Производные бензофурана в качестве fxr модуляторов

Изобретение относится к производным бензофурана, выбранным из группы, указанной в пункте формулы изобретения, включая их фармацевтические композиции, и их применению для лечения,и/или предотвращения, и/или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, связанного с активностью FXR.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к химическим композициям и применениям композиций. В частности, настоящее изобретение относится к композициям и их применению для модуляции активности FXR рецепторов и для лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, связанного с активностью рецепторов, включая, но не ограничиваясь только ими, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, липодистрофию,холестаз/фиброз, холестериновую желчно-каменную болезнь, желудочно-кишечное заболевание или состояние, гипергликемию, сахарный диабет, диабет 2 типа, резистентность к инсулину, отсутствие метаболической пластичности, нефропатию, заболевания печени, атеросклероз, злокачественное новообразование, воспалительные нарушения, ожирение, остеопороз, старение кожи, нарушения регуляции роста волос и пигментации, болезнь Паркинсона и/или болезнь Альцгеймера. Предпосылки создания изобретения Рецептор фарнезоида X (FXR, NR1H4) является представителем суперсемейства ядерных гормональных рецепторов транскрипционных факторов, активируемых лигандом, и был клонирован в 1995FXR интенсивно экспрессируется в печени, кишечнике, почках, надпочечниках, белой жировой ткани и индуцируется при дифференциации адипоцитов in vitro (Cariou В. и др., J. Biol. Chem., 2006, 16,11039-11049).FXR содержит консервативный ДНК-связывающий домен (DBD) и С-концевой лигандсвязывающий домен (LBD). Гетеродимер рецептора фернезоида X -RXR связывает с чрезвычайно высоким сродством с инвертированным повтором-1 (IR-1) элемента ответа, в котором консенсусные рецептор-связывающие гексамеры разделены одним нуклеотидом. Рецептор фарнезоида X является частью взаимосвязанного процесса, в том смысле, что рецептор активируется желчными кислотами (конечный продукт обмена холестерина) (см., например, Makishima M. и др., Science, 1999, 284, 1362-1365; ParksD.J. и др., Science, 1999, 284, 1365-1368; Wang H. и др., Mol. Cell., 1999, 3, 543-553), что служит для ингибирования катаболизма холестерина. См. также Urizar N.L. и др., J. Biol. Chem., 2000, 275, 39313-39317. Единичный FXRген у людей и мышей кодирует изоформы 4 FXR (FXR1, FXR2, FXR3 и FXR4). Они отличаются их N-концами и инсерцией/делецией четырех аминокислот в шарнирной области. Многие целевые гены регулируются независимым от изоформ образом. Второй FXR ген FXR (NR1H5) идентифицирован у грызунов, собак и кур, но он представляет собой псевдоген у приматов и у людей (Otte K. и др., Mol. Cell. Biol., 2003, 23, 864-872). FXR является воспринимающим элементом для ланостерола и его физиологическая роль до настоящего времени не изучена.FXR регулирует различные физиологические процессы. Этот ядерный рецептор представляет собой внутриклеточный "воспринимающий элемент" желчных кислот и его основная физиологическая роль состоит в защите клеток печени от неблагоприятного влияния избытка желчных кислот (ВА). Кишечник представляет собой ткань, к которой была идентифицирована экспрессия первого FXR целевого гена. В действительности IBAB-P экспрессируется в энтероцитах и связывает желчные кислоты, таким образом ограничивая свободную концентрацию ВА внутри клеток и, впоследствии, их токсичность (MakishimaM. и др., Science, 1999, 284, 1362-1365). FXR чрезвычайно интенсивно экспрессируется в печени и регулирует ключевые гены, вовлеченные в синтез, метаболизм и транспорт ВА, включая CYP7A1, UGT2B4,BSEP, MDR3, MRP2, ASBT, NTCP, OST и OST у людей. Одним из эффектов активации oFXR является понижающая регуляция CYP7A1 и, таким образом, синтеза желчных кислот; это осуществляется посредством индукции SHP (короткий гетеродимерный партнер), который затем репрессирует CYP7A1 транскрипцию (Claudel Т. и др., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2005, 25, 2020-2031). Измененная экспрессия или нарушение функционирования этих генов описано у пациентов с холестатическими заболевания печени. Защитная роль FXR модуляторов при холестазе предполагается в некоторых исследованиях на различных холестатичных моделях у животных (Liu Y. и др., J. Clin. Invest.,2003, 112, 1678-1687). Было обнаружено, что 6-ECDCA полностью переключает в противоположную сторону ухудшенное выделение желчи и защищает гепатоциты от повреждения клеток печени, вызываемых цитотоксической литохолевой кислотой (Pelliciari R. и др., J. Med. Chem., 2003, 45, 3569-3572). Процесс энтерогепатической циркуляции желчных кислот также является важным регулятором гемостаза холестерина в сыворотке крови. После биосинтеза из холестерина в печени ВА секретируются с желчью в полость тонкого кишечника для переваривания и абсорбции жира и жирорастворимых витаминов. Соотношение различных ВА определяет гидрофильность пула желчных кислот и его способность солюбилизировать холестерин. Активирование FXR повышает гидрофобность пула, снижая солюбилизацию холестерина в кишечнике, эффективно блокируя ее абсорбцию. Полагают, что снижение абсорбции будет приводить к снижению уровней холестерина в плазме. Действительно, прямые ингибиторы абсорбции холестерина, такие так эзетимиб, снижают уровни холестерина в плазме, что обеспечивает определенные подтверждения для этой гипотезы. Тем не менее эзетимиб обладает ограниченной эффективностью, которая проявляется благодаря повышенной регуляции синтеза холестерина в клетках с ме-1 020454 ханизмом обратной связи, пытаясь компенсировать истощение холестерина. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что FXR осуществляет свое действие частично путем прямого подавления экспрессии HMGCoA редуктазы посредством механизма, задействующего SHP и LRH1 (Datta S. и др., J.Biol. Chem, 2006, 281, 807-812). Дополнительно, Hubbert M.L. и др. (Hubbert M. и др., Mol Endocrinol,2007, 21, 1359-1369) описали, что FXR индуцирует экспрессию печеночного lnsig-2, который подавляет ланостерол 14 альфа-деметилазу и уменьшает уровни белка HMG-CoA редуктазы. У большинства пациентов с заболеваниями коронарных артерий наблюдаются высокие уровни в плазме атерогенных LDL. Ингибиторы HMGCoA редуктазы (статины) эффективны относительно нормализации уровней LDL-C, но уменьшают риск таких сердечно-сосудистых явлений, как удар и инфаркт миокарда только приблизительно на 30%. Существует потребность в дополнительных терапиях, нацеленных на дальнейшие снижения атерогенных LDL, а также других липидных факторов риска, таких как высокие уровни триглицеридов в плазме крови и низкие HDL-C. Следовательно, FXR является потенциальной терапевтической мишенью, которую можно модулировать для усиления удаления холестерина из организма. В последующих исследованиях было показано, что FXR также регулирует набор генов, которые контролируют специфические аспекты метаболизма липопротеинов. Sinal и др. изначально предположили, что FXR контролирует уровни липидов в плазме крови (Sinal C.J. и др., Cell, 2000, 102, 731-44). Позже, FXR агонист GW4064, при использовании для лечения db/db диабетических мышей, более существенно уменьшает TG в плазме (Zhang Y. и др., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011). АктивацияFXR оказывает влияние на метаболизм TG посредством нескольких путей. Некоторые механизмы, вовлеченные в уменьшение TG, включают понижающую регуляцию транскрипционного фактора стеролрегуляторного элемента-связывающего белка 1 с(Pineda-Torra I. и др., Mol. Endocrinol., 2005, 17, 259272), понижающую регуляцию ароС-III (Claudel Т. и др., Gastroenterology, 2003, 125, 544-555), повышающую регуляцию apoC-II (Kast H.R. и др., Mol. Endocrinol., 2001, 15, 1720-1728) и повышающую регуляцию синдекан-1 и VLDL рецептора. Повышающее окисление жирных кислот представляет собой другой механизм для FXR опосредованного уменьшения уровней триглицеридов в плазме путем повышенной регуляции киназы пируват-дегидрогеназы (PDK4) (Savkur R.S. и др., Biochem Biophys. Res.Commun., 2005, 329, 391-6). Кроме того, в исследованиях Edwards P.A. и др. (J. Lipid Res, 2002, 1, 2-12) было показано, что FXR изменяет транскрипцию некоторых генов, вовлеченных в синтез жирных кислот и триглицеридов, а также в метаболизм липопротеинов. Эти гены включают белок, переносящий фосфолипиды (PLTP), синдекан-1 (SDC-1) и рецептор липопротеина очень низкой плотности (VLDLR) (Urizar N.L. и др., J. Biol.Chem., 2000, 275, 39313-39317; Anisfeld A.M. и др., J. Biol. Chem., 2003, 278, 20420-20428; Sirvent А. и др., FEBS Lett., 2004, 566, 173-177). В последнее время новые соединения, которые являются модуляторами FXR, проявляют способность уменьшать как уровни триглицеридов, так и уровни холестерина в плазме на моделях нормальных и гиперлидидемических животных (см., например, опубликованная международная патентная заявкаWO 2007/070796). Таким образом, соединения, которые модулируют активность FXR, могут проявлять улучшенную терапевтическую эффективность относительно снижения уровней холестерина и триглицеридов в плазме по сравнению с существующими в настоящее время терапиями. Также было показано, что активация FXR понижающе регулирует провоспалительные ферментыiNOS и СОХ-2, а также миграцию гладких мышечных клеток сосудов (Li Y.T.Y. и др., ArteriosclerThromb Vase Biol., 2007, 27, 2606-2611). Это защитное действие агонистов FXR на стабильность атеросклеротических бляшек может быть ценными также для лечения воспаления при диабетической нефропатии. Интересные результаты были получены с веществами, усиливающими экскрецию ВА в рандомизированном, двойном, слепом скрещенном исследовании. Введение холестирамина улучшает гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа и дислипидемией (Garg А и др., Ann Intern Med, 1994, 121,416-422). В некоторых исследованиях было показано, что FXR принимает участие в метаболизме глюкозы. У мышей, которых лечили с помощью GW4064 или холевой кислоты или после инфицирования со слитым белком FXR-VP16 аденовируса приводит к существенному снижению уровней глюкозы в плазме крови и улучшенной чувствительности к инсулину на трех диабетических моделях (db/db, ob/ob и KKА(у) мыши) (Cariou В. и др., J. Biol. Chem., 2006, 281, 11039-11049; Zhang Y. и др., Proc. Natl. Acad. Sci.,2006, 103, 1006-1011; Ma К. и др., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1102-1109). Вместе с этими данными у мышей Fxr проявляется нарушенная толерантность к глюкозе и резистентность к инсулину (Cariou В. и др.,J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049). Экспрессия FXR также стимулируется глюкозой и подавляется инсулином в первичных гепатоцитах крыс (Duran-Sandoval D. и др., Diabetes, 2004, 53, 890-898). ЛечениеGW4064 уменьшает экспрессию фосфоенол пируват карбоксикиназы (РЕРСК) и глюкоза-6-фосфатазы(G6Pase) у диабетических мышей db/db, но GW4064 индуцирует экспрессию PEPCK и повышает выработку глюкозы в первичных гепатоцитах in vitro (Stayrook K.R. и др., Endocrinology, 2005, 146, 984-991). В