3,4-замещенные пиперидиновые производные в качестве ингибиторов ренина

Изобретение относится к ингибиторам ренина, представляющим собой 3,4-замещенные соединения на основе пиперидинила, которые содержат оксопиридин в положении 4 и имеют формулу I. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к их применению для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и почечной недостаточности.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК КЭНЭДА ИНК. (CA); МЕРК ШАРП ЭНД ДОМЭ ЛИМИТЕД (GB) Соглашение о совместных исследованиях Заявленное изобретение было создано как результат активных действий, предпринятых в объеме соглашения по совместным исследованиям между MerckCo., Inc. и Actelion Pharmaceuticals Ltd. Соглашение было выполнено 4 декабря 2003 г. Область, к которой относится настоящее изобретение, описана ниже. Перекрестная ссылка на родственные заявки Заявка на данное изобретение заявляет приоритет временных заявок США 61/188303 и 61/126529, поданных 7 августа 2008 г. и 5 мая 2008 г. соответственно. Область изобретения Изобретение относится к новым ингибиторам ренина общей формулы (I). Изобретение также затрагивает родственные аспекты, включающие способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I), и особенно их применение в качестве ингибиторов ренина при сердечно-сосудистых расстройствах и почечной недостаточности. Предпосылки изобретения В ренин-ангиотензиновой системе (РАС) биологически активный ангиотензин II (Ang II) генерируется посредством двухступенчатого механизма. Высокоспецифический фермент ренин расщепляет ангиотензиноген до ангиотензина I (Ang I), который затем далее процессируется до Ang II при помощи менее специфического ангиотензин-преобразующего фермента (АСЕ). Известно, что Ang II работает по меньшей мере на двух подтипах рецепторов, известных как AT1 и АТ 2. Тогда как AT1, очевидно, является трансмиттером большинства из известных функций Ang II, роль АТ 2 до сих пор неизвестна. Модуляция РАС является значительным шагом вперед в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Ингибиторы АСЕ и блокаторы AT1 признаны как средства для лечения гипертензии (Waeber В. etHypertens., 1992, 5, 247S). Кроме того, ингибиторы АСЕ используют для защиты почек (Rosenberg M.Е. etal., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J.A. et al., Kidney International, 1994, 45, p. 156), для профилактики застойной сердечной недостаточности (Vaughan D.E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159;Engl. J. Med., 1992, 327, 669). Основанием для разработки ингибиторов ренина является специфичность ренина (Kleinert H.D.,Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). Единственным известным субстратом для ренина является ангиотензиноген, который может процессироваться (в физиологических условиях) только ренином. В отличие от этого, АСЕ также может расщеплять брадикинин, помимо Ang I, и химаза, сериновая протеаза, может действовать в обход него (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). У пациентов ингибирование АСЕ, таким образом, приводит к аккумуляции брадикинина, вызывая кашель (5-20%) и потенциально опасный для жизни ангионевротический отек (0,1-0,2%) (Israili Z.H. et al., Annals of Internal. Medicine, 1992, 117,234). Химаза не ингибируется ингибиторами АСЕ. Поэтому образование Ang II все еще возможно у пациентов, которых лечили ингибиторами АСЕ. Блокада AT1 рецептора (например, лосартаном), с другой стороны, делает другие подтипы АТ-рецепторов (например, АТ 2) чрезмерно доступными для Ang II,концентрация которого существенно увеличивается при блокаде АТ 1 рецепторов. Обобщая вышесказанное, ингибиторы ренина, как это ожидается, должны демонстрировать другой фармацевтический профиль, отличный от ингибиторов АСЕ и блокаторов AT1, в том, что касается эффективности блокирования RAS и аспектов безопасности. Настоящее изобретение относится к идентификации ингибиторов ренина непептидной природы и с низкой молекулярной массой. В частности, описаны перорально активные ингибиторы ренина, которые обладают продолжительным действием и являются активными при показаниях, не только связанных с регулированием кровяного давления, где тканевая система ренин-химазы может активироваться, приводя к патофизиологически измененным локальным функциям, таким как почечное, сердечное и сосудистое ремоделирование, атеросклероз и возможный рестеноз. Соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют новый структурный класс ингибиторов ренина. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение направлено на некоторые соединения и их применение для ингибирования фермента ренина, включая лечение состояний, известных как связанные с системой ренина. Изобретение, в частности, направлено на соединения формулы I и оптически чистые энантиомеры, смеси энантиомеров, такие как рацематы, диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастереомерных рацематов, мезоформы, соли, сольваты и их морфологические формы, где составляющие элементы представлены в настоящем описании. Краткое описание чертежей Фиг. 1 А, В иллюстрируют сравнение эффекта TD (чрескожной) и РО (пероральной) доставки исследуемого соединения на показатель артериального кровяного давления у крыс dTG. Фиг. 2 иллюстрирует спектр 13 С CPMAS ЯМР твердого состояния для кристаллической формы I. Фиг. 3 иллюстрирует кривую термогравиметрического анализа кристаллической формы I. Фиг. 4 иллюстрирует кривую дифференциальной сканирующей калориметрии ("ДСК") кристаллической формы I. Фиг. 5 иллюстрирует дифракционную рентгенограмму кристаллической формы I. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемую соль,где R1 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C6-алкенил,C3-C6-циклоалкенил и C2-C6-алкинил, где каждый из указанных выше необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и/или C1-C5-алкокси;R2 и R3 независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C5-алкил,C3-C8-циклоалкил, C2-C5-алкенил, C3-C8-циклоалкенил, C2-C5-алкинил, циано и C1-C5-алкокси; указанные алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген,C1-C5-алкил, C2-C5-алкенил, циано и C1-C5-алкокси, где каждый из указанных выше алкильных, алкенильных и алкоксизаместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена;X представляет собой водород,Z представляет собой C1-C2-алкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C1-C3-алкил и С 3-циклоалкил, где указанные выше алкильные и циклоалкильные заместители необязательно замещены 1-3 атомами галогена;Y представляет собой (i) 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое моноциклическое кольцо ("моноциклическое кольцо") или (ii) 5- или 6-членное насы-2 020853 щенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое является конденсированным с 5- или 6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим или карбоциклическим кольцом ("конденсированное кольцо"); гетероциклическое кольцо(а), указанное в (i) или (ii), содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом S необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей S(=O) и S(=O)2; гетероциклическое или карбоциклическое кольцо(а), указанное в (i) или (ii), является необязательно моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гексазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей:(44) -(C1-C5-алкилен)-S(=O)2-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,где R6 выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, C2-C6-алкенил,C3-C8-циклоалкенил и C2-C6-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алкенильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена,R7 представляет собой галоген,R8 выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, C2-C6-алкенил,C3-C8-циклоалкенил и C2-C6-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алкенильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена,-3 020853R9 выбран из группы, включающей -С(Н)(OH)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -OC(=O)O-,C1-C5-алкилен, C2-C5-алкенилен, -N(R6)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R6)-C(=O)-, -C(=O)-N(R6)-,-OC(=O)-N(R6)-, -N(R6)-C(=O)O-, -N(R6)-S(=O)2, -S(=O)2-N(R6)-, где каждый из указанных выше алкиленовых и алкениленовых заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R6 определен выше,R10 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое необязательно является моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, -OH, -SR6, -N(R6)(R8),C1-C5-алкил, C3-C8-циклоалкил, C2-C5-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C5-алкинил, C1-C5-алкокси, циано и C1-C5-циано, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом S необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей S(=O) или S(=O)2, и где R6 иR8 определены выше. В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где моноциклическое или конденсированное кольцо(а) Y (i) или (ii) соответственно выбрано из следующих: необязательно моно-, ди -, три -, тетра- или пентазамещенных, как описано в формуле I. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой -CH3 или -CH2CH3. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей Н,-OCH2OCH3 и -CH3. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где W представляет собой циклопропил. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где (Z)n1 представляет собой -CH2- или связь. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 представляет собой C1-C2-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, C1-C5-алкил, C1-C5-алкокси и -О-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-3-CH3, где алкил, алкокси и -О-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-3-CH3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген,C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и C1-C5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,X представляет собой водород иZ представляет собой C1-C2-алкилен. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где Y представляет собой-4 020853 В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы II или фармацевтически приемлемую соль такого соединения,где F, G и Н независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген и C1-C3-алкил, иR11 выбран из группы, включающей -CH2-, -С(Н)(OH)- и -C(=O)-, и где (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) и (15) необязательно замещены 1-3 атомами галогена. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры, где Y представляет собой необязательно моно-, ди -, три -, тетра-, пента- или гексазамещенные, как описано в формуле I. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли где (3), (4), (5), (7), (8) и (9) необязательно замещены 1-3 атомами галогена и (10), (11), (12) и (13) необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген,C1-C5-алкил, C1-C5-алкокси и циано,R1, R2, R3, X и (Z)n1 имеют значения, определенные в формуле I. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры, где Y выбран из группы, включающей: необязательно моно-, ди -, три -, тетра- или пентазамещенные, как описано в формуле I. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает следующие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, имеющие следующие формулы:R1, R2, R3, X и (Z)n1 имеют значения, определенные выше в формуле I. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где Y представляет собой необязательно моно- или дизамещенные, как описано выше для формулы I. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает следующие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры, которые представляют собой:R1, R2, R3, X и (Z)п 1 имеют значения, определенные в формуле I. Настоящее изобретение также относится к кристаллическим формам формулы I. В конкретных вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллической форме I, определенной как гидрохлорид (3S,4R)-N-(3-бром-4-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенилметил)-N-циклопропил-4-(1 метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемый гидрат. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся спектром 13C-SSNMR,как имеющим пики химического сдвига, имеющие по меньшей мере один или несколько из следующих химических сдвигов, выраженных в миллионных долях: 120,1, 31,2, 17,1, 43,5, 41,6, 29,4, 58,5, 71,4, 28,7,42,5, 138,3 и 143,6. Конкретные варианты воплощения имеют по меньшей мере два, три, четыре, пять,шесть, семь, восемь, девять, десять или одиннадцать из вышеописанных химических сдвигов. Следующие варианты воплощения имеют все 12 химических сдвигов. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся спектром 13C-SSNMR CPMAS ядерно-магнитного резонанса твердого состояния, представленного на фиг. 2. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), отличающимся кривой термогравиметрического анализа, представленной на фиг. 3. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 4. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей следующие коэффициенты отражения, соответствующиеd-параметрам кристаллической решетки: 10,59, 7,04, 4,24, 4,22, 3,88, 3,58, 3,51, 3,31 и 3,08. Конкретные варианты воплощения имеют по меньшей мере два, три, четыре, пять, шесть, семь или восемь из перечисленных выше отображений. Следующие варианты воплощения имеют все девять отображений. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся рентгеновской дифрактограммой,представленной на фиг. 5. Перечисленные выше соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами ренина. Соединения применяют для ингибирования ренина и лечения состояний, таких как гипертензия. Любая ссылка на соединение формулы (I) должна быть истолкована как относящаяся также к оптически чистым энантиомерам, смесям энантиомеров, таким как рацематы, диастереомерам, смесям диастереомеров, диастереомерным рацематам, смесям диастереомерных рацематов, мезоформам, а также к солям (особенно фармацевтически приемлемым солям) и сольватам (включая гидраты) таких соединений и морфологическим формам, как это является подходящим и целесообразным. Настоящее изобретение охватывает все такие формы. Смеси разделяют способом, известным per se, например при помощи колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут содержать хиральные центры, например один хиральный центр (обеспечивающий два стереоизомера, (R) и (S или два хиральных центра (обеспечивающих до четырех стереоизомеров, (R,R), (S,S), (R,S) и (S,R. Настоящее изобретение включает все эти оптические изомеры и их смеси. Если специально не указано иное, ссылка на один изомер применима к любому из возможных изомеров. В случаях, когда изомерная композиция точно не определена, например когда связи с хиральным атомом углерода изображены в виде прямых линий, это означает, что представлены обе конфигурации (R) и (S) этого хирального атома углерода и,следовательно, оба энантиомера и их смеси. Кроме того, соединения с углерод-углеродными двойными связями могут присутствовать в Z- и Е-формах со всеми изомерными формами соединений, включенных в настоящее изобретение. Соединения по настоящему изобретению также включают нитрозированные соединения формулы(I), которые были нитрозированы через один или несколько участков, таких как кислород (гидроксильная-9 020853 конденсация), сера (сульфидрильная конденсация) и/или азот. Нитрозированные соединения по настоящему изобретению можно получить, используя обычные способы, известные специалистам в данной области. Например, известные способы для нитрозирования соединений описаны в патентах США 5380758, 5703073, 5994294, 6242432 и 6218417; международной заявке WO 98/19672 и Оае et al., Org.Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983). Соли представляют собой в конкретных вариантах воплощения фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Выражение "фармацевтически приемлемые соли" охватывает или соли неорганических кислот, или органических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная, йодисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная, фосфористая, азотистая,лимонная, муравьиная, уксусная, щавелевая, малеиновая, молочная, винная, фумаровая, бензойная, миндальная, коричная, пальмовая, стеариновая, глутаминовая, аспарагиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, паратолуолсульфоновая, салициловая, янтарная, трифторуксусная кислоты и подобные, которые являются нетоксичными для живых организмов, или в случае, когда соединение формулы (I) является кислотным по своей природе, соли с органическими основаниями, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и подобные. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться, в частности, на"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Изобретение также включает производные соединений формулы I, действующие как пролекарства. Эти пролекарства, после введения пациенту, преобразуются в организме под действием обычных метаболических процессов в соединение формулы I. Такие пролекарства включают те, которые демонстрируют повышенную биодоступность, тканеспецифичность и/или доставку к клеткам, для улучшения абсорбции соединения формулы I как лекарственного средства. Эффект таких пролекарств может быть результатом модификаций физико-химических свойств, таких как липофильность, молекулярная масса,заряд и другие физико-химические свойства, которые определяют свойства проникновения лекарственного средства. Использованные выше в настоящем изобретении общие термины в формуле I и далее, в рамках раскрытия данного документа, имеют следующие значения, если не указано иное. Если использована множественная форма для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и подобного,подразумевают, что это относится также к одному соединению, соли или подобному. Термин "алкил", отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает насыщенные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (которые могут быть представлены как "C1-6 алкил" или "C1-C6-алкил"). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например, когда число атомов углерода находится в диапазоне от одного до четырех атомов углерода, это значение может быть представлено как "С 1-4 алкил" или "C1-C4-алкил". Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и гептил. Метильные, этильные и изопропильные группы использованы в конкретных вариантах воплощения в настоящем изобретении. Структурные представления соединений могут показывать концевую метильную группу, как(т.е. они имеют эквивалентные значения). Концевая этильная группа может быть описана как "-CH2CH3", "CH2CH3", "-Et", "Et" или(т.е. они имеют эквивалентные значения). Термин "алкилен" относится к любому двухвалентному линейному или алифатическому мононасыщенному углеводородному радикалу с разветвленной цепью, содержащему число атомов углерода в конкретно указанном диапазоне. Таким образом, например, "-C1-6 алкилен-" относится к любому изC1-C6-линейных или разветвленных алкиленов и "-C1-C4-алкилен-" относится к C1-C4-линейным или разветвленным алкиленам. Класс алкиленов, вызывающих особенный интерес, в том что касается настоящего изобретения, представляет собой -(CH2)1-6-, и подклассы, вызывающие особенный интерес, включают"С 1-4 алкиленфенил" и "C1-C4-алкил, замещенный фенилом", имеют аналогичные значения и используются взаимозаменяемо. Термин "алкенил", отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает ненасыщенные группы (т.е. имеющие по меньшей мере одну двойную связь) с прямой или разветвленной цепью с 2-6 атомами углерода (которые могут быть представлены как "С 2-6 алкенил" или"C2-C6-алкенил"). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например когда число атомов углерода находится в диапазоне от двух до четырех атомов углерода, это значение представлено как"С 2-4 алкенил" или "C2-C4-алкенил". Термин "алкенилен" относится к любому двухвалентному линейному или алифатическому углеводородному радикалу с разветвленной цепью, содержащему число атомов углерода в конкретно указанном диапазоне. Термин "алкинил", отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает- 10020853 ненасыщенные группы (т.е. имеющие по меньшей мере одну тройную связь) с прямой или разветвленной цепью с 2-6 атомами углерода (которые могут быть представлены как "С 2-6 алкинил" или"C2-C6-алкинил"). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например когда число атомов углерода находится в диапазоне от двух до четырех атомов углерода, это значение представлено какR представляет собой алкильную группу. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси,изопропокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Термин "гидроксиалкил", отдельно или в сочетании с другими группами, относится к HO-R-группе,где R представляет собой алкильную группу. Примерами гидроксиалкильных групп являются НО-CH2-,НО-CH2CH2-, НО-CH2CH2CH2- и CH3CH(OH)-. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. В конкретных вариантах воплощения галоген представляет собой фтор, хлор или бром. В частности, галоген представляет собой фтор или хлор. Термин "циклоалкил", отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает насыщенную циклическую углеводородную кольцевую систему с 3-8 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Это может быть представлено как "С 3-8 циклоалкил" или "C3-C8-циклоалкил"). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например когда число атомов углерода находится в диапазоне от трех до шести атомов углерода,это значение представлено как "С 3-6 циклоалкил" или "C3-C6-циклоалкил". Термин "карбоцикл" (и его варианты, такие как "карбоциклический" или "карбоциклил"), как это используется в настоящем изобретении, если не указано иное, относится к C3-C8-моноциклическому насыщенному или ненасыщенному кольцу. Карбоцикл может быть присоединен к остальной части молекулы по любому атома углерода, что в результате дает стабильное соединение. Насыщенные карбоциклические кольца также относятся к циклоалкильным кольцам, например циклопропилу, циклобутилу и т.