Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
Формула / Реферат
1. Способ лечения боли и/или воспаления, включающий введение в течение периода, составляющего по меньшей мере 14 дней, стандартной лекарственной формы, содержащей:
a) 40 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли, которые немедленно растворяются, когда лекарственную форму помещают в водную среду, независимо от рН, в количестве, эффективно поднимающем желудочный рН пациента по меньшей мере до 3,5, и
b) 81 мг или 325 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли, в котором аспирин или его фармацевтически приемлемая соль окружены оболочкой, которая является, по существу, не растворимой в водной среде при рН ниже 3,5 и при температуре 37°С, в котором указанный способ уменьшает у пациента обусловленные диспепсией симптомы.
2. Способ по п.1, в котором упомянутому пациенту вводят одну или более стандартных лекарственных форм ежедневно в течение периода, составляющего по меньшей мере 28 дней.
3. Способ по п.1, в котором упомянутый пациент подвержен повышенному риску образования язвы вследствие возраста.
4. Способ по п.1, в котором указанная стандартная лекарственная форма содержит 81 мг аспирина и 40 мг омепразола.
5. Способ по п.1, в котором стандартная лекарственная форма содержит 325 мг аспирина и 40 мг омепразола.
6. Способ по п.1, в котором боль или воспаление обусловлены остеоартритом; ревматоидным артритом; анкилозирующим спондилитом; головной болью; зубной болью; простудой; мышечной болью; сердечно-сосудистым заболеванием; раком; цереброваскулярным заболеванием или их сочетанием.
7. Способ по п.1, в котором стандартная лекарственная форма представляет собой таблетку, содержащую ядро и два или более слоя, в которой:
a) ядро содержит 81 мг или 325 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли;
b) первый слой окружает ядро и имеет оболочку, по существу, нерастворимую в водной среде при рН ниже 3,5; и
с) по меньшей мере один второй слой содержит омепразол или его фармацевтически приемлемую соль и окружает оболочку упомянутого первого слоя.
8. Способ по п.1, в котором упомянутая стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высвобождение омепразола или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от сердечно-сосудистых заболеваний.
10. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от цереброваскулярных заболеваний.
11. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от инсульта.
12. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от транзиторных ишемических атак.
13. Способ по п.1, в котором продолжительное ежедневное введение продолжают в течение трех месяцев.
14. Способ по п.1, в котором продолжительное ежедневное введение продолжают в течение шести месяцев.
15. Способ по п.13, в котором продолжительное ежедневное введение осуществляют один раз в день.
16. Способ по п.14, в котором продолжительное ежедневное введение осуществляют один раз в день.
Текст
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ И/ИЛИ ВОСПАЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТА,НУЖДАЮЩЕГОСЯ В АСПИРИНОВОЙ ТЕРАПИИ Описание раскрывает способ лечения боли и/или воспаления у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом,стандартной лекарственной формы, содержащей аспирин или его фармацевтически приемлемую соль и омепразол, и посредством этого уменьшения у пациента обусловленных диспепсией симптомов. Заявка испрашивает приоритет предварительной заявки Соединенных Штатов 61/220483, внесенной в реестр 25 июня 2009 г., и предварительной заявки Соединенных Штатов 61/248755, внесенной в реестр 5 октября 2009 г., обе они включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее описание раскрывает способ лечения заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития ассоциированной с нестероидными противовоспалительными средствами("НПВС") язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, содержащей аспирин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор кислоты, пациенту, подверженному риску, и посредством этого уменьшения риска развития язвы у пациента. Уровень техники настоящего изобретения Аспирин является НПВС и является распространенным названием ацетилсалициловой кислоты. Аспирин применяют, для того чтобы уменьшить лихорадку и облегчить боль от таких состояний, как мышечные боли, зубные боли, простуды и головные боли. Его также можно применять для уменьшения боли и воспаления при таких состояниях, как артрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и остеоартрит. Аспирин является также антикоагулянтом, и низкодозовый аспирин часто применяют, для того чтобы уменьшить кровяные сгустки, которые могут приводить к сердечно-сосудистому заболеванию, включая инфаркт миокарда и инсульт. В дополнение к его профилактическому применению, его также применяют в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Низкодозовый аспирин рекомендуют для профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, и приблизительно 50 миллионов человек в Соединенных Штатах принимают аспирин для кардиозащиты. Аспирин является мощным ингибитором синтеза тромбоксана А 2 ("ТхА 2") тромбоцитами, уменьшая их агрегацию и адгезию и посредством этого уменьшая риск артериального тромбоза (Awtry, et al.,Circulation 707:1206-1218 (2000); Gengo, et al., J. Clin. Pharmacol. 45:335-343 (2008. Данный кардиозащитный эффект аспирина осуществляется с антитромбоцитарными препаратами только после того, как образование тромбоцита ТхА 2 уменьшается более чем на 95% в сыворотке (Patrono, et al., New Eng. J.Med. 555:2373-2382 (2005); Grosser, et al. "Thromboxane Generation" в Platelets, 2nd ed., Michelson ed., Elseiver (2007. Например, 95% ингибирование ТхА 2 в плазме соответствует только 50-75% уменьшению скорости мочевой экскреции метаболита ТхА 2, 11-dh-TXB2, благодаря экстратромбоцитарным источникам данного мочевого метаболита (Hart, et al., Pharmacotherapy 23 (5):579-584 (2003. Притом, что аспирин и другие НПВС остаются основным лечением при боли, воспалении и сердечно-сосудистом заболевании, существует значительный риск изъязвлений верхних отделов желудочнокишечного тракта ("UGI") и язвенных осложнений, таких как, например, кровотечений и перфораций,при продолжительной терапии НПВС. Данный риск возрастает с увеличением продолжительности применения. Сообщают, что кумулятивная частота возникновения гастродуоденальных язв ("GDU") при обычном применении НПВС составляет вплоть до 25-30% за 3 месяца и 45% за 6 месяцев против 3-7% для плацебо. В любое заданное время частота возникновения язв UGI у потребителей НПВС оценивается вплоть до 30%. Некоторыми факторами риска, связанными с развитием язв UGI у потребителя НПВС,являются: возраст 50 лет и история язвы UGI или кровотечения. Механизм, связанный с повышенной частотой возникновения язв у постоянных потребителей НПВС, может быть сложным, но полагают, что желудочная кислота в сочетании с ослаблением защитных механизмов слизистой оболочки UGI вносит вклад в данную патологию. Повреждение слизистой оболочки UGI включает петехию, эрозии и язвы. Кроме того, если происходит повреждение слизистой оболочки, кислота получает возможность ухудшать нормальные гемостаз и заживление. Данные факторы в сочетании с известным антитромбоцитарным воздействием некоторых НПВС могут увеличивать риск желудочно-кишечных ("ЖК") повреждения и кровотечения. Воздействия НПВС на UGI также включают: диспепсию (испытывают вплоть до 40% пациентов при терапии НПВС), эрозивный эзофагит ("ЕЕ") (испытывают 21% регулярных потребителей НПВС) и усиление симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Из-за данных рисков доктора, как правило, предпочитают назначать для профилактики сердечнососудистого заболевания или инсульта низкодозовый аспирин, несмотря на то, что низкодозовый аспирин не обладает таким же существенным терапевтическим эффектом, как высокодозовый аспирин. Вместо того доктора, как правило, назначают высокодозовый аспирин, только если благоприятный терапевтический эффект перевешивает риски, связанные с аспириновой терапией, например, если пациент уже имеет сердечно-сосудистое заболевание. Таким образом, если бы лекарственная форма аспирина уменьшила риски, связанные с аспириновой терапией, было бы предпочтительным подвергать пациентов высокодозовой аспириновой