Конденсированные гетероциклические производные и их применение

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение следующей формулы IJ:

в которой а обозначает связь либо отсутствие связи;

U⁵ представляет собой С или N;

Z представляет собой -О-, -S(O)_v- или -NR⁵-;

каждый из R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -NO₂, -CN, -NR⁵R^5a, -OR⁴, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴,
-C(=O)NR⁵R^5a, -N(R⁵)C(=O)NR⁵R^5a, -OC(=O)NR⁵R^5a, -S(O)_vR⁴, -S(O)₂NR⁵R^5a, -N(R⁵)SO₂R⁴, каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группами R¹⁰ в количестве, допустимом по соображениям валентности;

R² представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, каждый из которых может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами R¹⁰ в количестве, допустимом по соображениям валентности;

R^2a и R^2b при каждом появлении независимо выбирают из Н, галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикло, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила;

R⁴ при каждом появлении независимо выбирают из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группами R¹⁰ в количестве, допустимом по соображениям валентности;

R⁵ и R^5a при каждом появлении независимо выбирают из следующих групп: Н, алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероцикло, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или циклоалкилалкил, каждый из которых может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами R¹⁰ в количестве, допустимом по соображениям валентности;

R¹⁰ и R^10d при каждом появлении независимо представляют собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)_m-OR⁴, -(алкилен)_m-S(О)_vR⁴, -(алкилен)_m-NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-С(=О)R⁴, -(алкилен)_m-C(=S)R⁴, -(алкилен)_m-C(=O)OR⁴, -(алкилен)_m-ОС(=О)R⁴,
-(алкилен)_m-С(=S)OR⁴, -(алкилен)_m-C(=O)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-C(=S)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=O)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=S)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=O)R⁴, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=S)R⁴, -(алкилен)_m-OC(=O)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-OC(=S)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-SO₂NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-N(R⁵)SO₂R⁴, -(алкилен)_m-N(R⁵)SO₂NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=O)OR⁴, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=S)OR⁴ или -(алкилен)_m-N(R⁵)SO₂R⁴;

причем указанный алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкил может быть далее независимо замещен одной или несколькими группами -(алкилен)_m-OR⁴, -(алкилен)_m-S(O)_vR⁴, -(алкилен)_m-NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-С(=О)R⁴, -(алкилен)_m-С(=S)R⁴, -(алкилен)_m-С(=О)OR⁴, -(алкилен)_m-OC(=O)R⁴,
-(алкилен)_m-С(=S)OR⁴, -(алкилен)_m-C(=O)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-С(=S)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=O)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=S)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=O)R⁴, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=S)R⁴, -(алкилен)_m-OC(=O)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-OC(=S)NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-SO₂NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-N(R⁵)SO₂R⁴, -(алкилен)_m-N(R⁵)SO₂NR⁵R^5a, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=O)OR⁴, -(алкилен)_m-N(R⁵)C(=S)OR⁴ или -(алкилен)_m-N(R⁵)SO₂R⁴;

m обозначает 0 или 1;

n обозначает 0, 1 или 2;

n+ обозначает 0, 1, 2 или 3;

q обозначает 0 или 1;

v обозначает 0, 1 или 2;

где алкил обозначает линейный и разветвленный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;

алкенил обозначает линейный или разветвленный радикал, имеющий хотя бы одну двойную связь углерод-углерод и содержащий от 2 до 6 атомов углерода; алкинил обозначает линейный или разветвленный радикал, имеющий хотя бы одну тройную связь углерод-углерод и содержащий от 2 до 6 атомов углерода; галогеналкил обозначает галоген(С₁-С₆)алкил;

циклоалкил обозначает насыщенный (С₃-С₆)карбоциклический радикал; циклоалкенил обозначает (С₃-С₆)карбоциклический радикал, содержащий одну или несколько двойных связей углерод-углерод;

гетероцикло обозначает насыщенный или частично насыщенный циклический радикал, содержащий гетероатомы, выбранные из О, N, S, за исключением циклов, содержащих участки -О-О-, -O-S- и -S-S-, который может содержать 1-3 заместителя, выбранных из гидроксила, трет-бутилоксикарбонила, галогена, галогеналкила, циано, алкила, аралкила, оксо, алкокси, амино, алкиламино, а также охватывает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с арильными радикалами: ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-5 атомов азота; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота; а также насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода или серы;

арил обозначает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, причем указанные кольца могут быть объединены в конденсированную систему, причем указанная арильная группа может содержать один или несколько заместителей, таких как алкил, гидроксил, галоген, галогеналкил, нитро, циано, алкокси, алкиламиногруппа;

гетероарил обозначает ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, атом кислорода или атом серы; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота; или ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, причем атом(ы) азота и серы может дополнительно являться окисленным, а атом(ы) азота может дополнительно быть кватернизованным;

арилалкил обозначает арилзамещенный алкильный радикал;

гетероарилалкил обозначает радикал, содержащий алкильный радикал и гетероарильный радикал;

