Замещенные изохинолиноны и хинализолиноны

Изобретение относится к замещенным азотсодержащим бициклическим гетероциклам формулы(I), в которой Z обозначает СН 2 или N-R4 и X, R1, R2, R4, R6, R7 и n являются такими, как определено в описании. Такие соединения являются подходящими для лечения нарушения или заболевания,которое опосредуется активностью MDM2 и/или MDM4 или их вариантов. Введение Настоящее изобретение относится к замещенным азотсодержащим бициклическим гетероциклам,способным ингибировать взаимодействие между р 53 или его вариантами и MDM2 и/или MDM4 или их вариантами соответственно, предпочтительно связывание с MDM2 и/или MDM4 или их вариантами, к способу получения таких соединений, к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения,к применению и способам применения таких соединений для лечения (включая терапию и/или профилактику) и/или к родственным объектам, указанным ниже. Р 53 означает все гены и/или кодирующиеся ими белки, обладающие названиями ТР 53, р 53, ТР 73, р 73, ТР 63, TP73L, р 63. MDM2 означает все гены и/или кодирующиеся ими белки, обладающие названиями MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2. MDM4 означает все гены и/или кодирующиеся ими белки, обладающие названиями MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4,MDMX, MdmX, HDMX, HdmX. Известно, что белок р 53 является опухолевым супрессорным белком, который способствует регулированию целостности клеток и предотвращает пролиферацию стойко поврежденных клеток путем инициирования, наряду с другими ответами, остановки роста или апоптоза (контролируемая гибель клеток). Р 53 воздействует благодаря тому, что он является фактором транскрипции, способным регулировать ряд генов, которые регулируют, например, клеточный цикл и апоптоз. Поэтому р 53 является важным ингибитором клеточного цикла. Такая активность эффективно контролируется с помощью MDM2,важного отрицательного регулятора супрессора опухоли р 53. "MDM2" (аббревиатура образована из онкогена "murine double minute 2") означает название гена, а также белок, кодирующийся этим геном. Белок MDM2 действует и как Е 3 убиквитинлигаза, которая распознает N-концевой трансактивирующий домен (ТАД) супрессора опухоли р 53 и таким образом опосредует зависимое от убиквитина разложение р 53, и как ингибитор транскрипционной активации р 53. Исходный онкоген мышей, который кодирует белок MDM2, первоначально клонировали из измененной линии клеток мышей. Человеческий гомолог этого белка был идентифицирован позднее и иногда он также называется HDM2 (аббревиатура от "human double minute 2"). В качестве дополнительного подтверждения роли MDM2 как онкогена, показано, что при некоторых типах опухолей человека и пролиферативных заболеваний наблюдается повышение содержания MDM2, включая, в частности, саркомы мягких тканей, рак кости, например остеосаркомы, опухоли молочной железы, рак мочевого пузыря,синдром Ли-Фраумени, опухоль головного мозга, рабдомиосаркому и адренокортикальную карциному и т.п. Другим белком, принадлежащим к семейству MDM2, является MDM4, также известный, как MDMX. Таким образом, нарушение регуляции отношения MDM2/p53, например, вследствие мутаций, полиморфизма или молекулярных дефектов в пораженных клетках, может обнаруживаться при многих пролиферативных заболеваниях. Вследствие указанных воздействий MDM2 он способен ингибировать активность опухолевого супрессорного белка р 53, что приводит к потере р 53 его активности, как супрессора опухоли, и ингибированию механизмов регуляции, которые препятствуют неконтролируемой пролиферации клеток. Вследствие этого может происходить неконтролируемая пролиферация, что приводит к образованию опухолей, лейкозам или другим пролиферативным заболеваниям. Таким образом, необходимы новые лекарственные средства, которые способны препятствовать взаимодействию между р 53 и MDM2 или предпочтительно их онкогенными вариантами и таким образом позволять р 53 оказывать благоприятное воздействие на неконтролируемый рост опухоли, позволяя ему,например, накапливаться, останавливать клеточный цикл и/или вызывать апоптоз поврежденных клеток. Краткое описание сущности изобретения Согласно изобретению было установлено, что соединения нового класса замещенных азотсодержащих бициклических гетероциклов являются активными ингибиторами взаимодействия MDM2/p53 (этот термин при использовании в настоящем изобретении включает взаимодействие MDM2/p53 и/или взаимодействие MDM4/p53, предпочтительно взаимодействие Hdm2/p53 и/или Hdm4/p53) и таким образом соответствующие соединения представляют собой новую группу соединений, которые