Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединения формулы (I)

Рисунок 1

в которых

R1 обозначает -L1-R7,

где L1 обозначает связь или группу, выбранную из метилена, этилена и этенилена,

R7 обозначает кольцо, выбранное из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепанил, фенил, пиридил и фуранил,

L1, если он отличается от связи, необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из метила и этила,

кольцо R7 необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -F, -Cl, -метил, -этил, -пропил, -изопропил, -циклопропил, -трет-бутил, -CF3, -O-CF3, -CN, -О-метил, фуранил и фенил, где указанный фуранил и указанный фенил необязательно независимо замещены одной или большим количеством групп, выбранных из -C13-алкила, галогена, -ОСН3, -CF3 и -OCF3,

или кольцо R7 двухвалентно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей

Рисунок 2

по двум соседним кольцевым атомам, так что образуется аннелированное кольцо,

R2 выбран из группы, включающей -Н, -галоген, -CN, -О-С14-алкил, -C14-алкил, -СН=СН2, -CºСН, -CF3, -OCF3, -OCF2H и -OCFH2;

R3 выбран из группы, включающей -Н, -метил, -этил, -пропил, -изопропил, -циклопропил, -ОСН3 и -CN;

R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей электронную пару, -Н и группу, выбранную из группы, включающей C16-алкил, -NH2, -С3-C8-циклоалкил, -С38-гетероциклил, -С510-арил, -С510-гетероарил и -С(О)-N(R8,R8'), где R8 и R8' независимо выбраны из группы, включающей -Н и -C1-C6-алкил,

и R4 и R5, если они отличаются от электронной пары или -Н, необязательно независимо замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -галоген, -ОН, -CF3, -CN, -C1-C6-алкил, -О-С16-алкил, -ОС38-циклоалкил, -ОС38-гетероциклил, -O-C5-C10-арил, -О-С510-гетероарил, -С06-алкилен-CN, -С04-алкилен-O-С14-алкил, -С04-алкилен-ОС38-циклоалкил, -С04-алкилен-ОС38-гетероциклил, -С04-алкилен-O-С510-арил, -С04-алкилен-O-С510-гетероарил, -С04-алкилен-Q-С04-алкил-N(R9,R9'), -C0-C4-алкилен-N(R10)-Q-C1-C4-алкил, -C0-C4-алкилен-N(R10)QC3-C8-циклоалкил, -C0-C4-алкилен-N(R10)QC3-C8-гетероциклил, -С04-алкилен-N(R10)-Q-C5-C10-арил, -C0-C4-алкилен-N(R10)-Q-C5-C10-гетероарил, -С04-алкилен-Q-N(R11,R11'), -С04-алкилен-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -С04-алкилен-R14, -С04-алкилен-QC1-C6-алкил, -С04-алкилен-QC3-C8-циклоалкил, -С04-алкилен-Q-С38-гетероциклил, -С04-алкилен-Q-С510-арил, -С04-алкилен-Q-C5-C10-гетероарил, -С04-алкилен-O-Q-N(R15,R15') и -С04-алкилен-N(R16)-Q-O-(R17),

где Q выбран из группы, включающей -С(О)- и -SO2-,

R12, R16 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -C16-алкил и -С36-циклоалкил,

R9, R9', R10, R11, R11', R13, R13', R15, R15' независимо выбраны из группы, включающей -Н, -C16-алкил и -С36-циклоалкил,

или R9 и R9', R11 и R11', R13 и R13', R15 и R15' вместе образуют-С26-алкиленовую группу,

R14 и R17 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -C1-C6-алкил, -С510-арил, -С510-гетероарил, -С38-циклоалкил и -С38-гетероциклил, где указанный -С38-гетероциклил необязательно содержит в кольце азот и/или -SO2-,

и R14 и R17 необязательно замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -ОН, -ОСН3, -CF3, -OCF3, -CN, -галоген, -C14-алкил, =O и -SO2C1-C4-алкил,

или R4 и/или R5 независимо обозначают группу структуры -L2-R18,

где L2 выбран из группы, включающей -NH- и -N(С14-алкил)-,

R18 выбран из группы, включающей -С510-арил, -С510-гетероарил, -С38-циклоалкил и -С38-гетероциклил,

R18 необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, -CF3, -OCF3, -CN, -ОН, -О-С14-алкил, -C16-алкил, -NHC(O)C16-алкил, -N(С14-алкил)-С(О)-С16-алкил, -С(O)-С16-алкил, -S(О)2С16-алкил, -NH-S(O)216-алкил, -N(С14-алкил)-S(О)216-алкил и -С(О)-О-С16-алкил,

R4, R5 и R18 необязательно дополнительно замещены спиро-С3-C8-циклоалкилом или спиро-С38-гетероциклилом, так что вместе с R4, R5 и/или R18 образуется спироцикл, где указанный спиро-С38-гетероциклил необязательно содержит в кольце одну или большее количество групп, выбранных из группы, включающей азот, -С(О)-, -SO2- и -N(SO2-C1-C4-алкил)-,

или R4, R5 и R18 необязательно дополнительно двухвалентно замещены одной или большим количеством образующих спироциклическое или аннелированное кольцо групп, выбранных из группы, включающей -C1-C6-алкилен, -С26-алкенилен и -С46-алкинилен, в котором 1 или 2 углеродных центра необязательно могут быть заменены 1 или 2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей N, О и S, и который по одному кольцевому атому или по двум соседним кольцевым атомам необязательно может быть замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -ОН, -NH2, -C13-алкил, -O-C16-алкил, -CN, -CF3, -OCF3 и галоген;

R6 выбран из группы, включающей -Н, -С14-алкил, -ОН, -О-С14-алкил, -галоген, CN, CF3 и -OCF3;

А выбран из группы, включающей ординарную связь, -СН2-, -О-, -S- и -NH-;

n равно 1, 2 или 3;

Z обозначает С или N,

а также их соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами.

2. Соединения по п.1, в которых R1 выбран из группы, включающей

Рисунок 3

Рисунок 4

Рисунок 5

Рисунок 6

Рисунок 7

3. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых R2 выбран из группы, включающей -Н,
-метил, -этил, -пропил, -изопропил, -циклопропил, -бутил, -изобутил, -трет-бутил, -F, -Cl, Br, -I, -CN,
-СН=СН2, -CºСН и -ОСН3.

4. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых R2 выбран из группы, включающей -Н,
-метил, -этил, -Br и -ОСН3.

5. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых R3 выбран из группы, включающей -Н и
-метил.

6. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей электронную пару, -Н и группу, выбранную из группы, включающей -изопропил,
-аминогруппу, -пирролидинил, -пиперидинил, -морфолинил, -азепанил, -оксазепанил, -пиперазинил,
-азетидинил, -тетрагидропиранил, -циклопентил, -циклогексил и -С(О)-N(R8,R8'), где R8 и R8' независимо выбраны из группы, включающей -Н и -C16-алкил,

R4 и R5, если они отличаются от электронной пары, и Н необязательно независимо замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -фтор, -метил, -этил, пропил, -изопропил, -бутил, -изобутил, -трет-бутил, -гидроксигруппу,

Рисунок 8

-фенил, -пиридин-4-ил, -СН2-3-метилоксетан-3-ил, -О-1,2-дифторфен-5-ил, -O-пиридин-2-ил, -пирролидин-2-он-1-ил, -3,5-диметил[1,2,4]триазол-4-ил, 3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил,

Рисунок 9

или R4 и R5 независимо обозначают группу структуры -L2-R18, где L2 выбран из группы, включающей -NH-, -N(CH3)- и -N(C2H5)-, и R18 выбран из группы, включающей -тетрагидропиранил, -циклопропил,
-циклобутил, -циклопентил, -циклогексил, -циклогептил, -циклооктил, -пирролидинил, -пиперидинил,
-пиперазинил, -морфолинил, -хроманил, -октагидропиранопирролил, -октагидропиранопиридинил,
-октагидропиранооксазинил, -оксаспиродеканил и -тетрагидронафтиридинил, где R18 необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -F, -CF3, -OCF3, -CN,
-ОН, -О-СН3, -СН3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3 и -С(О)-О-С2Н5,

и R4, R5 и R18 необязательно дополнительно двухвалентно замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей

Рисунок 10

по одному кольцевому атому или по двум соседним кольцевым атомам, так что образуются спироциклические или аннелированные кольца.

7. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых R4 выбран из группы, включающей

Рисунок 11

Рисунок 12

Рисунок 13

Рисунок 14

Рисунок 15

8. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых R5 выбран из группы, включающей электронную пару, -Н и -C(O)-NH2.

9. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых R6 выбран из группы, включающей -Н, -СН3,
2Н5, -О-СН3, -О-С2Н5, -F, -CF3 и -OCF3.

10. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых R6 обозначает Н или -О-СН3.

11. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых А обозначает -О- или -NH-.

12. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из группы, состоящей из

Рисунок 16

Рисунок 17

Рисунок 18

Рисунок 19

Рисунок 20

Рисунок 21

Рисунок 22

Рисунок 23

Рисунок 24

Рисунок 25

Рисунок 26

Рисунок 27

Рисунок 28

Рисунок 29

Рисунок 30

Рисунок 31

Рисунок 32

Рисунок 33

Рисунок 34

Рисунок 35

Рисунок 36

Рисунок 37

Рисунок 38

Рисунок 39

Рисунок 40

Рисунок 41

Рисунок 42

Рисунок 43

Рисунок 44

Рисунок 45

13. Применение соединения по любому из предыдущих пунктов в качестве лекарственного средства.

14. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения остеоартрита, диабетической нефропатии, боли в спине, невропатической боли или заболеваний, сопровождающихся болью.