циклоалкилалкил означает циклоалкилзамещенный алкильный радикал; гетероциклоалкил обозначает гетероциклически замещенный алкильный радикал; алкокси обозначает линейный или разветвленный содержащий оксигруппу радикал, содержащий алкильный участок от 1 до 6 атомов углерода; алкиламино обозначает аминогруппу, независимо замещенную одним или двумя алкильными радикалами;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где оба значения q и n равны нулю, а представляет собой связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где R² - фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолинонил, изоиндолинил, изоиндолинонил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, бензоморфолинил, дигидробензодиоксинил, имидазопиридинил, нафтиридинил, бензотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопирролил, тетрагидротиенопирролил, дигидротиенопирролонил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, бензоизоксалил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группами R¹⁰ в количестве, допустимом по соображениям валентности; или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, в котором U⁵ представляет собой С, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, в котором каждый из R^2a и R^2b независимо представляет собой Н, галоген или алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, в котором каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н, галоген или алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.3, в котором R² представляет собой фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил или пиридинил, каждый из которых может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами R¹⁰ в количестве, допустимом по соображениям валентности, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

26. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

27. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

28. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

29. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

30. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

31. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

32. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

33. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

34. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

35. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

36. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

37. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

38. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

39. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

40. Соединение по п.8

или его фармацевтически приемлемая соль.

41. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-40 и фармацевтически приемлемые среду или носитель.

42. Применение эффективного количества соединения по любому из пп.1-40 для лечения человеческой глиомы или рака желудка у субъекта.

43. Применение эффективного количества соединения по любому из пп.1-40 для уменьшения размера опухоли у субъекта.

44. Применение эффективного количества соединения по любому из пп.1-40 для изготовления лекарственного средства для лечения человеческой глиомы или рака желудка у субъекта.

45. Применение эффективного количества соединения по любому из пп.1-40 для изготовления лекарственного средства для уменьшения размера опухоли у субъекта.

46. Способ лечения человеческой глиомы или рака желудка у субъекта, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-40 субъекту.

47. Способ уменьшения размера опухоли у субъекта, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-40 субъекту.