терапии, например для профилактического лечения сердечно-сосудистого заболевания или инсульта. Таким образом, в данной области техники присутствует потребность в лекарственной форме аспирина, которая уменьшила бы риски, связанные с аспириновой терапией, особенно во время продолжительного лечения. Сущность изобретения Описание основано на открытии лечения аспириновыми комбинациями, которое уменьшает риски,связанные с аспириновой терапией, например нежелательные желудочно-кишечные побочные явления и другие угрозы безопасности, особенно во время продолжительного лечения. В определенных вариантах осуществления лечение включает в себя введение одной координированной стандартной лекарственной формы, которая объединяет в себе: а) омепразол, который повышает уровень внутрижелудочного рН; иb) аспирин, который специально составлен так, чтобы высвобождаться скоординированным образом с омепразолом таким образом, что введение стандартной лекарственной формы уменьшает риски, связанные с аспириновой терапией, например любые нежелательные воздействия, которые может оказать аспирин на гастродуоденальную слизистую оболочку. В стандартных лекарственных формах, раскрытых в настоящей заявке, можно эффективно применять омепразол как быстрого, так и продолжительного действия. В определенных вариантах осуществления данное лечение обладает дополнительным преимуществом способности защиты пациентов от других желудочно-кишечных ульцерогенов, воздействие которых иначе может быть усилено разрушением гастропротекторных простагландинов из-за аспириновой терапии. В одном аспекте настоящее описание имеет целью профилактику или лечение заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме, раскрытых в настоящей заявке. В другом варианте осуществления введение фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме, раскрытых в настоящей заявке, для лечения заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, уменьшает риск развития язвы у пациента, включая, без ограничения, уменьшение риска возникновения гастродуоденальной язвы или язвы двенадцатиперстной кишки. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме, раскрытых в настоящей заявке, для лечения заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, уменьшает у пациента обусловленные изжогой симптомы. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме, раскрытых в настоящей заявке, для лечения заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, уменьшает у пациента обусловленные диспепсией симптомы. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме, раскрытых в настоящей заявке, для лечения заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы,уменьшает у пациента уровень мочевого 11-дегидротромбоксана. В другом аспекте настоящее описание имеет целью профилактику или лечение заболевания или нарушения у пациента, нуждающегося в этом,причем заболевание или нарушение представляет собой боль, воспаление, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, головную боль, зубную боль, простуду, мышечную боль,сердечно-сосудистое заболевание, рак, цереброваскулярное заболевание или их сочетание. В каждом из вариантов осуществления, раскрытых в настоящей заявке, фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, вводимая пациенту, содержит: а) терапевтически эффективное количество омепразол в количестве, достаточном, для того чтобы поднять желудочный рН пациента до по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм, и b) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем аспирин или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из стандартной лекарственной формы, только когда рН окружающей среды или окружения составляет приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит а) терапевтически эффективное количество омепразола, который немедленно растворяется, когда лекарственную форму помещают в водную среду независимо от рН, например в количестве, эффективно поднимающем желудочный рН пациента по меньшей мере приблизительно до 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит а) омепразол в количестве, эффективно поднимающем желудочный рН пациента по меньшей мере до 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит b) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем аспирин или его фармацевтически приемлемая соль окружены оболочкой, которая, по существу, нерастворима в водной среде при рН ниже приблизительно 3,5, 3,0, 2,5, 2,0, 1,5 или ниже. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит b) аспирин или его фармацевтически приемлемую соль, причем аспирин или его фармацевтически приемлемая соль высвобождаются из стандартной лекарственной формы, только когда рН окружающей среды или окружения составляет приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше. В определенных вариантах осуществления водная среда также находится при температуре, равной приблизительно 37 С. В других вариантах осуществления терапевтически эффективное количество омепразола представляет собой количество, достаточное, для того чтобы поднять желудочный рН пациента до по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм, причем стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высво-2 021112 бождение омепразола и аспирина таким образом, что: i) по меньшей мере часть омепразола высвобождается независимо от рН окружающей среды или окружения; и ii) аспирин или его фармацевтически приемлемая соль не высвобождаются из стандартной лекарственной формы до тех пор, пока рН окружающей среды не составит 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше. Такие фармацевтические композиции были описаны в патенте США 6926907, который включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит любую смесь вышеописанных омепразола и аспирина или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления настоящего раскрытия риск НПВС-ассоциированной желудочно-кишечной язвы у пациента может быть обусловлен кратковременным или продолжительным лечением НПВС, возрастом пациента (например, если пациент имеет возраст 50 лет или более) или их сочетанием. В вариантах осуществления, раскрытых в настоящей заявке, фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме вводят пациенту в течение 7 дней, 10 дней, 14 дней, 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней, 21 дня, 22 дней, 23 дней, 24 дней, 25 дней, 26 дней, 27 дней, 28 дней, 29 дней, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев или дольше. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме вводят пациенту часто или продолжительно. В другом аспекте фармацевтическая композиция в форме стандартной дозы, раскрытая в настоящей заявке, уменьшает риск развития у пациента желудочной язвы, язвы двенадцатиперстной кишки или их обеих. В еще одном аспекте заболевание или нарушение, подвергаемое лечению фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящей заявке, включает, без ограничения, боль, воспаление, артрит,остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, головную боль, зубную боль, простуду,мышечную боль, сердечно-сосудистое заболевание, рак (например рак толстой кишки) или любое их сочетание. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию в форме стандартной дозы, раскрытую в настоящей заявке, можно вводить для профилактики или лечения сердечнососудистого заболевания или цереброваскулярного заболевания. Многочисленные исследования доказывают, что НПВС, включая аспирин, может предотвращать рак. Экспериментальные и эпидемиологические (нерандомизированные) исследования наряду с рандомизированными клиническими исследованиями показали, что НПВС может обладать профилактическим действием против определенных видов рака. Данные результаты были подтверждены для колоректальных видов рака и предполагаются для других локализаций рака. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию в форме стандартной дозы, раскрытую в настоящей заявке, можно вводить для профилактики или лечения рака, включая, без ограничения, рак желчных протоков; рак головного мозга; рак молочной железы; рак шейки матки; хориокарциному; рак толстой кишки; рак эндометрия; рак пищевода; фибросаркому, рак желудка; гепатому, внутриэпителиальные новообразования; лимфомы; рак печени; рак легкого (например мелкоклеточный и не мелкоклеточный); меланому; нейробластому; рак полости рта; рак яичников; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; рак прямой кишки; саркомы; рак кожи; рак яичка; рак щитовидной железы; рак почек, глиобластому, аденокарциному, аденому, астроцитому, опухоль мочевого пузыря, карциному кости, карциному головного мозга,лимфому Беркитта, саркому Капоши, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, опухоль желудка,карциному молочной железы, карциному шейки матки, карциному толстой кишки, карциному почек,карциному печени, карциному легкого, карциному яичников, карциному поджелудочной железы, карциному предстательной железы, карциному прямой кишки, карциному кожи, карциному желудка, карциному семенников, карциному щитовидной железы, хондросаркому, хориокарциному, фиброму, фибросаркому, глиобластому, глиому, гепатому, гистиоцитому, лейомиобластому, лейомиосаркому, лейкимию,лимфому, клетку липосаркомы, маммарную карциному, медуллобластому, меланому, метастазы, опухоль мышцы, миелому, карциному яичников, плазмоцитому, нейробластому, нейроглиому, остеогенную саркому, опухоль поджелудочной железы, карциному гипофиза, опухоли почек, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, опухоль яичка, тимому, карциному матки, опухоль Вильмса, а также другие карциномы и саркомы. В частных вариантах осуществления фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, вводят пациенту для профилактики или лечения рака толстой кишки или колоректального рака. В следующем аспекте фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме, раскрытые в настоящей заявке, могут содержать омепразол в количестве, эффективно поднимающем рН желудочной жидкости пациента по меньшей мере до 3,5, по меньшей мере 4,0, по меньшей мере 4,5, по меньшей мере 5,0, по меньшей мере 5,5 или выше, когда лекарственную форму вводят пациенту, например вводят перперорально. Ингибитор кислоты может присутствовать в стандартной лекарственной форме в количестве от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг. В определенных вариантах осуществления ингибитор кислоты представляет собой омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, декслансопразол и тенатопразол или их фармацевтически приемлемые соли. В частных вариантах осуществления фармацевтические композиции в стандартных лекарственных формах, раскрытые в настоящей заявке, содержат омепразол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве,-3 021112 равном 40 мг. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции в стандартных лекарственных формах, раскрытые в настоящей заявке, содержат аспирин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 81 мг или 325 мг. В другом следующем аспекте составляют фармацевтическую композицию для введения пациенту один или более раз ежедневно. В одном варианте осуществления стандартная лекарственная форма пригодна для перперорального введения. В определенных вариантах осуществления стандартная лекарственная форма может представлять собой таблетку, композицию в виде таблеток с последовательным высвобождением, капсулу, капсулу, содержащую гранулы или минитаблетки. В одном аспекте стандартная лекарственная форма представляет собой таблетку, содержащую ядро и два или более слоя, в которой i) ядро содержит аспирин или его фармацевтически приемлемую соль; ii) первый слой окружает ядро, и слой представляет собой оболочку, которая, по существу, нерастворима в водной среде при рН ниже 3,5,например ниже 3,0, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0 или ниже, и/или при температуре, равной приблизительно 37 С; и iii) по меньшей мере один второй слой окружает первый слой и содержит омепразол. В некоторых вариантах осуществления первый слой может представлять собой, например, кишечно-растворимую оболочку("ЕС") или оболочку замедленного высвобождения. В других вариантах осуществления стандартная лекарственная форма может быть дополнительно окружена фармакологически инертной воднорастворимой оболочкой или пленкой. В другом варианте осуществления введение стандартной лекарственной формы,раскрытой в настоящей заявке, улучшает приверженность лечению у пациента, которому требуется кратковременный или продолжительный ежедневный прием аспирина или его фармацевтически приемлемой соли. В одном аспекте введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме пациенту более эффективно при уменьшении риска развития язвы, чем лечение только аспирином, например покрытым кишечно-растворимой оболочкой или покрытым не кишечно-растворимой оболочкой аспирином, или его фармацевтически приемлемой солью. В другом аспекте введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, раскрытой в настоящей заявке, пациенту уменьшает у пациента обусловленные изжогой симптомы сильнее, чем лечение пациента, нуждающегося в этом,только аспирином, например покрытым кишечно-растворимой оболочкой или покрытым не кишечнорастворимой оболочкой аспирином, или его фармацевтически приемлемой солью. В еще одном аспекте введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, раскрытой в настоящей заявке, пациенту уменьшает у пациента диспепсию сильнее, чем лечение пациента, нуждающегося в этом, только аспирином, например покрытым кишечно-растворимой оболочкой или покрытым не кишечно-растворимой оболочкой аспирином, или его фармацевтически приемлемой солью. В еще одном аспекте введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, раскрытой в настоящей заявке, пациенту понижает у пациента уровень мочевого 11-дегидротромбоксана сильнее, чем лечение пациента, нуждающегося в этом, только аспирином, например покрытым кишечно-растворимой оболочкой или покрытым не кишечно-растворимой оболочкой аспирином, или его фармацевтически приемлемой солью. Другим вариантом осуществления настоящего раскрытия является твердая фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, пригодная для перперорального введения млекопитающему, содержащая: а) омепразол или его фармацевтически приемлемую соль, которые немедленно растворяются, когда лекарственную форму помещают в водную среду, независимо от рН; и b) аспирин или его фармацевтически приемлемую соль, окруженные оболочкой, которая, по существу, нерастворима в водной среде при рН ниже 3,5 и/или при температуре, равной приблизительно 37 С. В одном варианте осуществления омепразол или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в композиции в количестве, эффективно поднимающем рН желудочной жидкости млекопитающего по меньшей мере приблизительно до 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше, когда лекарственную форму вводят млекопитающему перперорально. В другом варианте осуществления количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 81 мг или 325 мг. В еще одном варианте осуществления количество омепразола или его фармацевтически приемлемой соли составляет 40 мг. Может быть составлена твердая фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме для введения пациенту один или более раз ежедневно. В определенных вариантах осуществления твердая фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме пригодна для перорального введения. В других вариантах осуществления твердая фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме может представлять собой таблетку, композицию в виде таблеток с последовательным высвобождением, капсулу, капсулу, содержащую гранулы или минитаблетки. В другом аспекте твердая фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме представляет собой таблетку, содержащую ядро и два или более слоя, в которой i) ядро содержит аспирин или его фармацевтически приемлемую соль; ii) первый слой окружает ядро, и слой представляет собой оболочку, которая, по существу, нерастворима в водной среде при рН ниже 3,5, например ниже 3,0, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0 или ниже, и/или при температуре, равной приблизительно 37 С; и iii) по меньшей мере один второй слой окружает первый слой и содержит омепразол или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления первый слой может представлять собой, например, кишечно-растворимую оболочку ("ЕС") или оболочку замедленного высвобождения. В других вариантах осуществления твердая фармацевтическая композицияв стандартной лекарственной форме может быть дополнительно окружена фармакологически инертной воднорастворимой оболочкой или пленкой. Краткое описание чертежей