случае диабета 2 типа повышенный уровень глюкозы в крови per se связан с повышенной и преждевременной летальностью вследствие повышенного риска микрососудистых и макрососудистых забо-2 020454 леваний, включая ретинопатию (нарушение или потерю зрения вследствие повреждения кровеносных сосудов в глазах); невропатию (повреждение нервов и проблемы со ступнями вследствие повреждения кровеносных сосудов в нервной системе); и нефропатию (заболевание почек вследствие повреждения кровеносных сосудов в почках), гипертонию, нарушения мозгового кровообращения и заболевания сердечных сосудов. Следовательно, контролирование гомеостаза глюкозы является важным подходом для лечения диабета. Таким образом, FXR модуляторы описаны как пригодные для лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов нечувствительности или резистентности к инсулину или для лечения осложнений гипергликемии (см., например, опубликованную международную патентную заявку WO 01/82917) На основании этих данных FXR селективные модуляторы являются потенциальными фармацевтическими кандидатами для лечения диабета 2 типа и гипертриглицеридемии, которые являются двумя основными симптомами метаболического синдрома.FXR модуляторы также пригодны для лечения ожирения, а также для лечения осложнений ожирения. Термины "тучный" и "ожирение" относятся, в соответствии с указаниями ВОЗ индекс массы тела(BMI) больше чем 27,8 кг/м 2 для мужчин и 27,3 кг/м 2 для женщин (BMI равен весу (кг)/рост (метры квадратные). Ожирение связано с различными медицинскими состояниями, включая диабет и случаи атеросклеротического заболевания, (см., например, Barrett-Conner E., Epidemiol. Rev., 1989, 11, 172-181; Tulloch-Reid M.K. и др., Diabetes Care, 2003, 26, 2556-2561). В недавних исследованиях было показано, что FXR вовлечены в злокачественную патологию, такую как рак печени (Yang F. и др., Cancer Res., 2007, 67, 863-867); рак молочной железы (Swales K.E. и др., Cancer Res., 2006, 66, 10120-10126); рак ободочной и прямой кишки (De Gottardi А. и др., Dig Dis Sci 2004, 49, 982-989; Debruyne P.R. и др., Oncogene 2002, 21, 6740-6750); рак пищевода (De Gottardi А. и др.,Mol Cancer, 2006, 5, 48-57). Активность ядерных рецепторов, включая рецептор фарнезоида X и/или активность ядерного орфанового рецептора, вовлечена в различные заболевания и нарушения, включая, но не ограничиваясь только ими, заболевания кожи и слизистых оболочек и акне (см., например, патент US6071955 и 6187814),болезнь Паркинсона (Sacchetti P. и др., Nucleic Acids Res., 2006, 34, 5515-5527) и болезнь Альцгеймера(Wolozin В., Neuron, 2004, 41, 7-10). Таким образом, существует потребность в новом классе соединений, которые обладают благоприятными свойствами. Было обнаружено, что класс соединений, описанных в данной заявке, пригоден в качестве средств для лечения или предотвращения различных заболеваний или нарушений. Сущность изобретения Настоящее изобретение в одном аспекте относится к различным новым соединениям, выбранные из группы, указанной ниже, и их стереоизомерным формам, смесям стереоизомерных форм или их формам фармацевтически приемлемых солей. Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, где композиции содержат один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира. Другим объектом настоящего изобретения является обеспечение способов лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, связанного с активностью рецепторов, включая, но не ограничиваясь только ими, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, липодистрофию, холестаз/фиброз, холестериновую желчнокаменную болезнь, желудочно-кишечное заболевание или состояние, гипергликемию, сахарный диабет, диабет 2 типа, резистентность к инсулину, отсутствие метаболической пластичности, нефропатию, заболевания печени, атеросклероз, злокачественное новообразование, воспалительные нарушения,ожирение, остеопороз, старение кожи, нарушения регуляции роста волос и пигментации, болезнь Паркинсона и/или болезнь Альцгеймера. Эти и другие объекты, особенности и преимущества соединений по изобретению будут раскрыты в дальнейшем подробном описании настоящей патентной заявки. Подробное описание изобретения В соответствии с первым объектом настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, выбранные из группы, включающей: трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-этоксикарбонилбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты,трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-карбоксибензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты,амид 5-[4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,амид 5-[4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,амид 5-[4-(3-трифторметилбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,амид 5-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,амид 5-[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,амид 5-[4-(3-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,-3 020454 4-хлор-5-[4-(2-метил-5-тиофен-2-ил-2 Н-пиразол-3-илметил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2 карбоновую кислоту,5-[(1S,4S)-5-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-метилбензофуран-2 карбоновую кислоту,5-[4-(2,4-дихлорфенилкарбамоил)пиперидин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,и их стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или формы фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение относится не только к рацемическим смесям этих соединений, но также к их отдельным стереоизомерам и/или диастереоизомерам, как таковым или в виде их смесей во всех соотношениях. Изобретение также относится к стереоизомерам (включая Е, Z изомеры) и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты. Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений. Под производными пролекарств подразумевают соединения, которые являются модифицированным, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением. Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67(1995). Термин "пролекарство", как используется в настоящей заявке, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему, образует "лекарственное" вещество (биологически активное соединение) в результате самопроизвольной (ых) химической (их) реакции (й) и/или метаболической(их) химической (их) реакции (й). В соответствии со вторым объектом настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединения в соответствии с изобретением, где композиции включают один или более фармацевтически приемлемых наполнителей и терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира. В особом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая дополнительно включает один или более дополнительных соединений, выбранных из группы, состоящей из физиологически приемлемых наполнителей, вспомогательных веществ, адъювантов, разбавителей, носителей и фармацевтически активных агентов, отличных от соединений в соответствии с изобретением. Соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в комплекте (наборе), включающим отдельные пакеты, состоящие из:a) терапевтически эффективного количества одного или более соединений в соответствии с изобретением и,b) терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов, отличных от соединений в соответствии с изобретением. Соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в комбинации с одним или более других лекарственных средств для лечения, предотвращения, супрессии или ослабления заболеваний или состояний, для которых применяются соединения в соответствии с изобретением или другие лекарственные средства. Типично, комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем одно лекарственное средство, или комбинация является более безопасной или более эффективной, чем можно было бы ожидать, основываясь на аддитивных свойствах индивидуальных лекарственных средств. Такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) могут вводиться в соответствии со способом и в количестве, которое обычно используются, одновременно или последовательно с соединением в соответствии с изобретением. Когда соединение в соответствии с изобретением используется одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, то комбинационный продукт, содержащий такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) и соединение в соответствии с изобретением, является предпочтительным. Однако комбинационная терапия также включает терапии, в которых соединение в соответствии с изобретением и один или более других лекарственных средств вводятся на основе различных перекрывающихся режимов. Подразумевается, что при использовании в комбинации с другими активными ингредиентами соединение настоящего изобретения или другой активный ингредиент, или оба могут использоваться эффективно в более низких дозах, чем тогда, когда каждое из них используется самостоятельно. В соответствии с этим фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают те, которые содержат один или более других активных ингредиентов, в дополнение к соединению в соответствии с изобретением. Примеры других активных ингредиентов, которые могут вводиться в комбинации с соединением в соответствии с изобретением, либо вводиться отдельно, либо в той же фармацевтической композиции,-8 020454 включают, но не ограничены: ингибиторы дипептидил пептидазы IV (DP-IV); инсулинсенсибилизирующие препараты, включая PPAR агонисты, такие как глитазоны (например, троглитазон,пиоглитазон, энглитазон, МСС-555, розиглитазон и подобные им) и другие PPAR лиганды, включаяPPAR/ двойственные агонисты, такие, как KRP-297, и PPAR агонисты, такие как гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат, бигуаниды, такие, как метформин и фенформин; инсулин или миметики инсулина; сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина, такие как толбутамид,глипизид, меглитинид и родственные материалы; ингибиторы -глюкозидазы, такие как акарбоза; антагонисты рецептора глюкагона, такие как те, что раскрыты в WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 иWO 00/69810; GLP-1, аналоги GLP-1 и агонисты рецептора GLP-1, такие как те, что раскрыты в WO 00/42026 и WO 00/59887; GIP, GIP миметики, такие как те, что раскрыты в WO 00/58360, и агонисты GIP рецептора; РАСАР, РАСАР миметики, агонисты рецептора 3 РАСАР, такие как те, что раскрыты в WO 01/23420; агенты, снижающие уровень холестерина, такие как ингибиторы HMG-CoA редуктазы (ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин, росувастатин и другие статины), агенты, способствующее выведению жлчных кислот: холестирамин, колестипол и диалкиламиноалкильные производные поперечносвязанного декстрана), никотиниловый спирт, никотиновую кислоту или ее соль, ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб и бета-ситостерол, ингибиторы ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, такие как, например, авасимиб, и антиоксиданты, такие, как пробукол; PPAR агонисты, такие как те, что раскрыты в WO 97/28149; соединения, направленные против ожирения, такие, как фенфлурамин, декстенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат,антагонисты нейропептида Y1 или Y5, обратные агонисты и