Текст

Смотреть все

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ где определения заместителей и значения индексов такие, как приведено в описании, или его фармацевтически приемлемой соли. Некоторые соединения эффективны для профилактики и лечения заболеваний, в частности HGF-опосредованных заболеваний. Изобретение также охватывает фармацевтические композиции и способы профилактики и лечения заболеваний и других расстройств или состояний, в частности рака и т.п. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к веществам, составам, способам применения и методам для лечения рака. Сведения о предшествующем уровне техники Протеинкиназы представляют собой обширное семейство белков, играющих центральную роль в регулировании широкого спектра клеточных процессов, контролирующих клеточные функции. К таким киназам относятся, в частности, ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2,CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3,ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R,Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes и Zap70. Ингибирование таких киназ стало важной задачей в терапии. Рецептор фактора роста гепатоцитов ("c-Met") представляет собой уникальный рецептор тирозинкиназы, сверхэкспрессия которого обнаружена в разнообразных злокачественных новообразованиях. В естественной форме c-Met, как правило, включает гетеродимерный трансмембранный тирозинкиназный белок массой 190 кДа (дисульфидно-связанная -цепь массой 50 кДа и -цепь массой 145 кДа) (Proc.(см. Cytokine and Growth Factor Reviews (Обзоры по цитокинам и факторам роста), 13:41-59 (2002. Лиганд для c-Met представляет собой фактор роста гепатоцитов (также известный как рассеивающий фактор, HGF и SF). HGF представляет собой гетеродимерный белок, секретируемый клетками мезодермальной природы (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108(1990. Описаны различные виды биологического воздействия HGF при его взаимодействии с c-Met (см. книгу "Hepatocyte Growth Factor - Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor", Goldberg and Rosen,eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993). Биологическое воздействие системы HGF/SF может отчасти зависеть от клетки, на которую они действуют. HGF вызывает целый ряд биологических процессов в эпителиальных клетках, в том числе митогенез, стимулирование движения клеток и промотирование инвазии в матрицу (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,88:415-419 (1991. Он способствует самостоятельному движению раковых клеток и повышает их инвазивность, причем первое из этих явлений вызывает миграцию клеток, необходимую для метастазирования. HGF может также действовать как "рассеивающий фактор", способствуя разъединению эпителиальных и сосудистых эндотелиальных клеток (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990);EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993. В связи с этим, считается,что HGF играет важную роль в инвазии опухолей (см. книгу "Hepatocyte Growth Factor - Scatter Factor(HGF-SF) and the c-Met Receptor", Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993). Экспрессия аномально высоких уровней HGF и c-Met наблюдается в разнообразных плотных опухолях. Высокие уровни HGF и/или c-Met наблюдались при опухолях печени, молочной железы, поджелудочной железы, легких, почек, мочевого пузыря, яичников, мозга, предстательной железы, желчного пузыря, при миеломе и при многих других опухолях. Роль HGF/c-Met в метастазировании изучали на мышах с использованием клеточных линий, трансформированных действием HGF/c-Met (J. Mol. Med.,74:505-513 (1996. Высказывалось также предположение, что суперэкспрессия онкогена c-Met играет роль в патогенезе и развитии опухолей щитовидной железы, развившихся из фолликулярного эпителия(Oncogene, 7:2549-2553 (1992. HGF является морфогеном (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell,66:697-711 (1991 и мощным ангиогенным фактором (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992. Недавние работы по установлению связи между ингибированием ангиогенеза и подавлением или обращением развития опухоли открывают большие перспективы по лечению рака (Nature, 390:404-407(1997, особенно при использовании нескольких ингибиторов ангиогенеза в сравнении с действием отдельных ингибиторов. Ангиогенез может стимулироваться действием HGF, а также фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) и основным фактором роста фибробластов (bFGF). Как ангиогенез, процесс прорастания новых кровеносных сосудов из существующей сосудистой системы, так и артериогенез, перестройка маленьких кровеносных сосудов в более крупные сосуды, являются физиологически важными аспектами роста сосудистого эндотелия в тканях взрослого организма. Эти процессы роста сосудистого эндотелия требуются для протекания полезных процессов, таких как заживление тканей, заживление ран, излечение ишемии тканей и менструальный цикл. Они также требуются для развития патологических состояний, таких как рост опухолевой ткани, диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит, псориаз, некоторые формы дегенерации желтого пятна, а также некоторые воспалительные патологии. Ингибирование роста сосудистого эндотелия в этих условиях также показало благотворное действие в предклинических испытаниях на моделях-животных. Например, ингибирование ангиогенеза путем блокирования фактора роста сосудистого эндотелия или его рецептора привело к замедлению роста опухоли и ретинопатии. Кроме того, рост патологической ткани паннуса при ревматоидном артрите включает в себя ангиогенез и может блокироваться ингибиторами ангиогенеза. Способность стимулировать рост сосудистого эндотелия может оказаться полезной при лечении патологий, вызванных ишемией, таких как инфаркт миокарда, заболевание коронарной артерии, расстрой-1 019506 ство периферических сосудов, инсульт. Прорастание новых сосудов и/или расширение мелких сосудов в ишемических тканях предотвращает отмирание ишемической ткани и вызывает заживление ткани. Известны некоторые болезни, связанные с нарушением регуляции процессов ангиогенеза, например образование новых глазных сосудов, как при ретинопатии (в частности, диабетической ретинопатии), возрастная дегенерация желтого пятна, псориаз, гемангиобластома, гемангиома, артериосклероз, воспалительные заболевания, такие как ревматоидное или ревматическое воспаление, особенно артрит (в том числе ревматоидный артрит) и другие хронические воспалительные нарушения, такие как хроническая астма,артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз, а также опухолевые заболевания, например, так называемые плотные опухоли и опухоли жидких тканей (такие как лейкемия). HGF