применимы для лечения ряда нарушений, таких как пролиферативные заболевания. Поэтому настоящее изобретение относится к этим соединениям, как лекарственным средствам, а также к другим вариантам осуществления,указанным выше и ниже. Подробное описание изобретения Первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), и/или его таутомер,и/или N-оксид, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или сольватR6 независимо выбран из группы, включающей Н-;R7 независимо выбран из группы, включающей(R')2N-; каждый R' независимо выбран из группы, включающей Н-;- 2 021126 галоген-C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил-; галоген-C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-,где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, галоген, гидроксигруппу,C1-C7-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу; каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген-; циано-; нитро-;- 3 021126 где (присоединенный через атом С)гетероциклил является незамещенным или содержит 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, галоген, гидроксигруппу,C1-C7-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу; и где указанный фенил, 2-пиридил и 3-пиридил необязательно содержат 1-2 дополнительных заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген-; циано-; где Z обозначает 4-6-членное гетероциклическое кольцо, аннелированное с фенилом в пара- и метаположении, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-; циано-; где каждый R3 независимо выбран из группы, включающей Н-;C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-; гетероциклил-; арил-,где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-C1-C7-алкил-; галоген-C1-C7-алкил-;N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-; оксо=; или два R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-9-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S,указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-; гидрокси-;C1-C7-алкил-;C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-; каждый R5 независимо выбран из группы, включающей Н-;C3-C12-циклоалкил-; гидрокси-C3-C12-циклоалкил-; или два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9 членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1, 2, 3 или 4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающейC1-C7-алкилсульфонил; гидрокси-C1-C7-алкил,при условии, что если Z обозначает СН 2, n равно 0 или 1 и R1, если он содержится, обозначает ортохлор, a R2 выбран из группы, включающей пара-C1-C3-алкилфенил-; пара-(галоген-C1-C3-алкил)фенил-; пара-C1-C3-алкоксифенил-; пара-галогенфенил-; пара-нитрофенил-; пара-(C1-C3-алкоксикарбонил)фенил-; пара-(гидроксикарбонил)фенил-; где фенил необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, независимо выбранных из галогена и метила; тогда R6 и R7, оба, не обозначают этоксигруппу или метоксигруппу. Если указано соединение или соединения формулы (I), это также дополнительно включает Nоксиды таких соединений, их таутомеры и/или их (предпочтительно фармацевтически приемлемые) соли. Для разъяснения настоящего описания используются указанные ниже определения и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число,и наоборот. При использовании в настоящем изобретении "формула (I)" также означает "формулу I". Эти термины используются взаимозаменяемым образом. При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает полностью насыщенный разветвленный, включая содержащий одно или несколько разветвлений, или неразветвленный углеводородный фрагмент, содержащий до 20 атомов углерода. Если не указано иное, алкил означает углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил,н-нонил, н-децил и т.п. Обычно алкильные группы содержат 1-7, более предпочтительно 1-4 атомов углерода. При использовании в настоящем изобретении термин "алкенил" означает разветвленный, включая содержащий одно или несколько разветвлений, или неразветвленный углеводородный фрагмент, содержащий до 20 атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.- 6 021126 Если не указано иное, алкенил означает углеводородный фрагмент, содержащий от 2 до 16 атомов углерода, от 2 до 10 атомов углерода, от 2 до 7 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничиваются только ими, этенил, пропенил, пропенилен, аллил и 1,4-бутадиенил. При использовании в настоящем изобретении термин "галогеналкил" означает алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, определенных в настоящем изобретении. Галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкильной группе два или более одинаковых атомов галогенов или представлять собой комбинацию разных галогенидных групп с алкилом. Обычно полигалогеналкил содержит до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогенидные группы. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил,пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов. При использовании в настоящем изобретении, если не указано иное, термин "гидроксиалкил" или"гидроксиэтил", "гидроксипропил" и т.п. означает алкил, определенный выше, который замещен одной или большим количеством, предпочтительно одной, гидроксигрупп. При использовании в настоящем изобретении термин "галоген" означает йод, бром, хлор или фтор. В качестве X галоген предпочтительно означает хлор или бром, более предпочтительно хлор. В качестве(В) галоген, как заместитель фенила, 2-пиридила или 3-пиридила предпочтительно означает йод. При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т.п. Обычно алкоксигруппы содержат 1-7, более предпочтительно 1-4 атомов углерода. При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, конденсированный полициклический или спирановый полициклический карбоцикл, содержащий от 3 до 12 атомов углерода. Если не указано иное, циклоалкил означает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 10 кольцевых атомов углерода или от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Термин "циклоалкил" исключает "арил". Типичные моноциклические углеводородные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил. Типичные бициклические углеводородные группы включают октагидроиндил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил. При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" предпочтительно означает циклопропил, циклопентил или циклогексил. Термин "арил" означает ароматическую углеводородную группу, содержащую в кольцевом фрагменте 6-20 атомов углерода. Обычно арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, содержащий 6-20 атомов углерода. Кроме того, термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает ароматический заместитель, который может являться одиночным ароматическим кольцом или несколькими ароматическими кольцами, которые сконденсированы друг с другом. Неограничивающие примеры включают фенил или нафтил. При использовании в настоящем изобретении термин "арил" предпочтительно означает фенил. При использовании в настоящем изобретении термин "гетероциклил" или "гетероциклический" означает ненасыщенное (содержащее в кольце (кольцах) наибольшее возможное количество сопряженных двойных связей, в таком случае он также называется гетероарилом), насыщенное (в таком случае он также называется насыщенным гетероциклилом) или частично насыщенное кольцо или кольцевую систему,например 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему, и содержит по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из N, О и S, где N и S также необязательно могут быть окислены до различных состояний окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. В одном варианте осуществления настоящего изобретения гетероциклил означает ненасыщенное,насыщенное или частично насыщенное кольцо или кольцевую систему, содержащую 3-11 или 12 кольцевых атомов и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, где N и S также необязательно могут быть окислены и где, если не указано иное, гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. В одном варианте осуществления гетероциклил может содержать 1, 2, 3 или 4 атома N, и/или 1 атом S, и/или 1 атом О.- 7 021126 Примеры гетероциклов включают оксиранил, азиринил, азиридинил, 1,2-оксатиоланил, тиенил, фуранил, тетрагидрофурил, пиранил, тиопиранил, тиантренил, изобензофуранил, бензофуранил, бензоизоксазолил, хроменил, 2 Н-пирролил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолидинил,бензимидазолил, пиразолил, пиразинил, пиразолидинил, тиазолил, изотиазолил, дитиазолил, оксазолил,оксадиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолизинил, азепанил, диазепанил, предпочтительно 1,4 диазепанил, изоиндолил, 3 Н-индолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, кумарил, триазолил, тетразолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, изохинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидризохинолил, декагидрохинолил, октагидризохинолил, дибензофуранил, бензотиофенил, дибензотиофенил,фталазинил, нафтиридинил, хиноксалил (=хиноксалинил), хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, фуразанил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, хроменил, изохроменил, хроманил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, тиохроменил