д. Термин "моноцикл" (и его варианты, такие как "моноциклический"), как это используется в настоящем изобретении, относится к одному кольцу, которое может быть замещенным или незамещенным одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем изобретении. Термин "гетероцикл" (и его варианты, такие как "гетероциклический" или "гетероциклил") охватывает стабильное 4-8-членное, насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, которое содержит один или несколько гетероатомов (например, от 1 до 6 гетероатомов или от 1 до 4 гетероатомов),выбранных из N, О и S, и остальные являются атомами углерода (обычно по меньшей мере один атом углерода), где любой один или несколько из гетероатомов азота и серы необязательно окислен и любой один или несколько из гетероатомов азота необязательно квартенизирован. Если не указано иное, гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или атому углерода при условии, что присоединение приведет в результате к стабильной структуре. Если не указано иное, когда гетероциклическое кольцо содержит заместители, должно быть понятно, что заместители могут присоединяться к любому атому в кольце, будь то гетероатом или атом углерода, при условии, что в результате обеспечивается стабильная химическая структура. Термин "арил", отдельно или в сочетании, относится к фенильной, нафтильной или инданильной группе. В конкретных вариантах воплощения "арил" представляет собой фенил. Аббревиатура "Ph" представляет фенил. Термин "гетероарил", отдельно или в сочетании, означает 6-членные ароматические кольца, содержащие от одного до четырех атомов азота; бензоконденсированные 6-членные ароматические кольца,содержащие от одного до трех атомов азота; 5-членные ароматические кольца, содержащие один атом кислорода, один атом азота или один атом серы; бензоконденсированные 5-членные ароматические кольца, содержащие один атом кислорода, один атом азота или один атом серы; 5-членные ароматические кольца, содержащие два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и бензоконденсированные производные таких колец; 5-членные ароматические кольца, содержащие три атома азота и их бензоконденсированные производные; тетразолильное кольцо; тиазинильное кольцо или кумаринил. Примерами таких кольцевых систем являются фуранил, тиенил, пирролил, пиридинил, пиримидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, имидазолил, триазинил, тиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиенил, хиназолинил и хиноксалинил. Конкретные примеры соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей включают перечисленные ниже: Настоящее изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кристаллическую форму или гидрат. Конкретный вариант воплощения представляет собой фармацевтическую композицию соединения формулы I, включающую, кроме того, второе средство. Если четко не указано иное, все пределы, указанные в настоящем изобретении, следует рассматривать как "включительно". Например, алкильная группа, описанная как C1-C6-алкил, означает алкильную группу, которая может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Когда указанные пределы включают 0 (например, (CH2)0-3), 0 предполагает прямую ковалентную связь. Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любом структурном элементе или в любой формуле, представляющей и описывающей соединения по настоящему изобретению, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае, где она встречается. Также комбинации заместителей и/или переменных являются возможными, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Термин "замещенный" (например, как в "ариле, который необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями") включает моно- и полизамещение указанным заместителем в той степени, в которой такое единственное и множественное замещение (включая множественное замещение на одном и том же участке) является химически возможным и приводит к стабильному соединению."Стабильное" соединение представляет собой соединение, которое может быть получено и выделено и структура и свойства которого остаются или их можно заставить оставаться, по существу, неизмененными в течение периода времени, достаточного для использования соединения по назначениям, описанным в настоящем изобретении (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту). В соединениях по настоящему изобретению, содержащих пиридил N-оксидные группы, такую пиридил-N-оксидную часть структурно представляют с использованием традиционных средств представления, таких как которые имеют эквивалентные значения. Изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с такими,как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, систолическая гипертензия, почечная недостаточность, почечная ишемия, сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, фиброз сердца, ишемия миокарда, кардиомиопатия, гломерулонефрит, почечные колики, осложнения, вызванные диабетом, такие как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукома, повышенное внутриглазное давление, атеросклероз, постоперационный рестеноз, осложнения, после опреации на сосудах или сердце, эректильная дисфункция, гиперальдостеронизм, фиброз легких, склеродерма, беспокойство, расстройство познавательной способности, осложнения при лечении иммуносупрессорами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин, при этом указанный способ включает введение соединения, определенного выше, человеку или животному. В следующем варианте воплощения изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с такими, как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, почечная недостаточность, почечная ишемия, сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, фиброз сердца, ишемия миокарда, кардиомиопатия, осложнения, вызванные диабетом, такие как нефропатия, васкулопатия и невропатия. В следующем варианте воплощения изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с нарушенной регуляцией системы ренин-ангиотензин, а также лечения указанных выше заболеваний. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний. Соединения формулы (I) или указанные выше фармацевтические композиции также используют в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, включая ингибиторы АСЕ, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антагонисты рецептора ангиотензина II, антагонисты рецепторов эндотелина, вазодилататоры, антагонисты кальция, активаторы калия, диуретики, симпатолитические средства, бета-адренергические антагонисты, альфа-адренергические антагонисты, или с другими лекарственными средствами, полезными для профилактики или лечения указанных выше заболеваний. Термин "введение" и его варианты (например, "введение" соединения) со ссылкой на соединение формулы I означают обеспечение соединения или пролекарства соединения для субъекта, нуждающегося в лечении или профилактики. Когда соединение по настоящему изобретению или его пролекарство обеспечивают в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами (например, средством,таким как антагонист рецептора ангиотензина II, ингибитор АСЕ или другое активное средства, известное как снижающее кровяное давление), "введение" и его варианты, каждый, следует понимать как включающие обеспечение соединения или пролекарства и других средств одновременно или в разное время. Когда вводимые в сочетании средства вводят одновременно, их можно вводить вместе в одной композиции или их можно вводить отдельно. Как это используется в настоящем изобретении, термин "композиция" предназначен для охвата продукта, включающего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получают в результате прямого или косвенного сочетания указанных ингредиентов в указанных количествах. Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не должны быть вредными для реципиента. Термин "субъект", как он используется в настоящем изобретении, относится к животному, в частных вариантах воплощения - к млекопитающему и в конкретных вариантах воплощения - к человеку,являющемуся объектом лечения, наблюдения или экспериментом. Термин "эффективное количество" или "фармацевтически активное количество", как это используется в настоящем изобретении, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. В одном варианте воплощения эффективное количество представляет собой "терапевтически эффективное количество" для облегчения симптомов заболевания или состояния, которое лечат. В следующем варианте воплощения- 22020853 эффективное количество представляет собой "профилактически эффективное количество" для профилактики симптомов заболевания или состояния, профилактику которого осуществляют. Этот термин в настоящем изобретении также включает количество активного соединения, достаточное для ингибирования ренина, вызывая, таким образом, ответ, который хотят получить (т.е. "эффективное количество для ингибирования"). Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылка на количество активного ингредиента предполагает свободную форму (т.е. несолевую форму) соединения. В конкретных вариантах воплощения это количество составляет от 1 до 1000 мг/день. В других вариантах воплощения это количество составляет от 1 до 500 мг/день. В следующих вариантах воплощения это количество составляет от 1 до 200 мг/день. В способе по настоящему изобретению (т.е. ингибирование ренина) соединения формулы I, необязательно в форме соли, можно вводить любым путем, которые обеспечивает контакт активного средства с участком действия этого средства. Такие способы введения, которые описаны, являются частными воплощениями настоящего изобретения. Соединения можно вводить любыми традиционными средствами,доступными для использования в связи с фармацевтическими средствами либо в виде отдельных терапевтических средств, либо в виде комбинации терапевтических средств. Их можно вводить как таковые,но обычно их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом избранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Соединения по настоящему изобретению, например, можно вводить перорально, через слизистую (включая сублингвальное, буккальное, ректальное, назальное или вагинальное введения), парентерально (включая подкожную инъекцию, болюсную инъекцию, интраартериальную, внутривенную, внутримышечную, внутриоболочечную инъекцию или инфузию), путем ингаляции при помощи спрея, чрескожно, например, путем пассивной или ионофоретической доставки, или путем местного введения, в виде стандартной дозы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители,адъюванты и наполнители. Описанные выше способы введения с использованием соединений, описанных в настоящем изобретении, составляют имеющие важное значение варианты воплощения настоящего изобретения. Примеры лекарственных форм, рассматриваемых как часть настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, таблетки, каплеты, капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы, саше, драже, лепешки, дисперсии, суппозитории, мази, припарки, пасты, порошки, повязки,кремы, пластыри, растворы, аэрозольные препараты (например, назальные спреи или ингаляторы), гели,жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального введения или введения через слизистую