иc-Met могут также способствовать лечению малярии и родственных заболеваний. Повышенные уровни содержания HGF и c-Met также наблюдались при неонкологических состояниях, таких как гипертония, инфаркт миокарда и ревматоидный артрит. Наблюдалось повышенное содержание HGF в плазме пациентов с печеночной недостаточностью (Gohda с соавт., см. выше) и в плазме(Hepatol., 13:734-750 (1991 или сыворотке крови (J. Biochem., 109:8-13 (1991 животных с экспериментально вызванным заболеванием печени. Показано также, что HGF является митогеном некоторых типов клеток, в том числе меланоцитов, почечных тубулярных клеток, кератиноцитов, некоторых эндотелиальных клеток и клеток эпителиальной природы (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 88:415-419 (1991. Считается, что протоонкогены HGF и c-Met играют роль в микроглиальных реакциях при травмах центральной нервной системы (Oncogene, 8:219-222 (1993. Метастатические клетки плоскоклеточной карциномы суперэкспрессируют c-Met и усиливают онкогенез и метастазирование in vivo [G. Gong с соавт., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)]. с-Met необходим для выживания опухолевых клеток [N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)]. Общий обзор по этим вопросам см. в публикации С. Birchmeier с соавт., Nature Reviews/Molecular Biology, 4:915925 (2003). Учитывая роль HGF и/или c-Met в усилении или провоцировании таких заболеваний и патологических состояний, было бы полезно иметь средства для существенного снижения или ингибирования одного или нескольких видов биологического воздействия HGF и его рецептора. Таким образом, было бы полезно вещество, ослабляющее действие HGF. Вещества, заявленные в настоящем изобретении, ранее не описаны в качестве ингибиторов ангиогенеза, в частности, для лечения рака. Заявка WO 05/010005 компании Sugen описывает некоторые триазол-триазиновые соединения, являющиеся ингибиторами c-Met. Заявка WO 83/00864 компании Diamon Shamrock Corp. раскрывает некоторые триазол-триазиновые соединения, являющиеся противовоспалительными средствами. Заявки ЕР 1481955 и US 2005/0261297 компании Yamanouchi раскрывают некоторые азотсодержащие гетероциклические соединения, являющиеся лекарственными средствами, обладающими способностью стимулировать остеогенез. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами c-Met. Сущность изобретения Класс соединений, пригодных для лечения рака и ангиогенеза, определяется формулой IJ в которой а обозначает связь либо отсутствие связи;Z представляет собой -О-, -S(O)v- или -NR5-; каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=O)R4,-C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4,каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группамиR10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;R2 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, каждый из которых может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами R10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;R2a и R2b при каждом появлении независимо выбирают из Н, галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикло, арила, гетероарила, арилалкила,гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила;R4 при каждом появлении независимо выбирают из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и цик-2 019506 лоалкилалкила, каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группами R10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;R5 и R5a при каждом появлении независимо выбирают из следующих групп: Н, алкил, галогеналкил,циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероцикло, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или циклоалкилалкил, каждый из которых может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами R10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;R10 и R10d при каждом появлении независимо представляют собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)m-OR4, -(алкилен)m-S(О)vR4,-(алкилен)m-NR5R5a, -(алкилен)m-С(=O)R4, -(алкилен)m-С(=S)R4, -(алкилен)m-С(=О)OR4, -(алкилен)mОС(=О)R4, -(алкилен)m-С(=S)OR4, -(алкилен)m-С(=О)NR5R5a, -(алкилен)m-С(=S)NR5R5a, -(алкилен)mN(R5)C(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=O)R4, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)R4,-(алкилен)mOC(=О)NR5R5a, -(алкилен)m-OC(=S)NR5R5a, -(алкилен)m-SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)SO2R4,-(алкилен)m-N(R5)SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=O)OR4, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)OR4 или -(алкилен)mN(R5)SO2R4; причем указанный алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло,арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкил может быть далее независимо замещен одной или несколькими группами -(алкилен)m-OR4, -(алкилен)m-S(О)vR4,-(алкилен)m-NR5R5a, -(алкилен)m-С(=О)R4, -(алкилен)m-С(=S)R4, -(алкилен)m-С(=О)OR4, -(алкилен)mОС(=О)R4, -(алкилен)m-С(=S)OR4, -(алкилен)m-С(=О)NR5R5a, -(алкилен)m-C(=S)NR5R5a, -(алкилен)mN(R5)C(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=O)R4, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)R4,-(алкилен)m-OC(=О)NR5N5a, -(алкилен)m-ОС(=S)NR5R5a, -(алкилен)m-SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)SO2R4,-(алкилен)m-N(R5)SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=O)OR4, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)OR4 или -(алкилен)mN(R5)SO2R4;v обозначает 0, 1 или 2,или их фармацевтически приемлемая соль. К предпочтительным соединениям формулы IJ относятся соединения, содержащие любую из предпочтительных групп R2, описанных ниже. К предпочтительным соединениям по настоящему изобретению также относятся вещества, в которых R2 представляет собой фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил,фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолинонил,изоиндолинил, изоиндолинонил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, бензоморфолинил, дигидробензодиоксинил, имидазопиридинил, нафтиридинил, бензотриазинил,триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопирролил, тетрагидротиенопирролил, дигидротиенопирролонил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил,фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, бензоизоксалил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группами R10 в количестве, допустимом по соображениям валентности.-3 019506 К предпочтительным группам R2 относятся арил, гетероарил или гетероциклическая система, выбираемые из причем m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 в зависимости от того, что допустимо по соображениям валентности. В число предпочтительных соединений по настоящему изобретению входят вещества, приведенные в настоящем описании в качестве примеров. Настоящее изобретение также относится к лекарственным препаратам, содержащим указанные выше соединения, наряду с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем. Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака у объекта с использованием вышеуказанных соединений. Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения размеров опухоли у объекта с использованием вышеуказанных соединений. Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения метастазирования опухоли у объекта с использованием вышеуказанных соединений. Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушений, опосредованных HGF, у объекта с использованием вышеуказанных соединений. Показания Соединения по настоящему изобретению могут оказаться применимы, без ограничения, для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом. Соединения по настоящему изобретению проявляют ингибирующее действие по отношению к c-Met. Соединения по настоящему изобретению пригодны для использования в терапии в качестве противоопухолевых средств или для минимизации вредного действия HGF. Соединения по настоящему изобретению могут оказаться пригодны для лечения неоплазии, в том числе рака и метастазирования, включая без ограничения следующие ее виды: карцинома, в частности рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легких (в том числе мелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи (в том числе плоскоклеточная карцинома); опухоли лимфатических тканей кроветворной системы (в том числе лейкемия, острая лимфоцитная лейкемия, острая лимфобластная лейкемия, лимфома В-клеток, лимфома Т-клеток, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома и лимфома Беркитта); опухоли миелоидных тканей кроветворной системы (в том числе острые и хронические миелогенные лейкемии, синдром миелодисплазии и промиелоцитная лейкемия); опухоли мезенхимной природы (в том числе фибросаркома и рабдомиосаркома, а также другие саркомы, например мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (в том числе астроцитома, нейробластома, глиома и шваннома); другие опухоли (в том числе меланома, семинома, тератокарцинома, остеосаркома, xenoderoma pigmentosum,кератоакантома, фолликулярный рак щитовидной железы и саркома Капоши). Предпочтительно использование предлагаемых соединений для лечения неоплазии следующего вида: рак легких, рак толстой кишки и рак молочной железы. Предлагаемые соединения могут также быть пригодны для лечения офтальмологических состояний, таких как отторжение ткани роговицы, образование новых сосудов в глазу, образование новых сосудов в сетчатке, в том числе образование новых сосудов после повреждения или заражения, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и неоваскулярная глаукома; ретинальная ишемия; кровоизлияние в стекловидном теле; язвенные заболевания, такие как язва желудка; патологические незлокачественные состояния, такие как гемангиома, в том числе младенческая гемангиома, ангиофиброма носоглотки и аваскулярный некроз кости; а также заболевания женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз. Предлагаемые соединения также пригодны для лечения отеков и состояний повышенной прони-5 019506 цаемости сосудов. Предлагаемые соединения пригодны для терапии пролиферативных заболеваний. Эти соединения могут использоваться для лечения воспалительных ревматоидных или ревматических заболеваний, особенно опорно-двигательного аппарата, таких как различные воспалительные ревматоидные артриты, в особенности хронический полиартрит, включая суставной ревматизм, хронический полиартрит у детей и псориазная артропатия; паранеопластический синдром и вызванные опухолями воспалительные заболевания, мутные выделения, коллагенозы, такие как системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, системная склеродермия и смешанный коллагеноз; постинфекционный артрит (в случаях, когда не обнаруживаются живые патогенные микроорганизмы на/в затронутой части тела), серонегативный спондилоартрит, такой как анкилозирующий спондилит; васкулит, саркоидоз и артроз; а также любые сочетания указанных заболеваний. Примером воспалительного нарушения может служить синовиальное воспаление, например синовит, включая любые конкретные формы синовита, в частности бурсит и гнойный синовит, если он не вызван вдыханием частиц кварца. Такое синовиальное воспаление может, в частности, являться следствием или быть связано с заболеванием, например артритом, остеоартритом, ревматоидным артритом или деформирующим артритом. Помимо этого, настоящее изобретение применимо для системного лечения воспалений, например воспалительных заболеваний или состояний суставов или опорно-двигательного аппарата в области сухожильных вставок и влагалищ сухожилий. Такие воспаления могут, например, являться следствием или быть связаны с заболеванием, а также (в более широком смысле изобретения) с хирургическим вмешательством, включая, в частности, такие состояния, как эндогенные заболевания, миофасциальный болевой синдром и тендомиоз. Настоящее изобретение в особенности применимо для лечения воспалений, например воспалительных заболеваний или состояний,соединительных тканей, включая дерматомиозит и миозит. Эти соединения могут быть использованы как активные компоненты при лечении таких заболеваний, как артрит, атеросклероз, псориаз, гемангиома, ангиогенез миокарда, образование коллатералей коронарных сосудов и сосудов головного мозга, ангиогенез в ишемизированных конечностях, при заживлении ран, ассоциированные с Helicobacter pylori язвенные болезни, переломы, болезнь от кошачьих царапин, покраснение радужки, неоваскулярная глаукома и различные виды ретинопатии, в частности диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна. Кроме того, некоторые из этих соединений могут быть использованы как активные компоненты при лечении плотных опухолей, злокачественного асцита,гематопоэтических опухолей и гиперпролиферативных нарушений, таких как гиперплазия щитовидной железы (в особенности болезнь Грейва), а также образования кист (в частности, гиперваскулярность стромы яичников, характерная для синдрома поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя,поскольку для таких заболеваний требуется пролиферация клеток кровеносных сосудов для роста и/или метастазирования. Кроме того, некоторые из этих соединений могут быть использованы в качестве активных компонентов при ожогах, хронических заболеваниях легких, инсульте, полипах, анафилаксии, хронических и аллергических воспалениях, синдроме гиперстимуляции яичников, отеке легких, связанном с опухолями мозга, высотном, травматическом или вызванным гипоксией отеке легких или мозга, отеке глазного дня или макулы, асците и других заболеваниях, которые проявляются как повышенная сосудистая проницаемость, суставный выпот, экссудат, белковые выделения или отек. Заявленные соединения также будут пригодны для лечения нарушений, при которых выделение белков приводит к осаждению фибрина и внеклеточной матрицы, способствуя стромальной пролиферации (например, фиброз, цирроз и запястный сухожильный синдром). Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении язвенных заболеваний, в том числе бактериальных, грибковых язв, язвы Мурена и язвенного колита. Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении состяний, таких как нежелательный ангиогенез, отек или осаждение стромальных клеток, при вирусных инфекциях, таких как герпетическая лихорадка, опоясывающий герпес, СПИД, саркома Капоши, протозойные инфекции и токсоплазмоз, после травм, радиационного облучения, инсульта, эндометриоза, при синдроме гиперстимуляции яичников, системной волчанке, саркоидозе, синовите, болезни Крона, серповидноклеточной анемии,болезни Лима, пемфигоиде, болезни Педжета, синдроме сгущения крови, болезни Рандю-Вебера-Ослера,хронических воспалениях, хронической легочной болезни, астме и воспалительных ревматоидных или ревматических заболеваниях. Предлагаемые соединения также пригодны для уменьшения количества подкожного жира и для лечения ожирения. Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении глазных заболеваний, таких как отек глазного дня или макулы, васкуляризация роговицы, склерит, радиальная кератотомия, увеит,витрит, близорукость, ямки диска зрительного нерва, хроническое отслоение сетчатки, осложнения после лечения лазером, глаукома, конъюнктивит, болезнь Штаргардта и болезнь Илза наряду с ретинопатией и дегенерацией желтого пятна. Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении сердечно-сосудистых состояний, таких как атеросклероз, рестеноз, артериосклероз, окклюзия сосудов и закупорка сонной артерии. Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении при симптомах раковых забо-6 019506 леваний, таких как плотные опухоли, саркомы (в особенности саркома Юинга и остеосаркома), ретинобластома, рабдомиосаркома, нейробластома, гематопоэтические злокачественные образования, включая лейкемию и лимфому, вызванный опухолями плевральный или перикардиальный выпот, а также злокачественный асцит. Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении диабетических состояний, таких как диабетическая ретинопатия и микроангиопатия. Соединения по настоящему изобретению также полезны для уменьшения кровяного потока в опухоли пациента. Соединения по настоящему изобретению также полезны для уменьшения метастазирования в опухоли пациента. Соединения по настоящему изобретению могут также действовать как ингибиторы других протеинкиназ, например tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron, ckit и ret, и за счет этого могут быть эффективны при лечении заболеваний, связанных с другими протеинкиназами. Помимо использования для лечения людей, эти соединения также полезны при ветеринарном лечении домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, в том числе млекопитающих, грызунов и т.п. Предпочтительно использование при лечении таких животных, как лошади,собаки и кошки. При использовании в настоящем документе термин "соединения по настоящему изобретению" включает их фармацевтически приемлемые производные. В случае использования множественного числа для соединений, солей и т.п. подразумевается также одиночное вещество, соль и т.п. Определения"Ангиогенез" определяется как любое изменение сосудистой системы или образование новой сосудистой системы, способствующее кровоснабжению тканей. Это понятие включает образование новых сосудов путем прорастания эндотелиальных клеток из существующих кровеносных сосудов или реструктурирование существующих сосудов с изменением их размеров, зрелости, направления или транспортных свойств для улучшения кровоснабжения тканей. При использовании в настоящем документе термин "HGF" означает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор. Этот термин охватывает очищенный фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор, фрагменты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, синтезированные химическим путем фрагменты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, производные или мутировавшие варианты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, а также слитые белки,включающие фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор и другой белок. При использовании в настоящем документе термин "HGF" также включает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор,изолированный из биологических видов, отличных от человека. При использовании в настоящем документе термин "c-Met" относится к рецептору для HGF. Этот термин охватывает очищенный рецептор, фрагменты рецептора, синтезированные химическим путем фрагменты рецептора, производные или мутировавшие варианты рецептора, а также слитые белки, содержащие рецептор и другой белок. При использовании в настоящем документе термин "c-Met" также включает рецептор HGF, изолированный из биологических видов, отличных от человека. При использовании в настоящем документе термин "HGF" означает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор. Этот термин охватывает очищенный фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор, фрагменты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, синтезированные химическим путем фрагменты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, производные или мутировавшие варианты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, а также слитые белки,содержащие фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор и другой белок. При использовании в настоящем документе термин "HGF" также включает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор,изолированный из биологических видов, отличных от человека. При использовании в настоящем документе термин "c-Met" относится к рецептору для HGF. Этот термин охватывает очищенный рецептор, фрагменты рецептора, синтезированные химическим путем фрагменты рецептора, производные или мутировавшие варианты рецептора, а также слитые белки, содержащие рецептор и другой белок. При использовании в настоящем документе термин "c-Met" также включает рецептор HGF, изолированный из биологических видов, отличных от человека. При использовании в настоящем документе термины "фактор роста гепатоцитов" и "HGF" относятся к фактору роста, как правило, имеющему структуру с 6 доменами (домены finger, Kringle 1, Kringle 2,Kringle 3, Kringle 4 и серин-протеазы). Фрагменты HGF представляют собой HGF с меньшим числом доменов, причем в вариантах HGF некоторые домены