Конденсированные производные пиридина и их применение

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Изобретение относится к соединению, обладающему превосходной ингибирующей активностью по отношению к Smoothened и более низкой токсичностью, которое является в достаточной мере подходящим в качестве фармацевтического продукта. Изобретение относится к соединению,представленному формулой (I) где X представляет собой О, S или N(C1-6 алкил); R2 представляет собой (А) карбамоил, содержащий 1 или 2 заместителя; (В) пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, пиперазин-1 илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, тиоморфолин-4-илкарбонил или диазепан-1-илкарбонил,необязательно содержащий один заместитель; (С) пиперидин-1-илкарбонил, конденсированный с циклогексановым кольцом, бензольным кольцом или 1,3-диоксольным кольцом; R3 включает(1) C1-4 алкокси, необязательно содержащий один заместитель; 2) С 1-4 алкокси, необязательно содержащий 1-3 атома галогена; RAA1 и RAA2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C1-6 алкил; или RAA1 и RAA2 связаны друг с другом с образованием бензольного кольца, необязательно замещенного галогеном, циклогексенового кольца или пиридинового кольца, R4 представляет собой (1) атом водорода, (2) С 1-6 алкил,необязательно содержащий один заместитель; (3) С 1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 атома галогена; или его фармацевтически приемлемой соли.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному и его применению. Более конкретно настоящее изобретение касается соединения, обладающего сильной ингибирующей активностью по отношению к Smo и применимого для профилактики или лечения рака и тому подобного, и его применения. Предпосылки создания изобретения Исследование морфогенеза на стадии развития было проведено на основе скрининга варианта с использованием мухи-дрозофилы. Был обнаружен "ежовый" (Hedgehog) ген (hh) как один из генов, которые вызывают морфологическую аномалию личинки дрозофилы вследствие их мутации. Генный продукт Hedgehog (Hh) представляет собой секреторный белок, который продуцируется в виде примерно 45 кДа предшественника и затем делится вследствие аутолиза на 20 кДа N-концевой боковой домен, являющийся основным активным началом, и 25 кДа С-концевой боковой домен. N-концевой боковой домен размером 20 кДа, являющийся основным активным началом, модифицируется жирной кислотой наN-конце и холестерином на С-конце. Система передачи Hedgehog сигнала образуется группой белков,описанных ниже. Hh рецептор является Patched (Ptch) рецептором, который представляет собой белок двенадцати-трансмембранного типа. Ptch действует на Smoothened (Smo), который представляет собой белок семи-трансмембранного типа и подавляет функцию Smo в отсутствие Hh. Когда Hh связывается сPtch рецептором, подавление Smo ослабляется и Smo активируется. Сигнал, продуцированный активацией Smo, активирует фактор транскрипции Ci, который регулирует экспрессию группы генов, вовлеченных в морфогенез (непатентный документ 1). Путь, соответствующий системе передачи Hedgehog сигналов у дрозофилы, был также подтвержден у млекопитающих. У человека известны, например, три типа генных продуктов: sonic hedgehog (Shh),indian hedgehog (Ihh) и deseart hedgehog (Dhh), соответствующих Hh дрозофилы и подвергающихся посттрансляционной модификации, как у Hh дрозофилы (непатентный документ 2). У человеческого Shh отщепляется аутолизом действующее начало размером 19 кДа от белка-предшественника размером 45 кДа и добавляется жирная кислота и холестерин к его N-концу и С-концу соответственно (непатентный документ 3). Такая модификация считается важной для обеспечения активности Shh, и, например, в 40 раз увеличенная активность достигается добавлением пальмитиновой кислоты к Escherichia coli рекомбинантному человеческому Shh, свободному от N-концевой модификации жирной кислотой, и в 160 раз увеличенная активность достигается добавлением к нему миристиновой кислоты (непатентный документ 4). С другой стороны, в качестве человеческого гена, соответствующего Smo дрозофилы, известен человеческий Smo и в качестве человеческого гена, соответствующего Ptch дрозофилы, известны два типа,Ptch1 и Ptch2. Кроме того, фактором транскрипции, соответствующим Ci дрозофилы, считается Gli у человека, причем известны 3 типа, Gli1 Gli2 и Gli3 (непатентный документ 5). Shh/Ihh/Dhh связываются,каждый, с Ptch1 и активируют Smo, ингибируя связь между Ptch1 и Smo. Кроме Ptch1, Shh/Ihh/Dhh связываются также с Ptch2, Hip1, Gas1 и Cdo/Boc и регулируют активность Smo. Передача сигнала от Smo индуцирует ядерную локализацию Gli1 и Gli2 и активирует транскрипцию Gli1 (непатентный документ 6).Hedgehog сигнал вовлекается в морфогенез на стадиях развития и у млекопитающих. У человека,например у больных голопрозэнцефалией, которая является врожденной аномалией развития, проявлялась мутация в Shh (непатентный документ 7). Кроме того, было подтверждено, что природное соединение циклопамин, полученное из чемерицы белой, которое известно как соединение, вызывающее циклопию у овцы (непатентный документ 8), ингибирует механизм действия Smo (непатентный документ 9). Также была препарирована нокаутированная Shh мышь, и было установлено, что ее фенотип включает циклопию, порок развития конечностей (непатентный документ 10) и порок развития нервной пластинкиHedgehog сигнал является наследственным сигналом развития, который промотируется в тканях опухоли и действует как сигнал роста и выживания раковых клеток. Считается, что Hedgehog сигнал действует в опухолевых тканях ради роста и выживания раковых клеток в аутокринном режиме или действует между раковыми клетками и раковыми интерстициальными клетками в паракринном режиме (непатентный документ 12). В аутокринном режиме он работает на рост и сохранение раковых клеток через активацию транскрипции действием Gli-1, аномальной регуляцией клеточного цикла вследствие повышенной экспрессии циклина D и пониженной экспрессии р 21, промотированием сигнала пролиферации активацией EGFR пути и т.п. С другой стороны, в паракринном режиме, поскольку Shh, экспрессированный в раковых клетках, действует на Smo в раковых интерстициальных клетках, факторы роста, такие как инсулиноподобный фактор-1 роста, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и т.п., передаются от раковых интерстициальных клеток к раковым клеткам и работают на рост и выживание раковых клеток. Считается также, что промотирование VEGF, PDGF пути и т.п. действием Gli-1 промотирует ангиогенез опухоли (непатентный документ 13). Что касается механизма промотированияHedgehog сигнала, то уже сообщалось о раке, в котором Hedgehog сигнал промотируется в результате мутации Ptch1, и раке, который промотируется сверхэкспрессией Shh, являющегося одним из лигандов-1 020144 мутации, известны базальноклеточный рак и медуллобластома, и мутация Ptch1, наблюдаемая в указанных видах рака, активирует Hedgehog сигнал лиганднезависимым образом (непатентный документ 15). В отношении рака, в котором Hedgehog сигнал промотируется сверхэкспрессией Shh, уже сообщалось о раке поджелудочной железы (непатентный документ 16) и т.п. У трансгенной мыши, у которой Shh принудительно экспрессируется в поджелудочной железе, Hedgehog сигнал, как предполагается, вовлекается не только в процесс роста и сохранения рака, но и в карциногенный процесс, поскольку в поджелудочной железе было обнаружено PanIN-подобное поражение на начальных стадиях развития рака (непатентный документ 17). Кроме того, считается, что Hedgehog сигнал работает на рост и выживание раковых стволовых клеток и играет основную роль в метастазе или постоперационном рецидиве опухоли и т.п.(непатентный документ 18). В отношении ингибитора Hedgehog сигнала известно следующее. Уже сообщалось, что циклопамин, который является существующим в природе ингибирующим Smo соединением, оказывает эффект подавления роста опухоли на глиому (непатентный документ 19) и т.п. Что касается синтетического низкомолекулярного соединения, ингибирующего Smo, то уже сообщалось о CUR-61414 (непатентный документ 20) и SANT-1, 2, 3, 4 (непатентный документ 21). Относительно антитела, ингибирующегоHedgehog сигнал, известно, что введение антитела к Shh больной раком голой мыши с трансплантированной линии НТ-29 клеток колоректального рака приводило к регрессии рака (патентный документ 1). Что касается соединения, подобного соединению, раскрытому в данном описании, то в патентном документе 2 описаны следующие соединения, обладающие антибактериальной активностью: патентный документ 1: WO 2004/020599,патентный документ 2: JP-A-3-223289,патентный документ 3: WO 93/13664,непатентный документ 1: Curr. Opin. Genet. Dev., vol. 12, pages 503-511 (2002),непатентный документ 2: Cell, vol. 103, pages 371-374 (2000),непатентный документ 3: J. Biol. Chem., vol. 273, pages 14037-14045 (1998),непатентный документ 4: Biochemistry, vol. 40, pages 4359-4371 (2001),непатентный документ 5: Nature Rev. Cancer, vol. 2, pages 361-372 (2002),непатентный документ 6: Curr. Opin. Cell Biol., vol. 19, pages 159-165 (2007),непатентный документ 7: Nat. Genet., vol. 14, pages 357-360 (1996),непатентный документ 8: Am. J. Vet. Res., vol. 24, pages 1164-1175 (1963),непатентный документ 9: Development, vol. 125, pages 3553-3562 (1998),непатентный документ 10: Nature, vol. 383, pages 407-413 (1996),-2 020144 непатентный документ 11: Cell, vol. 111, pages 63-75 (2002),непатентный документ 12: Nat. Rev. Drug Discov., vol. 5, pages 1026-1033 (2006),непатентный документ 13: Clin Cancer Res., vol. 12, pages 5924-5928 (2006),непатентный документ 14: Nature Rev. Cancer, vol. 3, pages 903-911 (2003),непатентный документ 15: Am. J. Med. Gen., vol. 123 А, pages 5-28 (2003),непатентный документ 16: Nature, vol. 425, pages 846-851 (2003),непатентный документ 17: Nature, vol. 425, pages 851-856 (2003),непатентный документ 18: Trends Cell Biol., vol. 17, pages 438-227 (2007),непатентный документ 19: Development, vol. 128, pages 5201-5212 (2001),непатентный документ 20: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 100, pages 4616-4621 (2003),непатентный документ 21: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 99, pages 14071-14076 (2002). Раскрытие сущности изобретения Проблемы, решаемые изобретением Задачей настоящего изобретения является создание соединения, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении Smo, низкой токсичностью и достаточно удовлетворительными свойствами в качестве фармацевтического продукта. Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, пытаясь решить вышеуказанные проблемы, и нашли, что соединение, представленное следующей ниже формулой, и его соль обладают высокой ингибирующей активностью в отношении Smo, что в конечном счете и привело к созданию настоящего изобретения. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается следующее.(1') атома галогена,(2') циано,(3') амино,(4') C1-6 алкиламино,(5') ди-C1-6 алкиламино, необязательно содержащего один гидрокси,(6') C1-6 алкоксикарбониламино,(7') гидрокси,(8') ди-C1-6 алкилкарбамоила,(9') пирролидин-1-илкарбонила,(10') 1-пирролидинила, 2-пирролидинила, 3-пирролидинила, 1-пиразолила, 1-имидазолила, 1 пиперидила, 2-пиперидила, 3-пиперидила, 4-пиперидила, 1-пиперазинила, 1-морфолинила, морфолино,2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-пиразинила, 2-фурила, 2-тетрагидрофурила или 1,3 бензодиоксол-5-ила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(a) гидрокси,(b) C1-6 алкила, необязательно содержащего один гидрокси,(c) оксо,(d) C1-6 алкоксикарбонила или(e) C1-6 алкилкарбонила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из C1-6 алкилкарбонилокси и гидрокси,(11') C1-6 алкоксикарбонила,(12') C3-6 циклоалкила, необязательно содержащего один гидрокси,(13') C1-6 алкокси,(14') C2-6 алкинила,(15') С 6-10 арила, необязательно содержащего 1 или 2 C1-6 алкокси,(16') карбамоила и(17') C1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(1') амино, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(b) C1-6 алкилкарбонила, необязательно содержащего один гидрокси или C1-6 алкилкарбонилокси,(2') гидрокси,(3') карбокси,(4') C1-6 алкоксикарбонила,(5') C1-6 алкилкарбамоила, необязательно содержащего один гидрокси,(6') C1-6 алкила, необязательно содержащего один гидрокси, и(с) атома галогена,(2') C1-6 алкилкарбонила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(e) амино,(3') С 1-6 алкоксикарбонила,(4') 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-тиазолила, 4-пиримидинила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(e) C1-6 алкилкарбамоила,(5') оксо,(6') С 1-6 алкилкарбамоила,(7') C1-6 алкилсульфонила,(8') С 6-10 арила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(10') С 6-10 арилоксикарбонила,(В) пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, морфолин-4 илкарбонил, тиоморфолин-4-илкарбонил или диазепан-1-илкарбонил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из(1) C1-6 алкила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(d) С 6-10 арила,(2) амино, необязательно содержащего один С 1-6 алкилкарбонил,(3) N-С 1-6 алкил-N-(С 1-6 алкилкарбонил)амино,(4) 1-пирролидинила или 2-пиридила,(5) С 1-6 алкилкарбонила, необязательно замещенного одним C1-6 алкилкарбонилокси,(6) С 6-10 арила и(С) пиперидин-1-илкарбонил, конденсированный с циклогексановым кольцом, бензольным кольцом или 1,3-диоксольным кольцом;RAA1 и RAA2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода илиC1-6 алкил; или RAA1 и RAA2 связаны друг с другом с образованием бензольного кольца, необязательно замещенного галогеном, циклогексенового кольца или пиридинового кольца,R4 представляет собой(1) атом водорода,(2) C1-6 алкил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из(i) один или два C1-6 алкокси, необязательно содержащий 1-3 атома галогена, или(11') C1-6 алкокси, необязательно содержащего один С 6-10 арил, или(3) C1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 атома галогена; или его фармацевтически приемлемая соль. где X, R2, R3 и R4 такие, как определено в п.