Текст

Смотреть все

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРИМИДИН-4-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА CCR2, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ, АСТМЫ И ХОЗЛ В изобретении описаны новые антагонисты CCR2 (хемокинового рецептора СС 2) и их применение для разработки лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний и заболеваний, предпочтительно заболеваний легких, таких как астма и ХОЗЛ, формулы (I), в которой А выбран из группы, включающей ординарную связь, -СН 2-, -О-, -S- и -NH-, где n равно 1, 2 или 3, Z обозначает С или N, другие переменные являются такими, как определено в формуле изобретения,а также в виде их солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым антагонистам CCR2 (хемокинового рецептора CCR2) и их применению для разработки лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний и заболеваний, причиной которых является активация CCR2, в особенности заболеваний легких, таких как астма и ХОЗЛ, неврологических заболеваний, предпочтительно заболеваний, сопровождающихся болью, заболеваний, связанных с иммунной системой, предпочтительно сахарного диабета,включая диабетическую нефропатию, и сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно атеросклеротического заболевания. Уровень техники Хемокины образуют семейство малых провоспалительных цитокинов, обладающих высокой хемотаксической активностью. Хемокины являются хемотаксическими цитокинами, которые высвобождаются самыми различными клетками и притягивают различные клетки, такие как моноциты, макрофаги, Тклетки, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы, к центрам воспаления. Показано, что хемокиновые рецепторы, такие как CCR2 или CCR5, являются важными медиаторами воспалительных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. В соответствии с этим средства, которые модулируют хемокиновые рецепторы, такие как рецепторы CCR2 и CCR5, могут быть применимы при таких нарушениях и заболеваниях. В частности, общепринято, что многочисленные патологические состояния и заболевания включают воспалительные процессы. Такие воспаления критическим образом инициируются и/или стимулируются активностью макрофагов, которые путем дифференциации образуются из моноцитов. Также установлено, что моноциты характеризуются, например, сильной экспрессией располагающихся в мембранахCCR2, тогда как в макрофагах экспрессия CCR2 происходит в меньшей степени. CCR2 является критически важным регулятором направленной миграции моноцитов, которую можно описать как перемещение моноцитов к участку воспаления по градиенту хемоаттрактантных белков моноцитов (МСР-1, МСР 2, МСР-3, МСР-4). Поэтому для уменьшения воспаления, индуцированного макрофагами, желательно блокировать моноциты CCR2 антагонистами, так чтобы моноциты в меньшей степени перемещались к участку воспаления, где они превращаются в макрофаги. Из указанного выше следует, что необходимы эффективные антагонисты CCR2, которые были бы фармакологически приемлемыми. Описание изобретения Согласно изобретению было установлено, что такими эффективными ингибиторами CCR2 могут быть соединения, описывающиеся общей формулой (I)R1 обозначает -L1-R7,где L1 обозначает связь или группу, выбранную из метилена, этилена и этенилена,R7 обозначает кольцо, выбранное из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклогексил, циклогептил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепанил, фенил, пиридил и фуранил,L1, если он отличается от связи, необязательно замещен одной или большим количеством групп,выбранных из метила и этила,кольцо R7 необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы,включающей -F, -Cl, -метил, -этил, -пропил, -изопропил, -циклопропил, -трет-бутил, -CF3, -O-CF3, -CN,-О-метил, фуранил и фенил, где указанный фуранил и указанный фенил необязательно независимо замещены одной или большим количеством групп, выбранных из -C1-C3-алкила, галогена, -ОСН 3, -CF3 и-OCF3, или кольцо R7 двухвалентно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы,включающей по двум соседним кольцевым атомам, так что образуется аннелированное кольцо,R2 выбран из группы, включающей -Н, -галоген, -CN, -О-С 1-С 4-алкил, -C1-С 4-алкил, -СН=СН 2,-CСН, -CF3, -OCF3, -OCF2H и -OCFH2;R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей электронную пару, -Н и группу, выбранную из группы, включающей C1-С 6-алкил, -NH2, -С 3-С 8-циклоалкил, -С 3-С 8-гетероциклил, -С 5-С 10-арил, -С 5 С 10-гетероарил и -С(О)-N(R8,R8'), где R8 и R8' независимо выбраны из группы, включающей -Н и -C1-C6 алкил,и R4 и R5, если они отличаются от электронной пары или -Н, необязательно независимо замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -галоген, -ОН, -CF3, -CN,-C1-С 6-алкил, -О-С 1-С 6-алкил, -ОС 3-С 8-циклоалкил, -ОС 3-С 8-гетероциклил, -О-С 5-С 10-арил, -О-С 5-С 10 гетероарил, -С 0-С 6-алкилен-CN, -С 0-С 4-алкилен-O-С 1-С 4-алкил, -С 0-С 4-алкилен-ОС 3-С 8-циклоалкил, -С 0 С 4-алкилен-ОС 3-С 8-гетероциклил, -С 0-С 4-алкилен-O-С 5-С 10-арил, -С 0-С 4-алкилен-O-С 5-С 10-гетероарил,-С 0-С 4-алкилен-Q-С 0-С 4-алкил-N(R9,R9'),-C0-C4-алкилен-N(R10)-Q-C1-C4-алкил,-C0-C4-алкиленN(R10)QC3-C8-циклоалкил, -C0-C4-алкилен-N(R10)QC3-C8-гетероциклил, -С 0-С 4-алкилен-N(R10)-Q-C5-C10 арил, -C0-C4-алкилен-N(R10)-Q-C5-C10-гетероарил, -С 0-С 4-алкилен-Q-N(R11,R11'), -С 0-С 4-алкилен-N(R12)-QN(R13,R13'), -С 0-С 4-алкилен-R14, -С 0-С 4-алкилен-QC1-C6-алкил, -С 0-С 4-алкилен-QC3-C8-циклоалкил, -С 0-С 4 алкилен-Q-C3-C8-гетероциклил, -С 0-С 4-алкилен-Q-С 5-С 10-арил, -С 0-С 4-алкилен-Q-С 5-C10-гетероарил, -C0C4-алкилен-O-Q-N(R15,R15') и -C0-C4-алкилен-N(R16)-Q-O-(R17),где Q выбран из группы, включающей -С(О)- и -SO2-,R12, R16 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -C1-С 6-алкил и -С 3-С 6-циклоалкил,R9, R9', R10, R11, R11', R13, R13', R15, R15' независимо выбраны из группы, включающей -Н, -C1-С 6-алкил и -С 3-С 6-циклоалкил,или R9 и R9', R11 и R11', R13 и R13', R15 и R15' вместе образуют -C2-C6-алкиленовую группу,R14 и R17 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -С 1-С 6-алкил, -С 5-C10-арил, -С 5-С 10 гетероарил, -С 3-С 8-циклоалкил и -С 3-С 8-гетероциклил, где указанный -С 3-С 8-гетероциклил необязательно содержит в кольце азот и/или -SO2-,и R14 и R17 необязательно замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы,включающей -ОН, -ОСН 3, -CF3, -OCF3, -CN, -галоген, -С 1-С 4-алкил, =О и -SO2C1-C4-алкил,или R4 и/или R5 независимо обозначают группу структуры -L2-R18,где L2 выбран из группы, включающей -NH- и -N(С 1-С 4-алкил)-,R18 выбран из группы, включающей -C5-C10-арил, -С 5-С 10-гетероарил, -С 3-C8-циклоалкил и -С 3-С 8 гетероциклил,R18 необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, -CF3, -OCF3, -CN, -ОН, -О-С 1-С 4-алкил, -C1-С 6-алкил, -NHC(O)C1-C6-алкил, -N(С 1-С 4 алкил)-С(О)-С 1-С 6-алкил, -С(О)-С 1-С 6-алкил, -S(О)2 С 1-С 6-алкил, -NH-S(О)2-С 1-С 6-алкил, -N(С 1-С 4-алкил)S(О)2-С 1-С 6-алкил и -С(O)-O-С 1-С 6-алкил,R4, R5 и R18 необязательно дополнительно замещены спиро-С 3-C8-циклоалкилом или спиро-С 3-С 8 гетероциклилом, так что вместе с R4, R5 и/или R18 образуется спироцикл, где указанный спиро-С 3-С 8 гетероциклил необязательно содержит в кольце одну или большее количество групп, выбранных из группы, включающей азот, -С(O)-, -SO2- и -N(SO2-C1-C4-алкил)-,или R4, R5 и R18 необязательно дополнительно двухвалентно замещены одной или большим количеством образующих спироциклическое или аннелированное кольцо групп, выбранных из группы, включающей -C1-C6-алкилен, -С 2-С 6-алкенилен и -С 4-С 6-алкинилен, в котором 1 или 2 углеродных центра необязательно могут быть заменены 1 или 2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей N, О и S,и который по одному кольцевому атому или по двум соседним кольцевым атомам необязательно может быть замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -ОН, -NH2,-2 020548Z обозначает С или N,а также в виде их солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15',R16, R17, R18, A, L2, Z, Q и n являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении,где R1 выбран из группы, включающей-4 020548 Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15',R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q и n являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, где R2 выбран из группы, включающей -Н, -метил, -этил, -пропил, -изопропил, -циклопропил,-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -F, -Cl, Br, -I, -CN, -СН=СН 2, -ССН и -ОСН 3. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15',R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q и n являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, где R2 выбран из группы, включающей -Н, -метил, -этил, -Br и -ОСН 3. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15',R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q и n являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, где R3 выбран из группы, включающей -Н и -метил. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R1 R2, R3, R6, R7, R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,A, L1, L2, Z, Q и n являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, где R4 иR5 независимо выбраны из группы, включающей электронную пару, -Н и группу, выбранную из группы,включающей -изопропил, -аминогруппу, -пирролидинил, -пиперидинил, -морфолинил, -азепанил,-оксазепанил, -пиперазинил, -азетидинил, -тетрагидропиранил, -циклопентил, -циклогексил и -C(O)N(R8,R8'), где R8 и R8' независимо выбраны из группы, включающей -Н и -C1-С 6-алкил,где R4 и R5, если они отличаются от электронной пары, и Н необязательно независимо замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -фтор, -метил, -этил, пропил, -изопропил, -бутил, -изобутил, -трет-бутил, -гидроксигруппу,-фенил,-пиридин-4-ил,-СН 2-3-метилоксетан-3-ил,-О-1,2-дифторфен-5-ил,-О-пиридин-2-ил,-пирролидин-2-он-1-ил, -3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил, 3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, или где R4 и R5 независимо обозначают группу структуры -L2-R18, где L2 выбран из группы, включающей -NH-, -N(СН 3)- и -N(C2H5)-, и R18 выбран из группы, включающей -тетрагидропиранил, -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил, -циклогексил, -циклогептил, -циклооктил, -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -хроманил, -октагидропиранопирролил, -октагидропиранопиридинил, -октагидропиранооксазинил, -оксаспиродеканил и тетрагидронафтиридинил,R18 необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -F, -CF3, -OCF3, -CN, -ОН, -О-СН 3, -СН 3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)CH3, -S(O)2CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3 и -С(О)-О-С 2 Н 5,-5 020548 и R4, R5 и R18 необязательно дополнительно двухвалентно замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей по одному кольцевому атому или по двум соседним кольцевым атомам, так что образуются спироциклические или аннелированные кольца. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15',R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q и n являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, где R4 выбран из группы, включающей Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, явля-7 020548 ются соединения, в которых R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15',R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q и n являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, где R5 выбран из группы, включающей электронную пару, -Н и -C(O)-NH2. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15',R16, R17, R18, L1, L2, Z, Q и n являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении,где R6 выбран из группы, включающей -Н, -СН 3, -С 2 Н 5, -О-СН 3, -О-С 2 Н 5, -F, -CF3 и -OCF3, и более предпочтительно, если R6 выбран из группы, включающей -Н и -О-СН 3, и наиболее предпочтительно, если R6 обозначает -Н. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15,R15', R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q и n являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, где А обозначает -О- или -NH-, и наиболее предпочтительно, если А обозначает -NH-. Следует понимать, что все указанные выше варианты соединений формулы (I) необязательно находятся в виде своих отдельных оптических изомеров, смесей своих отдельных оптических изомеров или рацематов, а также в виде своих солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, а также в виде своих сольватов и/или гидратов. Определения. Если не указано иное, все заместители не зависят друг от друга. Если, например, может быть несколько C1-С 6-алкильных групп в качестве заместителей одной группы, то в случае трех C1-С 6-алкильных заместителей один может означать метил, один - н-пропил и один - трет-бутил. В объеме настоящей заявки в определениях возможных заместителей они также могут быть приведены в виде структурной формулы. Звездочкав структурной формуле заместителя означает положение присоединения к остальной части молекулы. Кроме того, атом заместителя, расположенный после положения присоединения, означает атом в положении 1. Так, например, группы N-пиперидинил (пиперидин-А), 4-пиперидинил (пиперидин-В), 2 толил (толил-С), 3-толил (толил-D) и 4-толил (толил-Е) имеют вид Если в структурной формуле заместителя звездочкаотсутствует, то каждый атом водорода может быть удален из заместителя и образовавшаяся таким образом свободная валентность может использоваться для присоединения к остальной части молекулы. Так, например, (толил-F) может означать 2 толил, 3-толил, 4-толил и бензил Термин "разветвленная или неразветвленная насыщенная или ненасыщенная C1-С 6-углеродная цепь" означает цепь из атомов углерода, которая состоит из 6 атомов углерода, образующих цепь, и которая необязательно может дополнительно содержать разветвления или один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О или S. Указанная углеродная цепь может быть насыщенной или ненасыщенной, если содержит двойные или тройные связи. Термин "C1-С 6-алкил" (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и термин "C1-C4-алкил" соответственно означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Примеры алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, включают метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил. Для указанных выше групп также необязательно могут использоваться аббревиатуры Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu,i-Bu, t-Bu и т.п. Если не указано иное, то определения пропила, бутила, пентила и гексила включают все изомерные формы указанных групп. Так, например, пропил включает н-пропил и изопропил, бутил включает изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.п. Термин "С 2-С 6-алкилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Термин "C1-С 4-алкилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Термин "С 1-С 2-алкилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 2 атомов углерода. Термин "С 0-С 4-алкилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 0 до 4 атомов углерода, таким образом, он также включает ординарную связь. Термин "C1-С 3-алкилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода. Примеры C1-С 8-алкилена включают метилен, этилен, пропилен, 1-8 020548 метилэтилен, бутилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентилен, 1,1 диметилпропилен, 2,2-диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3-диметилпропилен, гексилен, гептилен или октилен. Если не указано иное, определения пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена и октилена включают все изомерные формы указанных групп с таким же количеством атомов углерода. Так, например, пропил также включает 1-метилэтилен и бутилен включает 1-метилпропилен, 1,1 диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен. Если углеродная цепь должна быть замещена группой, которая вместе с одним или двумя атомами углерода алкиленовой цепи образует карбоциклическое кольцо, содержащее 3, 5 или 6 атомов углерода,то она включает, в частности, следующие примеры колец: Термин "С 2-С 6-алкенил" (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, и термин "С 2-С 4-алкенил" означает разветвленные и неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода,при условии, что они содержат по меньшей мере одну двойную связь. Алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Примеры С 2-С 6-алкенилов включают этинил или винил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил, включая все возможные изомерные формы указанных групп. Если не указано иное, определения пропенил, бутенил, пентенил и гексенил включают все возможные изомерные формы указанных групп. Так, например, пропенил включает 1-пропенил и 2 пропенил, бутенил включает 1-, 2- и 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил и т.п. Термин "метенилен" означает группу, содержащую 1 атом углерода, при условии, что он присоединен ординарной связью, а также, с другой стороны, двойной связью Термин "С 2-С 8-алкенилен" (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, и термин "С 2-С 6 алкенилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Термин "С 1-С 2-алкенилен" означает алкиленовые группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, при условии, что они содержат по меньшей мере одну двойную связь, а термин "C1-алкенилен" означает "метенилен". Примеры С 2-С 8-алкениленов включают этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен,бутенилен, 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1-диметилпропенилен, 2,2-диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,3-диметилпропенилен, гексенилен, гептенилен или октенилен. Если не указано иное, определения пропенилен, бутенилен, пентенилен и гексенилен включают все возможные изомерные формы указанных групп, содержащих такое же количество атомов углерода. Так, например, пропенил также включает 1-метилэтенилен и бутенилен включает 1 метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен. Термин "С 2-С 6-алкинил" (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, и термин "С 2-С 4-алкинил" означает разветвленные и неразветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода,при условии, что они содержат по меньшей мере одну тройную связь. Примеры С 2-С 6-алкинилов включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил. Если не указано иное, определения пропинил,бутинил, пентинил и гексинил включают все возможные изомерные формы указанных групп. Так, например, пропинил включает 1-пропинил и 2-пропинил, бутинил включает 1-, 2- и 3-бутинил, 1-метил-1 пропинил, 1-метил-2-пропинил и т.п. Термин "С 2-С 8-алкинилен" (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкиниленовые группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, и термин "С 2-С 6 алкинилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Примеры С 2-С 8-алкиниленов включают этинилен, пропинилен, 1-метилэтинилен, бутинилен, 1-метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен, 1,2-диметилэтинилен, пентинилен, 1,1-диметилпропинилен, 2,2-диметилпропинилен, 1,2-диметилпропинилен, 1,3-диметилпропинилен, гексинилен, гептинилен или октинилен. Если не указано иное, определения пропинилен, бутинилен, пентинилен и гексинилен включают все возможные изомерные формы указанных групп, содержащих такое же количество атомов углерода. Так, например, пропинил также включает 1-метилэтинилен и бутинилен включает 1 метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен, 1,2-диметилэтинилен. Термин "кольцо" означает карбоциклы, которые могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими и которые необязательно могут содержать один или большее количество гетероатомов,выбранных из группы, включающей N, О или S. Термин "С 3-С 8-гетероциклил" означает 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические кольца, которые могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы,-9 020548 включающей кислород, серу и азот, и это кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, если он имеется, через атом азота. Термин "С 5-С 8-гетероциклил" означает 5-, 6-, 7- или 8-членные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические кольца, которые могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и это кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, если он имеется, через атом азота. Примеры включают Если не указано иное, гетероциклическое кольцо (или "гетероцикл") может содержать кетогруппу. Примеры включают Термин "С 3-С 8-циклоалкил" (включая являющиеся частями других групп) означает циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода. Аналогичным образом, термин "С 3-С 6 циклоалкил" означает циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода. Примеры С 3-C8-циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Если не указано иное, то циклические алкильные группы могут быть замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил,гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и йод. Термин "арил" (включая являющиеся частями других групп) означает ароматические кольцевые системы. Термин "С 5-С 10-арил" (включая являющиеся частями других групп) означает ароматические кольцевые системы, содержащие от 5 до 10 атомов углерода. Предпочтительными являются "С 6-С 10 арильные" группы, в которых ароматические кольца содержат от 5 до 10 атомов углерода. Примеры включают фенил или нафтил. Также предпочтительными являются "С 5-С 6-арильные" группы, в которых ароматические кольца содержат от 5 до 6 атомов углерода. Если не указано иное, то ароматические кольцевые системы могут быть замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и йод. Термин "С 5-С 10-гетероарил" (включая являющиеся частями других групп) означает 5- или 6 членные гетероциклические ароматические группы или 5-10-членные бициклические гетероарильные кольца, которые могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород,серу и азот, и содержит количество сопряженных двойных связей, достаточное для образования ароматической системы. Ниже приведены примеры 5-, или 6-, или 9-членных гетероциклических ароматических групп Предпочтительными являются "С 5-С 6-гетероарильные" группы, в которых ароматические кольца представляют собой 5- или 6-членные гетероциклические ароматические группы. Если не указано иное,эти гетероарилы могут быть замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы,включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и йод. Если используют типичные комбинированные группы, например -Х-С 1-С 4-алкил-, где X обозначает функциональную группу, такую как -CO-, -NH-, -С(ОН)- и т.