HGF могут повторяться; оба из них подпадают под данный термин, если они все еще сохраняют способность связывать рецептор HGF. Термины "фактор роста гепатоцитов" и "HGF" включают фактор роста гепатоцитов человека ("huHGF") и любых видов млекопитающих, отличных от человека, в частности HGF крысы. Используемые в настоящем документы термины включают "зрелый", формы "pre", "pre-pro" и "pro", "очищенный природный продукт", "полученный химическим путем" и "полученный рекомбинантным методом". HGF человека кодируется по-7 019506 следовательностью кДНК, опубликованной Miyazawa с соавт. (1989), см. выше, а также Nakamura с соавт. (1989), см. выше. Последовательности, опубликованные Miyazawa с соавт. и Nakamura с соавт., различаются на 14 аминокислот. Причина этих различий не вполне ясна; возможными причинами являются полиморфизм и артефакты клонирования. Вышеуказанные термины в явном виде включают обе эти последовательности. Подразумевается, что существуют природные аллельные вариации, которые могут иметь место среди отдельных особей, что можно проиллюстрировать разницей в одну или несколько аминокислот в аминокислотных последовательностях каждой из особей. Термины "фактор роста гепатоцитов" и "HGF" в явном виде включают модификацию delta 5 huHGF, раскрытую Seki с соавт., см. выше. При использовании в настоящем документе термины "рецептор HGF" и "c-Met" относятся к клеточному рецептору для HGF, как правило, включающему внеклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, а также их варианты и фрагменты, сохраняющие способность связывать HGF. Термины "рецептор HGF" и "с-Met" включают полипептидную молекулу, содержащую полную природную аминокислотную последовательность, кодируемую геном, по отдельности известным какp190.sup.MET. Настоящее определение в явном виде охватывает растворимые формы рецептора HGF, а также рецептор HGF из природных источников, получаемый синтетическим путем in vitro либо получаемый путем генетического воздействия, включая методы технологии рекомбинантных ДНК. Варианты и фрагменты рецептора HGF предпочтительно имеют 65% общей гомологии последовательностей, предпочтительно не менее 75% гомологии последовательностей, с любым доменом аминокислотной последовательности c-Met человека, опубликованной Rodrigues с соавт., Mol. Cell. Biol., 11:2962-2970 (1991);Park с соавт., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:6379-6383 (1987); Ponzetto с соавт., Oncogene, 6:553-559 (1991). При использовании в настоящем документе термины "агонист" и "агонистический" относятся к или описывают молекулу, способную прямо или косвенно в значительной степени индуцировать, промотировать или усиливать биологическую активность HGF или активацию рецептора HGF. При использовании в настоящем документе термины "рак" и "раковый" относятся к или описывают физиологическое состояние млекопитающих, которое, как правило, характеризуется неконтролируемым ростом клеток. Примерами рака являются, не исчерпывая его разновидностей, карцинома, лимфома, саркома, бластома и лейкемия. Более конкретными примерами таких видов рака являются плоскоклеточная карцинома, рак легких, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, гепатома,рак молочной железы, рак толстой кишки, а также рак головы и шеи. Хотя термин "рак", используемый в настоящем документе, не органичен какой-либо конкретной формой данного заболевания, авторы полагают, что методы настоящего изобретения будут особенно эффективны по отношению к видам рака, сопровождающихся повышенными уровнями HGF или экспрессирования c-Met у млекопитающих. При использовании в настоящем документе термины "лечение" и "терапия" относятся к лечебной терапии и профилактической терапии. При использовании в настоящем документе термин "млекопитающие" относится к любому животному, классифицируемому как млекопитающее, включая людей, коров, лошадей, собак и кошек. В предпочтительной реализации настоящего изобретения млекопитающее является человеком. Учитывая, что при гипертонии, артериосклерозе, инфаркте миокарда и ревматоидном артрите наблюдаются повышенные уровни c-Met и HGF, лиганды нуклеиновых кислот будут являться полезными агентами при терапии этих заболеваний. Термин "лечение" включает как лечение, так и профилактику (либо полностью предотвращающую появление нарушений, либо замедляющую наступление явной доклинической стадии нарушений у людей). Термин "фармацевтически приемлемое производное" обозначает любую соль, сложный эфир или соединение по настоящему изобретению либо любое другое соединение, которое при введении его пациенту способно доставлять (прямо или косвенно) соединение по настоящему изобретению либо его метаболит или остаток, характеризуемый способностью замедлять ангиогенез. Выражение "терапевтически эффективный" должно указывать на количество каждого агента, при котором выполняется задача облегчения тяжести нарушения и снижения частоты его проявления при использовании каждого агента по отдельности, но при этом удается избежать неблагоприятных побочных эффектов, которые обычно связаны с другими видами лечения. Например, эффективные средства для лечения опухолей продлевают срок жизни пациента, ингибируют быстро распространяющийся рост клеток, связанный с опухолью, или же вызывают ремиссию опухоли. Термин "Н" обозначает отдельный атом водорода. Этот радикал, например, может быть связан с атомом кислорода, образуя гидроксильный радикал. При использовании термина "алкил", по отдельности или в составе других терминов, таких как "галогеналкил" и "алкиламино", он охватывает линейные и разветвленные радикалы, содержащие от одного до примерно двенадцати атомов углерода. К более предпочтительным алкильным радикалам относятся"низшие алкильные" радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил,гексил и т.п. Еще более предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие один или два атома углерода. Термин "алкиленил" охватывает мостиковые двухвалентные алкильные радикалы,такие как метиленил и этиленил. Термин "низший алкил, замещенный радикалом R2", не включает ацетальный фрагмент. Термин "алкенил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие хотя бы одну двойную связь углерод-углерод и содержащие от 2 до 12 углеродных атомов. К более предпочтительным алкенильным радикалам относятся "низшие алкенильные" радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. К наиболее предпочтительным низшим алкенильным радикалам относятся радикалы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных радикалов являются этенил, пропенил, аллил,пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термины "алкенил" и "низший алкенил" включают в себя радикалы в "цис"- и "транс"-ориентациях, иначе называемые "Е"- и "Z"-ориентациями. Термин "алкинил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие хотя бы одну тройную связь углерод-углерод и содержащие от 2 до 12 углеродных атомов. К более предпочтительным алкинильным радикалам относятся "низшие алкинильные" радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. К наиболее предпочтительным радикалам относятся низшие алкинильные радикалы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются пропаргил, бутинил и т.