оболочку пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле), растворы и эликсиры, жидкие лекарственные формы,подходящие для парентерального введения пациенту, и стерильные твердые препараты (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть реструктурированы с получением жидких лекарственных форм, подходящих для парентерального введения пациенту. Жидкие препараты,подходящие для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и подобные), можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, и в них можно использовать любую обычную среду, такую как вода, гликоли, масла, спирты и подобные. Твердые препараты, подходящие для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, и в них можно использовать такие твердые эксципиенты, как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобные. Парентеральные композиции можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, и типично используют стерильную воду в качестве носителя и, необязательно, другие ингредиенты, такие как добавки, способствующие растворению. Растворы для инъекций можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, где носитель включает физиологический раствор,раствор глюкозы или раствор, содержащий смесь физиологического раствора и глюкозы. Более подробное описание способов, подходящих для использования в получении фармацевтических композиций для применения в настоящем изобретении, и ингредиентов, подходящих для использования в указанных композициях, представлено в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A.R. Gennaro,Mack Publishing Co., 1990.- 23020853 Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений, описанных в настоящем изобретении. В конкретных вариантах воплощения настоящее изобретение относится к способу получения соединений следующей формулы:R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, C1-C5-алкил, C1-C5-алкокси и -О-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-3-CH3, где алкил, алкокси и -О-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-3-CH3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген,C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и C1-C5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;(15) -N(H)-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,где (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) и (15) необязательно замещены 1-3 атомами га- 24020853 логена, который включает следующие стадии:(1) взаимодействие соединения формулы (а) или его соли с соединением формулы (b) или его солью: в присутствии растворителя, с образованием соединения формулы (с) или его соли(2) удаление защиты в соединении (с) путем удаления Boc. В конкретных вариантах воплощения растворитель представляет собой/включает одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей ДМФА, оксалилхлорид и i-Pr2Net. В конкретных вариантах воплощения стадию удаления защиты осуществляют с использованием одного или нескольких соединений, выбранных из группы, включающей HCl, IPA и МТВЕ. В конкретных вариантах воплощения настоящее изобретение относится к способу получения соединений следующей формулы: который включает следующие стадии:(1) взаимодействие соединения формулы (а), содержащего группу Boc, и соединения формулы (b),представленного ниже, в присутствии ДМФА, оксалилхлорида и i-Pr2NEt: с получением соединения формулы (с)(2) удаление защиты в полученном соединении путем удаления Boc-группы в присутствии HCl, IPA и МТВЕ. Способы синтеза. Соединения по настоящему изобретению можно получить различными способами, представленными на иллюстративных схемах синтеза и описанных ниже, которые составляют конкретные варианты воплощения настоящего изобретения. Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, как правило, либо являются доступными от коммерческих поставщиков, таких как AldrichChemical Co., либо их получают способами, известными специалистам в данной области, следуя процедурам, описанным в справочной литературе, такой как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis;(Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11 and Organic Reactions, WileySons: New York, 1991, vol. 1-40. Приведенные ниже схемы реакций синтеза и примеры представляют собой просто иллюстрацию некоторых способов, которые можно использовать для синтеза соединений по настоящему изобретению,и возможны различные модификации этих схем реакций синтеза, которые могут быть предложены специалистам при обращении к раскрытию, содержащемуся в настоящем изобретении. Исходные вещества и промежуточные соединения схем реакций синтеза могут быть выделены и очищены, если это желательно, с использованием традиционных методов, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрование,дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и подобные. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием традиционных средств, включая физические константы и спектральные данные. Если конкретно не указано иное, экспериментальные процедуры осуществляли в следующих условиях. Выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (600-4000 Па: 4,5-30 мм рт. ст.), при температуре бани до 60 С. Реакции типично осуществляли в атмосфере азота при температуре окружающей среды, если не указано иное. Безводный растворитель, такой как ТГФ, ДМФА, Et2O, DME и толуол, является растворителем коммерческого сорта. Реагенты представляют собой реагенты коммерческого сорта, и их используют без дополнительной очистки. Флэш-хроматографию осуществляют на силикагеле (230-400 меш). Ход реакции отслеживают либо при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), либо спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), и время реакции указано только в иллюстративных целях. Структуру и чистоту всех конечных продуктов анализируют методом ТСХ, масс-спектрометрии, 1 Н ЯМР и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Химические символы имеют их обычное значение. Также используются следующие аббревиатуры: об. - объем,мас. - масса,Т.