п., то функциональная группа X может быть расположена на любом конце -C1-С 4-алкильной цепи. Термин "спиро-С 3-С 8-циклоалкил" (спиран) означает 3-8-членные спироциклические кольца, причем кольцо связано с молекулой через атом углерода. Термин "спиро-С 3-С 8-гетероциклил" (спиран) означает 3-8-членные спироциклические кольца, которые могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и это кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, если он имеется, через атом азота. Если не указано иное, спироциклическое кольцо может содержать оксогруппу, метильную или этильную группу. Примеры включают"Галоген" в объеме настоящего изобретения обозначает фтор, хлор, бром или йод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром рассматриваются, как предпочтительные галогены."Мостик" в объеме настоящего изобретения означает двухвалентную группу или связь. Указанные выше группы и остатки можно объединить с образованием более сложных структур, состоящих из углеродных цепей и колец и т.п. Соединения общей формулы (I) могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксигруппы, и/или основные группы, такие как, например, аминогруппы. Потом соединения общей формулы(I) могут существовать в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически применимыми неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота,сульфоновая кислота, или органическими кислотами (такими как, например, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота), или в виде солей с фармацевтически применимыми основаниями, таких как гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидроксиды цинка или аммония, или органическими аминами, такими как, например, в частности, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин. Как указано выше в настоящем изобретении, соединения формулы (I) можно превратить в их соли,в особенности предназначенные для применения в фармацевтике - в их физиологически и фармакологически приемлемые соли. С одной стороны, эти соли могут находиться в форме физиологически и фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами. С другой стороны, если R обозначает водород, соединение формулы (I) с помощью дополнительной реакции с неорганическими основаниями также можно превратить в физиологически и фармакологически приемлемые соли, содержащие в качестве противоиона катионы щелочных или щелочно-земельных металлов. Соли присоединения с кислотами можно получить, например, с использованием хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты,молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты или малеиновой кислоты. Также можно использовать смеси указанных выше кислот. Соли щелочных или щелочно-земельных металлов и соединения формулы (I) предпочтительно получают с использованием гидроксидов и гидридов щелочных или щелочно-земельных металлов, из которых предпочтительными являются гидроксиды и гидриды щелочных металлов, в особенности натрия и калия, и особенно предпочтительными являются гидроксиды натрия и калия. При желании соединения общей формулы (I) можно превратить в их соли, для использования в фармацевтике предпочтительно в их фармакологически приемлемые соли присоединения с органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, янтарную кислоту,бромисто-водородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту или лимонную кислоту. Также можно использовать смеси указанных выше кислот. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут находиться в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами - таких как, например, соли присоединения с галогенводородными кислотами,например с хлористо-водородной или бромисто-водородной кислотой, или органическими кислотами,такими как, например, щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут находиться в виде рацематов, но их также можно получить в виде чистых энантиомеров/диастереоизомеров. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут находиться в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, таких как, например, соли присоединения с галогенводородными кислотами,например с хлористо-водородной или бромисто-водородной кислотой, или органическими кислотами,такими как, например, щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота. Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями параметров, указанными выше в настоящем изобретении, причем, в частности, в предпочтительных вариантах осуществления значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16,R17, R18, A, L1, L2, Z, Q и n в каждом случае выбраны независимо друг от друга. Применение для лечения. Для указанных выше типичных соединений по методике, описанной ниже в настоящем изобрете- 11020548 нии, исследовано связывание с CCR2. Культура клеток. Клетки ТНР-1 (клетки острого моноцитарного лейкоза человека) выращивали в стандартизированных условиях при 37 С и 5% СО 2 в инкубаторе с увлажнением. Клетки ТНР-1 выращивали в среде RPMI 1640 (Gibco 21875), содержащей 1% MEM-NEAA (Gibso 11140), 2 мМ L-глутамина, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) и 1,0 мМ пирувата натрия, 90%; 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS Gibco 10500-064). Мембраны готовили из клеток ТНР-1. Клетки ТНР-1 центрифугировали при 300g при 4 С в течение 10 мин. Таблетку клеток повторно суспендировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФФ, содержащем 10 мкМ Pefabloc и "полную" смесь ингибиторов протеазы, Boehringer Mannheim (1 таблетка/50 мл до концентрации, равной 80 клеток/мл. Приготовление мембран проводили путем разрушения оболочек клеток посредством разложения в азоте (при 50 бар, в течение 1 ч) в "NitrogenBombe" (Parr Instrument). Остатки клеток удаляли центрифугированием (800g при 4 С, 1 мин). Надосадочную жидкость центрифугировали при 80000g, 4C в течение 30 мин для осаждения клеточных мембран. Обычно из 110 Е 9 клеток получали 50 мг белка (анализ по методике Брэдфорда). Мембраны повторно суспендировали в 25 мМ HEPES, 25 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2, 10% глицерина для хранения аликвот при -80 С в 25 мМ HEPES, 25 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2, 10% глицерина и хранили при -80 С. Исследование связывания с рецепторами мембран.Perkin Elmer NEX 332 Jod 125 MCP-1, исходный раствор: 2200 Ки/ммоль растворяли в 2000 мкл буфера для анализа, хранили при -20 С. Концентрацию мембран ТНР-1 в буфере для анализа 25 мМHEPES, pH 7,2; 5 мМ MgCl2; 0,5 мМ CaCl2; 0,2% БСА (бычий сывороточный альбумин) устанавливали равной до 2,5 мкг/15 мкл. В этом буфере для анализа концентрацию гранул Amersham Biosciences PVTWGA (RPNQ0001) устанавливали равной 0,24 мг/30 мкл. Для приготовления суспензии мембраныгранулы, мембраны и гранулы при соотношении 1:2 инкубировали в течение 30 мин при КТ при вращении (60 об/мин). Исследуемые соединения растворяли в 100% ДМСО до концентрации, равной 10 мМ, и с помощью 100% ДМСО дополнительно разводили до 1 мМ. Все дополнительные разведения проводили в буфере для анализа, конечная концентрация ДМСО равна 1%. Соединения, суспензию мембраныгранулы и [125I]МСР-1 (примерно 25000 распадов/мин/10 мкл) инкубировали. Радиоактивность связанных веществ измеряли через 8 ч сцинтилляционным счетчиком. Сродство исследуемых соединений(константа диссоциации hKi) рассчитывали путем итеративной аппроксимации экспериментальных данных с помощью программы "easy sys", которая основана на законе действия масс (Schittkowski K. (1994),Numerische Mathematik, Vol. 68, 129-142). По данным этого исследования соединения всех указанных выше примеров обладают активностью,составляющей 10 мкМ или менее.CCR2, можно предположить возможность их применения для лечения в различных случаях. Соединения по изобретению могут использоваться в способе модулирования или лечения по меньшей мере одного связанного с МСР-1 заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, известного в данной области техники или описанного в настоящем изобретении, с использованием по меньшей мере одного антагониста CCR2, предлагаемого в настоящем изобретении. Соединения по изобретению также могут использоваться в способе модулирования или лечения по меньшей мере одного связанного с МСР-1 заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: злокачественное заболевание, метаболическое заболевание, связанное с иммунной системой, или воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, инфекционное заболевание или неврологическое заболевание. Такие патологические состояния выбраны из группы, включающей, но не ограничивающейся только ими, заболевания или патологические состояния, опосредуемые адгезией клеток и/или ангиогенезом. Такие заболевания или патологические состояния включают иммунное нарушение или заболевание, сердечно-сосудистое нарушение или заболевание, инфекционное, злокачественное и/или неврологическое нарушение или заболевание или другие известные или указанные связанные с МСР-1 патологические состояния. В частности, антагонисты CCR2 применимы для лечения заболеваний, которые включают воспаление, таких как ХОЗЛ, ангиогенеза, такого как заболевание глаз и новообразования, ремоделирования ткани, такого как рестеноз, и пролиферации некоторых типов клеток, в частности эпителиальных и плоскоклеточных карцином. Конкретные показания включают применение для лечения атеросклероза, рестеноза, метастазирования рака, ревматоидного артрита, диабетической ретинопатии и дегенерации желтого пятна. Антагонисты также можно использовать для лечения различных фиброзных заболеваний, таких как идиопатический фиброз легких, диабетическая нефропатия, гепатит и цирроз. Таким образом, соединения по изобретению могут использоваться в способе модулирования или лечения по меньшей мере одного связанного с CCR2 заболевания клетки,ткани, органа, животного или пациента, известного в данной области техники или описанного в настоящем изобретении, с использованием по меньшей мере одного антагониста CCR2, предлагаемого в настоящем изобретении. Конкретные показания обсуждены ниже. Заболевания легких. Соединения по изобретению могут использоваться в способе модулирования или лечения по меньшей мере одного злокачественного заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая,но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: пневмония; абсцесс легкого;- 16020548 профессиональные заболевания легких, вызванные агентами в форме пыли или дустов, газов или воздушных дисперсий; астма, облитерирующий фиброзный бронхиолит, нарушение дыхания, аллергические заболевания легких, включая гиперчувствительный пневмонит (экзогенно-аллергический альвеолит), аллергический бронхолегочный аспергиллез и лекарственную аллергию; синдром расстройства дыхания у взрослых (СРДВ), синдром Гудпасчера, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ),идиопатические интерстициальные заболевания легких, такие как идиопатический фиброз легких и саркоидоз, десквамативная интерстициальная пневмония, острая интерстициальная пневмония, интерстициальное заболевание легких, связанное с респираторным бронхиолитом, идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующей пневмонией, лимфоцитарный интерстициальный пневмонит, гранулематоз клеток Лангерганса, бурая идиопатическая индурация легких; острый бронхит, легочный альвеолярный бронхит, протеиноз, бронхоэктаз, нарушения плевры, ателектаз, муковисцидоз и опухоли легких и эмболия легких. Злокачественные заболевания. Соединения по изобретению могут использоваться в способе модулирования или лечения по меньшей мере одного злокачественного заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая,но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: лейкоз, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), В-клеточный, Т-клеточный или FAB ОЛЛ, острый миелолейкоз (ОМЛ),хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, миелодиспластический синдром (МДС), лимфома, болезнь Ходжкина, злокачественная лимфома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркита, множественная миелома, саркома Капоши, колоректальная карцинома,карцинома поджелудочной железы, почечноклеточная карцинома, рак молочной железы, носоглоточная карцинома, злокачественный гистиоцитоз, паранеопластический синдром/злокачественная гиперкальциемия, солидные опухоли, аденокарциномы, плоскоклеточные карциномы, саркомы, злокачественная меланома, в частности метастатическая меланома, гемангиома, метастатическое заболевание, связанная с раком резорбция кости, связанная с раком боль в кости и т.