[1], RA1 и RA2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С 1-6 алкил. где X, R2, R3 и R4 такие, как определено в п.[1],кольцо В представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное одним галогеном, циклогексеновое кольцо или пиридиновое кольцо.[5] N-[1-(Гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-4,5 дигидро-1 Н-пирроло[3,2-с]хинолин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.[6] 3-Этокси-6-этил-N-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)4,5-дигидро-1 Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.N-[1-(Гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2 трифторэтокси)-4,5-дигидро-1 Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.[8] 6-Этил-N-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2 трифторэтокси)-4,5-дигидро-1 Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.[9] Фармацевтическое средство, содержащее соединение по п.[1].[10] Фармацевтическое средство по п.[9], которое является ингибитором Smoothened.[11] Фармацевтическое средство по п.[9], которое является средством для профилактики или лечения рака.[12] Способ ингибирования Smoothened у млекопитающего, который содержит введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.[1].[13] Способ профилактики или лечения рака у млекопитающего, который содержит введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.[1].[14] Применение соединения по п.[1] для получения ингибитора Smoothened.[15] Применение соединения по п.[1] для получения средства для профилактики или лечения рака. В данном описании под соединением (I) охватываются соединение (I'), соединение (I") и соединение (I"'). Эффект изобретения Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает сильным ингибирующим Smoothened действием, оно может дать клинически применимое средство для профилактики или лечения рака, ингибитор роста раковой опухоли и средство, супрессирующее метастаз рака. Подробное описание изобретения Далее настоящее изобретение объясняется более подробно. В соединении (I) X представляет собой О, S или N(C1-6 алкил). Примеры "алкила" вышеуказанного "алкила, необязательно содержащего заместитель(и)", включают C1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил) и т.п. Примеры "алкинила" вышеуказанного "алкинила" включают С 2-6 алкинил (например, этинил, пропаргил) и т.п. Примеры "циклоалкила" вышеуказанного "циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(и)", включают С 3-6 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил) и т.п. Примеры заместителя, который может содержать вышеуказанный "циклоалкил, необязательно содержащий заместитель(и)", включают(1) вышеуказанную группу А заместителей,(2) C1-6 алкил, необязательно содержащий 1-2 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей. Кроме того, "циклоалкил, необязательно содержащий заместитель(и)", может представлять собой группу, полученную конденсированием C3-6 циклоалкила и бензольного кольца (например, 1,2,3,4 тетрагидронафталин-1-ил). Примеры "арила" вышеуказанного "арила, необязательно содержащего заместитель(и)", включают С 6-10 арил (например, фенил, нафтил) и т.п. Примеры заместителя, который может содержать вышеуказанный "арил, необязательно содержащий заместитель(и)", включают(1) вышеуказанную группу А заместителей (исключая оксо и тиоксо),(2) C1-6 алкил, необязательно содержащий 1-2 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей.X представляет собой предпочтительно О, S или N(C1-6 алкил) (в частности, N(метил. Из вышеуказанных соединений предпочтительным является соединение (I"'), представленное формулой где X, R2 и R3 такие, как определено выше, RAA1 и RAA2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C1-6 алкил; или RAA1 и RAA2 связаны друг с другом с образованием бензольного кольца, необязательно замещенного галогеном, циклогексенового кольца или пиридинового кольца. Далее подробно объясняется соединение (I"').(1) атом водорода,(2) C1-6 алкил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из(i) один или два C1-6 алкокси, необязательно содержащих 1-3 атома галогена, или(11') C1-6 алкокси, необязательно содержащего один С 6-10 арил, или(3) С 1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 атома галогена. В качестве R4 предпочтительным является атом водорода или алкил, необязательно содержащий заместитель(и). В частности, являются предпочтительными(1) атом водорода,(2) C1-6 алкил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из(ii) 1-3 атома галогена,(3') С 1-6 алкилкарбонила,(4') С 6-10 арилкарбонила, необязательно содержащего один атом галогена или С 1-6 алкокси,(5') C1-6 алкоксикарбонила,(6') C6-10 арилкарбамоила,(7') 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-пирролила, 2-имидазолила, 2-фурила, 2-тетрагидрофурила, необязательно содержащего 1 или 2 С 1-6 алкила, необязательно содержащих 1-3 атома галогена,(8') С 6-10 арилокси,(9') карбокси,(10') циано и(11') C1-6 алкокси, необязательно содержащего один С 6-10 арил,(3) C1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 атома галогена, и т.п.(1) RAA1 и RAA2 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или заместитель. В качестве заместителя можно указать группы, подобные вышеуказанному заместителю для кольца А. В качестве RAA1 предпочтительны атом водорода или С 1-6 алкильная группа. В качестве RAA2 предпочтительны атом водорода или С 1-6 алкильная группа. В одном из вариантов предпочтительным среди вышеуказанных соединений (I"') является соединение (I'), представленное формулой где X, R2 и R3, R4 и В такие, как определено выше. Далее подробно объясняется оединение (I').(1') атома галогена (например, атома фтора),(2') циано,(3') амино,(4') С 1-6 алкиламино (например, изопропиламино),(5') ди-С 1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино), необязатель-7 020144 но содержащего один гидрокси,(6') C1-6 алкоксикарбониламино (например, трет-бутоксикарбониламино),(7') гидрокси,(8') ди-С 1-6 алкилкарбамоила (например, диэтилкарбамоила),(9') пирролидин-1-илкарбонила,(10') 1-пирролидинила, 2-пирролидинила, 3-пирролидинила, 1-пиразолила, 1-имидазолила, 1 пиперидила, 2-пиперидила, 3-пиперидила, 4-пиперидила, 1-пиперазинила, 1-морфолинила, морфолино,2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-пиразинила, 2-фурила, 2-тетрагидрофурила или 1,3 бензодиоксол-5-ила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(a) гидрокси,(b) C1-6 алкила (например, метил, этил), необязательно содержащего один гидрокси,(c) оксо,(d) С 1-6 алкоксикарбонила (например, трет-бутоксикарбонил) или(e) С 1-6 алкилкарбонила (например, метилкарбонил), необязательно содержащего один заместитель,выбранный из C1-6 алкилкарбонилокси (например, метилкарбонилокси) и гидрокси,(11') С 1-6 алкоксикарбонила (например, этоксикарбонила),(12') C3-6 циклоалкила (например, циклопропила, циклогексила), необязательно содержащего один гидрокси,(13') С 1-6 алкокси (например, метокси, изопропокси),(14') C2-6 алкинила (например, этинила),(15') С 6-10 арила (например, фенила), необязательно содержащего 1 или 2 С 1-6 алкокси (например,метокси),(16') карбамоила и(17') C1-6 алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино), необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(1') амино, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(b) C1-6 алкилкарбонила (например, метилкарбонила), необязательно содержащего один гидрокси или C1-6 алкилкарбонилокси (например, метилкарбонилокси),(2') гидрокси,(3') карбокси,(4') C1-6 алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила),(5') С 1-6 алкилкарбамоила (например, этилкарбамоила) , необязательно содержащего один гидрокси,(6') C1-6 алкила (например, метила), необязательно содержащего один гидрокси, и(c) атома галогена,(2') C1-6 алкилкарбонила (например, метилкарбонила, этилкарбонила, изопропилкарбонила, изобутилкарбонила), необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(e) амино,(3') C1-6 алкоксикарбонила (например, трет-бутоксикарбонила),(4') 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-тиазолила, 4-пиримидинила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(e) C1-6 алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила),(5') оксо,(6') C1-6 алкилкарбамоила (например, этилкарбамоила),(7') C1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),(8') С 6-10 арила (например, фенила), необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(10') С 6-10 арилоксикарбонила (например, феноксикарбонила),(В) 1-пирролидинилкарбонил, 1-пиперидилкарбонил, 1-пиперазинилкарбонил, 1-гомопиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, необязательно содержащий один заместитель,выбранный из(1) C1-6 алкила (например, метила, этила), необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(d) C6-10 арила (например, фенила),(2) амино, необязательно содержащего один C1-6 алкилкарбонил (например, ацетил),(3) N-C1-6 алкил-N-(C1-6 алкилкарбонил)амино (например, N-ацетил-N-этиламино),(4) 1-пирролидинила, 2-пиридила,(5) C1-6 алкилкарбонила (например, ацетила, пропионила), необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(С) пиперидин-1-илкарбонил, конденсированный с циклогексановым кольцом, бензольным кольцом или 1,3-диоксольным кольцом. В формуле (I') предпочтительные примеры R4 включают(1) атом водорода,(2) C1-6 алкил (например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, изопентил, 2-этилбутил), необязательно содержащий один заместитель, выбранный из(11') С 1-6 алкокси (например, метокси), необязательно содержащего один С 6-10 арил (например, фенил), и(3) C1-6 алкил (например, этил), необязательно содержащий 1-3 атома галогена (например, атома фтора). Кольцо В представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное одним галогеном,-9 020144 циклогексеновое кольцо или пиридиновое кольцо. Особенно предпочтительными являются бензольное кольцо и пиридиновое кольцо. В другом варианте из вышеуказанных соединений (I"') предпочтительным является соединение (I"),представленное формулой где X, R2, R3 и R4 такие, как определено выше, и RA1 и RA2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С 1-6 алкил. Далее подробно описано соединение (I").(1') атома галогена (например, атома фтора),(2') циано,(3') амино,(4') C1-6 алкиламино (например, изопропиламино),(5') ди-С 1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино), необязательно содержащего один гидрокси,(6') С 1-6 алкоксикарбониламино (например, трет-бутоксикарбониламино),(7') гидрокси,(8') ди-C1-6 алкилкарбамоила (например, диэтилкарбамоила),(9') 1-пирролидинилакарбонила,(10') 1-пирролидинила, 2-пирролидинила, 3-пирролидинила, 1-пиразолила, 1-имидазолила, 1 пиперидила, 2-пиперидила, 3-пиперидила, 4-пиперидила, 1-пиперазинила, 1-морфолинила, 2-пиридила,3-пиридила, 2-тетрагидрофурила, необязательно содержащего один(b) С 1-6 алкил (например, метил, этил), необязательно содержащий один гидрокси,(11') C1-6 алкоксикарбонила (например, этоксикарбонила) и(4) 3-пирролидинила, 4-пиперидила, S-оксидотетрагидротиопиран-4-ила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(b) гидрокси,(2') C1-6 алкилкарбонила (например, метилкарбонила), необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(В) 1-пирролидинилакарбонил, 1-пиперидилкарбонил, 1-гомопиперазинилкарбонил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из(1) C1-6 алкила (например, метила, этила), необязательно содержащего один заместитель, выбранный из(5) C1-6 алкилкарбонила (например, ацетила, пропионила), необязательно содержащего один замес- 10020144 титель, выбранный из(d) C1-6 алкиламино (например, изопропиламино). Когда соединение (I) является фармацевтически приемлемой солью, примеры такой соли включают соль металла, аммониевую соль, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с основной или кислотной аминокислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли металла включают соль щелочного металла, такую как натриевая соль, калиевая соль и т.п.; соль щелочно-земельного металла, такую как кальциевая соль, магниевая соль, бариевая соль и т.п.; алюминиевую соль и т.п. Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соль с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т.п. Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соль с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соль с муравьиной кислотой,уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, малоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соль с аргинином, лизином,орнитином и т.п. и предпочтительные примеры соли с кислотной аминокислотой включают соль с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п. Из указанных солей предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Например, когда соединение содержит кислотную функциональную группу, можно указать неорганическую соль, такую как соль щелочного металла (например, натриевая соль, калиевая соль и т.д.), соль щелочноземельного металла (например, кальциевая соль, магниевая соль и т.д.) и т.п., аммониевую соль и т.д., и когда соединение содержит основную функциональную группу, можно указать, например, соль с неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., или соль с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота и т.