антагонисты рецептора СВ 1, агонисты адренергического рецептора, агонисты рецептора меланокортина, в частности агонисты рецептора меланокортина-4, антагонисты грелина, и антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН); ингибиторы транспорта желчной кислоты; агенты, предназначенные для применения при воспалительных состояниях, отличные от глюкокортикоидов, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, азулфидин и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2; ингибиторы протеинтирозин фосфатазы 1B (РТР-1B); антигипертензивные агенты, включая те, что воздействуют на системы ангиотензина и ренина, такие, как ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл,фозиноприл, лизиноприл, квинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лозартан, тазосартан, телнисартан и валсартан; ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР). Указанные выше комбинации включают соединение в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемую соль или сольваты, с одним или более другими активными соединениями. Неограничивающие примеры включают комбинации соединения в соответствии с изобретением с двумя или более активными соединениями, выбранными из бигуанидов, сульфонилмочевин, ингибиторов HMG-СоА редуктазы, PPAR агонистов, РТР-1B ингибиторов, DP-IV ингибиторов и соединений,направленных против ожирения. Дополнительное воплощение в соответствии с настоящим изобретением представляет собой способ производства указанных фармацевтических композиций, который характеризуется тем, что одно или более соединений в соответствии с изобретением и одно или более соединений, выбранных из группы,состоящей из твердых, жидких или полужидких наполнителей, вспомогательных веществ, адъювантов,разбавителей, носителей и фармацевтически активных агентов, отличных от соединений в соответствии с изобретением, превращают в приемлемую дозированную форму. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться с помощью любых средств, которые позволяют достичь желаемой цели. Например, введение может быть пероральным, парентеральным, местным, энтеральным, внутривенным, внутримышечным, ингаляционным, назальным, внутрисуставным, интраспинальным, транстрахеальным, трансокулярным, подкожным,интраперитонеальным, трансдермальным или буккальным. Альтернативно, или параллельно, введение может осуществляться пероральным путем. Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья и веса тела реципиента, способа сопутствующего лечения, если это имеет место, периодичности лечения и природы желаемого эффекта. Парентеральное введение является предпочтительным. Пероральное введение является особенно предпочтительным. Приемлемые дозированные формы включают, но не ограничены, капсулы, таблетки, пилюли, драже, полутвердые вещества, порошки, гранулы, суппозитории, мази, кремы, лосьоны, средства, применяемые при ингаляциях, инъекции, припарки, гели, пластыри, глазные капли, раствор, сиропы, аэрозоли,суспензию, эмульсию, которые могут быть получены в соответствии со способами, известными в области техники, например, так, как описано ниже. Таблетки: смешивание активного(ых) ингредиента(ов) и вспомогательных веществ, уплотнение указанной смеси в таблетки (непосредственное уплотнение), необязательная грануляция части смеси перед уплотнением. Капсулы: смешивание активного(ых) ингредиента(ов) и вспомогательных веществ с получением жидкотекучего порошка, необязательная грануляция порошка, введение порошков/гранулята в открытые капсулы, герметизация капсул. Полутвердые вещества (мази, гели, кремы): растворение/диспергирование активного(ых) ингредиента(ов) в водном или жировом носителе; последующее смешивание водной/жировой фазы с комплементарной жировой/водной фазой, гомогенизация (только кремов). Суппозитории (ректальные и вагинальные): растворение/диспергирование активного(ых) ингредиента(ов) в материале носителя, сжиженного путем нагревания (ректальные: материал носителя обычно представляет собой воск; вагинальные: носитель обычно представляет собой нагретый раствор гелеобразующего агента), заливка указанной смеси в формы для суппозитория, отпуск и изъятие суппозиториев из форм. Аэрозоли: диспергирование/растворение активного(ых) ингредиента(ов) в газе-вытеснителе, разлив указанной смеси в устройство для распыления. В общем случае, нехимические пути получения фармацевтических композиций и/или фармацевтических препаратов включают этапы обработки на приемлемых механических устройствах, известных в области техники, которые переносят одно или более соединений в соответствии с изобретением в дозированную форму, приемлемую для введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Обычно перенос одного или более соединений в соответствии с изобретением в такую дозированную форму включает добавление одного или более соединений, выбранных из группы, состоящей из носителей, наполнителей,вспомогательных веществ и фармацевтических активных ингредиентов, отличных от соединений в соответствии с изобретением. Приемлемые этапы обработки включают, но не ограничены, соединение, измельчение, смешивание, грануляцию, растворение, диспергирование, гомогенизацию, заливку и/или уплотнение соответствующего активного и неактивного ингредиентов. Механические средства для осуществления указанных этапов обработки являются известными в области техники, например, из Ullmann'sEncyclopedia of Industrial Chemistry, 5-е изд. В этой связи активные ингредиенты предпочтительно представляют собой по крайней мере одно соединение в соответствии с данным изобретением и одно или более дополнительных соединений, отличных от соединений в соответствии с изобретением, которые демонстрируют ценные фармацевтические свойства, предпочтительно те фармацевтические активные агенты, отличные от соединений в соответствии с изобретением, которые являются раскрытыми в данной заявке. Особенно приемлемыми для перорального применения являются таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, приемлемыми для ректального применения являются суппозитории, приемлемыми для парентерального применения являются растворы, предпочтительно растворы на основе масла или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, а приемлемыми для местного применения являются мази, кремы или порошки. Новые соединения могут также быть лиофилизированными, и полученные лиофилизаты используются, например, для получения инъекционных препаратов. Указанные препараты могут быть стерилизованными и/или включают вспомогательные вещества, такие как лубриканты, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители,вкусовые или ароматические добавки и/или множество дополнительных активных ингредиентов, например, один или более витаминов. Приемлемые наполнители представляют собой органические или неорганические вещества, которые являются приемлемыми для энтерального (например, например, перорального), парентерального или местного введения и не вступают в реакцию с новыми соединениями, например воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатин, углеводы,такие как лактоза, сахароза, маннит, сорбит или крахмал (кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал), препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например фосфат трикальция или гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, желатин, трагакант, метилцеллюлозу,гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон и/или вазелин. Если это является желательным, то могут прибавляться дезинтегрирующие агенты, такие как упомянутые выше крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, поперечно-связанный поливинилпирролидон,агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательные вещества включают,но без ограничения, регулирующие текучесть агенты и лубриканты, например двуокись кремния, тальк,стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже обеспечиваются с приемлемыми покрытиями, которые, если это является желательным, являются устойчивыми к желудочному соку. С этой целью могут использоваться концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и приемлемые органические растворители или смеси растворителей. Для того чтобы получить покрытие, устойчивое к желудочному соку,или для обеспечения дозированной формы преимуществом пролонгированного воздействия, таблетка,драже или пилюля могут включать внутренний или внешний компонент дозирования, при этом последний находиться в форме оболочки вокруг предыдущего. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для придания устойчивости к дезинтеграции в желудке и позволя- 10020454 ет внутреннему компоненту проходить в интактном состоянии в двенадцатиперстную кишку или отсрочить высвобождение. Разнообразные материалы могут использоваться для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, такие материалы включают ряд используемых полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, ацетиловый спирт, растворы приемлемых препаратов целлюлозы, такие как фталат ацетилцеллюлозы, ацетат целлюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красящие вещества или пигменты могут прибавляться к покрытиям таблеток или драже,например, для идентификации или для того, чтобы охарактеризовать комбинации доз активного соединения. Приемлемые вещества носителя представляют собой органические или неорганические вещества,которые являются приемлемыми для энтерального (например, перорального) или парентерального введения или местного применения и не вступают в реакцию с новыми соединениями, например воду, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелиновое масло. В частности, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, суспензии, капли или суппозитории используются для энтерального введения, растворы,предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты используются для парентерального введения, а мази, кремы или порошки используются для местного применения. Новые соединения могут также быть лиофилизированными, а полученные лиофилизаты могут использоваться, например, для получения инъекционных препаратов. Указанные препараты могут быть стерилизованными и/или могут содержать наполнители, такие как лубриканты, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители, вкусовые агенты и/или ароматизаторы. Они могут, если это является желательным, также содержать один или более дополнительных активных соединений, например один или более витаминов. Другие фармацевтические препараты, которые могут использоваться для перорального введения,включают плотно упакованные капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие, герметизированные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Плотно упакованные капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут смешиваться с наполнителями, такими как лактоза, связывающими агентами, такими как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворяются или суспендируются в приемлемых жидкостях,таких как жирные масла или жидкий парафин. Дополнительно могут прибавляться стабилизаторы. Жидкие формы, в которые новые композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться для перорального введения, включают водные растворы, сиропы, которым придают приемлемый вкус, водные или масляные суспензии, а также эмульсии, содержащие вкусовые агенты, со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Приемлемые диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные камеди, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин. Приемлемые композиции для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например водорастворимые соли и щелочные растворы. Кроме того, могут вводиться суспензии активных соединений в виде приемлемых масляных инъекционных суспензий. Приемлемые липофильные растворители или носители включают жирные масла, например кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например этил олеат или триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (соединения являются растворимыми в ПЭГ-400). Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, включая, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран, необязательно, суспензия может также содержать стабилизаторы. Для введения в виде ингаляционного аэрозоля является возможным использовать аэрозоли, в которых активный ингредиент является либо растворенным, либо суспендированным в газе-вытеснителе или смеси газов-вытеснителей (например, СО 2 или хлорфторуглероды). Активный ингредиент предпочтительно используется в данной заявке в микронизированной форме, в этом случае могут присутствовать один или более дополнительных физиологически приемлемых растворителей, например этанол. Ингаляционные растворы могут вводиться с помощью традиционных ингаляторов. Вероятные фармацевтические препараты, которые могут использоваться ректально, включают, например, суппозитории, которые состоят из комбинации одного или более активных соединений с основой суппозитория. Приемлемые основы суппозитория представляют собой, например, природные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, является также возможным использовать желатиновые ректальные капсулы, которые состоят из комбинации активных соединений с основой. Возможные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды. Для применения в медицине соединения в соответствии с настоящим изобретением будут нахо- 11020454 диться в форме фармацевтически приемлемых солей. Другие соли могут, однако, также быть полезными в получении соединений в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. Возможные фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением включают соли присоединения кислоты, которые могут, например, быть получены путем смешивания раствора соединения в соответствии с изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения в соответствии с изобретением несут кислотный остаток, то их возможные фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочного металла, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с приемлемыми органическими снованиями, например соли четвертичного аммония. Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарственные формы соединений в соответствии с настоящим изобретением, приведенным выше. В общем случае такие пролекарственные формы будут представлять собой функциональные производные соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые являются легко превращаемыми в условиях in vivo в необходимые соединения в соответствии с настоящим изобретением. Традиционные процедуры для отбора и получения приемлемых пролекарственных производных являются описанными, например, в Design of Prodrugs, ред. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985. Фармацевтические препараты могут использоваться в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Как используется в данной заявке, термин "эффективное количество" представляет собой количество лекарственного средства или фармацевтического агента, который будет вызывать биологический или медицинский ответ у ткани, системы, животного или человека, который является желательным,например, для исследователя или врача. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал такого количества, приводит к улучшенному лечению, заживлению, предотвращению или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижению скорости прогрессирования заболевания или расстройства. Термин также включает в свой объем количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции. Указанное терапевтически эффективное количество одного или более соединений в соответствии с изобретением является известным квалифицированному специалисту в данной области техники или может быть легко определено с помощью стандартных способов, известных в области техники. Вещества в соответствии с изобретением в общем случае вводятся аналогично коммерческим препаратам. Обычно приемлемые дозы, которые являются терапевтически эффективными, лежат в интервале от 0,0005 до 1000 мг, предпочтительно от 0,005 до 500 мг и, в частности, от 0,5 до 100 мг на единичную дозу. Суточная доза предпочтительно составляет от 0,001 до 10 мг/кг веса тела. Специалист может легко оценить, что уровни доз могут варьировать как функция специфического соединения, тяжести симптомов и подверженности субъекта побочным эффектам. Некоторые из специфических соединений являются более мощными, чем другие. Предпочтительные дозировки для данного соединения могут быть легко определены специалистом в данной области техники с помощью разнообразных способов. Предпочтительные способы заключаются в измерении физиологической эффективности данного соединения. Хозяин или пациент могут представлять собой виды млекопитающих, например виды приматов, в частности человека; грызунов, включая мышей, крыс и хомяков; кроликов; лошадей, крупный рогатый скот, собак, кошек и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований,обеспечивая модель лечения заболевания у человека. Специфическая доза для индивидуального пациента зависит, однако, от множества факторов, например, от эффективности специфических используемых соединений, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, вида диеты, от времени и способа введения, от скорости выведения, от способа введения и вводимой дозированной формы, фармацевтической комбинации и тяжести частного расстройства, на которое направлена терапия. Специфическая терапевтически эффективная доза для индивидуального пациента может быть легко определена с помощью обычного экспериментирования, например, доктором или лечащим врачом, который назначает или осуществляет терапевтическое лечение. В случае многих расстройств восприимчивость определенной клетки к лечению с помощью соединений, которые составляют предмет настоящего изобретения, может быть определена с помощью in vitro анализа. Обычно культуру клеток соединяют с исследуемым соединением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным агентам продемонстрировать релевантную реакцию, обычно от приблизительно одного часа до одной недели. Для in vitro исследования могут использоваться культивируемые клетки, полученные из образца биопсии. В соответствии с третьим объектом настоящее изобретение обеспечивает применение соединений в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения, предотвращения или ослабления одного или более симптомов заболеваний или расстройств, которые модулируются или иным образом подвергаются воздействию с помощью активности фарнезоид X рецептора или в которые вовлечен фарнезоид X рецептор. В одном воплощении соединения, которые обеспечиваются в данной заявке, представляют собой агонисты фарнезоид X рецептора. В другом воплощении соединения, которые обеспечиваются в данной заявке, представляют собой антагонисты фарнезоид X рецептора. В другом воплощении соединения,которые обеспечиваются в данной заявке, представляют собой обратные агонисты, частичные агонисты или частичные антагонисты фарнезоид X рецептора. Агонисты, которые демонстрируют низкую эффективность, представляют собой в некоторых воплощениях антагонисты. Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения, предотвращения, ингибирования или ослабления одного или более симптомов заболеваний или расстройств, опосредованных фарнезоид X рецептором, или тех, в которые вовлечен фарнезоид X рецептор, включающем введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения, предотвращения, ингибирования или ослабления одного или более симптомов заболеваний или расстройств, выбранных из гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, липодистрофии, холестаза/фиброза, желчнокаменной болезни, желудочно-кишечного заболевания или состояния, гипергликемии, сахарного диабета, диабета типа 2, устойчивости к инсулину, отсутствия метаболической гибкости, нефропатии, заболеваний печени, атеросклероза, злокачественного новообразования, воспалительных расстройств, ожирения, остеопороза, старения кожи, регуляции роста волос и расстройств пигментации, болезни Паркинсона и/или болезни Альцгеймера. Соединения по изобретению могут использоваться в способе снижения риска развития состояния,выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, низкой толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину, ожирения, липидных расстройств, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии,гиперхолестеринемии, низких уровней HDL, высоких уровней LDL, атеросклероза и его осложнений,васкулярного рестеноза, панкреатита, абдоминального ожирения, нейродегенеративного заболевания,ретинопатии, нефропатии, нейропатии, метаболического синдрома, гипертензии и других состояний и расстройств, где устойчивость к инсулину представляет собой компонент, у пациента, являющегося млекопитающим, который нуждается в таком лечении, при этом указанный способ включает введение пациенту соединения в соответствии с изобретением в количестве, которое является эффективным для снижения риска развития указанного состояния. Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, низкой толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину,ожирения, липидных расстройств, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низких уровней HDL, высоких уровней LDL, атеросклероза и его осложнений, васкулярного рестеноза, панкреатита, абдоминального ожирения, нейродегенеративного заболевания, ретинопатии,нефропатии, нейропатии, метаболического синдрома, гипертензии и других состояний и расстройств, где устойчивость к инсулину представляет собой компонент, у пациента, являющегося млекопитающим,который нуждается в таком лечении, при этом указанный способ включает введение пациенту эффективного количества соединения, в соответствии с изобретением, и соединения, выбранного из группы, состоящей из: ингибиторов дипептидил пептидазы IV (DP-IV); инсулин-сенсибилизирующих препаратов,выбранных их группы, состоящей из PPAR агонистов, PPAR агонистов, PPAR/ двойственных агонистов, бигуанидов, инсулина или миметиков инсулина; сульфонилмочевины и других стимуляторов секреции инсулина; ингибиторов -гюкозидазы; антагонистов рецептора глюкагона, агонистов GLP-1 рецептора; GIP, GIP миметиков и агонистов GIP рецептора; РАСАР, РАСАР миметиков и агонистов рецептора 3 РАСАР; агентов, снижающих уровень холестерина, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов HMG-CoA редуктазы, агентов, усиливающих экскрецию, никотинилового спирта, никотиновой кислоты или ее солей, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибиторов ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, антиоксидантов; PPAR агонистов; соединений, направленных против ожирения; ингибиторов транспорта желчной кислоты; агентов, предназначенных для применения при воспалительных состояниях, отличных от глюкокортикоидов, ингибиторов тирозинфосфатазы 1B (РТР-1B); антигипертензивных агентов, включая те, что воздействуют на системы ангиотензина и ренина, такие как ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина,такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, квинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телнисартан и валсартан; при этом указанные соединения вводятся пациенту в количестве, которое является эффективным для лечения указанного состояния. Ингибиторы дипептидил пептидазы IV, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, включают те, что раскрыты в WO 03/004498, WO 03/004496; ЕР 1258476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553;WO 03/002593; WO 03/000180 и WO 03/000181. Специфические соединения ингибитора DP-IV включают изолейцин тиазолидид; NVP-DPP728; Р 32/98; и LAF 237. Соединения, направленные против ожирения, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат,антагонисты нейропептида Y1 или Y5, антагонисты рецептора каннабиноида СВ 1 или обратные агонисты, агонисты рецептора меланокортина, в частности агонисты рецептора меланокортина-4, антагонисты грелина, и антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН). Для обзора соединений,направленных против ожирения, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, см. S. Chaki и др., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for theantiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217- 237 (2003). Антагонисты нейропептида Y5, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, включают те, что раскрыты в патенте США 6335345 и WO 01/14376; и специфические соединения, идентифицированные как GW59884A; GW569180A; LY366377 и СОР-71683 А. Антагонисты рецептора каннабиноида СВ 1, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, включают те, что раскрыты в публикации WO 03/007887; патенте США 5624941,такие, как римонабант; публикации WO 02/076949, такие, как SLV-319; патенте США 6028084; публикации WO 98/41519; публикации WO 00/10968; публикации WO 99/02499; патенте США 5532237; и патенте США 5292736. Агонисты рецептора меланокортина, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, включают те, что раскрыты в WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679;WO 01/70708 и WO 01/70337, а также те, что раскрыты в J.D. Speake и др., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638(2002). Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней HDL, высоких уровнейLDL, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии у пациента, который представляет собой млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, в соответствии с изобретением, и ингибитора редуктазы HMG-CoA. Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней HDL, высоких уровнейLDL, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии, у пациента, который представляет собой млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор редуктазыHMG-CoA представляет собой статин. Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней HDL, высоких уровнейLDL, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии, у пациента, который представляет собой млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор HMG-CoA редуктазы представляет собой статин, выбранный из группы, состоящей из ловастатина, симвастина, правастина, церивастина, флувастина, аторвастатин, итавастатина, росувастатина. Соединения по изобретению могут использоваться в способе снижения риска развития состояний,выбранных из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней HDL, высоких уровней LDL, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии, и последствий таких состояний, при этом указанный способ включает введение пациенту, который представляет собой млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, в соответствии с изобретением, и ингибитора HMG-CoA редуктазы. Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения, в соответствии с изобретением, и ингибитора HMG-CoA редуктазы. Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор HMG-CoA редуктазы представляет собой статин. Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор HMG-CoA редуктазы представляет собой статин, выбранный из группы, состоящей из: ловастатина, симвастина, правастина, церивастина, флувастина, аторвастатин, итавастатина и росувастатина. Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где статин представляет собой симвастатин. Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающе- 14020454 гося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор HMG-CoA редуктазы представляет собой статин, и дополнительно включает введение ингибитора абсорбции холестерина. Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор HMG-CoA редуктазы представляет собой статин, а ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб. В другом своем аспекте раскрывается фармацевтическая композиция, которая включает соединение в соответствии с изобретением, соединение, выбранное из группы, состоящей из: DP-IV ингибиторов; агентов сенсибилизации для инсулина I, выбранных из группы, состоящей из PPAR агонистов; PPAR агонистов, PPAR/ двойственных агонистов, бигуанидов, инсулина или миметиков инсулина; сульфонилмочевины и других стимуляторов секреции инсулина; ингибиторов -гюкозидазы; антагонистов рецептора глюкагона, GLP-1, аналогов GLP-1, агонистов рецептора GLP-1; GIP, GIP миметиков и агонистов GIP рецептора; РАСАР, РАСАР миметиков и агонистов рецептора 3 РАСАР; агентов, снижающих уровень холестерина, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов HMG-CoA редуктазы, агентов,усиливающих экскрецию, никотинилового спирта, никотиновой кислоты или ее соли, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибиторов ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, антиоксидантов; PPAR агонистов; соединений, направленных против ожирения; ингибиторов транспорта желчной кислоты; противовоспалительных агентов, отличных от глюкокортикоидов, ингибиторов протеинтирозин фосфатазы 1B(РТР-1B); и антигипертензивных агентов, включая те, что воздействуют на системы ангиотензина и ренина, такие как ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл,квинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телнисартан и валсартан; ингибиторов белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР); и фармацевтически приемлемый носитель. Эти и другие объекты, характеристики и преимущества соединений в соответствии с изобретением будут подробно раскрыты далее в описании раскрытия патента. Определения Следующие термины и выражения, которые содержаться в данной заявке, являются такими, как определено ниже. Как используется в данной заявке, термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, которая может быть неразветвленной или разветвленной и содержит от 1 до 8 атомов углерода,такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил,неопентил, 1-этилпропил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, гексил, октил, и т.д. Остаток алкила алкилсодержащих групп, таких как алкокси, алкоксикарбонил, и алкиламинокарбонильных групп имеет то же значение, что и для алкила, определенного выше. Группы низшего алкила, которые являются предпочтительными, представляют собой алкильные группы, как определено выше, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода. Обозначение, такое как "С 1-С 4 алкил", относится к алкильному радикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода. Как используется в данной заявке, термин "алкенил" относится к неразветвленной цепи или разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 2 до 8 атомов углерода и имеющим по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод. Обозначение "С 2-С 8 алкенил" относится к алкенильному радикалу,содержащему от 2 до 8 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил, 2,4-пентадиенил, и т.д. Как используется в данной заявке, термин "алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную связь углерод-углерод, которая может быть неразветвленной или разветвленной и содержит от 2 до 8 атомов углерода в цепи. "Разветвленная" означает, что одна или более групп низшего алкила, такого как метил, этил или пропил, являются присоединенными к линейной алкинильной цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3 метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил. Как используется в данной заявке, термин "алкилен" означает неразветвленную или разветвленную бивалентную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Предпочтительные группы алкилена представляют собой группы низшего алкилена, содержащие от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метилен (-СН 2-) и этилен (-СН 2 СН 2-). Как используется в данной заявке, термин "алкокси" означает алкил-О-группу, где алкильная группа является такой, как описано в данной заявке. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси. Как используется в данной заявке, термин "алкиленокси" означает алкилен-О- группу, где группа алкилена является такой, как определено в данной заявке. Как используется в данной заявке, термины "атом галогена" или "галоген" относится к атому фтора,хлора, брома или йода, предпочтительно атому брома, фтора и хлора. Как используется в данной заявке, термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, замещен- 15020454 ной одним или более атомами галогена, где указанная алкильная группа и атомы галогена являются такими, как определено выше. Галогеноалкильные группы включают, в частности, пергалогеноалкильные группы, такие как перфторалкильные группы формулы CnF2n+1-. Примеры галогеналкильных групп включают трифторметил (CF3). Как используется в данной заявке, термин "галогеналкокси" относится к алкильной группе, замещенной одним или более атомами галогена, где указанная алкоксигруппа и атомы галогена являются такими, как определено выше. Как используется в данной заявке, термины "карбоцикл", "карбоциклический" или "карбоциклил" относятся к замещенной или незамещенной, стабильной моноциклической или бициклической углеводородной кольцевой системе, которая является насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной и содержит от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. В соответствии с этим карбоциклическая группа может быть ароматической или неароматической и включает соединения циклоалкила и арила, определенные в данной заявке. Связи, соединяющие эндоциклические атомы углерода карбоциклической группы, могут быть одинарными, двойными, тройными и частью слитого ароматического остатка. Как используется в данной заявке, термин "циклоалкил" относится к насыщенной или частично насыщенной моно- или бициклической алкильной кольцевой