п. Заболевания, связанные с иммунной системой. Соединения по изобретению также могут использоваться в способе модулирования или лечения по меньшей мере одного связанного с иммунной системой заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, системный ювенильный ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, язва желудка, серонегативная артропатия, остеоартрит, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, иридоциклит/увеит/неврит зрительного нерва, идиопатический фиброз легких, системный васкулит/гранулематоз Вегенера, саркоидоз, орхит/обратимые процедуры вазэктомии, аллергические/атопические заболевания, астма, аллергический ринит, экзема, аллергический контактный дерматит,аллергический конъюнктивит, гиперчувствительный пневмонит, трансплантаты, отторжение трансплантата органа, реакция трансплантат против хозяина, синдром системной воспалительной реакции, грамположительный сепсис, грамотрицательный сепсис, культурально негативный сепсис, грибковый сепсис,нейтропеническая лихорадка, уросепсис, менингококкемия, травма/кровотечения, ожоги, воздействие ионизирующего излучения, острый панкреатит, синдром расстройства дыхания у взрослых, ревматоидный артрит, алкогольный гепатит, хронические воспалительные патологии, саркоидоз, болезнь Крона,серповидноклеточная анемия, диабет, нефроз, атопические заболевания, аллергические реакции, аллергический ринит, сенная лихорадка, круглогодичный ринит, конъюнктивит, эндометриоз, астма, уртикария, системная анафилаксия, дерматит, пернициозная анемия, гемолитические заболевания, тромбоцитопения, отторжение трансплантата любого органа или ткани, отторжение трансплантата почки, отторжение трансплантата сердца, отторжение трансплантата печени, отторжение трансплантата поджелудочной железы, отторжение трансплантата легкого, отторжение трансплантата костного мозга (ТКМ), отторжение аллотрансплантата кожи, отторжение трансплантата хряща, отторжение трансплантата кости, отторжение трансплантата тонкой кишки, отторжение имплантата фетальной вилочковой железы, отторжение трансплантата паращитовидной железы, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, отторжение аллотрансплантата, аллергические реакции на блокаторы рецепторов, болезнь Грейвса, болезнь Рейно, инсулинорезистентный диабет типа В, астма, злокачественная миастения, опосредуемая антителами цитотоксичность, аллергические реакции типа IU, системная красная волчанка, синдром POEMS(полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и поражения кожи), полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и поражения кожи, антифосфолипидный синдром, пемфигус, склеродермия, смешанное заболевание соединительной ткани,идиопатическая болезнь Аддисона, сахарный диабет, хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз, витилиго, васкулит, постинфарктный посткардиотомный синдром, гиперчувствительность типа IV, контактный дерматит, гиперчувствительный пневмонит, отторжение аллотрансплантата, гранулемы вследствие наличия микроорганизмов внутри клеток, чувствительность к лекарственному средству,метаболическая/идиопатическая, болезнь Вильсона, гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, диабетическая ретинопатия, тиреоидит Хашимото, остеопороз, оценка гипоталамо-гипофизарно- 17020548 надпочечниковой оси, первичный биллиарный цирроз, тиреоидит, энцефаломиелит, кахексия, муковисцидоз, хроническое заболевание печени новорожденных, хроническое обструктивное заболевание легких(ХОЗЛ), наследственный гематофагоцитарный лимфоцитарный гистиоцитоз, патологические состояния кожи, псориаз, алопепция, нефротический синдром, нефрит, гломерулонефрит, острая почечная недостаточность, гемодиализ, уремия, токсичность, преэклампсия, терапия с помощью ОКТЗ, терапия с помощью анти-CD3, терапия цитокинами, химиотерапия, лучевая терапия (например, включая, но не ограничиваясь только ими, астению, анемию, кахексию и т.п.), хроническая интоксикация салицилатом и т.п. Сердечно-сосудистые заболевания. Соединения по изобретению могут использоваться в способе модулирования или лечения по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента,включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: синдром сердечного обморока, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, удар, ишемический удар, кровотечение, артериосклероз, атеросклероз, рестеноз, диабетическое атеросклеротическое заболевание, гипертензию, артериальную гипертензию, реноваскулярную гипертензию, синкопе, шок, сифилис сердечнососудистой системы, сердечную недостаточность, легочное сердце, первичную легочную гипертензию,аритмии сердца, предсердную эктопическую систолу, трепетание предсердий, фибрилляцию предсердий(стабильную или пароксизмальную), постперфузионный синдром, воспалительный ответ на искусственное кровообращение, хаотическая или мультифокальная предсердная тахикардия, тахикардия с регулярным узким QRS, особые аритмии, фибрилляция желудочков, аритмии пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада, блокада пучка Гиса, ишемические нарушения миокарда, заболевание коронарной артерии, стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, дилатационная застойная кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, заболевания клапанов сердца, эндокардит, перикардиальное заболевание, опухоли сердца, аневризмы аорты и периферические аневризмы, расслоение аорты, воспаление аорты, окклюзия брюшной аорты и ее ветвей, нарушения периферических сосудов, окклюзивные нарушения артерий, периферическое атеросклеротическое заболевание, облитерирующий тромбангиит, функциональные нарушения периферических артерий, феномен и болезнь Рейно, акроцианоз, эритромелалгия, заболевания вен, тромбоз вен, варикозное расширение вен, артериовенозный свищ, лимфатический отек, жировой отек, нестабильная стенокардия, реперфузионное поражение, постперфузионный синдром, ишемическое реперфузионное поражение и т.п. Такой способ необязательно может включать введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один антагонист CCR2, в клетку, ткань, орган животного или пациента, нуждающегося в такой модуляции, лечении или терапии. Неврологические заболевания. Соединения по изобретению могут использоваться в способе модулирования или лечения по меньшей мере одного неврологического заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: невропатическая боль, такая как боль в спине, боль в бедре, боль в ноге, негерпетическая невралгия, постгерпетическая невралгия,диабетическая невропатия, боль, вызванная поражением нерва, невропатическая боль, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), травма головы, поражения нервов, вызванные токсином и химиотерапией, фантомные боли в ампутированных конечностях, рассеянный склероз, травматический вывих зуба, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия, синдром таламической боли, боль после удара, поражение центральной нервной системы, послеоперационная боль, запястный синдром, тригеминальная невралгия, постмастэктомический синдром, постторакотомический синдром, боль в культе, повторяющаяся боль при движении, невропатическая боль, связанная с гипералгезией и аллодинией, боль, обусловленная алкоголизмом, и другая обусловленная действием лекарственных средств боль; нейродегенеративные заболевания, рассеянный склероз, мигрень, головная боль, слабоумие при СПИД, демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз и острый поперечный миелит; экстрапирамидные и мозжечковые нарушения, такие как поражения кортикоспинальной системы; нарушения базального ядра головного мозга или мозжечковые нарушения; гиперкинетические нарушения движения, такие как хорея Гентингтона и сенильная хорея; вызванные лекарственными средствами нарушения движения, такие как вызванные лекарственными средствами, которые блокируют допаминовые рецепторы ЦНС (центральная нервная система); гипокинетические нарушения движения, такие как болезнь Паркинсона; прогрессирующий супрануклеарный паралич; структурные поражения мозжечка; спиноцеребеллярные дегенерации, такие как спинальная атаксия, наследственная атаксия Фридрейха, дегенерации коры мозжечка, множественные системные дегенерации (Менцеля, Дежерина-Тома, Ши-Дрегера и Мачадо-Джозефа); системные нарушения (болезнь Рефсума, абеталипопротеинемия, атаксия, телеангиэктазия и митохондриальное сочетанное нарушение); демиелинизирующие центральные нарушения, такие как рассеянный склероз, острый поперечный миелит; и нарушения двигательных единиц, такие как неврогенные мышечные атрофии (дегенерация клеток переднего рога спинного мозга, такая как боковой амиотрофический склероз, атрофия остистых мышц новорожденных и юношеская атрофия остистых мышц); болезнь Альцгеймера; синдром Дауна в среднем возрасте; болезнь диффузных телец Леви; старческое слабоумие типа телец Леви; синдром Вернике-Корсакова; хрониче- 18020548 ский алкоголизм; болезнь Крейтцфельда-Якоба; подострый склерозирующий лейкоэнцефалит, болезнь Галлервордена-Шпатца; слабоумие боксеров и т.