п. Далее описывается способ получения соединения по настоящему изобретению. В каждом из следующих способов получения, когда осуществляют реакцию алкилирования, реакцию амидирования (реакцию конденсации), реакцию этерификации, реакцию восстановления, реакцию восстановительного аминирования, реакцию аминирования, реакцию галогенирования, реакцию окисления и т.п., указанные реакции выполняют известными способами. Примеры таких способов включают способы, описанные в Organic Functional Group Preparations, 2nd edition, Academic Press, Inc. (1989),Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc. (1989) и т.п. Реакции установления защиты и снятия защиты выполняют в соответствии с известными способами, например способами, описанными вProtective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. (1999), или аналогичными им способами. Далее описываются растворители, обозначенные родовыми терминами, которые используют в следующих реакциях. Примеры "спиртов" включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п. Примеры "простых эфиров" включают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п. Примеры "сложных эфиров" включают этилацетат, метилацетат, трет-бутилацетат и т.п. Примеры "углеводородов" включают бензол, толуол, ксилол, циклогексан, гексан, пентан и т.п. Примеры "амидов" включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и т.п. Примеры "галогенированных углеводородов" включают дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорэтилен, хлорбензол и т.п. Примеры "нитрилов" включают ацетонитрил, пропионитрил и т.п. Примеры "кетонов" включают ацетон, 2-бутанон и т.п. Примеры "органических кислот" включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту и т.п. Примеры "ароматических аминов" включают пиридин, 2,6-лутидин, хинолин и т.п. Примеры "сульфоксидов" включают диметилсульфоксид и т.п. В данных способах получения исходное соединение и промежуточное соединение могут быть солями. В качестве таких солей можно назвать соли, подобные солям вышеуказанного соединения (I).- 11020144 Соединение (I) может быть получено, например, способом А, показанным ниже, или аналогичным ему способом. Способ А. Соединение (III) гидролизуют и полученное соединение (II) конденсируют с амином, в результате чего может быть получено соединение (I) где R5 представляет собой C1-6 алкил или бензил, а другие символы такие, как определено выше. Примеры C1-6 алкила для R5 включают метил, этил и т.п., предпочтительно этил. Соединение (III) может быть получено в соответствии со способами получения соединения (IIIa) и соединения (IIIb), показанными ниже. Соединение (III) может быть превращено в соединение (II) гидролизом в кислотных или щелочных условиях в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. В частности, когда R5 представляет собой бензил, может быть использована реакция каталитического гидрирования в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. В качестве кислоты, используемой для гидролиза, можно указать хлористо-водородную кислоту,серную кислоту и т.п., а в качестве основания можно указать гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п. Их количество составляет обычно 1-20 мол. экв., предпочтительно 1-10 мол. экв. на 1 моль соединения (III). Примеры катализатора, используемого для каталитического гидрирования, включают никель Ренея,оксид платины или палладий, рутений, родий, иридий и т.п. на активированном угле, сульфате бария,карбонате кальция и т.п. Его количество составляет обычно 0,01-1 мол. экв., предпочтительно 0,05-0,5 мол. экв. на 1 моль соединения (III). В качестве источника водорода используют водород, циклогексен, гидразин, формиат аммония и т.п. Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, спирты, углеводороды, кетоны, нитрилы, амиды, сложные эфиры, воду и т.п., причем предпочтение отдается спиртам, простым эфирам и воде. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 0-100 С, предпочтительно 20-60 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч. Реакция конденсации соединения (II) и амина может быть осуществлена в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, с использованием, например, агента конденсации. Амин, используемый в данной реакции, может быть конденсирован с карбоксигруппой соединения(II) с образованием "карбамоила, необязательно содержащего заместитель(и)", для R2. Такой амин может быть коммерчески доступным или может быть получен из соответствующего исходного соединения способом, известным как таковой. Примеры агента конденсации включают карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид(DCCD), водорастворимый карбодиимид (WSCD) и т.п.), сложный фосфатный эфир (например, диэтилцианофосфонат, диэтилхлорфосфонат, дифенилфосфороазид и т.п.), ВОР реагент гексафторфосфат (1 Нбензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония(РуВОР,2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2 дигидрохинолин (EEDQ), карбонилдиимидазол и т.п., причем предпочтение отдается WSCD. Количество каждого из используемых амина и агента конденсации составляет обычно 1-10 мол. экв., предпочтительно 1-2 мол. экв. на 1 моль соединения (II). Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, кетоны, нитрилы, амиды, сложные эфиры и т.п., причем предпочтение отдается простым эфирам и амидам. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 0-100 С, предпочтительно 20-60 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч. В группе соединений (III) соединение (IIIa), где R3 представляет собой гидрокси, может быть получено, например, способом В, показанным ниже, или аналогичным ему способом. Способ В. Соединение (V) подвергают взаимодействию с соединением (1) и полученное соединение (IV) обрабатывают основанием с получением соединения (IIIa) где Q представляет собой уходящую группу, R6 представляет собой С 1-6 алкил, а другие символы такие,как определено выше. Примеры уходящей группы для Q включают атом галогена (например, хлор, бром, йод), необязательно галогенированный С 1-6 алкилсульфонилокси (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси), С 6-10 арилсульфонилокси, необязательно содержащий С 1-6 алкил (например, бензолсульфонилокси, 4-толуолсульфонилокси), метилмеркапто, метансульфонил и т.п., причем предпочтение отдается атому галогена. Примеры C1-6 алкила для R6 включают метил, этил и т.п. Соединение (V) может быть получено в соответствии со способами получения соединения (Va) и соединения (Va-2), показанными ниже. Взаимодействие соединения (V) и соединения (1) может быть осуществлено в присутствии основания, когда это необходимо, и в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Соединение (1) может быть коммерчески доступным или может быть получено из соответствующего исходного соединения способом, известным как таковой. Количество используемого соединения (1) составляет обычно 1-20 мол. экв., предпочтительно 1-10 мол. экв. на 1 моль соединения (V). Примеры основания, используемого при необходимости, включают гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и т.п Его используемое количество составляет обычно 1-20 мол. экв., предпочтительно 2-10 мол. экв. на 1 моль соединения (V). Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, спирты, амиды, сложные эфиры и т.п., причем предпочтение отдается простым эфирам и амидам. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 0-100 С, предпочтительно 20-90 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч. Соединение (IV) может быть превращено в соединение (IIIa) с использованием основания в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Примеры основания включают метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, триэтиламин и т.п. и его используемое количество составляет обычно 1-20 мол. экв., предпочтительно 2-10 мол. экв. на 1 моль соединения (IV). Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, спирты, амиды, сложные эфиры и т.п., причем предпочтение отдается простым эфирам и амидам. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 0-100 С, предпочтительно 20-90 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч. Соединение (V) может быть непосредственно превращено в соединение (IIIa) без выделения соединения (IV). В группе соединений (III) соединение (IIIb), где R3 представляет собой алкокси, необязательно содержащий заместитель(и), может быть получено, например, способом С, показанным ниже, или аналогичным ему способом. Способ С. Соединение (IIIa) подвергают взаимодействию с галогенированным алкилом, сложным сульфатным эфиром, сложным метансульфонатным эфиром, необязательно замещенным атомами галогена, и т.п. с получением соединения (IIIb)"Алкокси, необязательно содержащий заместитель(и)", для R3' означает "гидрокси, замещенный ал- 13020144 килом, необязательно содержащим заместитель(и)", охватываемый "гидрокси, необязательно содержащим заместитель(и)", для R3. Реакция между соединением (IIIa) и галогенированным алкилом, сложным сульфатным эфиром,сложным метансульфонатным эфиром, необязательно замещенным атомами галогена, и т.п. может быть осуществлена в присутствии основания в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Галогенированный алкил, сложный сульфатный эфир и сложный метансульфонатный эфир, необязательно замещенный атомом(ами) галогена, используемые в данной реакции, могут алкилировать гидроксильную группу соединения (IIIa) с образованием "алкокси, необязательно содержащего заместитель(и)", для R3'. Указанные галогенированный алкил, сложный сульфатный эфир и сложный метансульфонатный эфир, необязательно замещенный атомом(ами) галогена, могут быть коммерчески доступными или могут быть получены из соответствующего исходного соединения способом, известным как таковой. Количество используемого галогенированного алкила и т.п. составляет обычно 1-3 мол. экв., предпочтительно 1-2 мол. экв. на 1 моль соединения (IIIa). Примеры используемого основания включают метоксид натрия, этоксид натрия, карбонат цезия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия,триэтиламин,диизопропилэтиламин,пиридин,4-диметиламинопиридин,1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) и т.п., и его используемое количество составляет обычно 1-5 мол. экв.,предпочтительно 1-3 мол. экв. на 1 моль соединения (IIIa). Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, спирты, кетоны, нитрилы, амиды, сложные эфиры и т.п., причем предпочтение отдается простым эфирам и амидам. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 0-100 С, предпочтительно 20-90 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч. Из соединений (V) сложный эфир 2-оксоникотинат (Va), где кольцо А представляет собой пиридиновое кольцо или конденсированное пиридиновое кольцо, может быть получен, например, способом D,показанным ниже, или аналогичным ему способом. Способ D. Соединение (VII) подвергают взаимодействию со сложным малонатным эфиром (3) и гидрокси полученного соединения (VI) превращают в уходящую группу Q с получением соединения (Va) где R4' представляет собой углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), а другие символы такие, как определено выше. В качестве "углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)", для R4' можно указать группы, подобные "углеводородной группе, необязательно содержащей заместитель(и)", для R4. Взаимодействие соединения (VII) и сложного малонатного эфира (3) может быть осуществлено в присутствии основания в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Малонатный эфир (3) может быть коммерчески доступным или может быть получен из соответствующего исходного соединения способом, известным как таковой. Количество используемого малонатного эфира (3) составляет обычно 1-2 мол. экв., предпочтительно 1-1,5 мол. экв. на 1 моль соединения (VII). Примеры используемого основания включают гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия,карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, DBU и т.п. и его используемое количество составляет обычно 1-10 мол. экв., предпочтительно 1-5 мол. экв. на 1 моль соединения (VII). Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, кетоны, нитрилы, амиды и т.п., причем предпочтение отдается простым эфирам и амидам. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 0-100 С, предпочтительно 0-80 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч. Превращение гидроксисоединения (VI) в уходящую группу Q может быть осуществлено, например,с использованием галогенирующего реагента и сульфонилирующего реагента в растворителе, который- 14020144 не оказывает вредного влияния на реакцию, или без растворителя и в присутствии основания, когда это необходимо. Примеры галогенирующего реагента включают тионилхлорид, фосфорилхлорид, пентахлорид фосфора, трибромид фосфора и т.п. Количество используемого галогенирующего реагента составляет обычно 1-20 мол. экв., предпочтительно 2-10 мол. экв. на 1 моль соединения (VI). Температура реакции составляет обычно 0-130 С, предпочтительно 20-130 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч. Примеры сульфонилирующего реагента включают ангидрид трифторметансульфоновой кислоты,метансульфонилгалогенид, бензолсульфонилгалогенид и т.п., и его используемое количество составляет обычно 1-2 мол. экв., предпочтительно 1-1,5 мол. экв. на 1 моль соединения (VI). Примеры используемого основания, когда это необходимо, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4 диметиламинопиридин и т.п., и его используемое количество составляет обычно 2-5 мол. экв., предпочтительно 2-3 мол. экв. на 1 моль соединения (VI). Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, спирты, амиды, сложные эфиры и тому подобное, причем предпочтение отдается простым эфирам и амидам. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно (-10)-100 С, предпочтительно 0-60 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч. Соединение (VII), являющееся исходным материалом в способе D, может быть синтезировано известным способом, например способом, описанным в Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 12, pages 565572 (1975). Соединения (Va) может быть также получено, например, способом Е, показанным ниже, или аналогичным ему способом. Способ Е. Гидроксисоединение (VIII-2) превращают в уходящую группу Q и полученное соединение (VIII) гидролизуют с получением соединения (Va-2). Полученное соединение (Va-2) подвергают взаимодействию с галогенированным углеводородом и т.п. с получением соединения (Va) где каждый символ такой, как определено выше. Соединение (VIII) может быть получено в соответствии со способом синтеза соединения (Va) в вышеуказанном способе D. Количество используемых галогенирующего реагента и сульфонилирующего реагента может быть, когда необходимо, увеличено. Гидролиз соединения (VIII) может быть осуществлен, например, сразу после замещения уходящей группы Q на ацетокси или алкокси или непосредственно в щелочных условиях или кислотных условиях в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Когда уходящую группу Q сразу замещают на ацетокси или алкокси, могут быть использованы, например, ацетат натрия, метоксид натрия, этоксид натрия и т.п., и их используемое количество составляет обычно 1-20 мол. экв., предпочтительно 1-5 мол. экв. на 1 моль соединения (VIII). Для прямого гидролиза в кислотных условиях в качестве кислоты могут быть использованы, например, уксусная кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота и т.п. Для прямого гидролиза в щелочных условиях в качестве основания могут быть использованы, например, водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия, водный раствор гидроксида лития и т.п. Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, спирты, кетоны, нитрилы, амиды, воду и т.п., причем предпочтение отдается простым эфирам, амидам и воде. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 0-130 С, предпочтительно 20-130 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч. Соединение (Va-2) может быть превращено в соединение (Va) осуществлением взаимодействия соединения (Va-2) с соединением, представленным формулой R4'-Q', где R4' определен выше и Q' представляет собой уходящую группу, в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, или- 15020144 без растворителя в присутствии основания, когда это необходимо. Примеры уходящей группы для Q' включают атом галогена (например, хлор, бром, йод), необязательно галогенированный С 1-6 алкилсульфонилокси (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси), С 6-10 арилсульфонилокси, необязательно содержащий С 1-6 алкил (например, бензолсульфонилокси, 4-толуолсульфонилокси), метилмеркапто, метансульфонил и т.п., причем предпочтение отдается атому галогена. Количество используемого соединения, представленного формулой R4'-Q', составляет обычно 1-20 мол. экв., предпочтительно 2-10 мол. экв. на 1 моль соединения (Va-2). Примеры используемого, когда это необходимо, основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, третбутоксид калия, трет-бутоксид натрия и т.п., причем предпочтение отдается трет-бутоксиду натрия, и их используемое количество составляет обычно 2-5 мол.экв., предпочтительно 2-3 мол.экв. на 1 моль соединения (Va-2). Предпочтительно к реакционной смеси добавляют тетрабутиламмонийбромид или т.п Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, спирты, амиды, сложные эфиры и т.п., предпочтительно простые эфиры и амиды. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно (-10)-100 С, предпочтительно 0-60 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч. Соединение (VIII-2), являющееся исходным материалом в способе Е, может быть синтезировано известным способом, например способом, описанным в Journal Organic Chemistry, vol. 46, pages 30403048 (1981). Из соединений (I) соединение (Ia) и соединение (Ib) могут быть получены, например, способом F,показанным ниже, или аналогичным ему способом. Способ F. Соединение (Ib) и соединение (Ia) могут быть получены из соединения (Ic) осуществлением реакций в соответствии со способом Е. где каждый символ такой, как определено выше. Реакция между соединением (Ic) и соединением (Ib) может быть осуществлена в соответствии с реакцией между соединением (VIII) и соединением (Va-2) в способе Е. Реакция между соединением (Ib) и соединением (Ia) может быть осуществлена в соответствии с реакцией между соединением (Va-2) и соединением (Va) в способе Е. Соединение (Ic) может быть получено в соответствии со способом получения соединения (Ica) и соединения (Icb), показанными ниже. Из соединений (Ic) соединение (Ica), где R3 представляет собой гидрокси, и соединение (Icb), где R3 представляет собой алкокси, необязательно содержащий заместитель(и) (показан символом R3' в следующей формуле (Icb, могут быть получены, например, способом G, показанным ниже, или аналогичным ему способом. Способ G. Соединение (Ica) и соединение (Icb) могут быть получены из соединения (VIII) осуществлением реакций в соответствии со способом А, способом В и способом С где каждый символ такой, как определено выше.- 16020144 Реакция превращения соединения (VIII) в соединение (IIIa') может быть осуществлена в соответствии со способом В. Реакция превращения соединения (IIIa') в соединение (Ica) может быть осуществлена в соответствии со способом А. Реакция превращения соединения (Ica) в соединение (Icb) может быть осуществлена в соответствии со способом С. Кроме того, соединение (Ib) может быть получено, например, способом Н, показанным ниже, или аналогичным ему способом. Способ Н. Из группы соединений (Ib) соединение (Ib'), где R3 представляет собой алкокси, необязательно содержащий заместитель(и) (показан символом R3' в следующей формуле (Ib', может быть получено удалением R4" из соединения (Id), где R3 представляет собой алкокси, необязательно содержащий заместитель(и) (показан символом R3' в следующей формуле (Id, и R4 представляет собой фенацил, необязательно содержащий заместитель(и), метоксиметил, 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил (показан символом R4' в следующей формуле (Id, из числа соединений (Ia) где R4" представляет собой фенацил, необязательно содержащий заместитель(и), метоксиметил, 4 метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, а другие символы такие, как определено выше. Когда R4" представляет собой фенацил, необязательно содержащий заместитель(и), превращение соединения (Id) в соединение (Ib') может быть осуществлено, например, в присутствии металла, такого как цинк и т.п., в кислотных условиях в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Количество используемого цинка составляет обычно 1-20 мол.экв., предпочтительно 1-10 мол.экв. на 1 моль соединения (Id). В качестве кислоты используют хлористо-водородную кислоту, серную кислоту и т.п. Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, спирты, кетоны, нитрилы, амиды, воду и т.п., причем предпочтение отдается простым эфирам, амидам и воде. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 20-120 С, предпочтительно 20-100 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-24 ч. Когда R4" представляет собой метоксиметил, превращение соединения (Id) в соединение (Ib') может быть осуществлено в кислотных условиях в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. В качестве кислоты могут быть использованы хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п. Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, спирты, кетоны, нитрилы, амиды, воду и т.п., причем предпочтение отдается простым эфирам, амидам и воде. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 0-120 С, предпочтительно 20-60 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-24 ч. Когда R4" представляет собой 4-метоксибензил, превращение соединения (Id) в соединение (Ib') может быть осуществлено в сильных кислотных условиях в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. В качестве кислоты могут быть использованы трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота и т.п. В данном случае может быть использован анизол в качестве акцептора катиона в количестве обычно 1-20 мол.экв., предпочтительно 1-5 мол.экв. на 1 моль соединения (Id). Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, спирты, кетоны, нитрилы, амиды и т.п., предпочтительно простые эфиры и амиды. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 0-120 С, предпочтительно 20-60 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-24 ч. Когда R4" представляет собой 2,4-диметоксибензил, превращение соединения (Id) в соединение (Ib')- 17020144 может быть осуществлено в присутствии окислителя, такого как диаммонийнитрат церия(IV) (CAN), 2,3 дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и т.п., в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Количество используемого окислителя составляет обычно 1-20 мол. экв., предпочтительно 1-5 мол. экв. на 1 моль соединения (Id). Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, спирты, кетоны, нитрилы, амиды, воду и т.п., причем предпочтение отдается простым эфирам, нитрилам, амидам и воде. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 0-120 С, предпочтительно 20-60 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-24 ч. Соединение (IIIa) может также быть получено, например, способом I, показанным ниже, или аналогичным ему способом. Способ I. Соединение (Vb) подвергают взаимодействию с соединением (4) с получением соединения (IIIa) где Q' представляет собой уходящую группу, а другие символы такие, как определено выше. Примеры уходящей группы для Q' включают группы, подобные уходящей группе для вышеуказанного Q, причем предпочтение отдается атому галогена. Соединение (4) может быть коммерчески доступным реагентом или может быть синтезировано способом, известным как таковой. Соединение (Vb), например производное 6-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5 карбоксилат и т.п., являющееся исходным материалом в способе I, могут быть синтезированы известным способом, например способом, описанным в Journal of Chemical Society of Japan, vol. 46, pages 3849-3853(1973). Например, производное 2-меркапто-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат и т.п. могут быть синтезированы известным способом, например способом, описанным в Journal of Heterocyclic Chemistry,vol. 27, pages 839-843 (1990). Реакция между соединением (Vb) и соединением (4) может быть осуществлена в присутствии основания в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Количество используемого соединения (4) составляет обычно 1-3 мол. экв., предпочтительно 1-2 мол. экв. на 1 моль соединения (Vb). Примеры основания включают метоксид натрия, этоксид натрия,карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и т.п., и его используемое количество составляет обычно 2-5 мол. экв.,предпочтительно 2-3 мол. экв. на 1 моль соединения (Vb). Примеры растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, включают простые эфиры, углеводороды, спирты, кетоны, нитрилы, амиды, воду и т.п., причем предпочтение отдается простым эфирам, амидам и воде. Два или более видов указанных выше растворителей могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. Температура реакции составляет обычно 20-120 С, предпочтительно 20-100 С. Время реакции составляет обычно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-24 ч. Соединение в объеме настоящего изобретения может быть также получено путем применения известного как такового способа к соединению (I) для введения заместителей и конверсии функциональных групп. Для конверсии заместителей может быть использован известный традиционный способ. Можно, например, указать превращение в карбокси гидролизом сложного эфира, превращение в карбамоил амидированием в карбокси, превращение в гидроксиметил восстановлением карбокси, превращение в спиртовое соединение восстановлением или алкилированием карбонила, восстановительное аминирование карбонила, оксимирование карбонила, ацилирование, карбамидирование, сульфонилирование или алкилирование амино, замещение и аминирование активного галогена амином, аминирование нитро восстановлением, алкилирование гидрокси, замещение и аминирование гидрокси и т.п. Когда во время введения заместителей и конверсии функциональных групп присутствует реакционноспособный заместитель, который вызывает нецелевую реакцию, реакционноспособный заместитель предварительно вводят, когда это необходимо, защитную группу известным как таковой способом и по окончании целевой реакции защитную группу удаляют известным как таковой способом, в результате чего может быть получено соединение, находящееся в объеме настоящего изобретения. В описанном выше способе получения, когда исходное соединение или соединение по настоящему- 18020144 изобретению содержит в качестве заместителя аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксигруппу или меркаптогруппу, то в указанные группы может быть введена защитная группа, обычно используемая в химии пептидов и т.п. Защитная группа может быть удалена традиционным способом на любой стадии в каждой схеме. Соединение (I) может быть выделено и очищено известным самим по себе методом, таким как фазовый перенос, концентрирование, экстракция растворителями, фракционирование, конверсия в жидкость, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и т.п. Когда соединение (I) получают в виде свободного соединения, оно может быть превращено в требуемую соль известным как таковой способом или аналогичным ему способом. Наоборот, когда соединение получают в виде соли, оно может быть превращено в свободную форму или другую требуемую соль способом, известным как таковой, или аналогичным ему способом. Соединение (I) может быть использовано как пролекарство. Пролекарство соединения (I) означает соединение, превращающееся в соединение (I) в результате реакции, вызванной действием фермента,желудочной кислоты и т.