Следующие чертежи представляют часть настоящей спецификации и включены, для того чтобы дополнительно продемонстрировать определенные аспекты настоящего изобретения. Настоящее изобретение может быть лучше понятно со ссылкой на один или более из данных чертежей в сочетании с подробным описанием конкретных вариантов осуществления, представленном в настоящей заявке. Фиг. 1 иллюстрирует объединенные гастродуоденальные данные от трех исследований фазы IPA32520 и РА 32540. Дополнительная информация, касающаяся фиг. 1, может быть найдена ниже в примере 1. Фиг. 2 иллюстрирует изменение в мочевом 11-dh-TXB2 на день 28 в исследовании фазы I PA32520. Дополнительная информация, касающаяся фиг. 2, может быть найдена ниже в примере 2. Фиг. 3 показывает кривую высвобождения РА 32540 и описана более полно ниже в примере 3. Подробное описание изобретения Термин "ингибитор кислоты" включает без ограничения ингибиторы протонного насоса и антагонисты H2 рецепторов гистамина. Примеры ингибиторов протонного насоса включают, без ограничения,омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, декслансопразол и тенатопразол. Примеры антагонистов Н 2 рецепторов гистамина включают, без ограничения, циметидин, ранитидин, эбротидин, пабутидин, лафутидин, локстидин, низатидин и фамотидин. Термин "пациент, подверженный риску" обозначает пациента(ов), подверженного риску НПВСассоциированной язвы вследствие возраста 50 лет, или пациента, имеющего историю язвы UGI или кровотечения. В одном варианте осуществления пациент, подверженный риску, представляет собой пациента, подверженного риску НПВС-ассоциированной язвы вследствие возраста, большего или равного 50 годам. В еще одном варианте осуществления пациент, подверженный риску, представляет собой пациента, подверженного риску НПВС-ассоциированной язвы вследствие истории язвы UGI или кровотечения. Термин "энантиометрически чистый" обозначает композицию, содержащую по меньшей мере приблизительно 75% указанного энантиомера из общего количества из двух возможных энантиомеров, содержащихся в ней. В различных вариантах осуществления "энантиометрически чистый" обозначает композицию, содержащую по меньшей мере приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% или приблизительно 99,9% указанного энантиомера из общего количества из двух возможных энантиомеров, содержащихся в ней. Термин "фармацевтически приемлемый", как он используется в настоящей заявке, означает, что объект, определенный как "фармацевтически приемлемый", пригоден и физиологически приемлем для введения пациенту/субъекту. Например, термин "фармацевтически приемлемая соль(и)" обозначает пригодную и физиологически приемлемую соль(и). Фраза "аспирин или его фармацевтически приемлемая соль" обозначает свободное основание аспирина, фармацевтически приемлемую соль(и) аспирина и/или смеси свободного основания аспирина и по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли аспирина. Фраза "омепразол или его фармацевтически приемлемая соль" обозначает свободное основание омепразола, фармацевтически приемлемую соль(и) омепразола и/или смеси свободного основания омепразола и по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли омепразола. Термин "стандартная лекарственная форма" или "форма стандартной дозы", как он используется в настоящей заявке, обозначает одну единицу для введения препарата. Например, одна таблетка или капсула, содержащая как ингибитор кислоты, так и аспирин или его фармацевтически приемлемую соль,представляет собой стандартную лекарственную форму. Стандартные лекарственные формы настоящего изобретения могут обеспечивать последовательное высвобождение препарата способом, который поднимает желудочный рН и уменьшает вредное воздействие аспирина на гастродуоденальную слизистую оболочку, например, ингибитор кислоты высвобождается первым, а высвобождение аспирина задерживается до тех пор, пока рН в ЖК тракте поднимется по меньшей мере до 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше."Стандартная лекарственная форма" может также обозначаться терминами "фиксированная лекарственная форма" или "комбинация фиксированных доз", и они взаимозаменяемы в других отношениях. По отношению к дозировкам аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и/или ингибитора кислоты термин "приблизительно" предназначен для отражения отклонений от точно определенных дозировок, которые приемлемы в данном уровне техники. По отношению к величинам рН и/или диапазонам, приведенным в настоящей заявке, термин "приблизительно" предназначен для фиксации отклонений выше и ниже заданного значения, которые позволяют достигать по существу тех же результатов, что и заданное значение. По отношению к численным значениям термина, использованным в сочетании с фразой "по существу свободен", термин предназначен для фиксации отклонений выше и ниже заданного значения, которые позволяют достигать по существу тех же результатов, что и заданное значение. Фраза "по существу свободен" означает свободен от приблизительно на 95% до приблизительно на 99,99%. Например, по существу свободен может означать свободен приблизительно на 95%, свободен приблизительно на 96%,свободен приблизительно на 97%, свободен приблизительно на 98%, свободен приблизительно на 99% или свободен приблизительно на 99,99%. В настоящем раскрытии каждый из различно определенных диапазонов предполагается непрерывным, так что он включает в себя каждый численный параметр между определенными минимальным и максимальным значением каждого диапазона. Например, диапазон от приблизительно 1 до приблизительно 4 включает в себя приблизительно 1 и 1, приблизительно 2 и 2,приблизительно 3 и 3, приблизительно 4 и 4. Один вариант осуществления указывает способ, включающий в себя лечение заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, содержащей а) ингибитор кислоты в количестве, достаточном, для того чтобы поднять желудочный рН пациента до по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм, и b) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высвобождение ингибитора кислоты и аспирина таким образом, что: i) по меньшей мере часть ингибитора кислоты высвобождается независимо от рН окружающей среды; и ii) аспирин или его фармацевтически приемлемая соль не высвобождаются из стандартной лекарственной формы до тех пор, пока рН окружающей среды не составит по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше; и причем фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития язвы у пациента. Другой вариант осуществления указывает способ, включающий в себя: лечение заболевания или нарушения у пациента, нуждающегося в продолжительном лечении НПВС и подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, содержащей а) ингибитор кислоты в количестве, достаточном, для того чтобы поднять желудочный рН пациента до по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм, и b) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высвобождение ингибитора кислоты и аспирина таким образом, что: i) по меньшей мере часть ингибитора кислоты высвобождается независимо от рН окружающей среды; и ii) аспирин или его фармацевтически приемлемая соль не высвобождаются из стандартной лекарственной формы до тех пор, пока рН окружающей среды не составит по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше; и причем фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития язвы у пациента. Еще один вариант осуществления указывает способ, включающий в себя лечение признаков и симптомов боли, воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, головной боли, зубной боли, простуды, мышечной боли, сердечно-сосудистого заболевания, рака или любого их сочетания у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, содержащей а) ингибитор кислоты в количестве, достаточном, для того чтобы поднять желудочный рН пациента по меньшей мере приблизительно до 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм, и b) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высвобождение ингибитора кислоты и аспирина таким образом, что: i) по меньшей мере часть ингибитора кислоты высвобождается независимо от рН окружающей среды; и ii) аспирин или его фармацевтически приемлемая соль не высвобождаются из стандартной лекарственной формы до тех пор, пока рН окружающей среды не составит