системе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода. Обозначение, такое как "С 5-С 7 циклоалкил", относится к циклоалкильному радикалу, содержащему от 5 до 7 кольцевых атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные группы включают такие, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают такие группы,как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, пиненил и адамантил. Как используется в данной заявке, термин "циклоалкокси" означает циклоалкил-О- группу, где циклоалкильная группа является такой, как описано в данной заявке. Как используется в данной заявке, термин "циклоалкилалкил" означает группу циклоалкил-алкил-,где циклоалкильная и алкильная группы являюся такими, как описано в данной заявке. Как используется в данной заявке, термин "арил" относится к замещенной или незамещенной, моно- или бициклической углеводородной ароматической кольцевой системе, содержащей от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры включают фенил и нафтил. Предпочтительные арильные группы включают незамещенные или замещенные фенильные и нафтильные группы. Включенными в определение "арила" являются слитые кольцевые системы, включающие, например, кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо является слитым с циклоалкильным кольцом. Примеры таких слитых кольцевых систем включают, например, индан, инден и тетрагидронафталин. Как используется в данной заявке, термин "арилокси" означает арил-О-группу, где арильная группа является такой, как описано в данной заявке. Примеры групп арилокси включают группу фенилокси. Как используется в данной заявке, термины "гетероцикл", "гетероциклический" или "гетероциклил" относятся к замещенной или незамещенной карбоциклической группе, в которой кольцевая часть включает, по крайней мере, один гетероатом, такой как О, N или S. Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, и азот может быть необязательно замещенным в неароматических кольцах. Гетероциклы являются предназначенными для включения гетероарильных и гетероциклоалкильных групп. Как используется в данной заявке, термин "гетероарил" относится к ароматической группе, содержащей от 5 до 10 кольцевых атомов углерода, в которой один или более кольцевых атомов углерода являются замещенными по крайней мере одним гетероатомом, таким как -О-, -N- или -S-. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксатиолил, оксадиазолил, триазолил, оксатриазолил, фуразанил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, изобензофуранил, пуринил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, тианафтенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и хиноксалинил. Включенными в определение "гетероарил" являются слитые кольцевые системы, включая, например, кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо является слитым с гетероциклоалкильным кольцом. Примеры таких слитых кольцевых систем включают, например, фталамид,фталевый ангидрид, индолин, изоиндолин, тетрагидроизохинолин, хроман, изохроман, хромен и изохромен. Как используется в данной заявке, термин "гетероциклоалкил" означает неароматическую насыщенную моноциклическую, би- или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10 атомов углерода, где один или более атомов углерода в кольцевой системе представляет(ют) собой гетероэлемент(ы), отличные от углерода, например азот, кислород или серу. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы включают от 5 до 6 кольцевых атомов. Гетероциклоалкил может быть необязательно замещенным. Атом азота или серы гетероциклоалкила может также быть необязательно окисленным до соответствующего окисла: N-окисла, S-окисла илиS,S-диокисла. Примеры моноциклических гетероциклоалкильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3- 16020454 диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил. Как используется в данной заявке, термин "арилалкил" или "аралкил" относится к алкильной группе, которая является замещенной арильной группой. Примеры арилалкильных групп включают, но не ограничены, бензил, фенэтил, бензгидрил, дифенилметил, трифенилметил, дифенилэтил, нафтилметил и т.д. Как используется в данной заявке, термины "алкил", "арил", "гетероарил" и подобные им относятся также к соответствующим "алкилену", "арилену", "гетероарилену" и подобным им, которые являются полученными путем удаления двух атомов водорода. Как используется в данной заявке, термин "диалкиламиноалкил" означает (Alk1)(Alk2)N-алкил-, гдеAlk1 и Alk2 означает алкильную группу, при этом указанная алкильная группа является такой, как определено в данной заявке. Как используется в данной заявке, термин "субъект" относится к теплокровному животному, такому, как млекопитающее, предпочтительно к человеку или ребенку, которые страдают от или потенциально могут страдать от одного или более заболеваний и состояний, описанных в данной заявке. Как используется в данной заявке, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения в соответствии с настоящим изобретением, эффективному для предотвращения или лечения симптомов частного расстройства. Такие расстройства включают, но не ограничены, те патологические и неврологические расстройства, которые являются ассоциированными с абберантной активностью рецепторов, описанных в данной заявке, где лечение или предотвращение включает ингибирование, индуцирование или усиление их активности путем контакта рецептора с соединением в соответствии с настоящим изобретением. Как используется в данной заявке, термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям, и/или дозированным формам, которые находятся в рамках логического медицинского заключения приемлемыми для контакта с тканями человеческого организма и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа или других проблемных осложнений, соизмеримыми с целесообразным соотношением выгода/риск. Все другие термины, которые используются в описании в соответствии с настоящим изобретением,имеют такие же значения, как и те, что являются известными в области техники. В другом аспекте настоящее изобретение является направленным на фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных выше. Как используется в данной заявке, термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые получены из комбинации таких соединений с нетоксической кислотой, или соли присоединения основания. Соли присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, серная, азотная и фосфорная кислота, а также органических кислот, таких как уксусная, лимонная, пропионовая, винная, глутаминовая, салициловая,щавелевая, метансульфоновая, паратолуолсульфоновая, янтарная и бензойная кислота, и родственных неорганических и органических кислот. Соли присоединения основания включают те, которые имеют происхождение от неорганических оснований, таких как гидроокиси аммония, щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонатов, бикарбонатов, и подобных им, а также соли, которые имеют происхождение от основных органических аминов, таких как алифатические и ароматические амины, алифатические диамины, гидроксиалкамины и подобные им. Такие основания, полезные в получении солей в соответствии с изобретением, таким образом, включают гидроокись аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин, этаноламин и т.д. В дополнение к фармацевтически приемлемой соли другие соли также являются включенными в изобретение. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений, при получении других солей, или для идентификации и характеристики соединений или промежуточных соединений. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с настоящим изобретением могут также существовать в виде различных сольватов, таких как с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и подобным им. Могут быть также получены смеси таких сольватов. Источник такого сольвата может иметь происхождение из растворителя кристаллизации, унаследованного в растворителе препарата или кристаллизации, или непредусмотренного для такого растворителя. Такие сольваты также входят в объем в соответствии с настоящим изобретением. Признается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут существовать в различных стереоизомерных формах. Как таковые соединения в соответствии с настоящим изобретением включают как диастереоизомеры, так и энантиомеры. Соединения обычно получают в виде рацематов, и они могут традиционно использоваться как таковые, но индивидуальные энантиомеры могут быть изолированы или синтезированы при использовании обычных методик, если это является желательным. Такие рацематы и индивидуальные энантиомеры и их смеси образуют часть в соответствии с настоящим изобретением. Является хорошо известным в области техники, как получить и изолировать такие оптически ак- 17020454 тивные формы. Специфические стереоизомеры могут быть получены путем стереоспецифического синтеза при использовании энантиомерно чистых или обогащенных энантиомерами исходных материалов. Специфические стереоизомеры либо исходных материалов, либо продуктов могут быть разделены и выделены с помощью методик, известных в области техники, таких как разделение рацемических форм,нормальная хроматография, хроматография с обращенной фазой, хиральная хроматография, перекристаллизация, ферментативное разделение или фракционная перекристаллизация аддитивной соли, образованной с помощью реагентов, которые используются для этой цели. Полезные способы разделения и выделения специфических стереоизомеров являются описанными в источниках Eliel, E. L; Wilen, S.H.Stereochemistry of Organic Cjompounds; Wiley: New York, 1994, и Jacques, J., и др., Enantiomers, Racemates,and Resolution; Wiley: New York, 1981, каждый из которых введен в данную заявку в качестве ссылки в своей целостности. Синтез Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью ряда способов, хорошо известных в данной области техники, включая, но без ограничения, те, что описаны ниже,или с помощью модификаций этих способов при использовании стандартных методик, известных специалисту в области органического синтеза. Все процессы, раскрытые в связи с настоящим изобретением,предполагаются осуществимыми в любом масштабе, включая объем в миллиграммах, граммах, мультиграммах, килограммах, мультикилограммах или коммерческий промышленный объем. Следует принять во внимание, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать один или более асимметрично замещенных атомов углерода и могут быть изолированы в оптически активных или рацемических формах. Таким образом, предполагаются все хиральные, диастереоизомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры, если специфическая стереохимическая или изомерная форма специально не указана. Является хорошо известным в области техники, как получить такие оптически активные формы. Например, смеси стереоизомеров могут быть разделены с помощью стандартных методик, включая, но без ограничения, повторное растворение рацемических форм, нормальную хроматографию, хроматографию с обращенной фазой, хиральную хроматографию, образование предпочтительной соли, перекристаллизацию и подобные им методики, или с помощью хирального синтеза из активных исходных материалов, или