д. в физиологических условиях в живом организме, то есть соединение, превращающееся в соединение (I) в результате окисления, восстановления, гидролиза и т.д. под действием фермента, соединение, превращающееся в соединение (I) в результате гидролиза и т.д. под действием желудочной кислоты и т.п. Пролекарство соединения (I) может быть соединением, полученным путем ацилирования, алкилирования или фосфорилирования аминогруппы в соединении (I) (например, соединение, полученное эйкозанилированием, аланилированием, пентиламинокарбонилированием, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолин-4 ил)метоксикарбонилированием, тетрагидрофуранилированием, пирролидилметилированием, пивалоилоксиметилированием или трет-бутилированием) аминогруппы в соединении (I); соединением, полученным путем ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или борирования гидроксигруппы в соединении (I) (например, соединением, полученным путем ацетилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования или диметиламинометилкарбонилирования гидроксигруппы в соединении (I) по настоящему изобретению); соединением, полученным путем эстерификации или амидирования карбоксигруппы в соединении (I) (например,соединением, полученным путем этилэтерификации, фенилэтерификации, карбоксиметилэтерификации,диметиламинометилэтерификации, пивалоилоксиметилэтерификации, этоксикарбонилоксиэтилэтерификации, фталидилэтерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолин-4-ил)метилэтерификации, циклогексилоксикарбонилэтилэтерификации или метиламидирования карбоксигруппы в соединении (I, и т.п. Любое из указанных соединений может быть получено из соединения (I) способом, известным как таковой. Пролекарство соединения (I) может быть также соединением, превращающимся в соединение (I) в физиологических условиях, таким как соединения, описанные в IYAKUHIN no KAIHATSU (Developmentof Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990). Когда соединение (I) имеет изомер, такой как оптический изомер, стереоизомер, изомер положения,поворотный изомер и т.п., любой изомер и смесь изомеров входят в объем соединения (I). Например,когда соединение (I) имеет оптический изомер, оптический изомер, выделенный из рацемата, также входит в объем соединения (I). Такие изомеры могут быть получены в виде отдельных продуктов известными методами синтеза или методами разделения (концентрирование, экстракция растворителями, колоночная хроматография, перекристаллизация и т.п.). Соединение (I) может быть кристаллом, и как отдельный кристалл, так и смеси кристаллов охватываются соединением (I). Кристаллы могут быть получены кристаллизацией в соответствии с известными как таковые методами кристаллизации. Соединение (I) может быть также сокристаллом. Соединение (I) может представлять собой гидрат, негидрат, сольват или несольват, которые охватываются соединением (I), и т.п. Соединение, меченное изотопом (например, 2 Н, 3 Н, 14 С, 35S, 125I и т.д.) также охватывается соединением (I). Соединение (I) по настоящему изобретению, или его соль, или пролекарство (иногда называемые в настоящем описании как "соединение по настоящему изобретению") взаимодействует, например, с человеческим Smo белком и изменяет его пространственную структуру, в результате чего ингибируется образование комплекса с белком, вовлеченным в передачу Hedgehog сигнала в цитоплазме, и ингибируется система передачи Hedgehog сигнала. Альтернативно соединение по настоящему изобретению взаимодействует с человеческим Smo белком и непосредственно ингибирует образование комплекса человеческогоSmo белка с белком, вовлеченным в передачу Hedgehog сигнала в цитоплазме, в результате чего ингибируется система передачи Hedgehog сигнала. Альтернативно соединение по настоящему изобретению взаимодействует с сайтом Smo белка, например сайтом фосфорилирования и т.п., который модифицируется белком, вовлеченным в систему передачи Hedgehog сигнала, в результате чего ингибируется модификация, такая как фосфорилирование Smo и т.п., и ингибируется система передачи Hedgehog сигнала. Ингибирование системы передачи Hedgehog сигнала может быть измерено, например, количественным определением снижения уровня экспрессии репортерного гена, присоединенного за Gli- 19020144 связывающим сайтом, на основе интенсивности флуоресценции в соответствии с экспериментальным примером 1. Альтернативно оно может быть измерено количественным определением экспрессии Gli-1 мРНК в клеточном экстракте количественным ПЦР-методом и т.п. Соединение, которое ингибируетHedgehog сигнал, имеет мишенью Smo, что может быть подтверждено, например, связыванием флуоресцентно меченных циклопамина и испытуемого соединения с клетками, экспрессирующими Smo, измерением уровня флуоресценции клетки и сравнением полученного значения со значением без добавления испытуемого соединения, чтобы найти уменьшение. Таким образом, соединение по настоящему изобретению полезно в качестве ингибитора Smo для млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны,человека и т.д.). Соединение по настоящему изобретению полезно в качестве фармацевтического средства, такого как средство для профилактики или лечения заболеваний, вероятно, вызываемых Smo, например рака [например, колоректального рака (например, рака толстой кишки, ректального рака, анального рака, семейного колоректального рака, наследственного неполипозного колоректального рака, желудочно-кишечной стромальной опухоли и т.д.), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого,мелкоклеточного рака легкого, злокачественной мезотелиомы и т.д.), мезотелиомы, рака поджелудочной железы (например, рака протока поджелудочной железы, эндокринной опухоли поджелудочной железы и т.д.), фарингеального рака, ларингеального рака, эзофагеального рака, рака желудка (например, папиллярной аденокарциномы, муцинозной аденокарциномы, аденосквамозного рака и т.д.), рака двенадцатиперстной кишки, рака тонкого кишечника, рака молочной железы (например, инвазивной дуктальной карциномы молочной железы, дуктального рака in situ, воспалительного рака молочной железы и т.д.),рака яичника (например, эпителиального рака яичника, экстрагонадной герминомы яичника, герминомы яичника, низкозлокачественной потенциальной опухоли яичника и т.д.), тестикулярной опухоли, рака предстательной железы (например, гормонзависимого рака предстательной железы, гормоннезависимого рака предстательной железы и т.д.), рака печени (например, гепатоцеллюлярной карциномы, первичного рака печени, рака внепеченочного желчного протока и т.д.), рака щитовидной железы (например, медуллярного рака щитовидной железы и т.д.), рака почки (например, почечноклеточной карциномы, переходноклеточного рака почечной лоханки и мочеточника и т.д.), рака матки (например, рака шейки матки,рака тела матки, саркомы матки и т.д.), опухоли головного мозга (например, медуллобластомы, глиомы,астроцитомы шишковидного тела, пилоидной астроцитомы, диффузной астроцитомы, анапластической астроцитомы, гипофизарной аденомы и т.д.), ретинобластомы, рака кожи (например, базальноклеточной карциномы, злокачественной меланомы и т.д.), саркомы (например, рабдомиосаркомы, лейомиосаркомы,саркомы мягких тканей и т.д.), злокачественной опухоли кости, рака мочевого пузыря, рака крови (например, множественной миеломы, лейкоза, злокачественной лимфомы, болезни Ходжкина, хронического миелопролиферативного нарушения и т.д.), рака неизвестной природы и т.д.], ингибитор роста рака, ингибитор метастаза рака, промотор апоптоза и т.п. Среди них соединение по настоящему изобретению эффективно, например, против опухоли головного мозга, рака кожи, рака легкого, рака поджелудочной железы, рака желчного протока, рака предстательной железы, рака пищевода, рака желудка, колоректального рака, саркомы и рака молочной железы. Соединение по настоящему изобретению особенно эффективно против глиомы, медуллобластомы, базальноклеточной опухоли, мелкоклеточного рака легкого,рака поджелудочной железы, рака желчного протока, рака предстательной железы, рака пищевода, рака желудка, колоректального рака, рабдомиосаркомы и рака молочной железы. Соединение по настоящему изобретению может быть введено перорально или парентерально в том виде, как оно есть, или в виде смеси с фармакологически приемлемым носителем. Лекарственной формой соединения по настоящему изобретению для перорального введения является, например, таблетка (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием),пилюля, гранула, порошок, капсула (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), сироп, эмульсия, суспензия и т.п., а лекарственной формой для парентерального введения является, например, инъекционная форма, лекарственная форма для введения впрыскиванием, лекарственная форма для инстилляции, суппозиторий и т.п. Кроме того, является эффективным изготовление препарата пролонгированного действия смешиванием соединения с подходящей основой (например, полимером масляной кислоты, полимером гликолевой кислоты, сополимером масляной кислоты и гликолевой кислоты, смесью полимера масляной кислоты и полимера гликолевой кислоты, полиглицериновым эфиром жирной кислоты и т.д.). В качестве способа получения соединения по настоящему изобретению в указанных выше лекарственных формах можно использовать известный способ получения, обычно применяемый в данной области техники. При изготовлении указанных выше лекарственных форм при необходимости добавляют подходящие количества добавок, таких как наполнитель, связывающее вещество, разрыхляющее вещество,смазывающее вещество, подслащивающее вещество, поверхностно-активное вещество, суспендирующее вещество, эмульгирующее вещество и т.п., обычно применяемых в области фармацевтики. Когда соединение по настоящему изобретению изготавливают в виде таблетки, она может быть получена добавлением наполнителя, связывающего вещества, разрыхляющего вещества, смазывающего вещества и т.п, а при изготовлении пилюли или гранулы они могут быть получены добавлением наполнителя, связывающего вещества, разрыхляющего вещества и т.п. Когда нужно изготовить порошок или- 20020144 капсулу, они могут быть получены добавлением наполнителя и т.п., когда нужно изготовить сироп, он может быть получен добавлением подслащивающего вещества и т.п., и когда нужно изготовить эмульсию или суспензию, она может быть получена добавлением суспендирующего вещества, поверхностноактивного вещества, эмульгирующего вещества и т.п. Примеры наполнителя включают лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразный солодковый корень, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция, сульфат кальция и т.п. Примеры связывающего вещества включают 5-10 мас.% жидкую крахмальную пасту, 10-20 мас.% раствор аравийской камеди или раствор желатина, 1-5 мас.% раствор трагаканта, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия, глицерин и т.п. Примеры разрыхляющего вещества включают крахмал, карбонат кальция и т.п. Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция, очищенный тальк и т.п. Примеры подслащивающего вещества включают глюкозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин, простой сироп и т.п. Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, сорбитановый эфир одноосновной жирной кислоты, стеарат полиоксила 40 и т.п. Примеры суспендирующего вещества включают аравийскую камедь, альгинат натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, бентонит и т.п. Примеры эмульгирующего вещества включают аравийскую камедь, трагакант, желатин, полисорбат 80 и т.п. Кроме того, когда соединение по настоящему изобретению изготавливают в указанных выше лекарственных формах, могут быть добавлены по потребности подходящие количества красящего вещества, консерванта, ароматизатора, корригента, стабилизатора, загущающего вещества и т.п., обычно применяемых в области изготовления лекарственных форм. В качестве инъекционного раствора можно указать раствор для внутривенной инъекции, а также растворы для подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, внутримышечной инъекции, инстилляции и т.п., и в качестве препарата пролонгированного действия можно указать трансдермальное лекарственное средство для ионтофореза и т.п. Указанные инъекционные растворы изготавливают известными как таковые способами или растворением, суспендированием или эмульгированием соединения по настоящему изобретению в стерилизованной водной или масляной жидкости. В качестве водной жидкости для инъекции можно указать физиологический солевой раствор, изотонические растворы, содержащие глюкозу или другие вспомогательные вещества (например, D-сорбит, D-маннит, хлорид натрия и т.п.), и т.п., причем они могут быть использованы в комбинации с подходящими солюбилизирующими веществами, такими как спирты (например, этанол), многоатомные спирты (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионогенные поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 80, НСО-50) и т.п. В качестве масляной жидкости можно указать кунжутное масло, соевое масло и т.п., которые могут быть использованы в сочетании с солюбилизирующими веществами, такими как бензилбензоат, бензиловый спирт и т.п. Кроме того, можно указать буферы (например, фосфатный буфер, буфер, содержащий ацетат натрия), успокаивающие вещества (например, хлорид бензалкония, гидрохлорид прокаина и т.п.), стабилизаторы (например, человеческий сывороточный альбумин, полиэтиленгликоль и т.п.), консерванты (например, бензиловый спирт, фенол и т.п.) и т.