по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше; и причем фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития язвы у пациента. Еще один вариант осуществления указывает способ, включающий в себя лечение признаков и симптомов боли, воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, головной боли, зубной боли, простуды, мышечной боли, сердечно-сосудистого заболевания, рака или любого их сочетания у пациента, нуждающегося в продолжительном лечении НПВС и подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, содержащей а) ингибитор кислоты в количестве, достаточном, для того чтобы поднять желудочный рН пациента до по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм,и b) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высвобождение ингибитора кислоты и аспирина таким образом, что: i) по меньшей мере часть ингибитора кислоты высвобождается независимо от рН окружающей среды; и ii) аспирин или его фармацевтически приемлемая соль не высвобождаются из стандартной лекарственной формы до тех пор, пока рН окружающей среды не составит по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше; и причем фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития язвы у пациента. В следующем варианте осуществления заболевание или нарушение, подвергаемое лечению фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящей заявке, выбирают из боли и воспаления. В еще одном варианте осуществления заболевание или нарушение, подвергаемое лечению фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящей заявке, представляет собой остеоартрит, ревматоидный артрит или анкилозирующий спондилит. В еще одном варианте осуществления заболевание или нарушение,подвергаемое лечению фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящей заявке, представляет собой головную боль, зубную боль, простуду, мышечную боль, сердечно-сосудистое заболевание или любое их сочетание. В другом варианте осуществления заболевание или нарушение, подвергаемое лечению фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящей заявке, представляет собой рак. В следующем варианте осуществления возраст пациента, подверженного риску развития НПВСассоциированной язвы, составляет 50 лет. В еще одном варианте осуществления пациент, подверженный риску развития НПВС-ассоциированной язвы, имеет историю язвы UGI или кровотечения. В следующем варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития у пациента гастродуоденальной язвы. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития у пациента язвы двенадцатиперстной кишки. В следующем варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития у пациента язвы желудка. В другом варианте осуществления введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в НПВС лечении, приводит к меньшему количеству пациентов, у которых развивается язва желудка, чем среди пациентов, нуждающихся в НПВС лечении, которым вводили аспирин, как покрытый кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытый не кишечно-растворимой оболочкой аспирин. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в НПВС лечении, приводит к меньшему количеству пациентов, у которых развивается язва двенадцатиперстной кишки, чем среди пациентов, нуждающихся в НПВС лечении, которым вводили аспирин, как покрытый кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытый не кишечнорастворимой оболочкой аспирин. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в НПВС лечении, приводит к меньшему количеству пациентов, у которых развиваются обусловленные изжогой симптомы, чем среди пациентов, нуждающихся в НПВС лечении, которым вводили аспирин,как покрытый кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытый не кишечно-растворимой оболочкой аспирин. В другом варианте осуществления введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в НПВС лечении, приводит к меньшему количеству пациентов, у которых развивается диспепсия, чем среди пациентов, нуждающихся в НПВС лечении, которым вводили аспирин, как покрытый кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытый не кишечно-растворимой оболочкой аспирин. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в НПВС лечении, уменьшает у пациента уровень мочевого 11-дегидротромбоксана по сравнению с пациентами, нуждающимися в НПВС лечении, которым вводили аспирин, как покрытый кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытый не кишечно-растворимой оболочкой аспирин. В еще одном следующем варианте осуществления пациент подвергается более длительному лечению фармацевтической композицией в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению, чем аспирином, как покрытым кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытым не кишечно-растворимой оболочкой аспирином. В еще одном варианте осуществления приверженность пациента к продолжительному лечению улучшается с применением фармацевтических композиций, раскрытых в настоящей заявке,по сравнению с аспирином, как покрытым кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытым не кишечно-растворимой оболочкой аспирином. В еще одном следующем варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме представляет собой многослойную таблетку, содержащую по меньшей мере одно ядро и по меньшей мере первый слой и второй слой, причем:i) ядро содержит аспирин или его фармацевтически приемлемую соль;ii) первый слой представляет собой оболочку, которая по меньшей мере начинает высвобождать аспирин или его фармацевтически приемлемую соль, когда рН окружающей среды составляет приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше; иiii) второй слой содержит ингибитор кислоты, причем по меньшей мере некоторая часть ингибитора кислоты высвобождается при рН от приблизительно 0 или выше, например 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 или 3,0. В следующем варианте осуществления ингибитор кислоты высвобождается из многослойной таблетки при рН от приблизительно 1,0 или выше. В другом варианте осуществления ингибитор кислоты высвобождается из многослойной таблетки при рН от приблизительно 0 до приблизительно 2,0. В другом варианте осуществления по меньшей мере часть ингибитора кислоты, содержащегося в многослой-7 021112 ной таблетке, не покрыта кишечно-растворимой оболочкой. В еще одном следующем варианте осуществления первый слой многослойной таблетки представляет собой кишечно-растворимую оболочку или оболочку замедленного высвобождения. В еще одном следующем варианте осуществления многослойная таблетка является, по существу, свободной от бикарбоната натрия. В следующем варианте осуществления ингибитор кислоты является энантиометрически чистым. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящей заявке, выбирают из 30 мг и 1300 мг. В еще одном следующем варианте осуществления терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 81 мг. В еще одном следующем варианте осуществления терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 325 мг. В еще одном следующем варианте осуществления терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 650 мг. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 75 мг, 100 мг, 150 мг, 162 мг, 300 мг или 500 мг. В другом варианте осуществления аспирин может присутствовать в виде свободного основания. В еще одном варианте осуществления аспирин может присутствовать в эквивалентных количествах фармацевтически приемлемых солей аспирина. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 1-1000 мг ингибитора кислоты. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 5-650 мг ингибитора протонного насоса. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 5-50 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли или приблизительно 15, 20, 30 или 40 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 5-100 мг эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли или приблизительно 20, 30 или 40 мг эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 10-150 лансопразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 10-200 пантопразола или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 15-100 мг декслансопразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 10-150 мг тенатопразола или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 5-100 мг рабепразола или его фармацевтически приемлемой соли или приблизительно 20 мг рабепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 81 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 20 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 325 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 20 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 81 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 40 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 325 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 40 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 650 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 15 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 650 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 20 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 650 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 40 мг омеп-8 021112 разола или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления продолжительность лечения может составлять приблизительно 1 неделю, 10 дней, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше, и может иметь место продолжительное лечение. В еще одном следующем варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме представляет собой многослойную таблетку, содержащую ядро, содержащее аспирин или его фармацевтически приемлемую соль, и первый слой, содержащий оболочку, которая по меньшей мере начинает высвобождать аспирин, когда рН окружающей среды составляет приблизительно 3,5, 4,0,4,5, 5,0, 5,5 или выше, и второй слой, содержащий ингибитор кислоты, причем по меньшей мере часть ингибитора кислоты не окружена кишечно-растворимой оболочкой. В одном варианте осуществления по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 99% или по меньшей мере приблизительно 99,5% ингибитора кислоты не окружены кишечно-растворимой оболочкой. В еще одном варианте осуществления многослойная таблетка, по существу, свободна от бикарбоната натрия. В еще одном варианте осуществления многослойная таблетка полностью (т.е. на 100%) свободна от бикарбоната натрия. В одном варианте осуществления применяется режим дозирования фармацевтических композиций,раскрытых в настоящей заявке, один или более раз ежедневно. В другом варианте осуществления дозировки разделены периодом, равным по меньшей мере приблизительно 10 ч. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме вводят перед приемом пищи пациентом, например приблизительно за 30-60 мин перед приемом пищи. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться терапевтически пациентам или кратковременно, или в течение более длительного периода времени, например продолжительно. Фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, включают, без ограничения, например, таблетки и капсулы, которые могут быть изготовлены в соответствии со способами, которые являются стандартными в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences,16th ed., A Oslo editor, Easton, Pa. (1980. Пригодные носители включают, без ограничения: воду; солевые растворы; спирты; гумиарабик; растительные масла; бензиловые спирты; полиэтиленгликоли; желатин; углеводы, такие как лактозу, амилозу или крахмал; стеарат магния; тальк; кремневую кислоту; парафин; парфюмерное масло; сложные эфиры жирных кислот; гидроксиметилцеллюлозу; поливинил пирролидон; карнубский воск, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, глицерилмоностеарат, гипромеллозу, дисперсию сополимера метакриловой кислоты, метилпарабен, полисорбат 80, полидекстрозу,повидон, пропиленгликоль, пропилпарабен, диоксид титана и триэтилцитрат. В одном варианте осуществления по меньшей мере один из слоев, содержащих фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, может быть нанесен стандартными способами покрытия. Материалы слоя могут быть растворены или диспергированы в оргинических или водных растворителях. Материалы слоя могут включать, без ограничения, например, один или более из следующих материалов: сополимеры метакриловой кислоты, шеллак, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы и/или другой пригодный полимер(ы). рН, при котором растворяется первый слой, можно контролировать с помощью выбранных полимера или комбинации полимеров и/или отношения боковых групп. Например, параметры растворения полимерной пленки могут быть изменены с помощью отношения свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам. Слои могут также содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы, такие как, например, триэтилцитрат, дибутилфталат, триацетин, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы. Также в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящей заявке, могут применяться вспомогательные вещества, такие как, например, диспергирующие вещества, красители, средства против слипания и против пенообразования. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке,могут иметь форму двух- или многослойной таблетки. В двухслойной таблетке одна часть/слой таблетки содержит ингибитор кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в требуемой дозировке наряду с любыми подходящими вспомогательными веществами, средствами, облегчающими растворение,скользящими веществами, наполнителями и тому подобным; и вторая часть/слой таблетки содержит аспирин или его фармацевтически приемлемый носитель в требуемой дозировке наряду с любыми подходящими вспомогательными веществами, средствами, облегчающими растворение, скользящими веществами, наполнителями и тому подобным. В другом варианте осуществления часть/слой с аспирином или фармацевтически приемлемым носителем окружена полимерной оболочкой, которая растворяется при рН, равном по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше. В еще одном варианте осуществления часть/слой с аспирином или фармацевтически приемлемым носителем окружена оболочкой,которая задерживает высвобождение до тех пор, пока рН окружающей среды не составит по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше. Аспирин или его фармацевтически приемлемую соль можно гранулировать способами, такими как брикетирование, грануляция с малым или большим усилием сдвига, влажная грануляция или грануляция в псевдоожиженном слое. Из данных способов брикетирование, как правило, производит таблетки меньшей твердости и большей истираемости. Грануляция с малым сдвигом, грануляция с большим сдвигом, влажная грануляция и грануляция в псевдоожиженном слое, как правило, производят более твердые менее истираемые таблетки. Примеры Настоящее изобретение далее описывается в следующих примерах. Следует понимать, что примеры даны только с целью иллюстрации. Из вышеприведенного обсуждения и примеров специалист в данной области техники может уяснить существенные параметры настоящего изобретения и без отклонения от его сущности и объема может произвести различные изменения и модификации, для того чтобы приспособить настоящее изобретение к различным применениям и условиям. В результате изобретение не ограничено иллюстративными примерами, приведенными в настоящей заявке, но точно определено прилагаемой формулой изобретения. Пример 1. Три эндоскопических исследования фазы I продолжительностью 4 недели РА 32520 (одна таблетка, содержащая 325 мг ЕС-ASA + 20 мг IR омепразола) и РА 32540 (одна таблетка, содержащая 325 мг EC-ASA + 40 мг IR омепразола), демонстрирующие уменьшенный риск повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки. В общей сложности 240 здоровых добровольцев с нормальной исходной эндоскопией (показатель по шкале Ланзы 0) приняли участие в трех фазах I односторонне слепых рандомизированных контролируемых исследованиях, для того чтобы определить посредством эндоскопии гастродуоденальное воздействие таблетки с фиксированной комбинацией 325 мг аспирина ("ASA") замедленного высвобождения ("DR") и омепразола (20 или 40 мг) немедленного высвобождения ("IR"). Два исследования оценивали РА 32520 (325 мг DR ASA + 20 мг IR омепразола) в сравнении или с 81 мг, или с 325 мг ЕС-ASA. Третье исследование сравнивало РА 32540 (325 мг DR ASA + 40 мг IR омепразола) с 325 мг EC-ASA. Все медикаменты выдавали раз в день в течение 4 недель. Результаты эндоскопии оценивали с помощью шкалы Ланзы (1988), которая представляет собой систему определения тяжести НПВСиндуцированных язв ЖК тракта по шкале, где 0 = нет видимых поражений, 1 = 1 кровотечение или эрозия, 2 = от 2 до 10 кровотечений или эрозий, 3 = от 11 до 25 кровотечений или эрозий, 4 = более чем 25 кровотечений или эрозий или любая язва. Основной конечной точкой являлась доля субъектов с 3 баллами или 4 баллами по шкале Ланзы на 4 неделе; дополнительные обследования включали частоту возникновения язв желудка или двенадцатиперстной кишки ("GU/DU") на 4 неделе и фармакокинетику. Данные 3 исследований были объединены. Как показано на фиг. 1, 3 или 4 балла по шкале Ланзы и случаи GU/DU для РА продуктов были ниже, чем для ЕС-ASA. По отношению к 3 или 4 баллам по шкале Ланзы результаты продемонстрировали следующее: РА 32520 в сравнении с 81 мг EC-ASA (9,9 против 20,5%, р=0,151); РА 32520 в сравнении с 325 мг EC-ASA (9,9% против 42,5%, р 0,001); РА 32540 в сравнении с 81 мг EC-ASA (2,5% против 20,5%,р=0,014); РА 32540 в сравнении с 325 мг EC-ASA (2,5% против 42,5%, р 0,001). По отношению к частоте возникновения GU/DU результаты продемонстрировали следующее: РА 32520 в сравнении с 81 мг ECASA (2,5% против 5,1%, р=0,595); РА 32520 в сравнении с 325 мг EC-ASA (2,5% против 13,8%, р=0,009); РА 32540 в сравнении с 81 мг EC-ASA (2,5% против 5,1%, р=0,615); РА 32540 в сравнении с 325 мг ECASA (2,5% против 13,8%, р=0,059). Как показано в таблице 1, на день 14 и на день 28 средние значения желудочного рН были выше с РА 32520, чем с EC-ASA, и более высокий процент субъектов с РА 32520 имел рН 3. Фармакокинетика салициловой кислоты в плазме оказалась одинаковой после лечения РА 32520 или РА 32540 и 325 мг EC-ASA после введения как разовых доз, так и повторных доз. РА 32520 оказался хорошо переносимым и приводил к такой же частоте нежелательных явлений в ЖК, как и 325 мг EC-ASA. He оказалось статистически значимой разницы в повреждении гастродуоденальной слизистой оболочки, вызванном 27 днями лечения приемом раз в день РА 32520 или 81 мг EC-ASA, хотя наблюдалась тенденция к меньшему повреждению с РА 32520. РА 32520 вызывал меньшее повреждение слизистой оболочки ЖК, чем 81 мг EC-ASA, судя по 3 или 4 баллам по шкале Ланзы для двенадцатиперстной кишки на день 14 и числу эрозий двенадцатиперстной кишки на день 14. РА 32520 оказался статистически значительно лучше, чем 81 мг аспирина EC-ASA в увеличении среднего желудочного рН на день 14 и день 28, и увеличении количества субъектов с желудочным рН 3 на день 14. Таблица 1 Критерий суммы рангов Вильсона СО = стандартное отклонение. Гастродуоденальные 3 или 4 балла по шкале Ланзы и частота возникновения GU/DU для ЕС-ASA оказались дозозависимыми. Комбинация фиксированных доз DR ASA и IR омепразола оказалась связана со значительным уменьшением в гастродуоденальных 3 или 4 баллов по шкале Ланзы и GU/DU, которые оказались дозозависимыми по отношению к ингибитору протонного насоса. РА 32540 продемонстрировал наименьшее гастродуоденальное повреждение и может иметь значение как вариант лечения для пациентов, подверженных риску, которым необходима продолжительная ASA терапия. Пример 2. Два эндоскопических исследования фазы I продолжительностью 4 недели РА 32520 (одна таблетка, содержащая 325 мг ЕС-ASA + 20 мг IR омепразола) демонстрируют большую супрессию тромбоксанов и меньшее повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В рандомизированном односторонне слепом контролируемом фазы I исследовании определяли изменения гастродуоденальной слизистой оболочки с помощью общепризнанной методики (шкала Ланзы) и мочевой 11-дегидротромбоксан ("11-dh-ТХВ 2") у 80 здоровых добровольцев (средний возраст 57-58 лет), у которых отсутствовали эндоскопические данные о повреждении гастродуоденальной слизистой оболочки (показатель по шкале Ланзы 0), которых лечили с помощью ежедневной дозы РА 32520 или 81 мг ЕС-ASA. В отдельном исследовании фазы I (n=80) изучали воздействие РА 32520 в сравнении с только 325 мг ЕС-ASA на изменения гастродуоденальной слизистой оболочки у 80 здоровых добровольцев. Основной конечной точкой являлись 3 или 4 балла Ланзы (20 эрозий/кровотечений или язв) на день 28; дополнительные конечные точки включали 3 или 4 балла на день 14, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки к дню 28 и изменение относительно исходных значений в мочевом 11-dh-ТХВ 2 через 4 недели. Обследования для исследования были проведены при исходных значениях, на день 14 и день 28. Как показано в табл. 2, РА 32520 оказался связан на 50-84% с меньшим повреждением гастродуоденальной слизистой оболочки, чем только ЕС-ASA. Как показано на фиг. 2, РА 32520 оказался связан с большим уменьшением 11-dh-ТХВ 2 по сравнению с 81 мг ЕС-ASA (среднее процентное изменение относительно исходных значений -75% против -68% соответственно; р=0,008). Более чем в три раза, поскольку многие субъекты в группе, подвергавшейся лечению РА 32520, показали уменьшение скорости экскреции мочевого 11-dh-ТХВ 2 относительно исходных значений на день 27 более 80% по сравнению с группой, подвергавшейся лечению 81 мг EC-ASA. Таблица 2 первичный анализ. Лечение с помощью только ЕС-ASA связано с высокой частотой повреждения UGI, PA32520 терапия вносит улучшение. По сравнению с 81 мг EC-ASA PA32520 осуществляет лучшее ингибирование образования тромбоксана in vivo. PA32520 может иметь значение как вариант лечения для пациентов,подвергаемых лечению ASA, так же как и для большой популяции пациентов, которые принимают ASA периодически, для кратковременной терапии, или постоянно. Высокодозовый ASA в сочетании с ингибиторами протонного насоса может обеспечить уменьшение повреждения UGI и более высокую супрессию тромбоксана. Пример 3. Четыре эндоскопических исследования фазы I продолжительностью 4 недели РА 32520(одна таблетка, содержащая 325 мг ЕС-ASA + 20 мг IR омепразола) и РА 32540 (одна таблетка, содержащая 325 мг EC-ASA + 40 мг IR омепразола) демонстрируют биоэквивалентность с ЕС-ASA, большую супрессию тромбоксанов и меньшее повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В четырех исследованиях фазы I с РА 32520 и РА 32540 определяли биоэквивалентность с ЕС-ASA,безопасность для UGI и ингибирование тромбоксана. Биоэквивалентность аспирина из РА 32540 в сравнении с 325 мг/день ЕС-ASA определяли при однократном введении при открытом перекрестном исследовании на 36 здоровых добровольцах (средний возраст 32 лет). В трех односторонне слепых многократ- 11021112 ных введениях рандомизированных исследований здоровые взрослые 50 лет с нормальной исходной эндоскопией (показатель по шкале Ланзы 0) подвергались лечению с помощью РА 32520, РА 32540, 81 мг/день ЕС-ASA или 325 мг/день ЕС-ASA. Для РА 32520 в сравнении с 81 мг/день ЕС-ASA также измеряли 11-dh-ТХВ 2. Конечными точками являлись доля субъектов с баллами 3 или 4 по шкале Ланзы на день 14, доля субъектов с баллами 3 или 4 по шкале Ланзы на день 28 и концентрация мочевого 11-dТХВ 2 после 4 недель терапии. Было обнаружено, что РА 32540 биоэквивалентен 325 мг/день ЕС-ASA; отношение среднего геометрического по методу наименьших квадратов (90% ДИ) для AUC0-бесконечность составило 1,095 (0,967,1,239) и для Cmax составило 1,077 (0,959, 1,209). Фиг. 3 демонстрирует кривую высвобождения РА 32540 на день 13; IR омепразол в РА 32540 не оказывал воздействия на фармакокинетический профиль салициловой кислоты. Омепразол быстро абсорбировался из РА 32540 и удалялся из системного кровообращения со средним элиминационным периодом полувыведения, равным приблизительно 1 ч. Содержание в плазме салициловой кислоты от РА 32540 оказалось таким же, как от 325 мг коммерческого ЕС-ASA, как после однократного введения, так и после многократного введения РА 32540. Данное наблюдение исключает системное воздействие более низкой дозировкой аспирина в качестве объяснения уменьшенного повреждения, обусловленного РА 32540. Кроме того, это показывает, что омепразол немедленного высвобождения в РА 32540 не оказывает воздействия на фармакокинетику салициловой кислоты. Продолжительное введение РА 32540 хорошо переносилось. После 4 недель терапии РА оказался связан с 84%90% уменьшением повреждения UGI (показатель по шкале Ланзы 3 или 4, 20 эрозий, кровотечений или язв) по сравнению с 325 мг/день EC-ASA (р 0,003). Повреждение на уровне показателя по шкале Ланзы 3 или 4 на день 28 произошло у 9,8% пациентов, получавших РА 32520, и у 20,5% пациентов, получавших 81 мг/день EC-ASA, (р=0,22). Мочевой 11-dh-ТХВ 2 в исходных условиях составлял 853,2 пг/мг креатинина ("Cr") для РА 32520 и 884,6 пг/мг Cr для 81 мг /день EC-ASA (р=0,97). Как показано в табл. 3, после 4 недель лечения 11-dh-ТХВ 2 стал значительно ниже для РА 32520 (175,5 пг/мг Cr), чем для 81 мг/день Р=0,005. РА 32540 биоэквивалентен 325 мг/день EC-ASA, но значительно улучшает безопасность для UGI. Также РА 32520 ингибирует мочевой 11-dh-TXB2 значительно сильнее, чем 81 мг/день ЕС-ASA. РА оказался связан со значительным уменьшением гастродуоденального повреждения, а РА 32540 продемонстрировал наименьшее гастродуоденальное повреждение и наименьшее количество всех ЖК нежелательных явлений. Таким образом, тогда как вторичная профилактика инсультов и транзиторных ишемических атак с помощью только ASA связана с повреждением UGI и в связи с этим может требовать более низких доз ASA или альтернативных антитромботических средств, РА может позволить применение более высоких доз ASA, например, для вторичной профилактики сердечно-сосудистого заболевания, инсультов и транзиторных ишемических атак. Пример 4. Эндоскопическое исследование фазы I продолжительностью 4 недели РА 65020 (две таблетки, содержащие 325 мг EC-ASA +20 мг IR омепразола) в анальгетических дозах, которое демонстрирует значительное уменьшение частоты возникновения гастродуоденальных язв. В одноцентровом фазы 1 рандомизированном двойном слепом исследовании РА 65020 (n=20) или 650 мг ЕС-ASA (n=20) вводили в клинике дважды в день в течение 28 дней здоровым добровольцам (50 лет) с нормальной исходной эндоскопией (показатель по шкале Ланзы 0). Каждую дозу РА 65020 вводили в виде одной таблетки РА 32520 и одной таблетки 325 мг EC-ASA. 650 мг EC-ASA вводили в виде двух таблеток 325 мг EC-ASA. Общая ежедневная доза ASA составляла 1300 мг. В анализ результатов включали возникновение эндоскопически доказанных повреждений желудка и/или двенадцатиперстной кишки, соответствующих 3 баллам или 4 баллам по шкале Ланзы на день 28 (основная конечная точка), частоту возникновения гастродуоденальных язв, а также оценки обусловленной диспепсией боли в животе посредством mSODA (модифицированная шкала оценки тяжести диспепсии, диапазон 2-47), изжогу и нежелательные явления. В общей сложности подвергались лечению 40 субъектов (средний возраст 59,7 лет). Как показано в табл. 4, на день 28 частота возникновения 3 или 4 баллов по шкале Ланзы была значительно ниже для группы, получавшей РА 65020 (3 или 15%), чем для группы, получавшей 650 мг EC-ASA (17 или 85%),Р 0,001. Частота возникновения GU/DU на день 28 оказалась также значительно ниже с РА 65020 по сравнению с 650 мг EC-ASA (0% против 40%, Р=0,003). На день 28 среднее изменение относительно исходных параметров по mSODA составило 0 для РА 65020 и 0,7 для 650 мг EC-ASA. Больше субъектов,получавших РА 65020, оказались свободны от изжоги (90%) во время исследования по сравнению с субъектами в группе, получавшей 650 мг EC-ASA (75%). Средние минимальные уровни салициловой кислоты оказались близки между группами, подвергавшимися лечению РА 65020 и EC-ASA 650, как на день 14(17,8 мкг/мл против 19,0 мкг/мл), так и на день 28 (13,5 мкг/мл против 13,3 мкг/мл), так что разница в уровнях салициловой кислоты не может объяснить уменьшение показателей по шкале Ланзы из-за отсутствия язв при лечении РА 65020 по сравнению с лечением 650 мг EC-ASA. Наиболее часто сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с ЖК, в первую очередь диспепсии (2 субъекта в каждой группе,подвергавшейся лечению) и дискомфорт в желудке (3 субъекта в группе, получавшей 650 мг EC-ASA в сравнении с 0 субъектов в группе, получавшей РА 65020). Таблица 4 Анальгетические дозы продающегося без рецепта ASA производят значительное повреждение слизистой оболочки у большинства субъектов после 1 месяца лечения. РА 65020 связан со значительно уменьшенным риском GU/DU и может иметь значение как вариант лечения для пациентов, подверженных риску, которым необходимы анальгетические дозы ASA. Все композиции и способы, раскрытые и заявленные в настоящей заявке, могут быть осуществлены и выполнены без проведения лишних экспериментов в свете настоящего раскрытия. При том, что композиции и способы данного изобретения были описаны через предпочтительные варианты осуществления,специалисту в данной области техники понятно, что к композициям и/или способам и к стадиям или к последовательности стадий способов, описанным в настоящей заявке, могут быть применены изменения без отклонения от идеи, сущности и объема настоящего изобретения. Более конкретно, понятно, что определенные средства, которые химически или физиологически родственны, могут использоваться вместо средств, описанных в настоящей заявке, причем будут достигнуты такие же или схожие результаты. Все такие схожие заменители и модификации, ясные специалистам в данной области техники, считаются принадлежащими сущности, объему и идее настоящего изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения боли и/или воспаления, включающий введение в течение периода, составляющего по меньшей мере 14 дней, стандартной лекарственной формы, содержащей:a) 40 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли, которые немедленно растворяются, когда лекарственную форму помещают в водную среду, независимо от рН, в количестве, эффективно поднимающем желудочный рН пациента по меньшей мере до 3,5, иb) 81 мг или 325 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли, в котором аспирин или его фармацевтически приемлемая соль окружены оболочкой, которая является, по существу, не растворимой в водной среде при рН ниже 3,5 и при температуре 37 С, в котором указанный способ уменьшает у пациента обусловленные диспепсией симптомы. 2. Способ по п.1, в котором упомянутому пациенту вводят одну или более стандартных лекарственных форм ежедневно в течение периода, составляющего по меньшей мере 28 дней. 3. Способ по п.1, в котором упомянутый пациент подвержен повышенному риску образования язвы вследствие возраста. 4. Способ по п.1, в котором указанная стандартная лекарственная форма содержит 81 мг аспирина и 40 мг омепразола. 5. Способ по п.1, в котором стандартная лекарственная форма содержит 325 мг аспирина и 40 мг омепразола. 6. Способ по п.1, в котором боль или воспаление обусловлены остеоартритом; ревматоидным артритом; анкилозирующим спондилитом; головной болью; зубной болью; простудой; мышечной болью; сердечно-сосудистым заболеванием; раком; цереброваскулярным заболеванием или их сочетанием. 7. Способ по п.1, в котором стандартная лекарственная форма представляет собой таблетку, содержащую ядро и два или более слоя, в которой:a) ядро содержит 81 мг или 325 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли;b) первый слой окружает ядро и имеет оболочку, по существу, нерастворимую в водной среде при рН ниже 3,5; и с) по меньшей мере один второй слой содержит омепразол или его фармацевтически приемлемую соль и окружает оболочку упомянутого первого слоя. 8. Способ по п.1, в котором упомянутая стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высвобождение омепразола или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина или его фармацевтически приемлемой соли. 9. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от сердечно-сосудистых заболеваний. 10. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от цереброваскулярных заболеваний. 11. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от инсульта. 12. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от транзиторных ишемических атак. 13. Способ по п.1, в котором продолжительное ежедневное введение продолжают в течение трех месяцев. 14. Способ по п.1, в котором продолжительное ежедневное введение продолжают в течение шести месяцев. 15. Способ по п.13, в котором продолжительное ежедневное введение осуществляют один раз в день. 16. Способ по п.14, в котором продолжительное ежедневное введение осуществляют один раз в день.
МПК / Метки
МПК: A01N 43/40, A61K 31/44
Метки: способ, аспириновой, пациента, боли, воспаления, нуждающегося, лечения, терапии
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/16-21112-sposob-lecheniya-boli-i-ili-vospaleniya-u-pacienta-nuzhdayushhegosya-v-aspirinovojj-terapii.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии</a>
Предыдущий патент: Фиксирующее устройство
Следующий патент: Хиназолины в качестве ингибиторов калиевых каналов