и изотиохроменил. В качестве R' термин "гетероциклил-" предпочтительно означает 5-членные моноциклические ненасыщенные, частично насыщенные или насыщенные кольцевые системы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, пиридил, имидазолидинил, пирролидинил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, тиоморфолинил и морфолинил. В качестве (В) термин "(присоединенный через атом С)гетероциклил-" предпочтительно означает 56-членные моноциклические ненасыщенные или частично насыщенные кольцевые системы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, пиразолил, имидазол, триазол и тетразол. В качестве (D) термин "(присоединенный через атом С)гетероциклил-" предпочтительно означает 9-11-членные бициклические ненасыщенные или частично насыщенные кольцевые системы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, индазолил, индолил, бензоизоксазолил, бензофуранил и бензотиофенил. В качестве R3 термин "гетероциклил-" предпочтительно означает 5-6-членные моноциклические ненасыщенные, частично насыщенные или насыщенные кольцевые системы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, пиридил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолидинил, фуранил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиоморфолинил и морфолинил. В качестве R3, когда два R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 39-членное гетероциклическое кольцо, термин "гетероциклил-" предпочтительно означает 4-, 5- или 6 членные моноциклические ненасыщенные, частично насыщенные или насыщенные кольцевые системы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, азетидинил, пиразолил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолидинил, имидазолил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил,тиоморфолинил и морфолинил. В качестве R5, когда два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 39-членное гетероциклическое кольцо, термин "гетероциклил-" предпочтительно означает 5-, 6- или 7 членные моноциклические частично насыщенные или насыщенные кольцевые системы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, пирролидинил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолидинил,тиоморфолинил, морфолинил и диазепанил. При использовании в настоящем изобретении термин "оксигруппа" означает связывающую группу-О-. При использовании в настоящем изобретении все заместители описаны таким образом, чтобы был указан порядок функциональных групп, из которых они состоят. Функциональные группы определены выше в настоящем изобретении. Положение присоединения в зависимости от структуры указано знаком дефиса (-) или знаком равенства (=), где знак равенства указывает на двойную связь, если это является подходящим."Присоединенный через атом С" означает присоединенный через атом углерода, например (присоединенный через атом С)гетероциклил-."Присоединенный через атом N" означает присоединенный через атом азота, например (присоединенный через атом N)гетероциклил-. Если в настоящем изобретении не указано иное, тоуказывает положение присоединения. При использовании в настоящем изобретении термин "защищенная гидроксигруппа" означает функциональную гидроксигруппу, содержащую "защитную группу". В объеме настоящего описания только легко удаляющаяся группа, которая не является компонентом конкретных конечных искомых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, называется "защитной группой", если из контекста не следует иное; например, защитная группа может являться частью соединения формулы (I), если это указано специально. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции для их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как J.F.W.and H. Jeschkeit, "Aminosuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и в публикации Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характеристикой защитных групп является то, что их можно удалить легко (т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, при физиологических условиях (например, путем ферментативного отщепления). Термин "и/или его N-оксид, его таутомер и/или его (предпочтительно фармацевтически приемлемая) соль" предпочтительно означает, что соединение формулы (I) может находиться в чистом виде или в смеси с его N-оксидом, в виде таутомера (например, вследствие таутомерии кетон-енол, лактам-лактим,амид-имидиновая кислота или енамин-имин) или в виде смеси с его таутомером (например, вследствие протекания эквивалентных реакций), или в виде соли соединения формулы (I) и/или в любой из этих форм, или в виде смеси двух или большего количества таких форм. В настоящем изобретении описаны различные варианты осуществления. Следует понимать, что характеристики, указанные для каждого варианта осуществления, можно объединить с другими указанными характеристиками и получить другие варианты осуществления. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),описанному в настоящем изобретении, при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),и/или его таутомеру, и/или N-оксиду, и/или фармацевтически приемлемой соли, и/или сольвату, в которой Z обозначает СН 2 или N-R4;R6 независимо выбран из группы, включающей Н-;R7 независимо выбран из группы, включающей(R')2N-; каждый R' независимо выбран из группы, включающей Н-;C1-C4-алкилкарбонил-N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-; галоген-C1-C4-алкилкарбониламино-C1-C4-алкил-; галоген-C1-C4-алкилкарбонил-N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-,где арил, гетероциклил и C3-C7-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, галоген, гидроксигруппу,C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу; каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген-; циано-; нитро-;(присоединенный через атом С)гетероциклил-,где (присоединенный через атом С)гетероциклил является незамещенным или содержит 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, галоген, гидроксигруппу,C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу; и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-; циано-; где Z обозначает 4-6-членное гетероциклическое кольцо, аннелированное с фенилом в пара- и метаположении, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-; циано-; где каждый R3 независимо выбран из группы, включающей Н-;C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-; гетероциклил-; арил-,где арил, гетероциклил и C3-C7-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;N и необязательно содержащее атом О и/или атом S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-; гидрокси-C1-C4-алкил-;C1-C4-алкилкарбонил-N-C1-C4-алкиламино-; каждый R5 независимо выбран из группы, включающей Н-;N и/или необязательно содержащее атом О и/или атом S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающейC1-C4-алкилсульфонил; гидрокси-C1-C4-алкил; при условии, что если Z обозначает СН 2, n равно 0 или 1 и R1, если он содержится, обозначает ортохлор, a R2 выбран из группы, включающей пара-C1-C3-алкилфенил-; пара-(галоген-C1-C3-алкил)фенил-; пара-C1-C3-алкоксифенил-; пара-галогенфенил-; пара-нитрофенил-; пара-(C1-C3-алкоксикарбонил)фенил-; пара-(гидроксикарбонил)фенил-,где фенил необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, независимо выбранных из галогена и метила; тогда R6 и R7, оба, не обозначают этоксигруппу или метоксигруппу. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),и/или его таутомеру, и/или N-оксиду, и/или фармацевтически приемлемой соли, и/или сольвату, в которой Z обозначает СН 2 или N-R4;R6 независимо выбран из группы, включающей Н-;R7 независимо выбран из группы, включающейC1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-; галоген-C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил-; галоген-C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-,где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, галоген, гидроксигруппу,C1-C7-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу;(присоединенный через атом С)гетероциклил-,где (присоединенный через атом С)гетероциклил является незамещенным или содержит 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, галоген, гидроксигруппу,C1-C7-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу; и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-; циано-;(C) фенил, замещенный в орто-положении группой R3O- и содержащий в пара- или мета-положении заместитель, выбранный из группы, включающей метил или хлор; или где Z обозначает 4-6-членное гетероциклическое кольцо, аннелированное с фенилом в пара- и метаположении, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-; циано-;C1-C7-алкокси-; гидрокси-C1-C7-алкил-; где R3 независимо выбран из группы, включающей Н-;C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-; гетероциклил-; арил-; где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-; оксо=; или два R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-9-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S,указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-; и R5 независимо выбран из группы, включающей Н-;C1-C7-алкоксикарбонил-; или два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-9-членное гетероцик- 17 021126 лическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S,указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающейC1-C7-алкил-; оксо=; при условии, что если Z обозначает СН 2, n равно 0 и R2 выбран из группы, включающей пара-C1-C3-алкилфенил-; пара-(галоген-C1-C3-алкил)фенил-; пара-C1-C3-алкоксифенил-; пара-галогенфенил-; пара-нитрофенил-; пара-(C1-C3-алкоксикарбонил)фенил-; пара-(гидроксикарбонил)фенил-; где фенил необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя; тогда R6 и R7, оба, не обозначают этоксигруппу или метоксигруппу. В другом варианте осуществления Z обозначает СН 2. В другом варианте осуществления Z обозначает N-R4. В другом варианте осуществления Z обозначает N-R4, где R4 выбран из группы, включающей Н-;C1-C4-алкил-. В другом варианте осуществления R6 выбран из группы, включающей R'O-; иR7 выбран из группы, включающей R'O-. В другом варианте осуществления R6 выбран из группы, включающей Н-; и(R')2N-. В другом варианте осуществления R' независимо выбран из группы, включающей Н-;C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил-,где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, галоген, гидроксигруппу,C1-C7-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу. В другом варианте осуществления R' независимо выбран из группы, включающей Н-;C3-C12-циклоалкил-C1-C2-алкил-,где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, галоген, гидроксигруппу,C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу.- 18 021126 В другом варианте осуществления R1 независимо выбран из группы, включающей галоген-; циано-; нитро-;C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил-. В другом варианте осуществления R1 независимо выбран из группы, включающей галоген-; циано-; нитро-;C1-C4-алкилкарбониламино-C1-C2-алкил-. В другом варианте осуществления n равно от 0 до 1. В другом варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил или 3 пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Y- выбран изC1-C7-алкокси-; гидрокси-C1-C7-алкил. В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил или 3 пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Y- выбран из- 19 021126 гидрокси-C1-C4-алкил,где R3 независимо выбран из группы, включающей Н-;C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-; гетероциклил-,где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-; оксо=; или два R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-9-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S,указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающейR5 независимо выбран из группы, включающей Н-;C1-C7-алкоксикарбонил-; или два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-9-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S,указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил- и оксо=.- 20 021126 В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил или 3 пиридил, замещенный в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Yвыбран изC1-C7-алкокси-; гидрокси-C1-C7-алкил,где R3 независимо выбран из группы, включающей Н-;C3-C7-циклоалкил-C1-C2-алкил-; гетероциклил-,где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-; оксо=; или два R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S,указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, выбранных из группы, включающейR5 независимо выбран из группы, включающей Н-;C1-C4-алкоксикарбонил-; или два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S,указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, выбранных из группы, включающейC1-C4-алкил-; оксо=. В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил или 3 пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь) и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-; циано-;C1-C7-алкокси-; гидрокси-C1-C7-алкил. В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил или 3 пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где (R3)2N-Y- выбран изC1-C4-алкокси-; гидрокси-C1-C4-алкил. В другом варианте осуществления Z обозначает CH2 или NR4, где R4 обозначает Н или C1-C3-алкил. Предпочтительно, если Z обозначает СН 2 или NH, более предпочтительно СН 2. В другом варианте осуществления X обозначает хлор или фтор, предпочтительно хлор. В другом варианте осуществления каждый R' независимо выбран из группы, включающей Н-;C1-C4-алкилкарбониламино-C1-C4-алкил-; арил-C1-C4-алкил-; гетероциклил-; арил-,где указанный C3-C7-циклоалкил (включая C3-C7-циклоалкильный заместитель в C3-C7-циклоалкилC1-C4-алкиле-) необязательно замещен гидроксигруппой или метилом и где арил (включая содержащийся в арил-C1-C4-алкиле-) и гетероциклил (включая