путем контролируемого хирального синтеза заданных центров. В реакциях, описанных в данной заявке далее, может являться необходимым защитить реактивную функциональную группу, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, если эти группы являются желательными в заключительном продукте, для устранения их нежелательного участия в этих реакциях. Традиционные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, для примеров см. T.W. Greene и P. G. M. Wuts в Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley иSons, 1991; J. F. W. McOmie в Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Некоторые реакции могут осуществляться в присутствии основания. Не существует никакого частного ограничения в отношении природы основания, которое используется в этой реакции, и любое основание, традиционно используемое в реакциях этого типа, может в равной степени использоваться в этой заявке, при условии, что оно не оказывает никакого вредного влияния на другие части молекулы. Примеры приемлемых оснований включают гидроокись натрия, карбонат калия, триэтиламин, гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия и гидрид калия; соединения алкиллития, такие как метиллитий и бутиллитий; и алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия и этоксид натрия. Обычно реакции осуществляются в приемлемом растворителе. Могут использоваться разнообразные растворители при условии, что они не оказывают вредного воздействия на реакцию или на вовлеченные в нее реагенты. Примеры приемлемых растворителей включают углеводороды, которые могут быть ароматическими, алифатическими или циклоалифатическими углеводородами, такими как гексан,циклогексан, бензол, толуол и ксилен; амиды, такие как диметилформамид; спирты, такие как этанол и метанол и эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Реакции могут осуществляться в широком интервале температур. В общем случае мы обнаружили,что является приемлемым осуществлять реакцию при температуре от 0 до 150 С (более предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до 100 С). Время, необходимое для осуществления реакции,может также варьировать в широких пределах, в зависимости от множества факторов, в частности, от температуры, реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция осуществляется при предпочтительных условиях, описанных выше, период времени от 3 ч до 20 будет обычно достаточным. Соединения, полученные таким образом, могут быть выделены из реакционной смеси при использовании обычных средств. Например, соединения могут быть выделены путем отгонки растворителя из реакционной смеси или, если это является необходимым, после отгонки растворителя из реакционной смеси, выливания остатка в воду, после чего осуществляют экстракцию при использовании смешиваемого с водой органического растворителя и отгонку растворителя из экстракта. Кроме того, продукт может,если это является желательным, подвергаться дополнительной очистке при использовании различных,хорошо известных методик, таких как перекристаллизация, повторное осаждение, или различных хроматографических методик, в частности колоночной хроматографии или препаративной тонкослойной хро- 18020454 матографии. Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены в соответствии со способом,включающим реакцию соединений формулы (II)-Х- представляет собой простую связь, или представляет собой -NR15-;J представляет собой СН или N;R2a и R2b каждый независимо выбирают из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, С 2-С 6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, С 3-С 10 циклоалкила, С 6-С 10 арила, аралкила или 5-10-членного гетероарила;R9, R10 в каждом случае каждый независимо выбирают из Н, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила,С 2-С 6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, C1-C6 алкоксиалкила, диалкиламиноалкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное гетероциклическое кольцо;R15 и R15a, в каждом случае каждый независимо, выбирают из Н, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила,C2-C6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, или С 6-С 10 арила;"Аминозащитная группа" означает легко удаляемую группу, которая является известной в области техники для защиты аминогруппы от нежелательных реакций при осуществлении синтетических процедур и которая может быть избирательно удалена. Применение аминозащитных групп является хорошо известным в области техники для защиты групп от нежелательных реакций при осуществлении синтетической процедуры, и многие из таких защитных групп являются известными, например Т.Н. Greene иP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-е изд., John WileySons, New York (1991). Предпочтительные аминозащитные группы представляют собой ацил, включая формил, ацетил, хлорацетил,трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифтороацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и т.д., а также ацилокси, включая метоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2,2,2-трифтороэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, м-бутилоксикарбонил (Boc), 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (CBz), п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и подобные им. В общем случае осуществляют снятие защиты, замещение или реакцию функционализации U с получением желаемой группы R, где R представляет собой 5-10-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 R16; илиV выбирают из C1-C6 алкилена, С 6-С 10 арилена, 5-10-членного гетероарилена, О, СО, S(O)z, NR15,(алкилен)-S(О)z-, S(О)z-(алкилен)-, NR11CO, CONR11, NR11-S(O)z или S(O)z-NR11, где указанные алкиленовые группы необязательно замещены C1-C6 алкилом или С 6-С 10 арилом; иR4 представляет собой C1-C6 алкил, NR12R13, OR15, (алкилен)-CN, С 3-С 10 карбоциклическое кольцо,С 6-С 10 арил, аралкил, С 6-С 10 арилокси, 5-10-членное гетероциклическое кольцо,где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена C6-C10 арилом, или 5-10-членной гетероциклической группой, и где указанные арильные и гетероциклические группы необязательно замещены 1-3 R14 группами;R11 в каждом случае выбирают из Н, С 6-С 10 арила и аралкила, где указанные арильные группы необязательно замещены 1-3 галогенами;R12, R13, в каждом случае каждый независимо, выбирают из Н, C1-С 6 алкила, C1-C6 галогеналкила,С 2-С 6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, С 3-С 7 циклоалкилалкила, С 6-С 10 арила, где указанная арильная группа необязательно замещена одним -тремя R14;R15, в каждом случае каждый независимо, выбирают из Н, C1-C6 алкила, C1-С 6 галогеналкила, С 2-С 6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, или С 6-С 10 арила;R16 независимо выбирают из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, галогена, или C6-C10 арила, где указанная арильная группа необязательно замещена C1-C6 алкилом, галогеном, C1-C6 алкокси;z представляет собой 0, 1 или 2. Точнее, когда R представляет собой группу VR4, как определено выше, то соединение в соответствии с изобретением может быть получено путем реакции соединения формулы (II), в котором U представляет собой Н, с R4V-Hal, где Hal представляет собой атом галогена, в присутствии приемлемого основания, в частности, гидроокиси щелочного или щелочно-земельного металла, такой как LiOH. Соединение формулы (II) может быть получено в соответствии со способом, включающим реакцию соединения формулы (III) с соединением формулы (IV): где R1, Y, A, M, Q, R3, X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, x, у и U являются такими, как определено в формуле (II), a Hal представляет собой атом галогена. В общем случае осуществляют ароматическое замещение Hal группы соединения формулы (III) соединением формулы (IV), в частности, в присутствии палладиевого катализатора, например в присутствии Pd(OAc)2 и BINAP. Соединение формулы (III) может быть получено в соответствии со способом, включающим реакцию соединения формулы (V) где М, Q, R3, Hal являются такими, как определено в формуле (III), a Alk представляет собой C1-C6 алкильную группу. В общем случае циклизацию соединения формулы (III) осуществляют в присутствии приемлемого основания, такого как металлический алкоксид, такой как метанолат натрия. Соединение формулы (V) получают в соответствии со способом, включающим реакцию соединения формулы (VI) где М, Q, R3 и Hal являются такими, как определено в формуле (V). Соединение формулы (V) получают путем реакции соединения формулы (III) с соединением HalCH2-CO2Alk, где Hal представляет собой атом галогена, a Alk является C1-C6 алкилом, в присутствии приемлемого основания, такого как гидрид металла, такой как гидрид натрия. Соединение формулы (II) получают в соответствии со способом, включающим реакцию соединения формулы (VII) где М, Q, R3, X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, x, у и U являются такими, как определено в формуле (II). В общем случае соединение формулы (II) получают путем реакции соединения формулы (VII) с соединением Hal-CH2-CO2Alk, где Hal представляет собой атом галогена, a Alk является C1-C6 алкильной группой, в присутствии приемлемого основания, такого как карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия. Соединение формулы (VII) получают в соответствии со способом, включающим реакцию соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX) где М, Q, R3, Hal, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, U, x и у являются такими, как определено в формуле (VII). В общем случае соединение формулы (VII) получают путем конденсации соединения формулыPd(OAc)2 и tBu3P. Кроме того, способ получения может также включать дополнительный этап изоляции соединения в соответствии с изобретением. Это может быть осуществлено квалифицированным специалистом при использовании любого из известных традиционных способов, таких как способы восстановления, описанные выше. Исходные продукты являются коммерчески доступными или могут быть получены при использовании или адаптации любого из известных способов или тех, что описаны в примерах. Характерные схемы процессов в соответствии с изобретением подытожены ниже: все заместители в схемах синтеза, если не указано иное, являются такими, как определено ранее. Схема 1 Примеры Другие характеристики изобретения будут понятными в ходе следующего описания типичных воплощений. Эти примеры приведены для иллюстрации в соответствии с изобретением и не являются предназначенными для его ограничения. Пример 1. 5-[4-(2,6-Дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-илморфолин-4 илметанон Пероксидисульфат калия (89,31 г, 0,33 моль) и пентагидрат сульфата меди (II) (27,22 г, 0,11 моль) прибавляли к раствору 2,3-диметиланизола (15 г, 0,11 моль) в смеси ацетонитрила и воды (750 мл, 1:1). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при кипении до тех пор, пока оставался исходный материал, как оценивали с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография). Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, продукт экстрагировали в дихлорметан (2225 мл). Органический слой промывали водой (2100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под сниженным давлением с получением сырьевого продукта. Колоночная хроматография при использовании смеси 4/96 этилацетат/гексан обеспечивала получение 2 метокси-6-метилбензальдегида (7,32 г, 44,2%). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3),2,60 (3 Н, s), 3,90 (3 Н, s), 6,80 (2 Н, t), 7,40 (1 Н, t), 10,65 (1H, s). 3-Бром-6-метокси-2-метилбензальдегид 2-Метокси-6-метилбензальдегид (7,32 г, 0,049 моль) в четыреххлористом углероде (183 мл) охлаждали до -10 С и к смеси прибавляли порошок железа (150 мг, 0,002 моль). Прибавляли бром (3,0 мл,0,058 моля) в течение периода времени 10 мин. Смесь перемешивали в течение 1 ч и потом выливали в воду (225 мл). Органический слой промывали раствором тиосульфата натрия (250 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под сниженным давлением с получением 3-бром-6-метокси-2-метилбензальдегида (10,32 г, 92,5 %). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3),2,65 (3 Н, s), 3,90 (3 Н, s), 6,78 (1 Н, d), 7,64 (1 Н, d), 10,50 (1H, s). 3-Бром-6-гидрокси-2-метилбензальдегид Раствор трехбромистого йода (12,62 мл, 0,087 моля) в дихлорметане (50 мл) прибавляли к перемешанному раствору 3-бром-6-метокси-2-метилбензальдегида (20,0 г, 0,087 моль) в дихлорметане (350 мл) в атмосфере азота при 0 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Осторожно прибавляли воду (400 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия (200 мл), водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под сниженным давлением с получением сырьевого продукта в виде оранжево-коричневого твердого вещества. Колоночная хроматография при использовании смеси 3/97 этилацетат/гексан обеспечивала получение 3-бром-6-гидрокси-2-метилбензальдегида (13,82 г,73,6%). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3),2,60 (3 Н, s), 6,76 (1 Н, d), 7,62 (1 Н, d), 10,4 (1 Н, s), 12,1 (1 Н, s). Этиловый эфир 5-бром-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты К раствору 3-бром-6-гидрокси-2-метилбензальдегида (6,8 г, 0,032 моль) в безводном ДМФА (50 мл) прибавляли карбонат калия (13,1 г, 0,095 моль) и охлаждали до 0 С. Медленно прибавляли бромэтилацетат (7,1 мл, 0,063 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 0 С. Завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Реакционную смесь потом нагревали до 100 С и поддерживали при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли ледяную воду (250 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Отделяли фильтрованием твердое вещество, промывали водой (100 мл) и высушивали под вакуумом для получения сырьевого продукта. Колоночная хроматография при использовании смеси 2/5 этилацетат/гексан обеспечивала получение этилового эфира 5-бром-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (6,2 г, 69,6%). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3),1,4 (3 Н, t), 2,60 (3 Н, s), 4,4 (2 Н, qt), 7,30 (1 Н, d), 7,44 (2 Н, m). трет-Бутиловый эфир 4-(2-этоксикарбонил-4-метилбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты Толуол (30 мл) перемешивали в атмосфере аргона в течение 30 мин при комнатной температуре. Карбонат цезия (4,83 г, 0,015 моль), ацетат палладия (0,19 г, 0,0008 моль), BINAP (0,66 г, 0,001 моль),этиловый эфир 5-бром-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (3 г, 0,010 моль) и трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,16 г, 0,001 моль) прибавляли с регулярными интервалами в течение 30 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и потом нагревали до кипения. Смесь поддерживали при кипении в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (50 мл) и отфильтровывали неорганический материал. Потом фильтрат промывали водой (215 мл), солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под сниженным давлением с получением сырьевого продукта в виде темно-коричневого твердого вещества. Колоночная хроматография при использовании смеси 5/95 этилацетат/гексан обеспечивала получение трет-бутилового эфира 4-(2-этоксикарбонил-4-метилбензофуран 5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,4 г, 34,1%). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3),1,5 (3 Н, t), 1,5 (9 Н, s), 2,5 (3 Н, s), 2,8 (4 Н, t), 3,5 (4 Н, t), 4,4 (2 Н, qt), 7,18(1 Н, d), 7,38 (1 Н, d), 7,56 (1 Н, s). Соль трифторуксусной кислоты карбоновой кислоты 4-метил-5-пиперазин-1-ил-бензофуран-2 Трифторуксусную кислоту (3 мл) прибавляли к перемешанному раствору трет-бутилового эфира 4(2-этоксикарбонил-4-метилбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,4 г, 0,003 моль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под сниженным давлением, остаток растирали с диэтиловым эфиром (20 мл) для изоляции соли трифторуксусной кислоты этилового эфира 4-метил-5-пиперазин-1-илбензофуран-2 карбоновой кислоты (1,25 г, 86,2%). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3),1,4 (3 Н, t), 2,4 (3 Н, s), 2,9 (4 Н, t), 3,4 (4 Н, t), 4,4 (2 Н, qt) 7,20 (1 Н, d),7,3-7,4 (2 Н, m). Этиловый эфир 5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты К перемешанному раствору этилового эфира 4-метил-5-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1 ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,0003 моль) в сухом ТГФ прибавляли триэтиламин (0,15 мл, 0,001 моль), охлаждали до 0 С и перемешивали под азотом. Прибавляли 2,6 дихлорбензилбромид(0,107 г, 0,00045 моль) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Растворитель концентрировали под сниженным давлением, прибавляли воду. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали водой (10 мл). После высушивания в вакууме сырьевой продукт изолировали в виде коричневого твердого вещества. Колоночная хроматография при использовании смеси 10/90 этилацетат/гексан обеспечивала получение этилового эфира 5-[4(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (0,13 г, 78%). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)1,4 (3 Н, t), 2,5 (3 Н, s), 2,8 (4 Н, s), 2,9 (4 Н, s), 3,9 (2 Н, s), 4,5 (2 Н, qt), 7,2 К раствору этилового эфира 5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2 карбоновой кислоты (0,08 г, 0,0001 моль) в смеси ТГФ : вода : метанол (3:2:1) (19 мл) прибавляли гидроокись лития (0,02 г, 0,0005 моль) при 0 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Растворитель концентрировали под сниженным давлением, добавляли ледяную воду. рН смеси доводили до кислотного значения при использовании 1N HCl, и твердое вещество отделяли фильтрованием. После высушивания в вакууме изолировали 5-[4-(2,6 дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту (70 мг, 94%). 1 Н ЯМР: (300 МГц, ДМСО-d6)3,2 (4 Н, s), 3,62 (4 Н, S), 4,72 (2 Н, s), 7,28 (1 Н, D), 7,7 (5 Н, m), 10,0(0,07 г, 0,00017 моль) в безводном ДМФА (275 мл) прибавляли диизопропилэтиламин (0,08 мл, 0,0005 моль) и морфолин (0,16 мл, 0,00018 моль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, прибавляли Ру-ВОР (0,11 г, 0,0002 моль) и перемешивали в течение 1 ч. Завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Реакционную смесь гасили в ледяной воде. Твердое вещество отделяли фильтрованием. После высушивания в вакууме сырьевой продукт изолировали в виде белого твердого вещества. Сырьевой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при использовании Zorbax C-18 колонки с мобильной фазой, которая представляла собой смесь 0,1% трифторуксусной кислоты в воде(А)/ацетонитрил (В) со скоростью истечения 20 мл/мин с получением 5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-илморфолин-4-ил-метанона (35 мг, 43%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), 5 3,4 (7 Н, s), 3,7 (5 Н, s), 3,9 (4 Н, s), 4,6 (2 Н, s), 7,2 (1 Н, d), 7,3 (1 Н, d),7,4 (2 Н, d), 7,5 (2 Н, d). ЖХМС (жидкостная хроматографическая масс-спектрометрия (m/z) 488 ВЭЖХ: 98,23%. Толуол (9,7 л) вводили в реактор и подвергали дегазации при использовании вакуума/азота. В атмосфере азота при 23 С загружали ацетат палладия (11,0 г, 0,049 моль, 0,01 экв.) и смесь перемешивали до полного растворения палладия. Потом прибавляли раствор три-трет-бутилфосфина (10,0 г, 0,049 моль,0,01 экв.) в толуоле (0,3 л), после чего осуществляли добавление 5-бром-2-гидроксибензальдегида (1000 г, 4,97 моль, 1 экв.), трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (1065,4 г, 5,72 моль, 1,1 экв.) и трет-бутоксида натрия (1052,4 г, 10,9 моль, 2,2 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор перемешивали в течение 22 ч при 42 С. Красно-коричневый глинистый остаток перемешивали со смесью (рН приблизительно 5-6) дистиллированной воды (8 л) и ледяной уксусной кислоты (800 мл), перемешивание осуществляли в течение 10 мин. Органическую фазу отделяли от водной фазы и дважды промывали дистиллированной водой (28 л). Потом органическую фазу высушивали путем прибавления сульфата натрия (2,5 кг), перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Полученную темно-оранжевую органическую фазу взвешивали (9,65 кг) и отбирали аликвоту (100 г). Аликвоту концентрировали в вакууме с получением темнооранжевого масла, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, высота: 30 см, диаметр: 4 см, элюент: МТБЭ/гептан 1:1). Указанное в заглавии соединение получали в виде желтых кристаллов (8,9 г). Подсчет общего выхода из аликвоты давал значение 56%. MS (ES+): 307 (М+Н). Этиловый эфир 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновой кислотыK2CO3 (250 мг, 1,8 ммоль) и этил бромацетат (0,20 мл, 1,7 ммоль) прибавляли к раствору гидроксибензальдегида в NMP (5 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 110 С. Реакцию останавливали с помощью добавления Н 2 О, экстрагировали при использовании EtOAc, промывали солевым раствором и водой. После выпаривания EtOAc остаток перекристаллизовывали в смеси МТБЭ/гептан 5/1 с получением желтых кристаллов (0,45 г, 70%). MS (ES+): 375 (М+Н). Этиловый эфир 4-бром-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновой кислоты Бром (12 мл, 0,23 моль) прибавляли к раствору эфира (73 г, 0,19 моля) в присутствии железного катализатора (0,8 г, 14,3 ммоль) в дихлорметане (900 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Отфильтровывали бромогидрат и высушивали под вакуумом. Концентрировали маточный раствор, масляный остаток переносили в iPrOH и растирали с помощью шпателя. Отфильтровывали и высушивали полученный преципитат. Объединение двух фильтратов обеспечивало получение 88 г, 70% желаемого соединения. MS (ES+): 454 (М+Н). 4-Бром-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновая кислота Раствор эфира (4,6 г, 10,1 ммоля) и гидроокиси калия (0,660 г, 11,7 ммоль) в МеОН перемешивали при кипении в течение 8 ч. После удаления МеОН путем выпаривания остаток переносили в Н 2 О. Свободную кислоту (4,1 г, 95%) получали в виде белого порошка после осаждения путем медленного добавления 25% HCl при поддержании состояния охлаждения, фильтровали и высушивали. MS (ES+): 426(М+Н). Соединения, представленные в таблице, приведенной ниже, получали в соответствии с подобными способами или с помощью хорошо известных специалисту в данной области техники методик. Их массспектральные данные также приведены в этой таблице.