаллов и нагревания кристаллов. 2. Способ получения по п.1, где средний объемный размер частиц полученных безводных кристаллов В арипипразола составляет менее 50 мкм. 3. Способ получения по любому из пп.1, 2, где низшим спиртом является этанол. 4. Способ получения по любому из пп.1-3, где низший спирт, по существу, не содержит воды. 5. Способ получения по любому из пп.1-4, где содержание воды в низшем спирте составляет менее 10 об.%. 6. Способ получения по любому из пп.1-5, где средний объемный размер частиц влажноразмолотых кристаллов на стадии (b) составляет менее чем 50 мкм. 7. Способ получения по п.6, где средний объемный размер частиц влажно-размолотых кристаллов на стадии (b) составляет 15-20 мкм. 8. Способ получения по любому из пп.1-7, где температура нагревания на стадии (с) находится в диапазоне от около температуры кипения низшего спирта до около 125 С. 9. Способ получения по любому из пп.1-8, где низшим спиртом является этанол и температура нагревания на стадии (с) находится в диапазоне от около 78 до 125 С.