Этинильные производные в качестве положительных аллостерических модуляторов mglur5

ЭТИНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ MGLUR5 Настоящее изобретение относится к этинильным производным формулы I где X представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород или галоген; G представляет собойN или СН; при условии, что максимально один из G или X может представлять собой азот; R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены атомом галогена; R2 представляет собой водород,низший алкил, гидрокси, низший алкокси или C(O)O-бензил; R3, R3', R4, R4', R6, R6' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; или R6 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C4-6 циклоалкильное кольцо, если m равно 0 и n равно 1 или 2; R5 представляет собой водород или низший алкил; n равно 0, 1 или 2; m равно 0 или 1; при условии, что n и m одновременно не равны 0; или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру и/или их оптическому изомеру и/или стереоизомеру. Теперь неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I представляют собой положительные аллостерические модуляторы (РАМ) метаботропного глутаматного рецептора, подтипа 5 (mGluR5). Они могут быть использованы для лечения шизофрении или расстройств познавательной способности. Настоящее изобретение относится к этинильным производным формулы I где X представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород или галоген;G представляет собой N или СН; при условии, что максимально один из G или X может представлять собой азот;R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены атомом галогена;R2 представляет собой водород, низший алкил, гидрокси, низший алкокси или C(O)O-бензил;R3, R3', R4, R4', R6, R6' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; илиR5 представляет собой водород или низший алкил;m равно 0 или 1; при условии, что n и m одновременно не равны 0; или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру и/или их оптическому изомеру и/или стереоизомеру. Теперь неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) метаботропного глутаматного рецептора, подтипа 5(mGluR5). В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигналов осуществляется путем взаимодействия нейромедиатора, высвобождающегося из нейрона, с нейрорецептором. Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге и играет уникальную роль в целом ряде процессов в центральной нервной системе (ЦНС). Глутаматзависимые рецепторы,участвующие в передаче сигналов, подразделяют на две основные группы. Первую основную группу, а именно группу ионотропных рецепторов, образуют лиганд-зависимые ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR, от metabotropic glutamate receptors) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат семейству G-белок-связанных рецепторов. В настоящее время известно восемь разных типов этих mGluR, и некоторые из них еще разделены на подтипы. На основании гомологии их последовательностей, механизмов передачи сигналов и селективности к агонистам эти восемь типов рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:mGluFM и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II и mGluR4,mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к группе III. Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль. Другие показания, которые можно лечить при этом, представляют собой ограниченную функцию головного мозга, вызванную операциями шунтирования или использованием трансплантатов, недостаточным кровоснабжением головного мозга, травмами спинного мозга, травмами головы, гипоксией по причине беременности, остановкой сердца и гипогликемией. Также показаниями, поддающимися лечению, являются ишемия, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), деменция, вызванная СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к функциям, ассоциируемым с глутаматной недостаточностью, таким, например, как мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии. Расстройствами, которые полностью или частично опосредованы mGluR5, являются, например острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и множественный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12. Новая возможность для разработки селективных модуляторов лежит в идентификации соединений,которые действуют через аллостерический механизм, модулируя данный рецептор посредством связывания с сайтом, отличающимся от высококонсервативного ортостерического сайта связывания. Положительные аллостерические модуляторы mGluR недавно предстали в качестве новых фармакологических структур, обещающих эту привлекательную альтернативу. Положительные аллостерические модуляторы описаны, например, в WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 и WO 2005/044797 и в Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313,1, 199-206, 2005. Положительными аллостерическими модуляторами являются соединения, которые сами непосредственно не активируют рецепторы, но заметно усиливают стимулированные агонистами ответы, повышают активность и до максимальной степени эффективность. Связывание