п. Фиброзные патологические состояния. В дополнение к описанным выше патологическим состояниям и заболеваниям соединения по изобретению также могут использоваться в способе модулирования или лечения фиброзных патологических состояний разной этиологии, таких как фиброз печени (включая, но не ограничиваясь только ими, алкогольный цирроз, вирусный цирроз, аутоиммунный гепатит); фиброз легких (включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, идиопатический фиброз легких); фиброз почек (включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, диабетический нефрит, гломерулярный нефрит, волчаночный нефрит); фиброз кожи (включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, гипертрофические и келоидные рубцы, ожоги); миелофиброз; нейрофиброматоз; фиброму; интестинальный фиброз и фиброзные спайки, вызванные хирургическим вмешательством. Соединения по изобретению могут использоваться в способе модулирования или лечения по меньшей мере одной раны, травмы или поражения ткани или органа или связанного с ними или обусловленного ими хронического патологического состояния клетки, ткани, органа, животного или пациента,включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: повреждение или травма организма, связанное с хирургическим вмешательством, включая торакальное, абдоминальное, краниальное или челюстно-лицевое хирургическое вмешательство; или при котором рана выбрана из группы,включающей асептические раны, раны от ушиба, резаные раны, рваные раны, непроникающие раны, открытые раны, проникающие раны, сквозные раны, колотые раны, септические раны, инфаркты и поверхностные раны; или при котором рана выбрана из группы, включающей ишемические язвы, пролежни,свищи, тяжелые укусы, термические ожоги и раны донорского участка; или при котором раной является афтозная рана, травматическая рана или рана, связанная с герпесом. Раны донорского участка представляют собой раны, которые образуются, например, в связи с удалением твердой ткани из одного участка организма с переносом на другой участок организма, например, в связи с трансплантацией. Раны, образующиеся при таких операциях, являются очень болезненными и поэтому особенно важно улучшенное залечивание. Фиброз раны также поддается лечению антагонистом CCR2, поскольку первыми клетками,проникающими в область раны, являются нейтрофилы, затем моноциты, которые активируются макрофагами. Предполагается, что макрофаги необходимы для эффективного залечивания ран, поскольку они также ответственны за фагоцитоз патогенных микроорганизмов и очистку от остатков раны. Кроме того,они высвобождают многочисленные факторы, участвующие в последующих стадиях процесса залечивания. Макрофагами притягиваются фибробласты, которые начинают продуцирование коллагена. Почти все процессы заживления ткани включают раннее образование соединительной ткани, стимулирование этого и последующих процессов улучшает заживление ткани, однако чрезмерное продуцирование соединительной ткани и коллагена может привести к образованию фиброзной ткани, характеризующейся, как неэластичная и гипоксическая. Антагонист CCR2, предлагаемый в настоящем изобретении, можно использовать в способах модулирования, лечения или предупреждения таких последствий залечивания раны. Другие случаи применения антагонистов CCR2 для лечения. Соединения по изобретению могут использоваться в способе модулирования или лечения по меньшей мере одного инфекционного заболевания клетки, ткани, органа животного или пациента, включая,но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: острая или хроническая бактериальная инфекция, острые или хронические паразитарные или инфекционные процессы, включая бактериальную, вирусную и грибковую инфекции, инфекцию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), невропатию ВИЧ, менингит, гепатит (А, В или C и т.п.), септический артрит, перитонит, пневмония, эпиглоттит,Е. coli 0157:h7, гемолитико-уремический синдром/тромболитическая тромбоцитопеническая пурпура,малярия, геморрагическая лихорадка денге, лейшманиоз, проказа, синдром токсического шока, стрептококковый миозит, газовая гангрена, инфицирование посредством Mycobacterium tuberculosis, инфицирование микобактериями Avium intracellulare, пневмоцистная пневмония, воспаление органов таза, эпидидимальный орхит, инфицирование легионеллами, лаймская болезнь, грипп а, инфицирование вирусом Эпштейна-Барра, угрожающий жизни сопутствующий гематофагоцитарный синдром, угрожающий жизни энцефалит, асептический менингит и т.п. Любой способ, описанный выше, может включать введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один антагонист CCR2, в клетку,ткань, орган животного или пациента, нуждающегося в такой модуляции, лечении или терапии. Наряду с использованием для лечения людей, эти соединения также применимы в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Комбинации. Соединения формулы I можно использовать по отдельности или совместно с другими активными веществами формулы I, предлагаемыми в настоящем изобретении. При желании соединения формулы I также можно использовать в комбинации с другими фармакологически активными веществами. Для этой- 19020548 цели предпочтительно использовать активные вещества, выбранные, например, из группы, включающей-миметики, антихолинергетики, кортикостероиды, другие ингибиторы PDE4, антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR, ингибиторы MRP4, агонисты допамина, Н 1-антигистамины, антагонист PAF и ингибиторы киназы PI3 или комбинации двух или трех из них, такие как, например, комбинации соединений формулы I с одним или двумя соединениями, выбранными из группы, включающей-миметики, кортикостероиды, ингибиторы PDE4, ингибиторы EGFR и антагонисты LTD4,антихолинергетики, -миметики, кортикостероиды, ингибиторы PDE4, ингибиторы EGFR и антагонисты LTD4,ингибиторы PDE4, кортикостероиды, ингибиторы EGFR и антагонисты LTD4,ингибиторы EGFR, ингибиторы PDE4 и антагонисты LTD4,ингибиторы EGFR и антагонисты LTD4,ингибиторы CCR3, ингибиторы iNOS (ингибиторы индуцируемой синтазы оксида азота), (6R)-Lэритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин (далее обозначаемый, как "ВН 4") и его производные, указанные вWO 2006/120176, и ингибиторы SYK (ингибиторы тирозинкиназы селезенки),антихолинергетики, -миметики, кортикостероиды, ингибиторы PDE4 и ингибиторы MRP4. Соединения в соответствии с изобретением можно использовать в комбинации трех активных соединений, каждое из которых выбрано из числа указанных выше категорий соединений. Использующиеся -миметики предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей албутерол, бамбутерол, бутолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол,арформотерол, зинтерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол,мелуадрин, метапротеренол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин,салметерол, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248,3-(4-6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилоксибутил)бензилсульфонамид,5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1 Н-хинолин-2-он,4-гидрокси-7-[2-[2-[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонилэтил]аминоэтил]-2(3 Н)-бензотиазолон,1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол,1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино] этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2 пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино] этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2 метил-2-бутиламиноэтанол,5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2 Н-1,4-бензоксазин-3-(4 Н)-он,1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетатэтил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4] оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетат)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)-этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4] оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,4-(4-2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2 метилпропилфенокси)масляную кислоту,8-2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол,- 20020548 необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов. Предпочтительные -миметики выбраны из группы, включающей бамбутерол, бутолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол,3-(4-6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилоксибутил)бензолсульфонамид,5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1 Н-хинолин-2-он,4-гидрокси-7-[2-[2-[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонилэтил]аминоэтил]-2(3 Н)-бензотиазолон,1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол,1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино] этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2 пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2 метил-2-бутиламиноэтанол,5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2 Н-1,4-бензоксазин-3-(4 Н)-он,1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетатэтил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4] оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетат)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4] оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-(2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,4-(4-2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2 метилпропилфенокси)масляную кислоту,8-2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов. Особенно предпочтительные -миметики выбраны из группы, включающей фенотерол, формотерол, салметерол,3-(4-6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилоксибутил)бензолсульфонамид,5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1 Н-хинолин-2-он,1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино] этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2 пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино] этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетатэтил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,- 21020548 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетат)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4] оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4] оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,4-(4-2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2 метилпропилфенокси)масляную кислоту,8-2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2 метил-2-бутиламиноэтанол,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов. Из этих -миметиков те, которые являются особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения, представляют собой формотерол, салметерол,3-(4-6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилоксибутил)бензолсульфонамид,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетат)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,4-(4-2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2 метилпропилфенокси)масляную кислоту,8-2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1 Н-хинолин-2-он,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов. В контексте настоящего изобретения соли присоединения с кислотами -миметиков предпочтительно выбраны из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Из указанных выше солей присоединения с кислотами соли хлористо-водородной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты и уксусной кислоты являются особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения. Использующиеся антихолинергетики предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, тропенол-2,2-дифенилпропионатметобромид, скопин-2,2-дифенилпропионатметобромид, скопин-2-фтор-2,2-дифенилацетатметобромид, тропенол-2-фтор-2,2-дифенилацетатметобромид,тропенол-3,3',4,4'-тетрафторбензилатметобромид,скопин-3,3',4,4'-тетрафторбензилатметобромид, тропенол-4,4'-дифторбензилатметобромид, скопин-4,4'-дифторбензилатметобромид, тропенол 3,3'-дифторбензилатметобромид, скопин-3,3'-дифторбензилатметобромид, тропенол-9-гидроксифлуорен 9-карбоксилатметобромид, тропенол-9-фторфлуорен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-гидрокси- 