п. Изготовленный инъекционный раствор обычно помещают в ампулу. Содержание соединения по настоящему изобретению в фармацевтическом средстве по настоящему изобретению изменяется в зависимости от формы фармацевтического препарата, но обычно оно находится в пределах от примерно 0,01 до 100 мас.% предпочтительно примерно 2-85 мас.% более предпочтительно примерно 5-70 мас.% относительно всего препарата. Содержание добавки в фармацевтическом средстве по настоящему изобретению изменяется в зависимости от формы фармацевтического препарата, но обычно оно находится в пределах от примерно 1 до 99,9 мас.% предпочтительно примерно 10-90 мас.% относительно всего препарата. Соединение по настоящему изобретению является устойчивым и низкотоксичным и безопасным при использовании. Хотя суточная доза изменяется в зависимости от состояния и массы тела пациента,вида соединения, способа введения и т.п., но в случае, например, перорального введения пациентам для лечения рака суточная доза для взрослого (масса тела примерно 60 кг) составляет 1-1000 мг, предпочтительно примерно 3-300 мг, более предпочтительно примерно 10-200 мг активного компонента (соединения по настоящему изобретению) и может быть введена за один раз или 2 или 3 порциями в течение суток. Когда соединение по настоящему изобретению вводят парентерально, его обычно вводят в виде жидкости (например, инъекционного раствора). Хотя доза изменяется в зависимости от субъекта, которому вводят раствор, целевого органа, симптома, способа введения и т.п., но она составляет, например,от примерно 0,01 до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 50 мг, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 20 мг инъекционного раствора на 1 кг массы тела и ее- 21020144 предпочтительно вводят путем внутривенной инъекции. Соединение по настоящему изобретению может быть использовано совместно с другими лекарственными средствами. В частности, соединение по настоящему изобретению может быть использовано с такими лекарствами, как гормональные терапевтические средства, химиотерапевтические средства, иммунотерапевтические средства, фармацевтические средства, ингибирующие действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток и т.п. Далее лекарственные средства, которые могут быть использованы совместно с соединениями по настоящему изобретению, называют сокращенно как сопутствующие лекарственные средства. Примеры "гормональных терапевтических средств" включают фосфэстрол, диэтилстилбэстрол,хлортрианизен, ацетат медроксипрогестерона, ацетат мегэстрола, ацетат хлормадинона, ацетат ципротерона, даназол, аллилэстренол, гестринон, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен,антиэстрогены (например, цитрат тамоксифена, цитрат торемифена и т.п.), препараты в форме пилюль,мепитиостан, тестролактон, аминоглютетимид, агонисты LH-RH (например, ацетат гозерелина, бузерелин, лейпрорелин и т.п.), дролоксифен, эпитиостанол, сульфонат этинилэстрадиола, ингибиторы ароматазы (например, фадрозолгидрохлорид, анастрозол, ретрозол, экземестан, ворозол, форместан и т.п.),антиандрогены (например, флутамид, бикартамид, нилутамид и т.п.), ингибиторы 5-редуктазы (например, финастерид, эпристерид и т.п.), адренокортикогормональные лекарственные средства (например,дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон и т.п.), ингибиторы синтеза андрогенов (например, абиратерон и т.п.), ретиноид и лекарственные средства, замедляющие ретиноидный метаболизм (например, лиарозол и т.п.), тиреоидный гормон и их DDS (Drug Delivery System) препараты и т.п. Примеры "химиотерапевтических средств" включают алкилирующие средства, антиметаболиты,противораковые антибиотики, противораковые средства растительного происхождения и т.п. Примеры "алкилирующих средств" включают аналог горчичного газа азотный, аналог горчичного газа азотный-N-оксидгидрохлорид, хлорамбутил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбоквон, импросульфантозилат, бусульфан, нимустингидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустинфосфат натрия, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман,этоглюцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, алтретамин, амбамустин,диброспидиумгидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепа, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, циностатин стималамер, адоцелезин, цистемустин, бицелезин, их DDS (Drug Deliveryparvum, левамизол, полисахарид K, прокодазол, антитело к CTLA4 и т.п. Примеры "факторов роста клеток" в "фармацевтических средствах, ингибирующих действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток", включают любые вещества, которые способствуют пролиферации клеток, обычно являются пептидами, имеющими молекулярную массу не более 20000, и способны проявлять активность при низких концентрациях, связываясь с рецептором, и которые включают (1) EGF (эпидермальный фактор роста) или вещества, обладающие, по существу, такой же, какEGF, активностью [например, TGF и т.п.], (2) инсулин или вещества, обладающие, по существу, такой же, как инсулин, активностью [например, инсулин, IGF (инсулиноподобный фактор роста)-1, IGF-2 и т.п.], (3) FGF (фактор роста фибробластов) или вещества, обладающие, по существу, такой же, как FGF,активностью [например, кислотный FGF, основный FGF, KGF (фактор роста кератиноцитов), FGF-10 и т.п.], и (4) другие факторы роста клеток [например, CSF (колониестимулирующий фактор), ЕРО (эритропоэтин), IL-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нервов), PDGF (фактор роста, полученный из тромбоцитов), TGF (трансформирующий фактор роста ), HGF (фактор роста гепатоцитов), VEGF (сосудистый- 22020144 эндотелиальный фактор роста), герегулин, ангиопоэтин и т.п.]. Примеры "рецепторов факторов роста клеток" включают любые рецепторы, способные связываться с названными выше факторами роста и включающие EGF рецептор, герегулиновый рецептор (HER3 и т.д.), инсулиновый рецептор, IGF рецептор-1, IGF рецептор-2, FGF рецептор-1 или FGF рецептор-2,VEGF рецептор, ангиопоэтиновый рецептор (Tie2 и т.д.), PDGF рецептор и т.п. В качестве "фармацевтических средств, ингибирующих действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток", используют ингибитор EGF, ингибитор TGF, ингибитор герегулина, ингибитор инсулина, ингибитор IGF, ингибитор FGF, ингибитор KGF, ингибитор CSF, ингибитор ЕРО, ингибитор IL-2, ингибитор NGF, ингибитор PDGF, ингибитор TGF, ингибитор HGF, ингибитор VEGF,ингибитор ангиопоэтина, ингибитор EGF рецептора, ингибитор HER2, ингибитор HER4, ингибитор инсулинового рецептора, ингибитор IGF-1 рецептора, ингибитор IGF-2 рецептора, ингибитор FGF рецептора-1, ингибитор FGF рецептора-2, ингибитор FGF рецептора-3, ингибитор FGF рецептора-4, ингибитор(AMG-706),Нилотиниб,6-[4-(4-этилпиперазин-1 илметил)фенил]-N-[1(R)-фенилэтил]-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (АЕЕ-788), Вандетаниб, Темсиролимус, Эверолимус, Энзастаурин, N-[4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(3-метил-1 Н-пиразол-5 иламино)пиримидин-2-илсульфанил]фенил]циклопропанкарбоксамид (VX-680), 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3 фторфенил)карбамоилметил]-1 Н-пиразол-3-иламино]хиназолин-7-илокси]пропил]-N-этиламино]этиловый эфир фосфорной кислоты (AZD-1152), 4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5 Н-пиримидо[5,4d][2]бензазепин-2-иламино]бензойную кислоту (MLN-8054), натриевую соль N-[2-метокси-5-[(Е)-2(2,4,6-триметоксифенил)винилсульфонилметил]фенил]глицина (ON-1910Na), 4-[8-циклопентил-7(R)этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-иламино]-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4 ил)бензамид (BI-2536), 2-гидроксиэтиловый эфир 5-(4-бром-2-хлорфениламино)-4-фтор-1-метил-1 Нбензимидазол-6-карбогидроксамовой кислоты (AZD-6244), N-[2(R),3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор 2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (PD-0325901), Эверолимус (RAD001) и т.п. Кроме указанных выше лекарственных средств, можно также использовать L-аспарагиназу, ацеглатон, прокарбазингидрохлорид, протопорфирин-кобальтовую комплексную соль, содержащий двухвалентную ртуть гематопорфирин-натрий, ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан и т.п.), ингибиторы топоизомеразы II (например, собузоксан и т.п.), индукторы дифференцировки (например, ретиноид, витамин D и т.п.), другие ингибиторы ангиогенеза (например, гумагиллин, акулий экстракт, ингибитор СОХ-2 и т.п.), -блокаторы (например, тамсулозингидрохлорид и т.п.), бисфосфоновые кислоты (например, памидронат, золедронат и т.п.), талидомид, 5-азацитидин, децитабин, ингибитор протеасомы (например, бортезомиб и т.п.), противоопухолевое антитело, такое как антитело к CD20 и т.п., антитело, меченное токсином, и т.п. Комбинируя соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство,можно получить превосходный эффект, такой как(1) по сравнению с введением только соединения по настоящему изобретению или только сопутствующего лекарственного средства доза может быть снижена,(2) лекарственное средство, комбинируемое с соединением по настоящему изобретению, может быть выбрано в соответствии с состоянием пациентов (умеренный случай, тяжелый случай и т.п.),(3) период лечения может быть назначен более длительным,(4) может быть получен продленный эффект лечения,(5) комбинированным применением соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть обеспечен синергический эффект и т.п. В данном описании соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, используемые в комбинации, называют как "комбинированное средство по настоящему изобретению". При использовании комбинированного средства по настоящему изобретению время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничивают и соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут быть введены субъекту одновременно или в разные моменты времени. Доза сопутствующего лекарственного средства может быть определена в соответствии с клинически назначаемой дозой и может быть подходящим об- 23020144 разом подобрана в зависимости от субъекта, которому нужно вводить дозу, способа введения, болезни,комбинации и т.п. Примеры режима комбинированного применения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства включают следующие способы. 1) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают одновременно и получают единый препарат, который затем вводят.(2) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно и получают два вида препаратов, которые вводят одновременно одним и тем же способом введения.(3) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно и получают два вида препаратов, которые вводят одним и тем же способом введения в разные моменты времени.(4) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно и получают два вида препаратов, которые вводят одновременно разными способами введения.(5) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно и получают два вида препаратов, которые вводят разными способами введения в разные моменты времени (например, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в данном порядке или в обратном порядке). Дозу сопутствующего лекарственного средства подходящим образом определяют в соответствии с его клинической дозой и соотношение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства подходящим образом определяют в зависимости от субъекта введения, способа введения, болезни-мишени, симптома, комбинации и т.п. Например, когда субъектом введения является человек, сопутствующее лекарственное средство используют в количестве 0,01-100 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения по настоящему изобретению. Комбинированное средство по настоящему изобретению имеет низкую токсичность, и, например,соединение по настоящему изобретению и/или указанное выше сопутствующее лекарственное средство могут быть смешаны известным самим по себе способом с фармакологически приемлемым носителем с получением фармацевтических композиций, таких как таблетки (включая таблетку с сахарным покрытием и таблетку с пленочным покрытием) , порошки, гранулы, капсулы (включая мягкую капсулу), растворы, инъекционные растворы, суппозитории, средства пролонгированного действия и т.п., которые могут быть безопасно введены перорально или парентерально (например, местно, в прямую кишку, в вену и т.п.). Инъекционный раствор может быть введен способом внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутриорганного введения или непосредственно в зону поражения. В качестве фармакологически приемлемого носителя, который может быть использован для изготовления комбинированного средства по настоящему изобретению, можно указать носители, аналогичные указанным ранее фармакологически приемлемым носителям, которые могут быть использованы для получения фармацевтического средства по настоящему изобретению. Для получения фармацевтического средства по настоящему изобретению в случае необходимости могут быть также подходящим образом использованы в подходящих количествах указанные выше добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подслащивающие вещества, адсорбенты, смачивающие вещества и т.п. Комбинационное отношение соединения по настоящему изобретению к сопутствующему лекарственному средству в комбинированном средстве по настоящему изобретению может быть подходящим образом установлено в зависимости от субъекта введения, способа введения, болезней и т.п. Например, содержание соединения по настоящему изобретению в комбинированном средстве по настоящему изобретению изменяется в зависимости от лекарственной формы и составляет обычно от примерно 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно от примерно 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно от примерно 0,5 до 20 мас.% относительно всего препарата. Содержание сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве по настоящему изобретению изменяется в зависимости от лекарственной формы и составляет обычно от примерно 0,01 до 90 мас.