содержащийся в гетероциклил-C1-C4-алкиле- и гетеро- 22 021126 циклилкарбонил-C1-C4-алкиле-) необязательно содержат 1 или 2 C1-C4-алкильных заместителя. В другом варианте осуществления по меньшей мере один R' независимо выбран из группы, включающей Н-;C1-C6-алкил-. В другом варианте осуществления R6 выбран из группы, включающей Н-;(R')2N-,где R' независимо выбран из группы, включающей Н-;d3-метоксигруппу,где гетероциклил в гетероциклил-C1-C4-алкиле- и гетероциклилкарбонил-C1-C4-алкиленеобязательно содержит 1 или 2 C1-C4-алкильных заместителя. В другом варианте осуществления R7 независимо выбран из группы, включающей(R')2N-,где R' независимо выбран из группы, включающейC1-C4-алкилкарбониламино-C1-C4-алкил-; арил-C1-C4-алкил-,где указанный C3-C7-циклоалкильный или C3-C7-циклоалкильный заместитель в C3-C7-циклоалкилC1-C4-алкиле- необязательно замещен гидроксигруппой. Предпочтительно, если R6 обозначает R'O-. Предпочтительно, если R7 обозначает R'O-. В другом варианте осуществления R' обозначает C1-C6-алкил-. В другом варианте осуществления R1 независимо выбран из группы, включающей галоген; нитро-;N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-. В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей:(присоединенный через атом С)гетероциклил-,где (присоединенный через атом С)гетероциклил является незамещенным или содержит 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, галоген, гидроксигруппу,C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу; и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-; циано-;(С) фенил, замещенный в орто-положении группой R3O- и содержащий в пара- или мета-положении заместитель, выбранный из группы, включающей метил, хлор, C1-C4-алкилкарбонил- или C1-C4-алкоксикарбонил-. В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2-пиридил или 3 пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Y- выбран изC1-C4-алкокси-; гидрокси-C1-C4-алкил-. В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2-пиридил или 3- 24 021126 пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), и необязательно содержащих 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-; циано-;C1-C4-алкокси-; гидрокси-C1-C4-алкил-. В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2-пиридил или 3 пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь) и где фенил, 2 пиридил или 3-пиридил не содержат дополнительных заместителей. В другом варианте осуществления каждый R3 независимо выбран из группы, включающейC3-C7-циклоалкил-,где арил, гетероциклил и C3-C7-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил- и оксо=. В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2-пиридил или 3 пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), где один R3 обозначает C1-C4-алкил-, предпочтительно метил, а другой R3 выбран из группы, включающей(R5)2N-СО-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-,где арил, гетероциклил и C3-C7-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген-;N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-и оксо=. В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2-пиридил или 3- 25 021126 пиридил, замещенный в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), где один R3 обозначает C1-C4-алкил-, предпочтительно метил, и другой R3 выбран из группы, включающей (R5)2H-C3-C7 циклоалкил-C1-C4-алкил- и (R5)2H-СО-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-, и два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1, 2, 3 или 4 дополнительных гетероатома N и/или необязательно содержащее атом О и/или атом S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающейC1-C4-алкилсульфонил и гидрокси-C1-C4-алкил. В предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2 пиридил или 3-пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь) и где один R3 обозначает C1-C4-алкил-, предпочтительно метил, а другой R3 обозначает (R5)2N-циклогексил-C1-C2-алкил-, и где два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1 дополнительный гетероатом N и/или необязательно содержащее атом О и/или атом S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающейC1-C4-алкилсульфонил и гидрокси-C1-C4-алкил. В более предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил или 3-пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь) и где один R3 обозначает C1-C4-алкил-, предпочтительно метил, а другой R3 обозначает (R5)2N-циклогексилметил-, где два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо,содержащее 1 дополнительный гетероатом N, указанное гетероциклическое кольцо замещено по атому углерода оксогруппой и