22020548 флуорен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-фторфлуорен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9 метилфлуорен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-метилфлуорен-9-карбоксилатметобромид, циклопропилтропинбензилатметобромид, циклопропилтропин-2,2-дифенилпропионатметобромид, циклопропилтропин-9-гидроксиксантен-9-карбоксилатметобромид,циклопропилтропин-9-метилфлуорен-9 карбоксилатметобромид, циклопропилтропин-9-метилксантен-9-карбоксилатметобромид, циклопропилтропин-9-гидроксифлуорен-9-карбоксилатметобромид,метилциклопропилтропин-4,4'-дифторбензилатметобромид, тропенол-9-гидроксиксантен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-гидроксиксантен-9 карбоксилатметобромид, тропенол-9-метилксантен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-метилксантен 9-карбоксилатметобромид,тропенол-9-этилксантен-9-карбоксилатметобромид,тропенол-9-дифторметилксантен-9-карбоксилатметобромид,скопин-9-гидроксиметилксантен-9-карбоксилатметобромид,необязательно в виде их сольватов или гидратов. В указанных выше солях катионы тиотропия, окситропия, флутропия, ипратропия, гликопиррония и троспия являются фармакологически активными ингредиентами. В качестве анионов указанные выше соли могут предпочтительно содержать хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или п-толуолсульфонат и хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат или п-толуолсульфонат являются предпочтительными в качестве противоионов. Из всех солей хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонат являются особенно предпочтительными. Особенно важным является тиотропийбромид. В случае использования тиотропийбромида фармацевтические комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно содержат его в форме кристаллического моногидрата тиотропийбромида, который известен из WO 02/30928. Если тиотропийбромид используют в фармацевтических комбинациях, предлагаемых в настоящем изобретении, в безводной форме, то предпочтительно использовать безводный кристаллический тиотропийбромид, который известен из WO 03/000265. Кортикостероиды, использующиеся в настоящем изобретении, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающейпреднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат,флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид,дексаметазон, бетаметазон, дефлазакорт, RPR-106541, NS-126, (S)-фторметил-6,9-дифтор-17-[(2 фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат и(S)-(2 оксотетрагидрофуран-3S-ил)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4 диен-17-карботионат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Особенно предпочтительным является стероид, выбранный из группы, включающей флунизолид,беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид, дексаметазон,NS-126,(S)-фторметил-6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3 оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат и (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-ил)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16 метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионат, необязательно в виде их рацематов,энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Особенно предпочтительным является стероид, выбранный из группы, включающей будезонид,флутиказон, мометазон, циклезонид и (S)-фторметил-6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Любое указание на стероиды включает указание на любые их соли или производные, гидраты или сольваты, которые могут существовать. Примерами возможных солей и производных стероидов могут быть соли щелочных металлов, такие как, например, соли натрия или калия, их сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. Другие ингибиторы PDE4, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, арофиллин, атизорам, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418,PD-168787, Т-440, Т-2585, V-11294 А, С 1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370,N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид,n-[(4aR,10bS)-9-этокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6 ил]-N,N-диизопропилбензамид,(R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон,3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-циано-S-метилизотиоуреидо]бензил)-2 пирролидон,цис[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота],2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он,цис[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол],- 23020548(R)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат,(S)этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат,9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9 Н-пиразоло[3,4 с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9 Н-пиразоло[3,4 с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов. Особенно предпочтительный ингибитор PDE4 выбран из группы, включающей энпрофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), арофиллин, атизорам, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD168787, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, цис[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он,цис[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол],9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9 Н-пиразоло[3,4 с]-1,2,4-триазоло[4,3 а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9 Н-пиразоло[3,4 с]-1,2,4-триазоло[4,3 а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов. Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать указанные выше ингибиторы PDE4, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат,гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид,гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Антагонисты LTD4, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ZD-3523),MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2 хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 11(R)-3(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил) фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Предпочтительно, если антагонист LTD4 выбран из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст,зафирлукаст, МСС-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 и L-733321,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Особенно предпочтительно, если антагонист LTD4 выбран из группы, включающей монтелукаст,пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ZD-3523), MN-001 и MEN-91507 (LM-1507), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать антагонисты LTD4, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Соли или производные, которые антагонистыLTD4 могут образовать, представляют собой, например, соли щелочных металлов, такие как, например,соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты,ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. Использующиеся ингибиторы EGFR предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,- 24020548 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопентилоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-R)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-S)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 иламино)-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N-циклопропил-N-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино 7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(R)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(S)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин,3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 этоксихинолин,4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино-6-(5-[(2-метансульфонилэтил)амино]метилфуран 2-ил)хиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино 7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1 иламино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(R)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(S)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси-7- 25020548 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси) хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-N-метиламино циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси) хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-N-метиламино циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси 7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-(2 метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-цис-4-[N-(2-метоксиацетил)-N-метиламино]циклогексан-1 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4- 26020548 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(S,S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(N-метил-N-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1 илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1 илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF и Mab ICR-62, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов. Предпочтительные ингибиторы EGFR выбраны из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопентилоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-R)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-S)- 27020548 тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 иламино)-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N-циклопропил-N-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино 7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(R)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(S)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин,3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 этоксихинолин,4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино-6-(5-[(2-метансульфонилэтил)амино]метилфуран 2-ил)хиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино 7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N,N-бис-(2-метоксиэтил)-амино]-1-оксо-2-бутен-1 иламино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси) хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метокси- 28020548 хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-N-метиламино циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси) хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-N-метиламино циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси 7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-(2 метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-цис-4-[N-(2-метоксиацетил)-N-метиламино]циклогексан-1 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(S,S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(N-метил-N-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1 илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1 илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,- 29

МПК / Метки

МПК: C07D 401/06, C07D 413/14, C07D 403/06, A61K 31/506, C07D 471/10, C07D 401/14, C07D 407/14, A61P 29/00

Метки: антагонистов, астмы, воспаления, циклические, пиримидин-4-карбоксамиды, хозл, ccr2, рецептора, предназначенные, качестве, лечения

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-20548-ciklicheskie-pirimidin-4-karboksamidy-v-kachestve-antagonistov-receptora-ccr2-prednaznachennye-dlya-lecheniya-vospaleniya-astmy-i-hozl.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл</a>

Похожие патенты