этих соединений повышает аффинность агониста глутамат-распознающего сайта к внеклеточному N-концевому сайту связывания его рецептора. Таким образом, положительное аллостерическое модулирование представляет собой привлекательный механизм усиления активации соответствующих физиологических рецепторов. Существует дефицит селективных положительных аллостерических модуляторов рецептора mGluR5. Растворимость в воде традиционных модуляторов рецептора mGluR5 обычно не соответствует требованиям, и они демонстрируют слабую пероральную биодоступность. Таким образом, сохраняется потребность в соединениях, которые преодолевают эти недостатки и которые представляют собой эффективные селективные положительные аллостерические модуляторы рецептора mGluR5. Соединения формулы I отличаются полезными терапевтическими свойствами. Они могут быть использованы в лечении или предупреждении расстройств, связанных с положительными аллостерическими модуляторами рецептора mGluR5. Наиболее предпочтительными показаниями для лечения соединениями, представляющими собой положительные аллостерические модуляторы, являются шизофрения и расстройство познавательной способности. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к указанным соединениям как фармацевтически активным веществам, к способам их получения, а также к применению в лечении или предупреждении расстройств, связанных с положительными аллостерическими модуляторами рецептора mGluR5, таких как шизофрения, туберозный склероз и расстройство познавательной способности, и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I. Следующие далее определения общих терминов, использованных в описании настоящего изобретения, применяются независимо от того, встречаются ли рассматриваемые термины по отдельности или в комбинации. Использованный в данном описании термин "низший алкил" означает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, в том числе прямую или разветвленную углеродную цепь из 1-4 атомов углерода. Примерами для "алкила" являются метил, этил, н-пропил и изопропил. Термин "алкокси" означает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил, который определен выше. Термин "галоген" означает фторо, хлоро, бромо или иодо. Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная,азотная, серная, фосфорная, лимонная, муравьиная, фумаровая, малеиновая, уксусная, янтарная, винная,метансульфоновая, п-толуолсульфоновая кислоты и им подобные. Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы IA где R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены атомом галогена;R2 представляет собой водород, низший алкил, гидрокси, низший алкокси или C(O)O-бензил;R4, R4', R6, R6' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; или R6 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С 4-6 циклоалкильное кольцо;R5 представляет собой водород или низший алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или их оптический изомер и/или стереоизомер. Примерами из этой группы соединений являются(R) или (S)-3-[5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-ил]-1,5,5-триметилпирролидин-2-он. Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы IBR1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены атомом галогена;R2 представляет собой водород, низший алкил, гидрокси, низший алкокси или C(O)O-бензил;R4, R4', R6, R6' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; или R6 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С 4-6 циклоалкильное кольцо;R5 представляет собой водород или низший алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или их оптический изомер и/или стереоизомер. Примерами из этой группы соединений являются Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы IC где R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены атомом галогена;R2 представляет собой водород, низший алкил, гидрокси, низший алкокси или C(O)O-бензил;R4, R4', R6, R6' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; или R6 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С 4-6 циклоалкильное кольцо;R5 представляет собой водород или низший алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или их оптический изомер и/или стереоизомер. Примерами из этой группы соединений являются(RS)-3-(6-(фенилэтинил)пиридазин-3-ил)-1,5,5-триметилпирролидин-2-он. Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы ID где R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены атомом галогена;R2 представляет собой водород, низший алкил, гидрокси, низший алкокси или C(O)O-бензил;R3, R3', R4, R4', R6, R6' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;R5 представляет собой водород или низший алкил;n равно 1 или 2; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или их оптический изомер и/или стереоизомер. Примерами из этой группы соединений являются(R или S)-1-метил-3-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)азепан-2-он. Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы IE где R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены атомом галогена;R2 представляет собой водород, низший алкил, гидрокси, низший алкокси или C(O)O-бензил;R3, R3', R4, R4', R6, R6' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;R5 представляет собой водород или низший алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соот-4 022019 ветствующий энантиомер и/или их оптический изомер и/или стереоизомер. Примерами из этой группы соединений являются(RS)-3-(5-3-фторфенил)этинил)пиримидин-2-ил)-1,6,6-триметилпиперидин-2-он. Следующим воплощением изобретения являются соединения формулыG и А независимо представляют собой N или СН; при условии, что максимально один из G, А или X может представлять собой азот;R1 представляет собой фенил или гетероарил, которые возможно замещены атомом галогена, низшим алкилом или низшим алкокси;R3, R3', R4, R4', R6, R6' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, алкокси, гидрокси или СН 2-низший алкокси; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовыватьR5 представляет собой водород, низший алкил или вместе с R4 может образовывать С 3-С 6 циклоалкил;R7, R8 независимо представляют собой водород, низший алкил, или R7 вместе с R8 могут образовывать С 3-С 6-циклоалкильное кольцо;R9 представляет собой водород или низший алкил;m равно 0 или 1; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или их оптический изомер и/или стереоизомер. Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть осуществлено путем последовательного или конвергентного синтезов. Пути синтеза соединений по изобретению показаны на следующей далее схеме 1. Знания, необходимые для проведения данной реакции и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, использованные в следующем далее описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании ранее. Соединения формулы I могут быть получены приведенными ниже способами, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается последовательностью, показанной на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и соответствующей им реакционной способности последовательность стадий реакции можно менять по своему усмотрению. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в разделе "Примеры", или способами, известными в данной области техники. Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например с использованием вариантов способов, описанных ниже, причем способ включает: а) приведение во взаимодействие соединения формулы где определения описаны выше, илиb) приведение во взаимодействие соединения формулы где определения описаны выше,или, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Получение соединений формулы I описано более подробно далее на схемах 1-4 и в примерах 1-46. Схема 1 Ацетиленовое соединение формулы I может быть получено, например, в результате взаимодействия дизамещенного парадигалогеногетероциклического производного 1 с соответствующим образом замещенным циклическим амидом 2 в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, гексаметилдисилиламид натрия (NaHMDS), диизопропиламид лития (LDA), и в инертном растворителе типа толуола, DMF, DMSO или THF; или алкоголят натрия в соответствующем спирте в качестве растворителя, с образованием соответствующих 3-гетероариллактамных производных 3. В результате осуществления сочетания по Соногаширу лактамов 3 с соответствующим образом замещенным арилацетиленом 4 получают желаемые этинильные соединения общей формулы I (схема 1). Схема 2 Ацетиленовое соединение формулы I может быть получено, например, в случае, когда R2 представляет собой СОО-бензил или СОО-низший алкил, в результате гидролиза сложноэфирной группы с использованием, например, водного гидроксида натрия или калия в растворителе, таком как метанол или этанол, с последующим декарбоксилированием образовавшейся кислоты, с получением соединения общей формулы I, где R2 представляет собой водород (схема 2). Схема 3 Последнюю методику также можно использовать для модификации соединения формулы 3, где R2 представляет собой сложный эфир, с образованием соединения формулы 3, где R2 представляет собой водород. В результате осуществления сочетания по Соногаширу лактамов 3 с соответствующим образом замещенными арилацетиленами 4 получают желаемые этинильные соединения общей формулы I, где R2 представляет собой водород (схема 3). Схема 4 В некоторых случаях схема получения соединения формулы I также может быть модифицирована,например, за первым осуществлением сочетания Соногашира с образованием соответствующим образом замещенного арил- или гетероарил-этинильного производного 5 следует взаимодействие с лактамом формулы 2 с использованием методик, аналогичных описанным на схемах 1-3 (схема 4). Биологический анализ и данные. Анализ мобилизации внутриклеточного Са 2+. Была создана линия моноклональных клеток HEK-293, стабильно трансфицированная с использованием кДНК, кодирующей рецептор mGlu5a человека; для работы с mGluR5-положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) отбирали клеточную линию с низкими уровнями экспрессии рецепторов и с низкой активностью конститутивных рецепторов, чтобы иметь возможность различать агонистическую активность и активность РАМ. Клетки культивировали согласно стандартным протоколам(Freshney, 2000) в модифицированной Дульбекко среде Игла с высоким содержанием глюкозы, дополненной 1 мМ глутамином, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием телячьей сыворотки, пенициллином/стрептомицином, гигромицином (50 мкг/мл) и бластицидином (15 мкг/мл) (все реагенты для культивирования клеток и антибиотики из Invitrogen, Basel, Switzerland). Примерно за 24 ч до начала эксперимента производили посев с плотностью 5104 клеток/лунка в покрытые поли-D-лизином 96-луночные черные планшеты с прозрачным дном. Клетки нагружали, используя 2,5 мкМ Fluo-4AM в загрузочном буфере (1HBSS, 20 мМ HEPES), в течение 1 ч при 37C и промывали пять раз загрузочным буфером. Клетки переносили в систему функционального скрининга лекарственных средств 7000 (Hamamatsu, Paris, France), добавляли 11 полулогарифмических серийных разведений тестируемого соединения при 37C и клетки инкубировали в течение 10-30 мин с онлайнрегистрацией флуоресценции. По окончании этой стадии преинкубации к клеткам добавляли агонист Lглутамат в концентрации, соответствующей EC20 (обычно около 80 мкМ), с онлайн-регистрацией флуоресценции; для того, чтобы учесть суточные колебания в отвечаемости клеток, величину EC20 для глутамата определяли непосредственно перед каждым экспериментом посредством записи полной кривой зависимости ответа от дозы глутамата. Ответы измеряли в виде увеличения пиков флуоресценции за вычетом базовой линии (т.е. флуоресценции без добавления L-глутамата), отнесенного к максимальному стимулирующему эффекту, полученному при использовании насыщающих концентраций L-глутамата. Строили графики для % максимального стимулирующего эффекта, используя XLfit, программу аппроксимации кривых по точкам, которая итерационно строит графики по данным с помощью алгоритма Левенберга-Марквардта. Применяли следующее уравнение анализа конкуренции для одного сайта y = A + B-A)/(1+x/C)D, где у обозначает % максимального стимулирующего эффекта, А обозначает минимальное значение у, В обозначает максимальное значение y, С обозначает EC50, x обозначает log10 концентрации конкурирующего соединения, a D обозначает наклон кривой (коэффициент Хилла). Из этих кривых рассчитывали EC50 (концентрацию, при которой достигалась половина максимальной стимуляции), коэффициент Хилла, а также максимальный ответ в % от максимального стимулирующего эффекта, полученного при использовании насыщающих концентраций L-глутамата. Положительные сигналы, полученные в процессе предварительной инкубации с РАМ тестируемыми соединениями (т.е. до внесения L-глутамата в концентрации, равной EC20), указывали на наличие агонистической активности, отсутствие таких сигналов являлось демонстрацией отсутствия агонистической активности. Ослабление сигнала, наблюдаемое после добавления L-глутамата в концентрации, равной EC20, указывало на наличие ингибирующей активности у тестируемого соединения. В приведенной ниже таблице показаны полученные соединения 1-46 со своими соответствующими данными (EC50 в нМ). Список соединений из примеров Соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже,твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть их ректальное введение, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций. Для изготовления фармацевтических препаратов соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать, используя фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой,драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и им подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и им подобное; в случае мягких желатиновых капсул никаких носителей обычно не требуется,однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и им подобное. Для водных растворов для инъекций водорастворимых солей соединений формулы (I) могут быть использованы такие адъюванты, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла иим подобное, однако, как правило, в этом нет необходимости. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и им подобное. Помимо этого фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества. Как упомянуто ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также представляют собой предмет настоящего изобретения, равно как и способ изготовления таких лекарственных средств, который включает внесение одного или более чем одного соединения формулы I или одной или более чем одной их фармацевтически приемлемой соли и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в лекарственную форму в виде галенова препарата вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем. Как еще упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для изготовления лекарственных средств, полезных в предупреждении и/или лечении перечисленных выше заболеваний, также представляет собой предмет настоящего изобретения. Дозировка может варьировать в широких пределах, и, несомненно, в каждом конкретном случае должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. В общем случае эффективная дозировка для перорального или парентерального