%, предпочтительно от примерно 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно от примерно 0,5 до 20 мас.% относительно всего препарата. Содержание добавок в комбинированном средстве по настоящему изобретению изменяется в зависимости от лекарственной формы и составляет обычно от примерно 1 до 99,99 мас.%, предпочтительно от примерно 10 до 90 мас.% относительно всего препарата. Когда соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно, может быть принято одно и то же содержание. Указанные препараты могут быть изготовлены известным самим по себе способом, который обычно применяют в процессе изготовления. Например, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут быть изготовлены в виде водного инъекционного раствора, содержащего диспергирующее вещество- 24020144 т.п.), стабилизатор (например, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия и т.п.), поверхностноактивное вещество (например, Полисорбат 80, макрогол и т.п.), солюбилизатор (например, глицерин,этанол и т.п.), буфер (например, фосфорную кислоту и ее соль щелочного металла, лимонную кислоту и ее соль щелочного металла и т.п.), изотонизирующее вещество (например, хлорид натрия, хлорид калия,маннит, сорбит, глюкозу и т.п.), регулятор рН (например, хлористо-водородную кислоту, гидроксид натрия и т.п.), консервант (например, этилпараоксибензоат, бензойную кислоту, метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и т.п.), растворяющее вещество (например, концентрированный глицерин, меглумин и т.п.), солюбилизирующее вещество (например, пропиленгликоль, сахарозу и т.п.), успокаивающее вещество (например, глюкозу, бензиловый спирт и т.п.) и т.п., или могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы в растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло,хлопковое масло, кукурузное масло и т.п., или солюбилизирующем веществе, таком как пропиленгликоль и т.п., и изготовлены в виде маслянистого инъекционного раствора, в результате чего получают лекарственную форму для инъекции. Кроме того, к соединению по настоящему изобретению или сопутствующему лекарственному средству могут быть добавлены наполнитель (например, лактоза, сахароза, крахмал и т.п.), разрыхляющее вещество (например, крахмал, карбонат кальция и т.п.), связывающее вещество (например, крахмал, аравийская камедь, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.),смазывающее вещество (например, тальк, стеарат магния, полиэтиленгликоль 6000 и т.п.) и т.п. и смесь может быть известным самим по себе способом подвергнута прессованию в форме, после чего, при желании, отформованный продукт может быть снабжен покрытием известным самим по себе способом с целью маскировки вкуса, обеспечения энтеросолюбильности или долговечности с получением препарата для перорального введения. В качестве вещества для покрытия могут быть использованы, например,гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза,полиоксиэтиленгликоль, Твин 80, Плюроник F68, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцинат гидроксиметилцеллюлозы, Эвдорагит (сополимер метакриловой кислоты и акриловой кислоты, производство Rohm, DE), пигмент (например, оксид железа красный, диоксид титана и т.д.) и т.п. Препарат для перорального введения может быть любым из препаратов с немедленным высвобождением и препаратов пролонгированного действия. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут быть изготовлены в виде масляного или водного твердого, полутвердого или жидкого суппозитория известным самим по себе способом путем смешивания их с масляным субстратом, водным субстратом или водно-гелевым субстратом. В качестве указанного выше масляного субстрата можно назвать, например, глицериды высшей жирной кислоты [например, масло какао, Витепсолы (производство DynamitNobel, Germany) и т.д.], глицериды среднецепочечной жирной кислоты [например, Миглиолы (производство Dynamit Nobel, Germany) и т.д.] или растительные масла (например, кунжутное масло, соевое масло,хлопковое масло и т.п.) и т.п. Кроме того, в качестве водного субстрата можно назвать, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.п., а в качестве водно-гелевого субстрата можно назвать, например,природные смолы, производные целлюлозы, виниловые полимеры, полимеры акриловой кислоты и т.п. В качестве указанного выше препарата пролонгированного действия можно назвать микрокапсулы пролонгированного действия и т.п. Микрокапсула пролонгированного действия может быть получена известным самим по себе способом, например способом, описанным ниже в п.[2]. Соединение по настоящему изобретению предпочтительно изготавливают в виде препарата для перорального введения, такого как твердый препарат (например, порошок, гранула, таблетка, капсула) и т.п., или изготавливают в виде препарата для ректального введения, такого как суппозиторий и т.п. Препарат для перорального введения является особенно предпочтительным. Сопутствующее лекарственное средство может быть изготовлено в виде указанной выше лекарственной формы в зависимости от вида лекарственного средства. Ниже конкретно описаны [1] инъекционный раствор соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства и его изготовление, [2] препарат пролонгированного действия или препарат с немедленным высвобождением соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства и его изготовление, [3] сублингвальное, буккальное или интраоральное быстрораспадающееся средство из соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства и его изготовление.[1] Инъекционный раствор и его изготовление. Инъекционный раствор, изготовленный растворением соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства в воде, является предпочтительным. Может быть допущено,чтобы данный инъекционный раствор содержал бензоат и/или салицилат. Инъекционный раствор получают растворением соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства и, при необходимости, бензоата и/или салицилата в воде. В качестве указанных выше солей бензойной кислоты и салициловой кислоты можно указать, например, соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и т.п., соли щелочно-земельных металлов,таких как кальций, магний и т.п., аммониевые соли, меглуминовые соли, соли с органическими основа- 25020144 ниями, такие как трометамол и т.п. Концентрация соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства в инъекционном растворе составляет от 0,5 до 50% мас./об., предпочтительно от примерно 3 до 20% мас./об. Концентрация бензоата и/или салицилата составляет от 0,5 до 50% мас./об., предпочтительно от примерно 3 до 20% мас./об. Инъекционный раствор по настоящему изобретению соответственно содержит добавки, обычно используемые для инъекционного раствора, например стабилизатор (например, аскорбиновую кислоту,пиросульфит натрия и т.п.), поверхностно-активное вещество (например, Полисорбат 80, макрогол и т.п.), солюбилизатор (например, глицерин, этанол и т.п.), буфер (например, фосфорную кислоту и ее соль щелочного металла, лимонную кислоту и ее соль щелочного металла и т.п.), изотонизирующее вещество(например, хлорид натрия, хлорид калия и т.п.), диспергирующее вещество (например, гидроксипропилметилцеллюлозу, декстрин), регулятор рН (например, хлористо-водородную кислоту, гидроксид натрия и т.п.), консервант (например, этилпарагидроксибензоат, бензойную кислоту и т.п.), растворяющее вещество (например, концентрированный глицерин, меглумин и т.п.), солюбилизирующее вещество (например, пропиленгликоль, сахароза и т.п.), успокаивающее вещество (например, глюкоза, бензиловый спирт и т.п.) и т.п. Указанные добавки обычно смешивают в пропорции, обычно используемой в инъекционном растворе. Является целесообразным рН инъекционного раствора регулировать от 2 до 12, предпочтительно от 2,5 до 8,0 добавлением регулятора рН. Инъекционный раствор получают растворением соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства и, если желательно, бензоата и/или салицилата и, если нужно,указанных выше добавок в воде. Они могут быть растворены в любом порядке и предпочтительно так же, как в традиционном способе получения инъекционного раствора. Водный раствор для инъекции может быть подходящим образом нагрет, а в соответствии с другим вариантом могут быть выполнены, например, стерилизация фильтрованием, стерилизация нагревом при высоком давлении и т.п., таким же способом, какой используют для получения обычного инъекционного раствора, чтобы получить инъекционный раствор. Может быть целесообразным подвергать водный раствор для инъекции стерилизации путем нагревания при высоком давлении при 100-121 С в течение 5-30 мин. Кроме того, может быть также изготовлен препарат, снабженный антибактериальным свойством раствора, чтобы его можно было использовать как препарат, который разделяют и вводят многократно.[2] Препарат пролонгированного действия или препарат с немедленным высвобождением и его изготовление. Препарат пролонгированного действия является предпочтительным, и его получают, при необходимости, покрытием ядра, содержащего соединение по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство, образующим пленку средством, таким как не растворимое в воде вещество, набухающий полимер и т.п. Например, является предпочтительным препарат пролонгированного действия для перорального введения типа препарата для введения один раз в сутки. В качестве не растворимого в воде вещества, используемого в пленкообразователе, можно указать,например, простые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, бутилцеллюлоза и т.п., сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы и т.п., поливиниловые сложные эфиры,такие как поливинилацетат, поливинилбутират и т.п., сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры этоксиэтилметакрилата, циннамоэтилметакрилата и аминоалкилметакрилата, сополимеры полиакриловой кислоты, полиметакриловой кислоты и алкиламида метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), полиметакрилат, полиметакриламид, сополимеры аминоалкилметакрилата, поли(метакриловый ангидрид), сополимер глицидилметакрилата, в частности полимеры на основе акриловой кислоты, такие как Эвдорагит (производства Rohm Pharma), такой как Эвдорагит RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (сополимер этилакрилата, метилметакрилата, триметилхлоридметакрилата и этиламмония), Эвдорагит NE-30D (сополимер метилметакрилата и этилакрилата) и т.п., гидрогенизированные масла, такие как гидрогенизированное касторовое масло (например, Lubri wax (производства Freund Corporation) и т.п.), воски, такие как карнаубский воск, глицериновый эфир жирной кислоты, парафин и т.п., полиглицериновые эфиры жирных кислот и т.п. В качестве набухающего полимера являются предпочтительными полимеры, содержащие кислотодиссоциирующую группу и проявляющие зависимое от рН набухание, и полимеры, содержащие кислотодиссоциирующую группу, которые проявляют незначительное набухание в кислотных зонах, таких как зоны в желудке, и большое набухание в нейтральных зонах, таких как зоны в тонком кишечнике и толстой кишке. В качестве такого полимера, содержащего кислотодиссоциирующую группу и проявляющего зависимое от рН набухание, можно указать сшиваемые сополимеры полиакриловой кислоты, такие как Карбомер 934 Р, 940, 941, 974 Р, 980, 1342 и т.п., поликарбофил, кальций-поликарбофил (все производятся BFGoodrich) , Хивисвако 103, 104, 105, 304 (все производятся Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и т.п. Пленкообразователь, используемый в препарате пролонгированного действия, может дополнитель- 26020144 но содержать гидрофильное вещество. В качестве гидрофильного вещества можно указать, например, полисахариды, которые могут содержать сульфатную группу, такие как пуллулан, декстрин, альгинат щелочного металла и т.п., полисахариды, содержащие гидроксиалкил или карбоксиалкил, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и т.п., метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и т.п. Содержание не растворимого в воде вещества в пленкообразователе препарата пролонгированного действия составляет от примерно 30 до примерно 90% (мас./мас.), предпочтительно от примерно 35 до примерно 80% (мас./мас.), более предпочтительно от примерно 40 до примерно 75% (мас./мас.), содержание набухающего полимера составляет от примерно 3 до примерно 30% (мас./мас.), предпочтительно от примерно 3 до примерно 15% (мас./мас.). Пленкообразователь может дополнительно содержать гидрофильное вещество и в этом случае содержание гидрофильного вещества в пленкообразователе составляет примерно 50% (мас./мас.) или менее, предпочтительно от примерно 5 до примерно 40% (мас./мас.),более предпочтительно от примерно 5 до примерно 35% (мас./мас.). Указанный % (мас./мас.) означает % по массе на основе состава пленкообразователя, который получают удалением растворителя (например,воды, низших спиртов, таких как метанол, этанол и т.п.) из раствора пленкообразователя. Препарат пролонгированного действия получают изготовлением, как, например, описано ниже, ядра, содержащего лекарственные средства, затем покрытием полученного ядра раствором пленкообразователя, полученным растворением при нагревании не растворимого в воде вещества, набухающего полимера и т.п. или растворением или диспергированием их в растворителе.I. Изготовление ядра, содержащего лекарственное средство. Форму содержащего лекарственное средство ядра, покрываемого пленкообразователем (далее иногда называемого просто ядром), особо не ограничивают и предпочтительно ядру придают форму частиц,таких как гранула или мелкая частица. Когда ядра состоят из гранул или мелких частиц, средний размер частиц составляет предпочтительно от примерно 150 до примерно 2000 мкм, более предпочтительно от примерно 500 до примерно 1400 мкм. Препарат из ядер может быть изготовлен обычным способом получения. Например, подходящий наполнитель, связывающее вещество, разрыхляющее вещество, смазывающее вещество, стабилизатор и т.