необязательно замещено по атому N метилом. Предпочтительно, если указанное гетероциклическое кольцо представляет собой пиперазинил. Предпочтительно, если циклогексильное кольцо замещено в положениях 1 и 4. Предпочтительно, если такой заместитель находится в трансположении. В другом варианте осуществления каждый R5 независимо выбран из группы, включающей Н-;N и/или необязательно содержащее атом О и/или атом S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающейC1-C4-алкилсульфонил; гидрокси-C1-C4-алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описанном в настоящем изобретении,если содержатся два заместителя R3 и они не объединяются с образованием кольца, то по меньшей мере один заместитель R3 выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксикарбонил иC1-C4-алкилкарбонил. Предпочтительно, если по меньшей мере один заместитель R3 выбран из группы,включающей Н, метил и этил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления по меньшей мере один R3 обозначает C1-C7-алкил-, предпочтительно C1-C4-алкил-, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления, если R3 включает циклогексилалкильную группу, которая дополнительно содержит один заместитель у кольцевого атома циклогексила, заместитель циклогексила предпочтительно находится в положениях 1 и 4. Такая схема замещения в качестве примера проиллюстрирована ниже и не ограничивается приведенным конкретным примером В другом варианте осуществления такой заместитель находится в транс-положении. Пример такой стереохимической конфигурации приведен ниже и не ограничивается приведенным конкретным примером В другом варианте осуществления соединение формулы (I) обладает приведенной ниже стереохимической конфигурацией В другом варианте осуществления R6 выбран из группы, включающей Н, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (изопропоксигруппу или н-пропокси), бутоксигруппу (предпочтительно изобутоксигруппу), морфолин-4-илэтоксигруппу, аминоэтоксигруппу, 4-метилпиперазин-1 илкарбонилметоксигруппу, диметиламиноэтоксигруппу, диметиламинопропоксигруппу, гидроксиэтоксигруппу, гидроксипропоксигруппу, дилметиламинокарбонилметоксигруппу, метиламинокарбонилметоксигруппу и d3-метоксигруппу. Предпочтительно, если R6 обозначает метоксигруппу. В другом варианте осуществления R7 выбран из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, бутоксигруппу (включая изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, (R)-втор-бутоксигруппу, (S)-вторбутоксигруппу), пропоксигруппу (включая изопропоксигруппу, н-пропокси), циклопропилметоксигруппу, циклопентилоксигруппу, морфолинил-4-илпропоксигруппу, 3-гидроксипропоксигруппу, 3-диметиламинопропоксигруппу, 1-этилпропоксигруппу, 3-аминопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, 3-амино-1-метилпропоксигруппу, циклогексилоксигруппу,бензилоксигруппу, циклогексилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу,2-метокси-1-метилэтоксигруппу (включая, в частности, (R) 2-метокси-1-метилэтокси), 1,3-диметил-бут 3-енилоксигруппу, 1-метил-бут-3-енилоксигруппу, пиридин-4-илметоксигруппу, трифторметоксигруппу,метоксиэтоксигруппу,(R) тетрагидрофуран-2-илметоксигруппу,(S) тетрагидрофуран-2 илметоксигруппу,(R)-2-метоксипропоксигруппу,2-метокси-1-метилэтоксигруппу,1-гидроксициклопропилметоксигруппу, 3-метоксипропоксигруппу, оксетан-2-илметоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, изопропиламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, изопропилпропиламиногруппу, (диметиламиноэтил)изопропиламиногруппу, (метилкарбониламиноэтил)изопропиламиногруппу, изобути- 27 021126 ламиногруппу, циклопентилметиламиногруппу, 1-этилпропиламиногруппу, циклогексиламиногруппу,бутиламиногруппу (включая втор-бутиламиногруппу), циклобутиламиногруппу, циклопентиламиногруппу, пропиламиногруппу, этиламиногруппу, бензиламиногруппу, циклопропилметиламиногруппу,циклогексилметиламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, изопропилкарбониламиногруппу, (метилкарбонил)изопропиламиногруппу, (этилкарбонил)изопропиламиногруппу, (изопропил)метиламиногруппу и (изопропил)этиламиногруппу. Предпочтительно, если R7 обозначает изопропоксигруппу. В предпочтительном варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил,метоксигруппу, бром, нитрогруппу, аминогруппу, аминокарбониламино-, метиламинокарбониламино-,метиламинокарбонил-,метилкарбониламино-,этиламинокарбониламино-,этилкарбониламино-,(этил)метиламино-, диметиламино-, аминокарбонил-, гидроксиметил-, аминометил-, метилкарбониламинометил-, метиламинометил. В предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей: