Хиназолины в качестве ингибиторов калиевых каналов

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 21113

Опубликовано: 30.04.2015

Авторы: Гунага Прашанта, Донди Навин Кумар, Джанг Джи, Бэнерджи Абхисек, Финлэй Хезер, Адисечан Ашоккумар, Нилс Джеймс, Ллойд Джон, Джонсон Джеймс А.

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы I

или его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль,

где X представляет собой Н, F, Cl, Br, I или С_1-10алкокси;

Y представляет собой Н, F, Cl, Br, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;

Z представляет собой Н, С_1-10алкокси, гало-С_1-10алкил, -CO₂R₁₁ или -NR₁₁R₁₂;

А представляет собой -(CH₂)_m-R₂, -CH(R₂₅)(R₂₆), -CH(R₂₆)-CO₂-R_2a или -(CH₂)_n_-1-NR₂₅-CO₂-R₂₄;

m имеет значение от 0 до 4;

n имеет значение от 1 до 4;

n-1 имеет значение от 2 до 4;

R₁ представляет собой F, Cl, Br, I, С_1-10алкил, гало-С_1-10алкил, C_2-12алкенил, С_3-10циклоалкил, -CN или
-(CH₂)_n-CO₂R₁₁, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещены одним или более R₁₃; или

R₁ выбирают из группы, состоящей из

R₁ представляет собой

R₂ представляет собой циклопропил, С_4-10циклоалкил или С_3-10циклоалкенил, необязательно замещенный одним или более R_13b; или

R₂ представляет собой

или

R₂ выбирают из группы, состоящей из

R_2a представляет собой С_1-10алкил;

R₁₁ и R₁₂, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С_1-10алкила;

R₁₃, в каждом случае, независимо представляет собой С_1-10алкил, -CONR₁₄R₁₄ или -(CH₂)_m-NR₁₄SO₂R₁₄;

R_13a, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -CN;

R_13aa представляет собой Н;

R_13a_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или I;

R_13a_-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С_3-10циклоалкил;

R_13a_-4 представляет собой Н;

R_13b, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄, -NR₁₄COR₁₄, -CO₂R₁₄,
-NR₁₄R₁₄ или -NR₁₄CONR₁₄R₁₄;

R_13bb представляет собой Н;

R_13b_-1 представляет собой Н;

R_13b_-2 представляет собой Н;

R_13b_-5 представляет собой Н;

R_13c, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкил, С_1-10алкокси, С_3-10циклоалкил, С_2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила,
-NR₁₄SO₂R₁₄, -CONR₁₄R₁₄, -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄, -NR₁₄SO₂NR₁₄R₁₄, -CO₂R₂₆, -NR₁₄CONR₁₄R₁₄ или
-C(=NOR₁₄)NR₁₄R₁₄, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R_14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;

R_13cc, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкокси, -CONR₁₄R₁₄ или
-(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄;

R_13c_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ОН или С_1-10алкил, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R_14a;

R_13c_-2 представляет собой Н;

R_13c_-4 представляет собой Н;

R_13c_-5 представляет собой Н;

R_13d, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С_2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более R_14a;

R_13dd, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CONR₁₄R₁₄ или -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄;

R_13d_-1, в каждом случае, независимо представляет собой С_1-10алкил или -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R_14a;

R_13d_-2 представляет собой Н;

R_13d_-4 представляет собой Н;

R_13e представляет собой Н;

R_13ee представляет собой -NR₁₄COR₁₄;

R_13e_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;

R_13e_-2 представляет собой Н;

R_13f представляет собой Н;

R_13g, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CO₂R₁₄ или -NR₁₄R₁₄;

R_13g_-2 представляет собой Н;

R_13h представляет собой Н;

R_13h_-1 представляет собой Н;

R_13hh представляет собой Н;

R_13hh_-1 представляет собой Н;

R_13hh_-2 представляет собой Н;

R_13j представляет собой Н;

R_13m, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкил, -CONR₁₄R₁₄ или -CO₂R₁₄;

R_13m_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкил или -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄;

R_13n_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_2-10алкил или С_6-10арил;

R_13p, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С_1-10алкил;

R_13p_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С_1-10алкил;

R_13p_-2 представляет собой Н;

R_13q представляет собой Н;

R_13q_-1 представляет собой Н;

R_13q_-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I или С_1-10алкил;

R₁₄, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила, С_3-10циклоалкила и 4-12-членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 R_14a; или

два R₁₄, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть необязательно замещенным одним или более R_24a, и необязательно содержать 1 гетероатом О;

R_14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO₂R₂₆, -OR₂₅, -CONR₂₄R₂₄, -NR₂₄CO₂R₂₄ и
-SO₂NR₂₄R₂₄;

R₂₄, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С_1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R_24a; или

два R₂₄, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;

R_24a, в каждом случае, независимо выбирают из С_6-10арила и -NR₂₅R₂₅;

R_24b, в каждом случае, независимо выбирают из -SO₂NR₂₅R₂₅ и С_6-10арил-С_1-10алкила;

R₂₅, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила и С_3-10циклоалкила;

R₂₆, в каждом случае, независимо выбирают из С_1-10алкила и С_6-10арила;

предусматривается, что:

(i) R₁ не представляет собой Cl, когда m имеет значение 0, 1 или 2; R_13a_-1 представляет собой Н, -CF₃ или метокси; R_13c_-1 представляет собой Н, ОН, метокси или диметиламино; X, Y, Z, R_13b_-1, R_13d_-1, R_13a_-2, R_13b_-2, R_13c_-2, R_13d_-2, R_13e_-2, R_13g_-2, R_13a_-4, R_13b_-4, R_13c_-4, R_13d_-4, R_13b_-5, R_13c_-5, R_13m_-1, R_13n_-1, R_13p_-1 и R_13q_-1 представляют собой Н;

(ii) m не представляет собой 0 или 1, когда X, Y, R_13a, R_13d, R_13e, R_13g, R_13a_-2, R_13b_-2, R_13c_-2, R_13d_-2, R_13a_-4, R_13b_-4, R_13c_-4, R_13d_-4, R_13b_-5, R_13c_-5, R_13h_-1 и R_13hh_-1 представляют собой H; R_13b представляет собой Н или -SO₂NH₂; R_13c представляет собой Н, -CONH₂, -SO₂N(C₂H₄OH)₂, -SO₂NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -тетразолил или (4-аминопиперидинил)сульфонил; R_13f представляет собой Н или -NHC₂H₄OCH₃; Z представляет собой Н,
-СО₂Н или -СО₂СН₃.

2. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.1, где

X представляет собой Н, F, Cl, Br, I или C_1-10алкокси;

Y представляет собой Н, F, Cl, Br, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;

Z представляет собой Н, С_1-10алкокси, гало-С_1-10алкил или -NR₁₁R₁₂;

А представляет собой -(CH₂)_m-R₂, -CH(R₂₅)(R₂₆) или -CH(R₂₆)-CO₂-R_2a;

m имеет значение от 0 до 4;

n имеет значение от 1 до 4;

R₁ представляет собой F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, гало-С_1-10алкил, С₂_-12алкенил, С_3-10циклоалкил или -CN, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или более R₁₃; или

R₁ выбирают из группы, состоящей из

R₁ представляет собой

R₂ представляет собой циклопропил или С_4-10циклоалкил, или

R₂ представляет собой

или R₂ выбирают из группы, состоящей из

R_2a представляет собой С_1-10алкил;

R₁₁ и R₁₂, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С_1-10алкила;

R₁₃, в каждом случае, независимо представляет собой С_1-10алкил, -CONR₁₄R₁₄ или -(CH₂)_m-NR₁₄SO₂R₁₄;

R_13a, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -CN;

R_13aa представляет собой Н;

R_13a_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или I;

R_13a_-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С_3-10циклоалкил;

R_13a_-4 представляет собой Н;

R_13bb представляет собой Н;

R_13b_-1 представляет собой Н;

R_13b_-2 представляет собой Н;

R_13b_-5 представляет собой Н;

R_13c, в каждом случае, независимо представляет собой Н, C_1-10алкил, С_1-10алкокси, С_3-10циклоалкил, С_2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила,
-NR₁₄SO₂R₁₄, -CONR₁₄R₁₄, -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄, -NR₁₄SO₂NR₁₄R₁₄, -CO₂R₂₆ или -NR₁₄CONR₁₄R₁₄, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R_14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;

R_13cc, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкокси, -CONR₁₄R₁₄ или -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄;

R_13c_-2 представляет собой Н;

R_13c_-4 представляет собой Н;

R_13c_-5 представляет собой Н;

R_13dd, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CONR₁₄R₁₄ или -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄;

R_13d_-2 представляет собой Н;

R_13d_-4 представляет собой Н;

R_13e представляет собой Н;

R_13ee представляет собой -NR₁₄COR₁₄;

R_13e_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;

R_13e_-2 представляет собой Н;

R_13f представляет собой Н;

R_13g, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CO₂R₁₄ или -NR₁₄R₁₄;

R_13g_-2 представляет собой Н;

R_13h представляет собой Н;

R_13h_-1 представляет собой Н;

R_13hh представляет собой Н;

R_13hh_-1 представляет собой Н;

R_13hh_-2 представляет собой Н;

R_13j представляет собой Н;

R_13m, в каждом случае, независимо представляет собой Н, C_1-10алкил, -CONR₁₄R₁₄ или -CO₂R₁₄;

R_13m_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкил или -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄;

R_13n_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_2-10алкил или С_6-10арил;

R_13p, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С_1-10алкил;

R_13p_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С_1-10алкил;

R_13p_-2 представляет собой Н;

R_13q представляет собой Н;

R_13q_-1 представляет собой Н;

R_13q_-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I или С_1-10алкил;

R₁₄, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила, С_3-10циклоалкила или 4-12-членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 R_14a; или

R_14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO₂R₂₆, -OR₂₅, -CONR₂₄R₂₄, -NR₂₄CO₂R₂₄ или
-SO₂NR₂₄R₂₄;

два R₂₄, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;

R_24a, в каждом случае, независимо выбирают из С_6-10арила и -NR₂₅R₂₅;

R_24b, в каждом случае, независимо выбирают из -SO₂NR₂₅R₂₅ или С_6-10арил-С_1-10алкила;

R₂₅, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила и С_3-10циклоалкила;

R₂₆, в каждом случае, независимо выбирают из С_1-10алкила и С_6-10арила.

3. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.1, где

X представляет собой Н, F, Cl, Br, I или С_1-10алкокси;

Y представляет собой Н, F, Cl, Br, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;

Z представляет собой Н, С_1-10алкокси, гало-С_1-10алкил или -NR₁₁R₁₂;

А представляет собой -(CH₂)_m-R₂ или -CH(R₂₅)(R₂₆);

m имеет значение от 0 до 4;

n имеет значение от 1 до 4;

R₁ представляет собой F, Cl, Br, I, С_1-10алкил, гало-С_1-10алкил, С_2-12алкенил или С_3-10циклоалкил, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или более R₁₃; или

R₁ выбирают из группы, состоящей из

R₁ представляет собой

R₂ представляет собой циклопропил или С_4-10циклоалкил; или

R₂ представляет собой

или R₂ выбирают из группы, состоящей из

R₁₁ и R₁₂, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С_1-10алкила;

R₁₃, в каждом случае, независимо представляет собой С_1-10алкил, -CONR₁₄R₁₄ или -(CH₂)_m-NR₁₄SO₂R₁₄;

R_13a, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -CN;

R_13aa представляет собой Н;

R_13a_-1, в каждом случае, независимо представляет собой F, Cl, Br или I;

R_13a_-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С_3-10циклоалкил;

R_13a_-4 представляет собой Н;

R_13b, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -NR₁₄COR₁₄, -CO₂R₁₄, -NR₁₄R₁₄ или
-NR₁₄CONR₁₄R₁₄;

R_13bb представляет собой Н;

R_13b_-1 представляет собой Н;

R_13b_-2 представляет собой Н;

R_13b_-5 представляет собой Н;

R_13c, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкил, С_1-10алкокси, С_3-10циклоалкил, С_2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила,
-NR₁₄SO₂R₁₄, -CONR₁₄R₁₄, -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄, -NR₁₄SO₂NR₁₄R₁₄, -CO₂R₂₆ или -NR₁₄CONR₁₄R₁₄, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R_14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;

R_13cc, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкокси, -CONR₁₄R₁₄ или -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄;

R_13c_-2 представляет собой Н;

R_13c_-4 представляет собой Н;

R_13c_-5 представляет собой Н;

R_13dd, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CONR₁₄R₁₄ или -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄;

R_13d_-2 представляет собой Н;

R_13d_-4 представляет собой Н;

R_13e представляет собой Н;

R_13ee представляет собой -NR₁₄COR₁₄;

R_13e_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;

R_13e_-2 представляет собой Н;

R_13f представляет собой Н;

R_13g, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CO₂R₁₄ или -NR₁₄R₁₄;

R_13g_-2 представляет собой Н;

R_13h представляет собой Н;

R_13h_-1 представляет собой Н;

R_13hh представляет собой Н;

R_13hh_-1 представляет собой Н;

R_13hh_-2 представляет собой Н;

R_13j представляет собой Н;

R_13m, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкил, -CONR₁₄R₁₄ или -CO₂R₁₄;

R_13p, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С_1-10алкил;

R_13q представляет собой Н;

два R₁₄, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть необязательно замещенным одним или более R_24a и необязательно содержать 1 гетероатом О;

R_14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO₂R₂₆, -OR₂₅, -CONR₂₄R₂₄, -NR₂₄CO₂R₂₄ и
-SO₂NR₂₄R₂₄;

два R₂₄, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;

R_24a представляет собой С_6-10арил;

R_24b, в каждом случае, независимо выбирают из -SO₂NR₂₅R₂₅ или С_6-10арил-С_1-10алкила;

R₂₅, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила и С_3-10циклоалкила и

R₂₆, в каждом случае, независимо выбирают из С_1-10алкила и С_6-10арила.

4. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.1, где

X представляет собой Н, F, Cl, Br, I или С_1-10алкокси;

Y представляет собой Н, F, Cl, Br, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;

Z представляет собой Н, С_1-10алкокси, гало-С_1-10алкил или -NR₁₁R₁₂;

А представляет собой -(CH₂)_m-R₂;

m имеет значение от 0 до 3;

n имеет значение от 1 до 3;

R₁ представляет собой Cl, C_2-12алкенил или С_3-10циклоалкил, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или более R₁₃; или

R₁ выбирают из группы, состоящей из
Рисунок 21

R₁ представляет собой

R₂ представляет собой циклопропил; или

R₂ представляет собой

или

R₂ выбирают из группы, состоящей из:

R₁₁ и R₁₂, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С_1-10алкила;

R₁₃, в каждом случае, независимо представляет собой С_1-10алкил, -CONR₁₄R₁₄ или -(CH₂)_m-NR₁₄SO₂R₁₄;

R_13a, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -CN;

R_13aa представляет собой Н;

R_13a_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или I;

R_13a_-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С_3-10циклоалкил;

R_13a_-4 представляет собой Н;

R_13b, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄, -NR₁₄COR₁₄, -CO₂R₁₄ или
-NR₁₄R₁₄;

R_13bb представляет собой Н;

R_13b_-1 представляет собой Н;

R_13b_-2 представляет собой Н;

R_13b_-5 представляет собой Н;

R_13c, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкил, С_1-10алкокси, С_3-10циклоалкил, С_2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила,
-NR₁₄SO₂R₁₄, -CONR₁₄R₁₄, -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄, -NR₁₄SO₂NR₁₄R₁₄ или -CO₂R₂₆, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R_14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;

R_13cc, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкокси, -CONR₁₄R₁₄ или -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄;

R_13c_-2 представляет собой Н;

R_13c_-4 представляет собой Н;

R_13c_-5 представляет собой Н;

R_13dd, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CONR₁₄R₁₄ или -(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄;

R_13d_-2 представляет собой Н;

R_13d_-4 представляет собой Н;

R_13e представляет собой Н;

R_13ee представляет собой -NR₁₄COR₁₄;

R_13e_-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;

R_13e_-2 представляет собой Н;

R_13f представляет собой Н;

R_13g, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CO₂R₁₄ или -NR₁₄R₁₄;

R_13g_-2 представляет собой Н;

R_14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO₂R₂₆, -OR₂₅ и -CONR₂₄R₂₄;

R₂₄, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С_1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R_24a;

R_24a, в каждом случае, независимо выбирают из С_6-10арила и -NR₂₅R₂₅;

R₂₅, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила и С_3-10циклоалкила;

R₂₆, в каждом случае, независимо выбирают из С_1-10алкила и С_6-10арила.

5. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы Ia

где m, Y, Z, R₁, R_13a_-2, R_13b_-2, R_13c_-2 и R_13d_-2 имеют значения, описанные в п.1.

6. Соединение формулы Ib или Ic

или энантиомер, диастереомер, таутомер или их соль, где

X представляет собой Н, F, Cl, Br, I или С_1-10алкокси;

Y представляет собой Н, F, Cl, Br, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;

Z представляет собой Н, С_1-10алкокси, гало-С_1-10алкил или -NR₁₁R₁₂;

R₁₁ и R₁₂, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С_1-10алкила;

R_13a представляет собой независимо Н или -CN;

R_13a_-2 представляет собой независимо Н или С_3-10циклоалкил;

R_13b представляет собой независимо Н, -NR₁₄COR₁₄, -CO₂R₁₄, -NR₁₄R₁₄ или -NR₁₄CONR₁₄R₁₄;

R_13b_-2 представляет собой Н;

R_13c представляет собой независимо Н, С_1-10алкил, С_1-10алкокси, С_3-10циклоалкил, С_2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -NR₁₄SO₂R₁₄, -CONR₁₄R₁₄,
-(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄, -NR₁₄SO₂NR₁₄R₁₄, -CO₂R₂₆, -C(=NOR₁₄)NR₁₄R₁₄ или -NR₁₄CONR₁₄R₁₄, где циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R_14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;

R_13c_-2 представляет собой Н;

R_13d представляет собой независимо Н или С_2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более R_14a;

R_13d_-2 представляет собой Н;

R_14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO₂R₂₆, -OR₂₅ и -CONR₂₄R₂₄;

R₂₄, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С_1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R_24a, или

два R₂₄, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;

R_24a, в каждом случае, независимо выбирают из С_6-10арила и -NR₂₅R₂₅;

R₂₅, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила и С_3-10циклоалкила;

R₂₆, в каждом случае, независимо выбирают из С_1-10алкила и С_6-10арила;

при условии, что X, Y, Z, R_13a, R_13b, R_13d, R_13a_-2, R_13b_-2, R_13c_-2 и R_13d_-2 все не представляют собой Н, когда R_13c представляет собой -С(=О)N(С₂Н₄ОСН₃)₂, -SO₂N(C₂H₄OH)₂.

7. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.6, где

X представляет собой Н, F, Cl, Br, I или C_1-10алкокси;

Y представляет собой Н, F, Cl, Br или I;

Z представляет собой Н, С_1-10алкокси, гало-С_1-10алкил или -NR₁₁R₁₂;

R₁₁ и R₁₂, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С_1-10алкила;

R_13a представляет собой независимо Н или -CN;

R_13a_-2 представляет собой независимо Н или С_3-10циклоалкил;

R_13b представляет собой независимо Н, -NR₁₄COR₁₄, -CO₂R₁₄, -NR₁₄R₁₄ или -NR₁₄CONR₁₄R₁₄;

R_13b_-2 представляет собой Н;

R_13c_-2 представляет собой Н;

R_13d_-2 представляет собой Н;

R_14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO₂R₂₆, -OR₂₅ и -CONR₂₄R₂₄;

R_24a, в каждом случае, независимо выбирают из С_6-10арила и -NR₂₅R₂₅;

R₂₅, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила и С_3-10циклоалкила;

R₂₆, в каждом случае, независимо выбирают из С_1-10алкила и С_6-10арила.

8. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.6, где

X представляет собой Н, F, Cl, Br, I или С_1-10алкокси;

Y представляет собой Н, F, Cl, Br или I;

Z представляет собой Н, С_1-10алкокси или гало-С_1-10алкил;

R_13a представляет собой независимо Н или -CN;

R_13a_-2 представляет собой независимо Н или С_3-10циклоалкил;

R_13b представляет собой независимо Н, -NR₁₄COR₁₄, -CO₂R₁₄, -NR₁₄R₁₄ или -NR₁₄CONR₁₄R₁₄;

R_13b_-2 представляет собой Н;

R_13c представляет собой независимо Н, С_1-10алкил, С_1-10алкокси, С_3-10циклоалкил, С_2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -NR₁₄SO₂R₁₄, -CONR₁₄R₁₄,
-(CH₂)_m-SO₂NR₁₄R₁₄, -NR₁₄SO₂NR₁₄R₁₄, -C(=NOR₁₄)NR₁₄R₁₄ или -NR₁₄CONR₁₄R₁₄, где циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R_14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;

R_13c_-2 представляет собой Н;

R_13d_-2 представляет собой Н;

R₁₄ независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила, С_3-10циклоалкила или 4-12-членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 R_14a;

R_14a независимо выбирают из -CN, -CO₂R₂₆ и -OR₂₅;

R₂₄ независимо выбирают из водорода и С_1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R_24a;

R_24a независимо выбирают из С_6-10арила и -NR₂₅R₂₅;

R₂₅ независимо выбирают из водорода, C_1-10алкила и С_3-10циклоалкила;

R₂₆ независимо выбирают из C_1-10алкила и С_6-10арила.

9. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.6, где

X, Y, Z, R_13a, R_13a_-2, R_13b_-2, R_13c_-2, R_13d и R_13d_-2 представляют собой Н;

R_13b, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -NR₁₄R₁₄;

R_13c, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С_1-10алкил, С_3-10циклоалкил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, или -CONR₁₄R₁₄, где циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R_14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;

R₁₄, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, C_1-10алкила, С_3-10циклоалкила или 4-12-членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 R_14a;

R_14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO₂R₂₆ и -OR₂₅;

R_24a, в каждом случае, независимо выбирают из С_6-10арила и -NR₂₅R₂₅;

R₂₅, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, C_1-10алкила и С_3-10циклоалкила;

R₂₆, в каждом случае, независимо выбирают из С_1-10алкила и С_6-10арила.

10. Соединение, его энантиомер, диастереомер или соль, выбранное из следующих соединений:

11. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики аритмии или контроля частоты сердечного ритма, содержащая терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-10.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по крайней мере один другой терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из антиаритмических агентов, блокаторов кальциевых каналов, антитромбоцитных агентов, антигипертензивных агентов, антитромбических/антитромболитических агентов, антикоагулянтов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы, антидиабетических агентов, тироидных миметиков, минералокортикоидных агонистов рецепторов и кардиагликозидов.

13. Способ лечения или профилактики аритмии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-10.

14. Способ контроля частоты сердечного ритма, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-10.

15. Способ лечения I_Kur-ассоциированных заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-10.

16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

или его соль.

17. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики аритмии или контроля частоты сердечного ритма, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.16 или его соли.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, дополнительно содержащая по меньшей мере один другой терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из антиаритмических агентов, блокаторов кальциевых каналов, антитромбоцитных агентов, антигипертензивных агентов, антитромбических/антитромболитических агентов, антикоагулянтов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы, антидиабетических агентов, тироидных миметиков, минералокортикоидных агонистов рецепторов и кардиагликозидов.

19. Способ лечения или предотвращения аритмии, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.16.

20. Способ контроля частоты сердечных сокращений, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.16.

21. Способ лечения или предотвращения аритмии или контроля частоты сердечных сокращений, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.16 и по меньшей мере одного другого терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из антиаритмических агентов, блокаторов кальциевых каналов, антитромбоцитных агентов, антигипертензивных агентов, антитромбических/антитромболитических агентов, антикоагулянтов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы, антидиабетических агентов, тироидных миметиков, минералокортикоидных агонистов рецепторов и кардиагликозидов.

Текст

Смотреть все

ХИНАЗОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ или его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль, где значения А, X, Y, Z, R1 и R24 раскрыты в описании. Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I). Соединения применимы для лечения и профилактики аритмии, IKur-ассоциированных заболеваний и для контроля частоты сердечного ритма. Родственные заявки Заявка на данный патент имеет приоритет согласно предварительной заявке US61/239452, поданной 3 сентября 2009 г., включенной в описание в качестве ссылки. Область техники изобретения Настоящее изобретение обеспечивает хиназолины, полезные в качестве ингибиторов функции калиевых каналов (особенно ингибиторов Kv1 подсемейства потенциалозависимых K+ каналов, еще более в особенности ингибиторов Kv1.5 (которые были связаны со сверхбыстро активируемым компонентом K+ тока задержанного выпрямления IKur), и/или Kv1.3 каналов, и/или Kv1.1 каналов) и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способы применения указанных соединений для лечения и профилактики аритмии, IKur-ассоциированных заболеваний и других болезней, ассоциированных с функцией ионного канала. Уровень техники Сверхбыстро активируемый компонент калиевого тока задержанного выпрямления (IKur), как полагают, представляет собой естественный (природный) аналог клонированного калиевого канала, обозначаемого Kv1.5 и, в то время как он находится в человеческом предсердии, судя по всему, отсутствует в желудочке человеческого сердца. Более того, за счет своей быстрой активации и ограниченной медленной инактивации IKur, как полагают, в значительной степени обеспечивает реполяризацию в предсердиях человека. Вследствие этого специфический блокатор IKur, являющийся соединением, которое блокируетKv1.5, будет преодолевать нехватку других соединений путем продлевания рефрактерности за счет замедления реполяризации в предсердиях человека, не вызывая задержки реполяризации желудочка, которая лежит в основе артимогенного действия после деполяризации и приобретает синдром удлиненногоQT, наблюдаемого во время лечения современными антиаритмическими агентами класса III (антиаритмические агенты класса III являются лекарственными средствами, которые вызывают избирательное удлинение длительности потенциала действия без существенного угнетения сердца). Расстройства иммунорегуляции, как было показано, существуют при широком спектре аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включая системную красную волчанку, хронический ревматоидный артрит, сахарный диабет I и II типа, воспалительное заболевание кишечника, билиарный цирроз, увеит,рассеянный склероз и другие расстройства, такие как болезнь Крона, язвенный колит, буллезная пузырчатка, саркоидоз, псориаз, ихтиоз, болезнь Грейвса и астма. Хотя лежащий в основе патогенез каждого из этих состояний может варьироваться, в целом они характеризуются множеством аутоантител и аутоагрессивных лимфоцитов. Такая аутоагрессивность может быть частично из-за потери контроля гомеостаза, при котором функционирует нормальная иммунная система. Схожим образом, после пересадки органа или костного мозга, лимфоциты распознают антигены чужеродной ткани и начинают выделять иммунные медиаторы, которые приводят к отторжению трансплантата или реакции "трансплантат-противхозяина". Одним из конечных результатов аутоиммунного процесса или процесса отторжения ткани является разрушение ткани, вызванное клетками воспаления и медиаторами, которые их выделяют. Противовоспалительные агенты, такие как препараты НПВС, действуют главным образом посредством блокирования действия или секреции этих медиаторов, но никак не влияют на иммунологическую основу заболевания. С другой стороны, цитотоксические агенты, такие как циклофосфамид, действуют в такой неспецифической манере, при которой и нормальные, и аутоиммунные реакции выключаются. В действительности пациенты, пролеченные такими неспецифическими иммуносупрессантами, скорее погибают от инфекции, чем от их аутоиммунного заболевания. Циклоспорин А, который был одобрен организацией FDA из США в 1983 году, является в настоящее время ведущим препаратом, применяемым для профилактики отторжения пересаженных органов. В 1993 году FK-506 (PROGRAF) был одобрен FDA (США) для профилактики отторжения при пересадке печени. Циклоспорин и FK-506 действуют посредством ингибирования иммунной системы организма от мобилизации ее широкого арсенала естественных защитных агентов для отторжения чужеродного белка трансплантата. В 1994 году циклоспорин был одобрен FDA (США) для лечения тяжелого псориаза и был одобрен Европейскими регулирующими организациями для лечения атопического дерматита. Хотя эти агенты являются эффективными в борьбе с отторжением трансплантата, циклоспорин и FK-506, как известно, вызывают тяжелые нежелательные побочные эффекты, включая нефротоксичность, нейротоксичность и желудочно-кишечные расстройства. Таким образом, до сих пор существует потребность в разработке селективного иммунодепрессанта, не имеющего указанных побочных эффектов. Ингибиторы калиевых каналов, как раскрыто в описании, обещают стать решением данной проблемы, поскольку, например, ингибиторы Kv1.3 являются иммуносупрессантами. См. Wulff et al., "Potassium channels as therapeutic targets for autoimmune disorders", Curr. Opin. Drug Discov. Devel, 6(5):640-647 (Sep. 2003); Shah etinhibits human T cell activation", Br. J. Pharmacol, 126(8):1707-1716 (Apr. 1999). Ингибиторы Kv1.5 и других Kv1.x каналов стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта. Так, соединения по изобретению, как полагают, применимы в лечении расстройств моторики, таких какcurrents to the electrical activity of murine colonic smooth muscle", J. Physiol, 515(Pt. 2):475-487 (Mar. 1,1999). Ингибиторы Kv1.5 расслабляют гладкую мускулатуру легочной артерии. Так, соединения по изобретению, как полагают, применимы для лечения гипертензии и для другого улучшения состояния сосудов. См. Davies et al., "Kv channel subunit expression in rat pulmonary arteries", Lung, 179(3):147-161 (2001),Epub. Feb. 4, 2002; Pozeg et al., "In vivo gene transfer of the O2-sensitive potassium channel Kv1.5 reducesfamilies regulate insulin secretion", Mol. Endocrinol, 15(8): 1423-1435 (Aug. 2001); MacDonald et al., "Voltage-dependent K(+) channels in pancreatic beta cells: role, regulation and potential as therapeutic targets", Diabetologia, 46(8): 1046-1062 (Aug. 2003), Epub. Jun. 27, 2003. Стимулирование Kv1.1, как полагают, снижает судорожную активность за счет гиперполяризующих нейронов. Так, соединения по изобретению, как полагают, применимы в лечении судорог, включая судороги, связанные с эпилепсией, и других неврологических заболеваний. См. Rho et al., "Developmental seizure susceptibility of Kv1.1 potassium channel knockout mice", Dev. Neurosci., 21 (3-5):320-327 (Nov. 1999);targets", Neuropharmacology, 43(7): 1055-1060 (Dec. 2002). Ингибирование Kv1.x каналов улучшает когнитивные функции в животных моделях. Так, соединения по изобретению, как полагают, применимы для улучшения когнитивных функций и/или лечения когнитивных расстройств. См. Cochran et al., "Regionally selective alterations in local cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin, a blocker of central voltage-activated K+-channels", Eur. J. Neurosci., 14(9): 1455-1463 (Nov. 2001); Kourrich et al., "Kaliotoxin, a Kv1.1 and Kv1.3 channel blocker, improves associativelearning in rats", Behav. Brain Res., 120(1):35-46 (Apr. 8, 2001). Сущность изобретения В соответствии с настоящим изобретением предусматриваются ациклические соединения и родственные соединения, которые имеют общую структурную формулу I при этом значения А, X, Y, Z, R1 и R24 приведены ниже. При использовании эффективного количества по меньшей мере одного соединения, раскрытого в описании, обеспечиваются способы лечения (включая облегчение состояния) или профилактики аритмий, фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, наджелудочковых аритмий, желудочнокишечных расстройств (таких как рефлюкс-эзофагит или расстройств перистальтики), воспалительного или иммунологического заболевания (такого как хроническая обструктивная болезнь легких), диабета,когнитивных расстройств, мигрени, эпилепсии, гипертензии, или лечения IKur-ассоциированных состояний, или контроля частоты сердечных сокращений Также предусмотрены фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, раскрытого в описании и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут также включать один или более других агента(ов). Например, по меньшей мере один другой противоаритмический агент (такой как соталол, дофетилид, дилтиазем или вераламил), или по меньшей мере один блокатор кальциевого канала, или по меньшей мере один антиагрегатный агент (такой как клопидогрель, кангрелор, тиклопидин, CS-747, ифетробан и аспирин), или по меньшей мере один антигипертензивный агент (такой как бета-адреноблокатор, ингибитор АПФ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл,квинаприл, рамиприл, или лизиноприл), II антагонист, ЕТ антагонист, Dual ЕТ/А II антагонист, или ингибитор вазопептидазы (например, омапатрилат или гемопатрилат, или по меньшей мере один антитромботический/антитромболитический агент (такой как tPA, рекомбинантный tPA, TNK, nPA, ингибиторы фактора VIIa, ингибиторы фактора Ха (такие как разаксабан), ингибиторы фактора XIa или ингибиторы тромбина), или по меньшей мере один антикоагулянт (такой как варфарин или гепарин), или по меньшей мере один ингибитор ГМГ-КоА редуктазы (правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, NK-104 или ZD-4522), или по меньшей мере один противодиабетический агент (такой как бигуанид или комбинация бигуанид/глибурид), или по меньшей мере один тиреоидный миметик, или по меньшей мере один антагонист минералокортикоидного рецептора (такой как спиронолактон или эплеринон), или по меньшей мере один сердечный гликозид (такой как дигиталис или оуабаин). Определения Термины "алк" или "алкил" относятся к прямой или разветвленной цепи углеводородных групп,имеющих от 1 до 12 углеродных атомов, или от 1 до 8 углеродных атомов, таких как метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил или любая подгруппа указанных групп. Термин "замещенный алкил" относится к алкильным группам, замещенным одной или более группами (такими как группы, описанные выше при определении R10), такими как выбранные из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ариола (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо,лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любой подгруппой указанных групп. Термин "алкенил" относится к прямой или разветвленной цепи углеводородной группы, имеющей от 2 до 12 углеродных атомов, или от 2 до 4 углеродных атомов и по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь (либо цис или транс), такой как этенил. Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, замещенной одной или более группами (такими группами, как описанные выше при определении R10), такими как выбранные из арила,замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ариола (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо,лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любой подгруппы указанных групп. Термин "алкинил" относится к прямой или разветвленной цепи углеводородной группы, имеющей от 2 до 12 углеродных атомов или от 2 до 4 углеродных атомов и по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь, как этинил. Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, замещенной одной или более группами (такой как группой, описанной выше при определении R10), такими как выбранные из арила,замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ариола (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенный амино, амидо,лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любой подгруппы указанных групп. Термин "арил" относится к ароматическим гомоциклическим (например, углеводородным) моно-,би- или трициклическим кольцам, содержащим группы, такие как имеющие от 6 до 12 членов, такие как фенил, нафтил и бифенил. Фенил является примером арильной группы. Термин "замещенный арил" относится к арильным группам, замещенным одной или более группами (такими как группы, описанные выше при определении R10), такими как выбранные из алкила, замещенного алкила, алкенила (необязательно замещенного), арила (необязательно замещенного), гетероцикло (необязательно замещенного), галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси(необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро,амино, замещенный амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила, или любой подгруппы из указанных групп, где необязательно одна или более пар заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членное кольцо. Термин "циклоалкил" относится к моно-, би-, тригомоциклическим кольцевым группам, включающим от 3 до 15 углеродных атомов, которые соответственно являются полностью насыщенными и частично ненасыщенными. Кольца мультикольцевых циклоалкильных групп могут быть конденсированными, соединены мостиками и/или объединены в одну или более спиросистемы. Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, замещенной одной или более группами (такими как группами, описанными выше при определении R10), такими как выбранные из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного),алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ариола (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино,амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любой подгруппы указанных групп. Термины "галоген" и "галоид" относятся к фтору, хлору, брому и йоду. Термины "гетероцикл", "гетероциклический", "гетероциклическая группа" или "гетероцикло" относятся к полностью насыщенным или частично или полностью ненасыщенным, включая ароматические("гетероарил") или неароматические циклические группы (например, от 3 до 13 членов в кольце моноциклические, от 7 до 17 членов в кольце бициклические или от 10 до 20 членов в кольце трициклические кольцевые системы, такие как в конкретных воплощениях моноциклическое или бициклическое кольцо,содержащее общее количество от 3 до 10 атомов в кольце), которые имеют по крайней мере один гетероатом, по крайней мере, в кольце, содержащем один углеродный атом. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы. Кольца мультикольцевых гетероциклов могут быть конденсированы, связаны мостиками и/или объединены в одну или более спиросистемы. Примеры моноциклической гетероциклической группы включают азетидинил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2 оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил,пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетрагидропиранил, тетразолил, триазолил,морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил,и т.п. Примеры бициклических гетероциклических групп включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил,бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуранил, дигидробензофуранил, хромонил, кумаринил,бензодиоксолил, дигидробензодиоксолил, бензодиоксинил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил или фуро[2,3b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил),тетрагидрохинолинил, азабициклоалкилы (такой как 6-азабицикло[3.2.1]октан), азаспироалкилы (такой как 1,4 диокса-8-азаспиро[4.5]декан), имидазопиридинил (такой как имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил), триазолопиридинил (такой как 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил) и гексагидроимидазопиридинил (такой как 1,5,6,7,8,8 а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил), и т.п. Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п. Термины "замещенный гетероцикл", "замещенный гетероциклический", "замещенная гетероциклическая группа" и "замещенный гетероцикло" относятся к гетероциклу, гетероциклической и гетероциклогруппам, замещенным одной или более группами (такими как группы, описанные выше при определении R10), такими как выбранные из алкила, замещенного алкила, алкенила, оксо, арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло (необязательно замещенного), галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амидо, амино, замещенного амино, лактама,мочевины, уретана, сульфонала или любой подгруппы указанных групп, где необязательно одна или более пары заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членное кольцо. Термин "алканоил" относится к алкильной группе (которая может быть необязательно замещена,как описано выше), присоединенной к карбонильной группе (т.е. -С(О)-алкил). Аналогично, термин"ароил" относится к арильной группе (которая может быть необязательно замещена, как описано выше),присоединенной к карбонильной группе (т.е. -С(О)-арил). На протяжении всего описания группы и заместители могут выбираться таким образом, чтобы обеспечить стабильные остатки и соединения. Соединения, раскрытые в описании, образуют соли или сольваты, которые также находятся в объеме изобретения. По отношению к соединению, раскрытому в описании, должно быть понятно, что оно включает его соли, если другое не определено. Термин "соль(и)", как его употребляют здесь, определяет кислые и/или основные соли, образованные неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, когда соединение, описанное здесь, содержит оба и основной остаток и кислотный остаток могут быть образованы цвиттер-ионы ("внутренние соли"), они включаются в определение "соли(и)", как его используют здесь. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, тем не менее, другие соли также используются, например,на стадиях выделения или очистки, которые могут применяться во время получения соединений. Соли соединений, раскрытые в описании, могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения с таким количеством кислоты или основания таким, как эквивалентное в однородной среде, в которой соль выпадает в осадок или в водной среде с последующей лиофилизацией. Соединения, раскрытые в описании, которые содержат основной остаток, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетаты (такие как те, которые образованы с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, алгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфанаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные из соляной кислоты),гидробромиды(образованные из метансульфоновой кислоты), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты,пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты,сукцинаты, сульфаты (такие как те, которые образованы из серной кислоты), сульфонаты (такие как те,которые упомянуты здесь), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п. Соединения, раскрытые в описании, содержащие кислотный остаток, могут образовать соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Примеры основных солей включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, таких как натрий, литий, и калиевые соли, щелочно-земельные соли, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины (образованные с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил-D-глюкамины, N-метил-D-глюкамиды, m-бутиламины, и соли аминокислот, такие как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы агентами, такими как низшие алкилгалоиды (например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), длинноцепочечные галоиды (например, децил,лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалоиды (например, бензил и фенэтилбромиды) и другие. Любое соединение, которое может быть превращено in vivo для обеспечения биоактивного агента(т.е. соединение формулы I), представляет собой пролекарство, которое находится в объеме и в духе изобретения. Термин "пролекарства", как его используют здесь, включает эфиры и карбонаты, образованные взаимодействием одного или более гидроксилов соединения формулы I с алкил, алкокси или арил замещенными ацилатными агентами, применяя процессы, известные из уровня техники для получения ацетатов,пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов и т.п. Различные формы пролекарств хорошо известны из уровня техники и описаны в:d) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug и Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003). Кроме того, соединения, раскрытые в описании, после их получения, предпочтительно выделяют и очищают для того, чтобы получить композицию, содержащую количество соединения, раскрытого в описании, по массе, равное или составляющее более 99% ("по существу чистое" соединение), которую затем используют или вводят в состав, описанный здесь. Такие "по существу чистые" соединения, раскрытые в описании, рассматриваются, как часть настоящего изобретения. Учитывая то, что описанные соединения и их соли могут существовать в таутомерной форме, все эти таутомерные формы рассматриваются как часть настоящего изобретения. Все стереоизомеры настоящих соединений, такие как те, которые могут существовать благодаря асимметричным атомам углерода с различными заместителями, включают энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствии асимметричных углеродов) и диастереоизомерные формы входят в объем изобретения. Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, быть по существу свободными от других изомеров, или быть смесями, например, как рацематы или любые другие, или другими выбранными стереоизомерами. Термины "включающий", "такими как", "например" и т.п., как предполагается, относятся к примерам воплощений и не ограничивают область настоящего изобретения. В соответствии с настоящим изобретением предусмотрены соединения формулы I или их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли, гдеm имеет значение от 0 до 4;n имеет значение от 1 до 4;n-1 имеет значение от 2 до 4;R1 представляет собой F, Cl, Br, I, C1-10 алкил, гало-С 1-10 алкил, C2-12 алкенил, С 3-10 циклоалкил, -CN или -(CH2)n-CO2R11, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или болееR2 представляет собой циклопропил, С 4-10 циклоалкил или С 3-10 циклоалкенил необязательно замещенный одним или более R13b; илиR11 и R12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С 1-10 алкила;R13, в каждом случае, независимо представляет собой С 1-10 алкил, -CONR14R14 или -(CH2)mNR14SO2R14;R13a, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -CN;R13a-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или I;R13a-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С 3-10 циклоалкил;R13b, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -(CH2)m-SO2NR14R14, -NR14COR14, -CO2R14,-NR14R14 или -NR14CONR14R14;R13c, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 1-10 алкил, С 1-10 алкокси, С 3-10 циклоалкил,С 2-12 алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R26, -NR14CONR14R14 или-C(=NOR14)NR14R14, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;R13cc, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 1-10 алкокси, -CONR14R14 или -(CH2)mSO2NR14R14;R13c-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ОН или С 1-10 алкил, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R14a;R13d, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С 2-10 алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более R14a;R13dd, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CONR14R14 или -(CH2)m-SO2NR14R14;R13d-1, в каждом случае, независимо представляет собой С 1-10 алкил или -(CH2)m-SO2NR14R14, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R14a;R13e-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;R13g, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CO2R14 или -NR14R14;R13m, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 1-10 алкил, -CONR14R14 или -CO2R14;R13m-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 1-10 алкил или -(CH2)m-SO2NR14R14;R13n-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 2-10 алкил или С 6-10 арил;R13p, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С 1-10 алкил;R13p-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С 1-10 алкил;R13q-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I или С 1-10 алкил;R14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила, С 3-10 циклоалкила и 4-12 членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и арил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 R14a; или два R14, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть необязательно замещенным одним или более R24a и необязательно содержать 1 гетероатом О;R14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO2R26, -OR25, -NR24CO2R24 и -SO2NR24R24;R24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С 1-10 алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R24a; или два R24, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;R24a, в каждом случае, независимо выбирают из С 6-10 арила и -NR25R25;R24b, в каждом случае, независимо выбирают из -SO2NR25R25 и С 6-10 арил-С 1-10 алкила;R25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила и С 3-10 циклоалкила;R26, в каждом случае, независимо выбирают из С 1-10 алкила и С 6-10 арила; предусматривается, что:(i) R1 не представляет собой Cl, когда m имеет значение 0, 1 или 2; R13a-1 представляет собой Н,-8 021113(ii) m не представляет собой 0 или 1, когда X, Y, R13a, R13d, R13e, R13g, R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d-2, R13a-4,R13b-4, R13c-4, R13d-4, R13b-5, R13c-5, R13h-1 и R13hh-1 представляют собой H; R13b представляет собой Н или-SO2NH2; R13c представляет собой Н, -CONH2, -SO2N(C2H4OH)2, -SO2NHCOCH3, -SO2NH2, -тетразолил или (4-аминопиперидинил)сульфонил; R13f представляет собой Н или -NHC2H4OCH3; и Z представляет собой Н, -СО 2 Н или -СО 2 СН 3. Еще в одном другом варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы I, гдеm имеет значение от 0 до 4;n имеет значение от 1 до 4;n-1 имеет значение от 2 до 4;-CN, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или более R13; илиR2 представляет собой циклопропил или С 4-10 циклоалкил; илиR11 и R12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С 1-10 алкила;R13, в каждом случае, независимо представляет собой С 1-10 алкил, -CONR14R14 или -(CH2)mNR14SO2R14;R13a, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -CN;R13a-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или I;R13a-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С 3-10 циклоалкил;R13b, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -(CH2)m-SO2NR14R14, -NR14COR14, -CO2R14,-NR14R14 или -NR14CONR14R14;R13c, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 1-10 алкил, С 1-10 алкокси, С 3-10 циклоалкил,С 2-12 алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила,-NR14SO2R14,-CONR14R14,-(CH2)m-SO2NR14R14,-NR14SO2NR14R14,-CO2R26 или-NR14CONR14R14, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;R13cc, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 1-10 алкокси, -CONR14R14 или -(CH2)mSO2NR14R14;R13c-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ОН или С 1-10 алкил, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R14a;R13d, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С 2-10 алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более R14a;R13dd, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CON14R14 или -(CH2)m-SO2NR14R14;R13d-1, в каждом случае, независимо представляет собой С 1-10 алкил или -(CH2)m-SO2NR14R14, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R14a;R13e-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;R13g, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CO2R14 или -NR14R14;R13m, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 1-10 алкил, -CONR14R14 или -CO2R14;R13m-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 1-10 алкил или -(CH2)m-SO2NR14R14;R13n-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 2-10 алкил или С 6-10 арил;R13p, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С 1-10 алкил;R13p-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С 1-10 алкил;R13q-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I или С 1-10 алкил;R14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила, С 3-10 циклоалкила или 4-12 членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил или гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 R14a; или два R14, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть необязательно замещенным одним или более R24a и необязательно содержать 1 гетероатом О;R14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO2R26, -OR25, -CONR24R24, -NR24CO2R24 илиR24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С 1-10 алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R24a; или два R24, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;R24a, в каждом случае, независимо выбирают из С 6-10 арила и -NR25R25;R24b, в каждом случае, независимо выбирают из -SO2NR25R25 или С 6-10 арил-С 1-10 алкила;R25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила и С 3-10 циклоалкила;R26, в каждом случае, независимо выбирают из С 1-10 алкила и С 6-10 арила. В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где X представляет собой Н. В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где X и Y представляют собой Н. В еще одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры,диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где X, Y и Z представляют собой Н. В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где R1 представляет собой F, Cl, Br или I. В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где R1 представляет собой Cl. В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где R1 выбирают из группы, состоящей из: В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где R1 выбирают из группы, состоящей из: В еще одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры,диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где R1 выбирают из группы, состоящей из: В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где R1 представляет собой В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диа стереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где R1 представляет собой В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы I, гдеm имеет значение от 0 до 3;n имеет значение от 1 до 3;R1 представляет собой Cl, С 2-12 алкенил или С 3-10 циклоалкил, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или более R13; илиR11 и R12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С 1-10 алкила;R13, в каждом случае, независимо представляет собой С 1-10 алкил, -CONR14R14 или -(CH2)mNR14SO2R14;R13a, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -CN;R13a-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или I;R13a-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С 3-10 циклоалкил;R13b, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -(CH2)m-SO2NR14R14, -NR14COR14, -CO2R14 или -NR14R14;R13c, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 1-10 алкил, С 1-10 алкокси, С 3-10 циклоалкил,С 2-12 алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14 или -CO2R26, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей изR13cc, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С 1-10 алкокси, -CONR14R14 или -(CH2)mSO2NR14R14;R13c-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ОН или С 1-10 алкил, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R14a;R13d, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С 2-10 алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более R14a;R13dd, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CONR14R14 или -(CH2)m-SO2NR14R14;R13d-1, в каждом случае, независимо представляет собой C1-10 алкил или -(CH2)m-SO2NR14R14, где алкил может быть необязательно замещенными одним или более R14a;R13e-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;R13g, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -CO2R14 или -NR14R14;R14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила, С 3-10 циклоалкила или 4-12 членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 R14a;R14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO2R26, -OR25 и -CONR24R24;R24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С 1-10 алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R24a;R24a, в каждом случае, независимо выбирают из С 6-10 арила и -NR25R25;R25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила и С 3-10 циклоалкила;R26, в каждом случае, независимо выбирают из С 1-10 алкила и С 6-10 арила. В еще одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры,диастереомеры, таутомеры или их соли формулы I, где соединения представляют собой соединения формулы Ia В еще одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры,диастереомеры, таутомеры или их соли формулы I, где соединения представляют собой соединения формулы Ib или IcR11 и R12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С 1-10 алкила;R13a представляет собой независимо Н или -CN;R13a-2 представляет собой независимо Н или С 3-10 циклоалкил;R13b представляет собой независимо Н, -NR14COR14, -CO2R14, -NR14R14 или -NR14CONR14R14;R13c представляет собой независимо Н, С 1-10 алкил, С 1-10 алкокси, С 3-10 циклоалкил, С 2-12 алкенил, 4-12 членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила,-NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R26, -C(=NOR14)NR14R14 или-NR14CONR14R14, где циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;R13d представляет собой независимо Н или С 2-10 алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более R14a;R14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила, С 3-10 циклоалкила или 4-12 членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 R14a;R14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO2R26, -OR25 и -CONR24R24;R24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С 1-10 алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R24a; или два R24, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;R24a, в каждом случае, независимо выбирают из С 6-10 арила и -NR25R25;R25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила и С 3-10 циклоалкила; иR26, в каждом случае, независимо выбирают из С 1-10 алкила и С 6-10 арила; при условии, что X, Y, Z, R13a, R13b, R13d, R13a-2, R13b-2, R13c-2 и R13d-2 все не представляют собой Н, когда R13c представляет собой -С(=О)N(С 2 Н 4 ОСН 3)2, -SO2N(C2H4OH)2. В еще одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры,диастереомеры, таутомеры или их соли формулы Ib. Еще в одном другом варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы Ib или Ic, гдеR11 и R12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С 1-10 алкила;R13a представляет собой независимо Н или -CN;R13a-2 представляет собой независимо Н или С 3-10 циклоалкил;R13b представляет собой независимо Н, -NR14COR14, -CO2R14, -NR14R14 или -NR14CONR14R14;R13c представляет собой независимо Н, С 1-10 алкил, С 1-10 алкокси, С 3-10 циклоалкил, С 2-12 алкенил, 4-12 членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила,-NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R26, -C(=NOR14)NR14R14 или-NR14CONR14R14, где циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;R13d представляет собой независимо Н или С 2-10 алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более R14a;R14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила, С 3-10 циклоалкила или 4-12 членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 R14a;R14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO2R26, -OR25 и -CONR24R24;R24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С 1-10 алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R24a;R24a, в каждом случае, независимо выбирают из С 6-10 арила и -NR25R25;R25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила и С 3-10 циклоалкила; иR26, в каждом случае, независимо выбирают из С 1-10 алкила и С 6-10 арила. В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы Ib или Ic, гдеR13a представляет собой независимо Н или -CN;R13a-2 представляет собой независимо Н или -С 3-10 циклоалкил;R13b представляет собой независимо Н, -NR14COR14, -CO2R14, -NR14R14 или -NR14CONR14R14;R13c представляет собой независимо Н, С 1-10 алкил, С 1-10 алкокси, С 3-10 циклоалкил, С 2-12 алкенил, 4-12 членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила,-NR14SO2R14,-CONR14R14,-(CH2)m-SO2NR14R14,-NR14SO2NR14R14,-C(=NOR14)NR14R14 или-NR14CONR14R14, где циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S или О;R13d представляет собой независимо Н или С 2-10 алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более R14a;R14 независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила, С 3-10 циклоалкила или от 4-до 12-членный гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 R14a;R14a независимо выбирают из -CN, -CO2R26 и -OR25;R24 независимо выбирают из водорода и С 1-10 алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R24a;R24a независимо выбирают из С 6-10 арила и -NR25R25;R25 независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила и С 3-10 циклоалкила; иR26 независимо выбирают из С 1-10 алкила и С 6-10 арила. В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы Ib или Ic, гдеR13b, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -NR14R14;R13c, в каждом случае, независимо представляет собой Н, C1-10 алкил, С 3-10 циклоалкил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, или -CONR14R14, где циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более R14a и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей изR14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила, С 3-10 циклоалкила или 4-12 членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необя- 16021113 зательно замещены необязательно замещенными 0-3 R14a;R14a, в каждом случае, независимо выбирают из -CN, -CO2R26 и -OR25;R24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С 1-10 алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более R24a;R24a, в каждом случае, независимо выбирают из С 6-10 арила и -NR25R25;R25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С 1-10 алкила и С 3-10 циклоалкила; иR26, в каждом случае, независимо выбирают из С 1-10 алкила и С 6-10 арила. В другом варианте осуществления изобретения соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли настоящего изобретения выбирают из соединений, проиллюстрированных примерами,предпочтительно примерами 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137,более предпочтительно примерами 7, 32 и 101, еще более предпочтительно примерами 7 и 101. В частности, соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли по настоящему изобретения выбирают из следующих соединений: В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются фармацевтические композиции,содержащие терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формул I, Ia,Ib и/или Ic, предпочтительно соединения, проиллюстрированные в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, еще более предпочтительно в примерах 7, 32 и 101, еще более предпочтительно в примерах 7 и 101. В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются фармацевтические композиции,содержащие терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формул I, Ia,Ib и/или Ic, предпочтительно соединения, представленного в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочти- 20021113 тельно в примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно в примерах 7 и 101, и по крайней мере один другой терапевтический агент, например антиаритмические агенты, блокаторы кальциевых каналов, антитромбоцитные агенты, антигипертензивные агенты, антитромбические/антитромболитические агенты, антикоагулянты, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, антидиабетические агенты, тироидные миметики, минералокортикоидные агонисты рецепторов, и кардиагликозиды. В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются фармацевтические композиции,содержащие терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формул I, Ia,Ib и/или Ic, предпочтительно соединения, представленного в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно примерах 7 и 101, и по крайней мере один другой терапевтический агент, соталол, дофегилид, дилтиазем, верапамил, клопидогрель, кангрелор,тиклопидин, CS-747, ифетробан, аспирин, бета адренергический блокатор, АСЕ ингибитор, А II антагонист, ЕТ антагонист, двойной ЕТ/А II антагонист, ингибитор вазопепсидазы, tPA, рекомбинантный tPA,TNK, nPA, ингибитор фактора VIIa, ингибитор фактора Ха, ингибитор фактора XIa, ингибитор тромбина,варфарин, гепарин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, NK-104, ZD-4522, бигуанидин,комбинация бигуанидин/глибурид, спиронолактон, эплеринон, дигиталис и оубаин. Еще в одном другом варианте осуществления изобретения предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формул I, Ia, Ib и/или Ic, предпочтительно соединения, приведенного в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно примерах 7 и 101, и по крайней мере один другой терапевтический агент, например каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл, омапатрилат, гемопатрилат и разаксабан. В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются способы лечения или профилактики аритмии, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения формул I, Ia, Ib и/или Ic, предпочтительно соединений, приведенных в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110,111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно примерах 7 и 101. В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются способы лечения или профилактики наджелудочковой аритмии, например трепетание предсердий и фибрилляция предсердий, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения формул I, Ia, Ib и/или Ic, предпочтительно соединений, приведенных в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно примерах 7 и 101. В одном варианте осуществления изобретения предусматривается способ контроля частоты сердечного ритма, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, по крайней мере одного соединения формул I, Ia, Ib и/или Ic, предпочтительно соединений, приведенных в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно примерах 7 и 101. В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются способы лечения IKurассоциированных заболеваний, например желудочно-кишечных нарушений, таких как рефлюкс-эзофогит и расстройство моторики; воспалительных и/или иммунологических болезней, таких как хроническая обструктивная болезнь легких; диабет; когнитивные расстройства; мигрени; эпилепсия; и артериальная гипертензия, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения формул I, Ia, Ib и/или Ic, предпочтительно соединений, приведенных в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110,111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно в примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно в примерах 7 и 101. Изобретение может быть представлено в других специфических формах без выхода за рамки и существенные признаки. Настоящее изобретение также охватывает все комбинации альтернативных аспектов изобретения, упомянутых в настоящем описании изобретения. Должно быть понятно, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в связке с любым другим вариантом осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Более того, любые элементы варианта осуществления могут быть скомбинированы с любым или со всеми другими элементами из других вариантов осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Синтез Соединения по настоящему изобретению могут быть получены рядом путей, известных из уровня техники специалисту в данной области техники. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, используя способы, описанные ниже, вместе с синтетическими методами, известными из синтетической органической химии, или их вариантами, выбранными средними специалистами. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются, теми, что описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или в смеси растворителей,пригодных с точки зрения реагентов и материалов, применяемых в них и способных провести требуемые трансформации. Специалисту в данной области техники в органической химии должно быть понятно,что функциональности, присутствующие в молекуле, должны сочетаться с предполагаемыми трансформациями. Это в некоторых случаях требует необходимость изменения порядка стадий реакции или выбора одной особенной схемы процесса перед другой для того, чтобы получить желаемое соединение по изобретению. Новые соединения по изобретению могут быть получены, используя реакции и методики, описанные в этой главе. Кроме того, из описания синтетических способов, приведенных ниже, должно быть понятно, что все предложенные реакционные условия, включая выбор растворителя, атмосферу реакции,температуру реакции, протяженность эксперимента и процессы обработки, выбираются с точки зрения стандартов этой реакции, что должно быть легко понято специалистам в этой области. Ограничения по заместителям, которые могут возникать из-за условий реакции, могут быть легко преодолены специалистом и для использования предложены альтернативные методики. Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены по примерам способов, описанных в следующих схемах и в рабочих примерах, также как и в релевантных процессах, описанных в уровне техники, которые используют специалисты. Примеры реагентов и процессов для этих реакций приведены далее и в рабочих примерах. Постановка и удаление защиты с функциональных групп в процессах, приведенных ниже, могут быть осуществлены с помощью методик, известных из уровня техникиOrganic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989); и включаются как ссылки. Растворители, температура, давление и другие условия реакции могут быть легко выбраны одним из специалистов в этой области. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть легко получены специалистом в этой области с помощью известных методик. Для всех схем и соединений, описанных ниже, Y, Z, A, R1 и R24 имеют те же значения, что и для соединения формулы I. Следующие определения символов используют на схемах 1-3 и в примерах:Boc = трет-бутилоксикарбонил; АсОН или НОАс = уксусная кислота; Соединения формулы I могут быть синтезированы в соответствии со схемой 1. Коммерчески доступный 4-броминдолин-2,3-дион может быть гидролизован в 2-амино-6-бромбензамид с последующей конденсацией с изоцианатом натрия, что дает 5-бромхиназолин-2,4(1 Н,3 Н)-дион. Прописи включают, но не ограничиваются, палладий опосредованным кросс-сочетанием между 5-бромхиназолин-2,4(1H,3 Н)дионом и арилбороновой кислотой или эфиром, что дает промежуточный 5-замещенный хиназолин 2,4(1 Н,3 Н)-дион. Преобразование в соответствующий дихлорхиназолин и последовательное замещение в 4-положение с дальнейшим опосредованным переходным металлом или замещением атома хлора в С 2 положении дает соединения I, как описано. Схема 2 Кроме того, соединения формулы I могут быть также синтезированы в соответствии со схемой 2. Образование метилкарбимидата из соответствующего нитрила и последующая конденсация с 2-амино-6 бромбензамидом дает соединения формулы 8. Последующее превращение 8 в промежуточный 4 хлорхиназолин 9 и замещение хлорида дает 5-бромхиназолин 10. Соединение формулы 10 может быть непосредственно получено из 8, используя реагент для сочетания, например РуВОР, но не ограничивая им, в подходящих растворителях. Прописи включают, но не ограничиваются, палладий опосредованным кросс-сочетанием между хиназолином 10 и подходящей арилбороновой кислотой или эфиром, что дает соединения формулы I. Схема 3 Кроме того, соединения формулы I могут быть также синтезированы в соответствии со схемой 3. Соединения формулы 8 могут быть подвергнуты условиям кросс-сочетания, например, но не ограничиваясь, палладий опосредованным кросс-сочетанием арилбороновых кислот или эфиров, с последующим превращением в промежуточный хиназолин 12 и замещением группы хлора в С 4 положении, что дает соединения формулы I. Следует понимать, что вышеуказанные схемы являются только иллюстрациями некоторых общих синтетических путей получения соединений по настоящему изобретению. Экспериментальные данные для синтеза различных конкретных примеров настоящего изобретения будут описаны в примерах, приведенных ниже. Дополнительные манипуляции с функциональными группами соединений, полученных по вышеуказанным схемам, используя методы известные в данной области, должны обеспечить дополнительные соединения настоящего изобретения. Примеры Следующие примеры предлагаются для иллюстрации, но не ограничивают, некоторые из предпочтительных воплощений настоящего изобретения и не предназначены для ограничения области изобретения. Сокращения и химические символы имеют их обычные и общепринятые значения, если не указано иное. Если не указано иное, соединения, описанные выше, были получены, выделены и охарактеризованы, используя схемы и другие методы, описанные здесь, или могут быть получены, используя их же. Общие методы. Следующие методы используют в рабочих примерах, если не указано иное. Аналитическая ВЭЖХ и ВЭЖХ/МС методы, используемые для характеристики примеров, являются следующими. Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ/МС выполняют на Shimadzu LC10AS системах объединенных с Waters ZMD Масс-спектрометрами (методы А-С, Е и F) или Waters AQUITY система, объединенная с Waters MICROMASS ZQ Масс-спектрометром (метод D). Хиральную аналитическую ЖХ выполняют на приборе Berger Analytical SFC (метод G). Метод А. Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин, с выдержкой 3 мин при 100% В; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: PHENOMENEX Luna C18 4.630 мм; Скорость потока: 5 мл/мин; Растворитель А: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% воды, 10% ацетонитрила; Растворитель В: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% ацетонитрила, 10% воды. Метод В. Линейный градиент от 0 до 100% В более 10 мин, с выдержкой 5 мин при 100% В; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Xbridge phenyl 4.6150 мм; Скорость потока: 1 мл/мин; Растворитель А: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% воды, 10% ацетонитрила; Растворитель В: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% ацетонитрила, 10% воды. Метод С. Линейный градиент от 0 до 100% В более 4 мин, с выдержкой 1 мин при 100% В; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: PHENOMENEX Luna C18 4.650 мм; Скорость потока: 4 мл/мин; Растворитель А: 10 мМ ацетата аммония, 90% воды, 10% метанола; Растворитель В: 10 мМ ацетата аммония, 90% метанола, 10% воды. Метод D. Линейный градиент от 2 до 98% В более 1 мин, со временем выдержки 0.5 мин при 98% В; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Waters ВЕН С 18 2.150 мм; Скорость потока: 0.8 мл/мин; Растворитель А: 0.05% TFA, 100% воды; Растворитель В: 0.05% TFA, 100% ACN. Метод Е. Линейный градиент от 0 до 100% В более 4 мин, со временем выдержки 1 мин при 100% В; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Ascentis Express 4.650 C18 при 45 С; Скорость потока: 4 мл/мин; Растворитель А: 10 мМ ацетат аммония, 5% ACN, 95% воды; Растворитель В: 10 мМ ацетат аммония, 95% ACN, 5% воды. Метод F. Линейный градиент от 0 до 100% В более 8 мин, с выдержкой 1 мин при 100% В; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: PHENOMENEX Luna C18 4.675 мм; Скорость потока: 2.5 мл/мин; Растворитель А: 10 мМ ацетата аммония, 90% воды, 10% метанола; Растворитель В: 10 мМ ацетата аммония, 90% метанола, 10% воды. Метод G. Изократически 80/20 СО 2/МеОН содержащий 0.1% DEA; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: CHIRALPAK АС, 2504.6 мм, 10 uM; Скорость потока: 3.0 мл/мин. Препаративные ВЭЖХ методы, используемые для очистки образцов, являются следующими. Метод Н. Линейный градиент от 0 до 100% В более 10 мин, со временем выдержки 5 мин при 100% В;Waters ZQ масс-спектрометр, с использованием Waters Masslynx 4.0 SP4 MS программного обеспечения; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Waters SunFire 19100 мм 5 um С 18; Скорость потока: 20 мл/мин,Сбор пиков осуществляют на основании масс-спектрометрических данных; Растворитель А: 0.1% TFA, 10% ACN, 90% воды; Растворитель В: 0.1% TFA, 90% ACN, 10% воды. Метод I. Линейный градиент от 20 до 100% В более 10 мин, со временем выдержки 5 мин при 100% В;Shimadzu SPD-20A УФ-детектор; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: PHENOMENEX Luna AXIA 21.1100 мм 5 um C18; Скорость потока: 20 мл/мин; Сбор пиков осуществляют на основании данных УФ-поглощения; Растворитель А: 0.1% TFA, 10% МеОН, 90% воды; Растворитель В: 0.1% TFA, 90% МеОН, 10% воды. Метод J. Линейный градиент от 20 до 100% В более 10 мин, со временем выдержки 2 мин при 100% В; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: PHENOMENEX Luna AXIA 21.1100 мм 5 um С 18; Скорость потока: 20 мл/мин; Сбор пиков осуществляют на основании данных УФ-поглощения; Растворитель А: 0.1% TFA, 10% ACN, 90% воды; Растворитель В: 0.1% TFA, 90% ACN, 10% воды. Метод K. Изократически 80/20 СО 2/СН 3 ОН содержащий 0.1% DEA;Berger Multigram II SFC прибор; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: CHIRALPAK AD-H 25021 см ID, 5 uM; Скорость потока: 65 мл/мин; Сбор пиков осуществляют на основании данных УФ-поглощения. Дополнительные аналитические ВЭЖХ и ВЭЖХ/МС методы, используемые для характеристики примеров, являются следующими. Метод L. Растворитель А-5% ACN, 95% воды, 10 мм NH4OAc; Растворитель В-95% ACN, 5% воды, 10 мм NH4OAc; Скорость потока: 4.0 мл/мин; Колонка: Ascentis Express C18 (4.650 см) мм, 2.7 um; Время (мин): 0-4.0 градиент % В: 0-100. Метод М. Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: PHENOMENEX Luna C18 4.630 мм; Скорость потока: 5 мл/мин; Растворитель А: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% воды, 10% метанола; Растворитель В: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% метанола, 10% воды. Метод N. Линейный градиент от 0 до 5% В более 0.25 мин, затем от 5 до 100% В более чем 2 мин, с выдержкой 0.5 мин при 100% В; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: ВЕН С 18 502.1 мм-1.7 мкм; Скорость потока: 0.6 мл/мин; Растворитель А: 0.1% муравьиной кислоты, 95% воды, 5% ацетонитрила; Растворитель В: 0.1% муравьиной кислоты, 95% ацетонитрила, 5% воды. Метод О. Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: CHROMOLITH SpeedROD C18 4.630 мм; Скорость потока: 5 мл/мин; Растворитель А: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% воды, 10% метанола; Растворитель В: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% метанола, 10% воды. Метод Р. Линейный градиент от 40 до 95% В более 3 мин, с выдержкой 3 мин при 95% В; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Atlantis dC18 C18 504.6 мм - 5 мкм; Скорость потока: 1.5 мл/мин; Растворитель А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; Растворитель В: ацетонитрил. Метод Q. Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: PHENOMENEX Luna C18 4.630 мм; Скорость потока: 5 мл/мин; Растворитель А: 10 мМ ацетата аммония, 90% воды, 10% метанола; Растворитель В: 10 мМ ацетата аммония, 90% метанола. 10% воды. Метод R. Линейный градиент от 30 до 95% В более 3 мин, с выдержкой 1 мин при 95% В; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Atlantis dC18 C18 504.6 мм - 5 мкм; Скорость потока: 1 мл/мин; Растворитель А: 10 мМ ацетат аммония в воде; Растворитель В: ацетонитрил. Метод S. Линейный градиент от 40 до 95% В более 3 мин, с выдержкой 1 мин при 95% В; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Atlantis dC18 C18 504.6 мм - 5 мкм; Скорость потока: 1.5 мл/мин; Растворитель А: 10 мМ ацетат аммония в воде; Растворитель В: ацетонитрил. Метод Т. Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин; Системы серии Agilent 1200 в комбинации с DADetector, используя Agilent chemstation , используя Chemstation B.04.01 (482) программное обеспечение, с ESI источником ионизации в положительном режиме; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Agilent Zorbax SB C18 4.650 мм 5 um; Градиентная программа: Время (мин)/%В: 0/0,2/100,3/0; Скорость потока: 5.0 мл/мин; Буфер: 0.1% трифторуксусной кислоты в воде. Подвижная фаза А: Буфер: Метанол:90:10; Подвижная фаза В: Буфер: Метанол:10:90; Метод U. Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Chromolith SpeedROD C18 4.630 мм; Скорость потока: 5 мл/мин; Растворитель А: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% воды, 10% метанола; Растворитель В: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% метанола, 10% воды. Метод V. Линейный градиент от 0 до 100% В более 1.5 мин, с выдержкой 1.7 мин при 100% В; Системы серии Agilent 1200 в комбинации с DADetector, используя Agilent chemstation , используя Chemstation B.04.01 (482) программное обеспечение, с ESI источником ионизации в двух режимах положительном и отрицательном; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Waters Xbridge Phenyl 4.630 мм 3.5 um; Градиентная программа: Время (мин)/%В 0/0,1.5/100,32/100,3.6/0,4.0/0; Скорость потока: 1.8 мл/мин; Буфер: 10 мМ формиат аммония в воде; Подвижная фаза А: Буфер: Ацетонитрил: 98:02; Подвижная фаза В: Буфер: Ацетонитрил: 02:98. Метод W. Линейный градиент от 0 до 100% В более 2.50 мин, с выдержкой 0.5 мин при 100% В; Системы серии Agilent 1200 в комбинации с DADetector, используя Agilent chemstation , используя Chemstation В. 04.01 (482) программное обеспечение, с несколькими источниками ионизации в режиме как положительном, так и отрицательном; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Merck PuroshpereStar RP-18 45 мм, 3u; Градиентная программа: Время (мин)/%В: 0/0,2.0/100,25/100,3.0/0,3.5/0; Скорость потока: 2.5 мл/мин; Буфер: 20 мМ ацетат аммония в воде; Подвижная фаза А: Буфер: Ацетонитрил: 90:10; Подвижная фаза В: Буфер: Ацетонитрил: 10:90. Метод X. Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка Phenomenex Luna C18 4.630 мм; Скорость потока: 5 мл/мин; Растворитель А: 10 мМ ацетата аммония, 90% воды, 10% метанола; Растворитель В: 10 мМ ацетата аммония, 90% метанола, 10% воды. Метод Y. Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ/МС выполняют на системы серии Agilent 1200 в комбинации с DADetector, Ion-Trap 6330 Масс-спектрометр, 1200 ELSD (Agilent), используя Agilent chemstationBrooker 4.0 Build 234 программное обеспечение как в положительном, так и в отрицательном режиме. Линейный градиент от 0 до 100%В более 1.2 мин, с выдержкой 1.8 мин при 100% В; Системы серии Agilent 1200 в комбинации с DADetector; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Ascentis Express С 18 2.150 мм, 2.7u; Градиентная программа: Время (мин)/%В: 0/0,1.2/100,3.0/100,3.4/0,4.0/0; Скорость потока: 1.0 мл/мин; Буфер: 10 мМ формиат аммония в воде; Подвижная фаза А: Буфер: Ацетонитрил: 98:02; Подвижная фаза В: Буфер: Ацетонитрил: 02:98. Метод Z. Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ/МС выполняют на системы серии Agilent 1200 в комбинации с DADetector, Ion-Trap 6330 Масс-спектрометр, 1200 ELSD (Agilent), используя Agilent chemstationBrooker 4.0 Build 234 программное обеспечение как в положительном, так и в отрицательном режиме. Линейный градиент от 0 до 100% В более 1.2 мин, с выдержкой 1.8 мин при 100% В; Системы серии Agilent 1200 в комбинации с DADetector; УФ-визуализация при 220 нм; Колонка: Zorbax AQ С 18 4.650 мм, 3.5u; Градиентная программа: Время (мин)/%В: 0/2,1.5/20,4.0/95,4.5/2,6/2; Скорость потока: 10 мл/мин; Буфер: 0.1% муравьиной кислоты в воде; Подвижная фаза А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; Подвижная фаза В: Ацетонитрил. Метод Z1. Информация о методе: А: Вода: ACN (95:5); 10 мМ ацетат аммония; В: Вода: ACN (5:95); 10 мМ ацетат аммония; Поток: 4 мл/мин; Температура: 45 С; Колонка: Ascentis Express C18 (504.6), 2.7 мкм; Время (мин): 0-4. Метод А 1. Линейный градиент от 10 до 100% В более 12 мин, с выдержкой 3 мин при 100% В; Градиентная программа: Т/%В: 0/10,12/100,15/100,18/10,23/10;Waters Sunfire С 18 (4.6150 мм, 3.5u); Скорость потока: 1 мл/мин; Буфер: 0.05% Трифторуксусная кислота в воде рН доводят до значения 2.5 с помощью разбавления аммиаком; Подвижная фаза А: Буфер: Ацетонитрил: 95:05; Подвижная фаза В: Буфер: Ацетонитрил: 05:95; Метод А 2. Линейный градиент от 10 до 100% В более 12 мин, с выдержкой 3 мин при 100% В; Градиентная программа: Т/%В: 0/10,12/100,15/100,18/10,23/10;Waters Xbridge Phenyl (4.6150 мм, 3.5u); Скорость потока: 1 мл/мин; Буфер: 0.05% Трифторуксусная кислота в воде рН доводят до значения 2.5 с помощью разбавления аммиаком; Подвижная фаза А: Буфер: Ацетонитрил: 95:05; Подвижная фаза В: Буфер: Ацетонитрил: 05:95; Метод A3. Линейный градиент от 10 до 100% В более 12 мин, с выдержкой 8 мин при 100% В; Градиентная программа: Время (мин)/%В: 0/10,12/100,20/100,23/10,26/10;

МПК / Метки

МПК: C07D 401/12, C07D 417/14, C07D 407/12, C07D 403/04, C07D 413/14, C07D 403/12, A61K 31/517, C07D 417/12, C07D 401/14, C07D 239/95

Метки: хиназолины, калиевых, качестве, каналов, ингибиторов

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-21113-hinazoliny-v-kachestve-ingibitorov-kalievyh-kanalov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Хиназолины в качестве ингибиторов калиевых каналов</a>