п. смешивают с лекарственным средством и смесь подвергают гранулированию методом экструзии из раствора, гранулированию в псевдоожиженном слое или т.п., чтобы получить ядро. Содержание лекарственного средства в ядре составляет от примерно 0,5 до примерно 95%(мас./мас.), предпочтительно от примерно 5,0 до примерно 80% (мас./мас.), более предпочтительно от примерно 30 до примерно 70% (мас./мас.). В качестве наполнителя, содержащегося в ядре, используют, например, сахариды, такие как сахароза, лактоза, маннит, глюкоза и т.п., крахмал, кристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, кукурузный крахмал и т.п. Из них кристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал являются предпочтительными. В качестве связывающего вещества используют, например, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, Плюроник F68, аравийскую камедь, желатин,крахмал и т.п. В качестве разрыхляющего вещества используют, например, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу (ECG505), натрийкроскармеллозу (Ac-Di-Sol), сетчатый поливинилпирролидон (Crospovidone),низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC) и т.п. Из них гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза являются предпочтительными. В качестве смазывающего вещества и ингибитора коагуляции используют, например, тальк, стеарат магния и их неорганические соли и в качестве смазывающего вещества используют полиэтиленгликоль и т.п. В качестве стабилизатора используют кислоты, такие как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота,фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.п. Ядро может быть также изготовлено, кроме уже упомянутых выше методов изготовления, например, методом гранулирования вальцеванием, в котором лекарственное средство или смесь лекарственного средства с наполнителем, смазывающим веществом и т.п. добавляют порциями на частицу инертного носителя, которая является сердцевиной ядра, распыляя при этом связывающее вещество, растворенное в подходящем растворителе, таком как вода, низший спирт (например, метанол, этанол и т.п.) и т.п., методом покрытия в барабане, методом покрытия в псевдоожиженном слое или методом гранулирования из расплава. В качестве частицы инертного носителя могут быть использованы, например, частицы, полученные из сахарозы, лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы или восков, причем средний размер частицы составляет предпочтительно от примерно 100 до примерно 1500 мкм. Для разделения лекарственного средства, находящегося в ядре, и пленкообразователя поверхность ядра может быть покрыта защитным веществом. В качестве защитного вещества используют, например,указанные выше гидрофильные вещества, не растворимые в воде вещества и т.п. В качестве защитного вещества используют предпочтительно полиэтиленгликоль и полисахариды, содержащие гидроксиалкил или карбоксиалкил, более предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Защитное вещество может содержать в качестве стабилизатора кислоты, такие как винная кислота,- 27020144 лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.п., и смазывающие вещества, такие как тальк и т.п. Когда используют защитное вещество, покрытие составляет от примерно 1 до примерно 15% (мас./мас.), предпочтительно от примерно 1 до примерно 10% (мас./мас.), более предпочтительно от примерно 2 до примерно 8% (мас./мас.) от массы ядра. Защитное вещество может быть нанесено обычным методом нанесения покрытия, и, в частности,защитное вещество может быть нанесено, например, методом напыления на ядро, методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, методом покрытия в барабане и т.п.II. Покрытие ядра пленкообразователем. Ядро, полученное на указанной выше стадии I, покрывают раствором пленкообразователя, полученным растворением при нагреве указанного выше не растворимого в воде вещества и в зависимости от рН набухающего полимера и гидрофильного вещества или растворением или диспергированием их в растворителе, с получением препарата пролонгированного действия. В качестве метода покрытия ядра раствором пленкообразователя можно указать, например, метод нанесения покрытия напылением и т.п. Содержание не растворимого в воде вещества, набухающего полимера или гидрофильного вещества в растворе пленкообразователя целесообразно выбирать так, чтобы оно соответствовало содержанию указанных компонентов в нанесенной пленке. Содержание пленкообразователя в покрытии составляет от примерно 1 до примерно 90%(мас./мас.), предпочтительно от примерно 5 до примерно 50% (мас./мас.), более предпочтительно от примерно 5 до примерно 35% (мас./мас.) от массы ядра (без содержания в покрытии защитного вещества). В качестве растворителя в растворе пленкообразователя можно использовать воду или органический растворитель в отдельности или в смеси их. В случае применения в смеси отношение в смеси воды к органическому растворителю (вода/органический растворитель: по массе) может изменяться в пределах от 1 до 100%, предпочтительно от 1 до примерно 30%. Органический растворитель особо не ограничивают при условии, что он растворяет не растворимое в воде вещество, и можно использовать, например, низшие спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и т.п., низший алканон, такой как ацетон и т.п., ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид и т.п. Из них низшие спирты являются предпочтительными и этиловый спирт и изопропиловый спирт являются особенно предпочтительными. Воду и смесь воды с органическим растворителем предпочтительно используют в качестве растворителя для пленкообразователя. В этом случае в пленкообразователь может быть добавлена, если нужно, кислота, такая как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота,фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.п., для стабилизации раствора пленкообразователя. Операция нанесения покрытия напылением может быть осуществлена обычным методом нанесения покрытия и, в частности, она может быть осуществлена напылением раствора пленкообразователя на ядро методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, методом нанесения покрытия в барабане и т.п. В этом случае, если нужно, могут быть также добавлены тальк, оксид титана, стеарат магния, стеарат кальция, легкая безводная кремниевая кислота и т.п. в качестве смазывающего вещества и глицериновый эфир жирной кислоты, гидрогенизированное касторовое масло, триэтилцитрат, цетиловый спирт, стеариловый спирт и т.п. в качестве пластификатора. После нанесения пленкообразователя, если нужно, может быть использовано антистатическое вещество, такое как тальк и т.п. Препарат с немедленным высвобождением может быть жидким (раствор, суспензия, эмульсия и т.п.) или твердым (частица, пилюля, таблетка и т.п.). В качестве препарата с немедленным высвобождением используют средства для перорального введения и средства для парентерального введения, такие как инъекционный раствор и т.п., причем средства для перорального введения являются предпочтительными. Препарат с немедленным высвобождением обычно может содержать, кроме активного компоненталекарства, также носители, добавки и наполнители, традиционно используемые в производстве (далее иногда сокращенно называемые как наполнитель). Используемый наполнитель особо не ограничивают,лишь бы он был наполнителем, обычно используемым в качестве наполнителя препарата. Например, в качестве наполнителя для перорального твердого препарата можно указать лактозу, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу (Avicel PH101, производство Asahi Kasei Corporation и т.п.), порошкообразный сахар, гранулированный сахар, маннит, легкую безводную кремниевую кислоту, карбонат магния, карбонат кальция, L-цистеин и т.п., предпочтительно кукурузный крахмал, маннит и т.п. Указанные наполнители могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более. Содержание наполнителя составляет, например, от примерно 4,5 до примерно 99,4% мас./мас., предпочтительно от примерно 20 до примерно 98,5% мас./мас., более предпочтительно от примерно 30 до примерно 97% мас./мас. от общего количества препарата с немедленным высвобождением. Содержание лекарственного средства в препарате с немедленным высвобождением может быть выбрано в пределах от примерно 0,5 до примерно 95% мас./мас., предпочтительно от примерно 1 до примерно 60% мас./мас. от общего количества препарата с немедленным высвобождением.- 28020144 Когда препарат с немедленным высвобождением является пероральным твердым препаратом, он обычно содержит в дополнение к указанным выше компонентам также разрыхляющее вещество. В качестве указанного разрыхляющего вещества используют, например, кальцийкарбоксиметилцеллюлозуMatsutani Kagaku K.K.), натрий-карбоксиметилкрахмал (Exprotab, производство Kimura Sangyo), частично предварительно желатированный крахмал (PCS, производство Asahi Kasei Corporation) и т.п. и, например, могут быть использованы те, которые разрыхляют гранулу, абсорбируя воду при контакте с ней,что вызывает набухание, или создавая канал между активным компонентом и наполнителем, составляющими ядро. Указанные разрыхляющие вещества могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более веществ. Количество используемого разрыхляющего вещества выбирают в зависимости от вида и смешиваемого количества используемого лекарственного средства, заданной способности высвобождения и т.п., и, например, оно составляет от примерно 0,05 до примерно 30% мас./мас.,предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 15% мас./мас. от общего количества препарата с немедленным высвобождением. Когда препарат с немедленным высвобождением является пероральным твердым препаратом, он может, если это требуется, дополнительно содержать в дополнение к указанному выше составу добавки,традиционные в твердых препаратах. В качестве таких добавок используют, например, связывающее вещество (например, сахарозу, желатин, порошок аравийской камеди, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, пуллулан, декстрин и т.п.), смазывающее вещество (например, полиэтиленгликоль, стеарат магния, тальк,легкую безводную кремниевую кислоту (например, Aerosil (производства Nippon Aerosil, поверхностно-активное вещество (например, анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как алкилсульфат натрия и т.п., неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты, полиоксиэтиленовые производные касторового масла и т.п.), краситель (например, смоляное красящее вещество, карамельный краситель, оксид железа красный, оксид титана, рибофлавины), если нужно, вкусовое вещество (например,подслащивающее вещество, корригент и т.п.), адсорбент, консервант, смачивающее вещество, антистатическое вещество и т.п. Кроме того, в качестве стабилизатора может быть также добавлена органическая кислота, такая как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота и т.п. В качестве указанного выше связывающего вещества предпочтительно используют гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и поливинилпирролидон и т.п. Препарат с немедленным высвобождением может быть изготовлен в соответствии с обычной технологией изготовления препаратов смешиванием указанных выше компонентов и, если нужно, дальнейшим перемешиванием смеси и ее формованием. Указанное выше смешивание проводят обычно применяемыми методами, например смешиванием, перемешиванием и т.п. В частности, когда препарат с немедленным высвобождением получают, например, в виде частицы, она может быть изготовлена таким же образом, как в указанном выше методе изготовления ядра препарата пролонгированного действия,смешиванием компонентов с использованием вертикального гранулятора, универсальной месильной машины (производство Hata Tekkosho), гранулятора в псевдоожиженном слое FD-5S (производство Powrex Corporation) и т.п. и затем гранулированием смеси методом влажного экструзионного гранулирования, методом гранулирования в псевдоожиженном слое и т.п. Получаемые описанным выше образом препарат с немедленным высвобождением и препарат пролонгированного действия могут быть раздельно изготовлены в виде продуктов обычным способом в том виде, как они есть, или в подходящем сочетании с наполнителями и т.п., после чего могут быть введены одновременно или могут быть введены в комбинации с любым интервалом, или они могут быть изготовлены, как они есть, в виде одного препарата для перорального введения (например, гранулы, мелкой частицы, таблетки, капсулы и т.п.) или могут быть изготовлены в виде одного препарата для перорального введения в подходящем сочетании с наполнителями и т.п. Они могут быть также изготовлены в виде гранул или мелких частиц и помещены в какую-нибудь капсулу для использования в качестве препарата для перорального введения.[3] Сублингвальное, буккальное или интраоральное быстрораспадающееся средство и его изготовление. Сублингвальные, буккальные или интраоральные быстрораспадающиеся средства могут представлять собой твердый препарат, такой как таблетка и т.п., или пластырь (пленку) для слизистой оболочки рта. В качестве сублингвального, буккального или интраорального быстрораспадающегося средства предпочтительным является препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство и наполнитель. Он может также содержать вспомогательные вещества, такие как смазывающее вещество, изотонизирующее вещество, гидрофильный носитель, диспергирующийся в воде полимер, стабилизатор и т.п. Кроме того, для облегчения всасывания и повышения эф- 29