введения составляет 0,01-20 мг/кг/сутки, причем для всех описанных показаний дозировка 0,1-10 мг/кг/сутки является предпочтительной. Суточная дозировка для взрослого человека массой 70 кг соответственно лежит в диапазоне 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 700 мг в сутки. Изготовление фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению. Пример А. Таблетки следующего состава готовили традиционным способом: Раствор 2-фтор-5-иодпиридина (260 мг; 1,17 ммоль) и 1,5,5-триметилпирролидин-2-она (148 мг; 1,17 ммоль) в 6 мл безводного толуола продували аргоном и охлаждали до -4C. По каплям добавляли 1 М раствор гексаметилдисилиламида натрия (NaHMDS) в толуоле (2,33 мл; 2,33 ммоль), поддерживая температуру ниже 0C. Красный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0C, гасили, добавляя 5 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После экстракции смесью этилацетат/вода, сушки над сульфатом натрия и концентрирования остаток (400 мг) переносили в этилацетат, адсорбировали на 5 г силикагеля,который загружали в предварительно упакованную колонку (20 г) для флэш-хроматографии. После элюирования градиентом 0-75% этилацетата в гептане собирали фракции, содержащие желаемый продукт, получая 145 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде желтого вязкого масла; MS:THF продували аргоном. Затем добавляли иодид меди(I) (2,42 мг; 12,7 мкмоль) и реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 60C. После экстракции смесью этилацетат/вода, сушки над сульфатом натрия и концентрирования остаток переносили в этилацетат, адсорбировали на 3 г силикагеля, который загружали в предварительно упакованную колонку (20 г) для флэш-хроматографии. После элюирования градиентом 0-65% этилацетата в гептане собирали фракции, содержащие желаемый продукт, получая 103 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного желтого твердого вещества; MS: Указанное в заголовке соединение получали в виде аморфного желтого твердого вещества, MS: Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого вязкого масла, MS: m/e=339,1, 341,1 Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого вязкого масла, MS: m/e=323,3 (М+Н+),используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 2, из (RS)-3-(5-иодпиридин 2-ил)-1,5,5-триметилпирролидин-2-она (пример 1, стадия 1) и 3-этинил-3-фторбензола. Пример 5. (RS)-Бензил-1,5,5-триметил-2-оксо-3-(5-(фенилэтинил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3 карбоксилат В высушенной в пламени горелки трехгорлой колбе емкостью 50 мл в атмосфере аргона растворяли 1,27 г (10,0 ммоль) 5,5-диметилпирролидин-2-она в 10 мл безводного THF. После охлаждения до -75C по каплям добавляли 2 М раствор диизопропиламида лития в THF (10,5 мл; 10,5 ммоль), поддерживая температуру ниже -73 С. Раствор перемешивали в течение 1 ч при -75C. Затем по каплям добавляли раствор дибензилкарбоната (2,72 г; 11,0 ммоль) в 5 мл THF при -75C, оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили, добавляя 5 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После экстракции смесью этилацетат/вода, сушки над сульфатом натрия и концентрирования остаток загружали в предварительно упакованную колонку (50 г) для флэш-хроматографии. После элюирования градиентом 10-70% этилацетата в гептане собирали фракции, содержащие желаемый продукт, получая 1,07 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла; MS: m/e=262,2 (М+Н+). Стадия 2. (RS)-Бензил-1,5,5-триметил-2-оксо-3-(5-(фенилэтинил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3 карбоксилат. Раствор (RS)-бензил-1,5,5-триметил-2-оксопирролидин-3-карбоксилата (206 мг; 787 мкмоль) в 4 мл безводного DMF продували аргоном и охлаждали до 0C. Затем добавляли 60%-ную суспензию гидрида натрия (31,5 мг; 0,79 ммоль) и смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре, в результате чего образовывалась белая суспензия. Затем добавляли 2-хлор-5-(фенилэтинил)пиримидин(CAS: [1051388-40-9]) (130 мг; 606 мкмоль), смесь перемешивали в течение 30 мин при 80C и затем гасили, добавляя 1 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После экстракции смесью этилацетат/вода,сушки над сульфатом натрия и концентрирования остаток (440 мг; желтое масло) переносили в этилацетат, адсорбировали на 3 г силикагеля и загружали в предварительно упакованную колонку (20 г) для флэш-хроматографии. После элюирования градиентом 10-65% этилацетата в гептане собирали фракции,содержащие желаемый продукт, получая 212 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде светложелтого воскообразного твердого вещества; MS: m/e=440,3 (М+Н+). Пример 6. (RS)-1,5,5-Триметил-3-(5-(фенилэтинил)пиримидин-2-ил)пирролидин-2-он К раствору (RS)-бензил-1,5,5-триметил-2-оксо-3-(5-(фенилэтинил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3 карбоксилата (пример 5, стадия 2) (205 мг; 0,47 мкмоль) в 3 мл этанола добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия (933 мкл; 0,94 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре рН подводили до нейтрального значения, добавляя 1 