кип. - температура кипения,т.пл. - температура плавления,л - литр(ы),мл - миллилитр(ы),г - грамм(ы),мг - миллиграмм(ы),моль - моль(и),ммоль - миллимоль(и),экв. - эквивалент(ы). Если не указано иное, все переменные, указанные ниже, имеют значение, описанное выше. Как правило, соединения по настоящему изобретению можно получить через сочетание подходяще замещенного пиридона I с подходяще функционализированным амином II, с последующим удалением защитной Boc-группы у амида III (схема 1). Синтез необходимого пиридона I, например, можно осуществить, как проиллюстрировано на схеме 2. Типично, металл-катализируемое сочетание по методу Сузуки бороната VI, полученного из известного трифлата V (например, Ujjarnwalla et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.; 15 (18), 2005, p. 4023-4028), с галогенидом VII, может обеспечить ,-ненасыщенный сложный эфир VIII. Восстановление двойной связи,наиболее удобно осуществляемое с использованием либо магний, либо самарий йодида и последующее опосредованное основанием уравновешивание, затем дают насыщенный сложный эфир IX в виде отдельного диастереомера. Его преобразование в соответствующий пиридон X можно осуществить в две стадии через начальную обработку сложного эфира IX при помощи mCPBA; или эквивалентный окислитель, с последующим взаимодействием полученного пиридин N-оксида с TFAA в триэтиламине; или эквивалентный промотор перегруппировки. Альтернативно, для случаев, когда V группа сложного эфираIX представляет собой OBn, просто гидрирование в типичных условиях непосредственно даст пиридонX. Также для случаев, когда V группа сложного эфира IX представляет собой ОМе, взаимодействие с алкилгалогенидом в присутствии йодида натрия даст пиридон XI. На самом деле, также можно получить соединение XI через N-алкилирование пиридона X при помощи подходящего реагента. В завершение,омыление пиридона XI дает пиридон I. Схема 2 Что касается галогенидов VII, используемых для получения соединения I, где V представляет собой либо Оме, либо OBn, их синтез наиболее легко можно осуществить из соответствующего пиридона XTV. Например, это преобразование можно осуществить путем взаимодействия пиридона XIV либо с метил-,- 27020853 либо с бензилгалогенидом в присутствии карбоната серебра (схема 3). Для случаев, когда пиридон XIV не является коммерчески доступным и не известен из литературы, необходимое соединение может быть получено из его соответствующего пиридина XII через промежуточный пиридин N-оксид XIII. Схема 3 В большинстве случаев подходы к получению амина II, используемого на схеме, уже были раскрыты в опубликованной патентной заявке WO 2007/009250 A1. Те, которые не являются уже известными,можно синтезировать в соответствии, например, со способами, проиллюстрированными на схеме 4. Где это является подходящим, альдегид XV сначала подвергают региоселективному бромированию. Полученный бромид XVI затем подвергают обычным условиям восстановительного аминирования с получением амина XVII. Если это необходимо, амин XVII затем может быть защищен в виде его соответствующего N-Boc производного XVIII. С использованием типичных металл-опосредованных сочетаний,таких как варианты сочетаний по методу Сузуки или Бухвальд-Хартвига, R цепь в амине II может быть присоединена либо по амину XVII, либо по амину XVIII. Простые химические модификации, такие как гидрирование, олефинирование по методу Виттига, восстановление, ацилирование, озонолиз, окисление и др., где это необходимо, можно осуществить, чтобы выйти на желаемую R группу в амине II. В завершение, для амина XIX необходима просто стадия удаления защиты. Схема 4 Индол представляет собой еще одну общую структуру, наблюдаемую в амине II. Эти амины можно получить, например, путем алкилирования индола XXI в типичных реакционных условиях. Снова, простые химические модификации, такие как гидрирование, олефинирование по методу Виттига, восстановление, ацилирование, озонолиз, окисление и др., где это необходимо, можно осуществить, чтобы выйти на желаемую R группу в амине II. В завершение, восстановительное аминирование соединения XXII даст желаемый амин II. Если же индол XXI не является коммерчески доступным, его можно получить, например, через простое формилирование индола XX, которое наиболее удобно осуществляют с использованием POCl3 в ДМФА. Схема 5 Что касается соединений по настоящему изобретению, содержащих алкоксигруппу в положении 4 пиперидинового кольца, их наиболее удобным образом получают путем образования исходного амида при взаимодействии амина II и -кетоэфира XXIII, с последующим добавлением реагента Гриньяра, образованного из подходяще защищенного и подходяще замещенного гидроксипиридина. Функционализация полученного спирта XXV, если это необходимо, должна предшествовать преобразованию защищенного гидроксипиридина XXVI в желаемый пиридон XXVII с использованием химических приемов, описанных выше. В завершение, удаление Boc можно осуществить в типичных условиях (схема 6). Репрезентативные циклопропиламиновые структурные блоки представлены в табл. 1.