н. HCl, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток (165 мг; желтое масло) загружали в предварительно упакованную колонку (20 г) для флэш-хроматографии. После элюирования градиентом 15-100% этилацетата в гептане собирали фракции, содержащие желаемый продукт, получая 94 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества; MS: m/e=306,2 (М+Н+). Пример 7. (RS)-3-(5-3-Фторфенил)этинил)пиримидин-2-ил)-1,5,5-триметилпирролидин-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного вязкого масла, MS: m/e=420,1; 418,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 5, стадия 2, из (RS)бензил-1,5,5-триметил-2-оксопирролидин-3-карбоксилата (пример 5, стадия 1) и 5-бром-2 хлорпиримидина. Стадия 2. (RS)-3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-1,5,5-триметилпирролидин-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллического белого твердого вещества,MS: m/e=284,0; 286,0 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 6, из(RS)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-1,5,5-триметил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты бензилового эфира. Стадия 3. (RS)-3-(5-3-Фторфенил)этинил)пиримидин-2-ил)-1,5,5-триметилпирролидин-2-он. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического твердого вещества,MS: m/e=324,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 2,из (RS)-3-(5-иодпиридин-2-ил)-1,5,5-триметилпирролидин-2-она и 1-этинил-3-фторбензола. Пример 8. (RS)-3-(5-4-Фторфенил)этинил)пиримидин-2-ил)-1,5,5-триметилпирролидин-2-он Раствор 2-хлор-5-иодпиримидина (600 мг; 2,5 ммоль), 1-этинил-4-фторбензола (330 мг; 2,75 ммоль),триэтиламина (556 мг; 761 мкл; 5,49 ммоль) и хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(II) (175 мг; 250 мкмоль) в 7 мл THF продували аргоном. Затем добавляли иодид меди(I) (23,8 мг; 125 мкмоль) и реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при комнатной температуре. Темный раствор фильтровали и твердые вещества промывали THF. Остаток переносили в этилацетат, адсорбировали на 3 г силикагеля, который загружали в предварительно упакованную колонку (50 г) для флэш-хроматографии. После элюирования градиентом 0-20% этилацетата в гептане собирали фракции, содержащие желаемый продукт, получая 505 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического светло-желтого твердого вещества; MS: m/e=233,1; 235,1 (М+Н+). Стадия 2. 3-[5-(4-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-1,5,5-триметил-2-оксопирролидин-3 карбоновой кислоты бензиловый эфир Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого вязкого масла, MS: m/e=458,3(М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 5, стадия 2, из (RS)-1,5,5 триметил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты бензилового эфира (пример 5, стадия 1) и 2-хлор-5(4-фторфенилэтинил)пиримидина. Стадия 3. (RS)-3-(5-4-Фторфенил)этинил)пиримидин-2-ил)-1,5,5-триметилпирролидин-2-он. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого воскообразного твердого вещества, MS: Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS: m/e=233,1; 235,0 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 8, стадия 1, из 3-хлор-6-иодпиридазина и 1-этинил-3-фторбензола. Стадия 2. (RS)-3-[6-(3-Фторфенилэтинил)пиридазин-3-ил]-1,5,5-триметил-2-оксопирролидин-3 карбоновой кислоты бензиловый эфир Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого смолообразного вещества, MS:(RS)-1,5,5-триметил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты бензилового эфира (пример 5, стадия 1) и 3-хлор-6-(3-фторфенилэтинил)пиридазина. Стадия 3. (RS)-3-(6-3-Фторфенил)этинил)пиридазин-3-ил)-1,5,5-триметилпирролидин-2-он. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного вязкого масла, MS: m/e=324,2 Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллического светло-желтого твердого вещества, MS: m/e=233,1; 235,1 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 8, стадия 1, из 3-хлор-6-иодпиридазина и 1-этинил-4-фторбензола. Стадия 2. (RS)-3-[6-(3-Фторфенилэтинил)пиридазин-3-ил]-1,5,5-триметил-2-оксопирролидин-3 карбоновой кислоты бензиловый эфир Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого вязкого масла, MS: m/e=458,3 (М+Н+),используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 5, стадия 2, из (RS)-1,5,5-триметил-2 оксопирролидин-3-карбоновой кислоты бензилового эфира (пример 5, стадия 1) и 3-хлор-6-(4 фторфенилэтинил)пиридазина. Стадия 3. (RS)-3-(6-3-Фторфенил)этинил)пиридазин-3-ил)-1,5,5-триметилпирролидин-2-он. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного вязкого масла, MS: m/e=324,2 Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллического светло-желтого твердого вещества, MS: m/e=215,2; 217,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 8, стадия 1, из 3-хлор-6-иодпиридазина и 1-этинилбензола. Стадия 2.(RS)-3-[6-(Фенилэтинил)пиридазин-3-ил]-1,5,5-триметил-2-оксопирролидин-3 карбоновой кислоты бензиловый эфир Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, MS: m/e=440,2 (М+Н+),используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 5, стадия 2, из (RS)-1,5,5-триметил-2 оксопирролидин-3-карбоновой кислоты бензилового эфира (пример 5, стадия 1) и 3-хлор-6(фенилэтинил)пиридазина. Стадия 3. (RS)-3-(6-(Фенилэтинил)пиридазин-3-ил)-1,5,5-триметилпирролидин-2-он. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого воскообразного твердого вещества,MS: m/e=306,3 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 6, из (RS)-3[6-(фенилэтинил)пиридазин-3-ил]-1,5,5-триметил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты бензилового эфира. К 9,97 г (88,9 ммоль) 2,2-диметилциклопентанона с перемешиванием добавляли 70 мл 98%-ной муравьиной кислоты. К этому прозрачному раствору порциями добавляли 15,1 г (133 ммоль) гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты, поддерживая температуру в диапазоне 15-20C с использованием ледяной бани. После перемешивания в течение 5 мин белая суспензия превращалась в прозрачный раствор. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч (100C) и оставляли охладиться в течение ночи. Полученный желтый раствор концентрировали в вакууме. Светло-оранжевый смолообразный остаток переносили в 30 мл воды, 40 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и 100 мл хлороформа и энергично перемешивали до полного растворения. Значение pH водной фазы подводили до 8, добавляя 25%-ный раствор NaOH. Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали пять раз 30 мл хлороформа. Объединенные органические фазы промывали 10 мл воды. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, получая 9,9 г светло-оранжевого полутвердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол 9:1). Фракции, содержащие два данных изомера, собирали,получая 4,72 г (41,8%) белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. Стадия 2. 1,6,6-Триметилпиперидин-2-он К раствору смеси 3:1 3,3-диметилпиперидин-2-она и 6,6-диметилпиперидин-2-она (4,72 г; 37,1 ммоль) в 60 мл THF добавляли 60%-ную суспензию гидрида натрия (1,93 г; 48,2 ммоль). Серую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли метилиодид(3,02 мл; 48,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и обрабатывали (worked up) смесью этилацетат/вода. Оранжевое масло подвергали хроматографии (was chromatographed) на предварительно упакованной колонке диоксида кремния (70 г). После элюирования градиентом 50-100% этилацетата в гептане собирали фракции, содержащие желаемый продукт, получая 2,46 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества и 0,91 г (17%) его изомера 1,3,3-триметилпиперидин-2-она в виде желтого масла. Стадия 3. (RS)-5-Иод-1',6',6'-триметил-3',4',5',6'-тетрагидро-1'Н-[2,3']бипиридинил-2'-он Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного вязкого масла, MS: m/e=345,1(М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 1, из 1,6,6 триметилпиперидин-2-она и 2-фтор-5-иодпиридина. Стадия 4. (RS)-1,6,6-Триметил-3-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)пиперидин-2-он. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого вязкого масла, MS: m/e=319,2 Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого вязкого масла, MS: m/e=337,2 Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого воскообразного твердого вещества, MS: m/e=337,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 2, из (RS)-5-иод-1',6',6'-триметил-3',4',5',6'-тетрагидро-1'Н-[2,3']бипиридинил-2'-она и 1-этинил-4 фторбензола. Пример 15. (RS)-1,6,6-Триметил-3-(5-(фенилэтинил)пиримидин-2-ил)пиперидин-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 5, стадия 1, из 1,6,6-триметилпиперидин-2-она и дибензилкарбоната. Стадия 2. (RS)-1,6,6-Триметил-2-оксо-3-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты бензиловый эфир Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, используя химические реакции,аналогичные описанным в примере 5, стадия 2, из (RS)-1,6,6-триметил-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты бензилового эфира и 2-хлор-5-(фенилэтинил)пиримидина (CAS: [1051388-40-9]). Стадия 3. (RS)-1,6,6-Триметил-3-(5-(фенилэтинил)пиримидин-2-ил)пиперидин-2-он. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, MS: Стадия 1. (RS)-1,6,6-Триметил-2-оксо-3-(5-4-фторфенил)этинил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3 карбоновой кислоты бензиловый эфир Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого масла, используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 5, стадия 2, из (RS)-1,6,6-триметил-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты бензилового эфира и 2-хлор-5-(4-фторфенилэтинил)пиримидина (пример 8, стадия 1). Стадия 2. (RS)-3-(5-4-Фторфенил)этинил)пиримидин-2-ил)-1,6,6-триметилпиперидин-2-он. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества, MS: m/e=338,2 Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, MS: m/e=233,0; 234,9 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 8, стадия 1, из 2-хлор 5-иодпиримидина и 1-этинил-3-фторбензола. Стадия 2. (RS)-1,6,6-Триметил-2-оксо-3-(5-3-фторфенил)этинил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3 карбоновой кислоты бензиловый эфир Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, используя химические реакции,аналогичные описанным в примере 5, стадия 2, из (RS)-1,6,6-триметил-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты бензилового эфира и 2-хлор-5-(3-фторфенилэтинил)пиримидина (пример 8, стадия 1). Стадия 3. (RS)-3-(5-4-Фторфенил)этинил)пиримидин-2-ил)-1,6,6-триметилпиперидин-2-он. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, MS: Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза из примера 1 в виде светло-коричневого масла, MS: m/e=321,2 (М+Н+). Пример 19. (RS)-3-Метокси-1,5,5-триметил-3-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)пирролидин-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, MS: m/e=335,2 (М+Н+),используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 12, стадия 2, из (RS)-3-гидрокси 1,5,5-триметил-3-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)пирролидин-2-она (пример 18) и иодметана. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e=345,0 Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого масла, MS: m/e=319,1 Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, MS: Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого масла, MS: m/e=319,1 Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, MS: Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого твердого вещества, MS: m/e=305,1 Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, MS: Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, MS: Указанное в заголовке соединение, светло-желтое масло, MS: m/e=305,1 (М+Н+), получали в результате разделения (RS)-1-метил-3-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)азепан-2-она (пример 22) с использованием хиральной колонки (Reprosil Chiral NR со смесью 60:40 гептан:этанол в качестве растворителя). Пример 26. (R или S)-1-Метил-3-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)азепан-2-он Указанное в заголовке соединение, светло-желтое масло, MS: m/e=305,1 (М+Н+), получали в результате разделения (RS)-1-метил-3-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)азепан-2-она (пример 22) с использованием хиральной колонки (Reprosil Chiral NR со смесью 60:40 гептан:этанол в качестве растворителя). Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, MS: m/e=342,9 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 1, из 2-фтор-5-иодпиридина и цис 1-метилгексагидроциклопента[b]пиррол-2-она (CAS 169688-72-6). Стадия 2. (3RS,3aSR,6aSR)-1-Метил-3-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла, MS: m/e=317,1 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 2, из (3RS,3aSR,6aSR)-3-(5 иодпиридин-2-ил)-1-метилгексагидроциклопента[b]пиррол-2-она (пример 27, стадия 1) и фенилацетилена. Пример 28. Указанное в заголовке соединение, светло-желтое масло, MS: m/e=317,1 (М+Н+), получали в результате разделения (3RS,3aSR,6aSR)-1-метил-3-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-2-она (пример 27) с использованием хиральной колонки (Chiralpak AD со смесью 60:40 гептан:изопропанол в качестве растворителя). Пример 29. (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-1-метилгексагидроциклопента[b]пиррол-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого масла, MS: m/e=335,1 Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого масла, MS: m/e=335,1(3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-1-метилгексагидроциклопента[b]пиррол-2-она (пример 30) с использованием хиральной колонки (Reprosil Chiral NR со смесью 60:40 гептан:этанол в качестве растворителя). Пример 32. Указанное в заголовке соединение, светло-желтое масло, MS: m/e=335,1 (М+Н+), получали в результате разделения (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-1-метилгексагидроциклопента[b]пиррол-2-она (пример 30) с использованием хиральной колонки (Reprosil Chiral NR со смесью 60:40 гептан:этанол в качестве растворителя). Пример 33. (3RS,3aSR,6aSR)-1-Метил-3-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e=318,1 Указанную в заголовке смесь соединений получали в виде желтого твердого вещества, MS:(3SR,6SR,7SR)-1-метил-3-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)октагидроиндол-2-он. Указанное в заголовке соединение, (3RS,6SR,7SR)-1-метил-3-(5-фенилэтинилпиридин-2 ил)октагидроиндол-2-он (147 мг; основной изомер, экзо-аддукт), получали в виде светло-коричневого твердого вещества, MS: m/e=331,2 (М+Н+), и минорный изомер, (3SR,6SR,7SR)-1-метил-3-(5 фенилэтинилпиридин-2-ил)октагидроиндол-2-он (22 мг), получали в виде коричневого смолистого вещества, MS: m/e=331,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 2, из смеси 7:1 (3RS,6SR,7SR)-3-(5-иодпиридин-2-ил)-1-метилоктагидроиндол-2-она и(3RS,3aSR,7aSR)-1-метил-3-(5-фенилэтинилпиридин-2 ил)октагидроиндол-2-она (пример 34) с использованием хиральной колонки (Reprosil Chiral NR со смесью 80:20 гептан:этанол в качестве растворителя). Примеры 38 и 39. (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-1-метилоктагидроиндол 2-он и (3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-1-метилоктагидроиндол-2-он