д. Алкильные, алкиленильные, алкенильные и алкинильные радикалы могут быть дополнительно замещены одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидрокси, нитро,амино, циано, галогеналкил, арил, гетероарил, гетероцикло и т.п. Термин "галогено" обозначает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома и иода. Термин "галогеналкил" охватывает те радикалы, в которых любой один или несколько алкильных атомов углерода замещены галогеном, как указано выше. В частности, этот термин охватывает моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы, в том числе пергалогеналкильные. Моногалогеналкильный радикал, например, может содержать атом иода, брома, хлора или фтора. Дигалогено- и полигалогеналкильные радикалы могут содержать два или несколько одинаковых атомов галогенов или комбинацию разных атомов галогенов. Термин "низший галогеналкил" включает радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительными являются низшие галогеналкильные радикалы, содержащие от 1 до 3 атома углерода. Примеры галогеналкильных радикалов: фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин "перфторалкил" означает алкильные радикалы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора. Примерами этого являются трифторметил и пентафторэтил. Термин "гидроксиалкил" охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксильными радикалами. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются "низшие гидроксиалкильные" радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и один или несколько гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Еще более предпочтительными являются низшие гидроксиалкильные радикалы, содержащие от 1 до 3 атома углерода. Термин "алкокси" охватывает линейные или разветвленные содержащие оксигруппу радикалы, каждый из которых содержит алкильные участки от 1 до 10 атомов углерода. Более предпочтительными алкокси-радикалами являются "низшие алкокси-радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси- и трет-бутокси группы. Еще более предпочтительными являются низшие алкокси-радикалы, содержащие от 1 до 3 атома углерода. Алкокси-радикалы могут быть дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогенов,таких как фтор, хлор или бром, образуя "галогеналкокси"-радикалы. Еще более предпочтительными являются низшие галоалкоксирадикалы, содержащие от 1 до 3 атома углерода. Примерами таких радикалов являются фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси. Термин "арил", по отдельности или в комбинациях, обозначает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, причем указанные кольца могут быть объединены в конденсированную систему. Термин "арил" охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Более предпочтительным арилом является фенил. Указанная"арильная" группа может содержать один или несколько заместителей, таких как низший алкил, гидроксил, галоген, галогеналкил, нитро, циано, алкокси, низшая алкиламиногруппа и т.п. Фенил, замещенный фрагментом -О-СН 2-О-, образует арильный бензодиоксолильный заместитель. Термин "гетероциклил" (или "гетероцикло") охватывает насыщенные и частично насыщенные, содержащие гетероатомы циклические радикалы, в которых возможны следующие гетероатомы: азот, сера,кислород. Он не охватывает циклы, содержащие участки -O-O-, -O-S- и -S-S-. Указанная "гетероциклильная" группа может содержать 1-3 заместителя, таких как гидроксил, Вос (трет-бутилоксикарбонил),галоген, галогеналкил, циано, низший алкил, низший аралкил, оксо, низший алкокси, амино, низший алкиламино и т.п. Примерами насыщенных гетероциклических радикалов являются насыщенные 3-6-членные гетеро-9 019506 моноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота [например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиперазинил]; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота [например, морфолинил]; 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота [например, тиазолидинил]. Примерами частично насыщенных гетероциклильных радикалов являются дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофурил, дигидротиазолил и т.п. Конкретными примерами насыщенных и частично насыщенных гетероциклилов являются пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиазолидинил, дигидротиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, индолинил, изоиндолинил, дигидробензотиенил, дигидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4 тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 2,3,4,4 а,9,9 а-гексагидро-1H-3-азафлуоренил, 5,6,7 тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, 3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазинил, бензо[1,4]диоксанил,2,3-дигидро-1 Н-1'-бензо[d]изотиазол-6-ил, дигидропиранил, дигидрофурил, дигидротиазолил и т.п. Термин "гетероциклил" (или гетероцикло) также охватывает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с арильными радикалами: ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил]; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота [например, бензоксазолил, бензоксадиазолил]; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил]; а также насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода или серы [например, бензофурил,бензотиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и дигидробензофурил]. Термин "гетероарил" обозначает арильные кольцевые системы, содержащие один или несколько гетероатомов из группы О, N и S, причем атом(ы) азота и серы могут дополнительно являться окисленными, а атом(ы) азота могут дополнительно быть кватернизованными. Примерами этого являются ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклильные группы, содержащие 1-4 атомов азота, например пирролил,имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4 Н-1,2,4-триазолил, 1 Н-1,2,3-триазолил, 2 Н-1,2,3-триазолил]; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом кислорода, например пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом серы, например 2 тиенил, 3-тиенил и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4 оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил]; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, тиадиазолил [например,1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил]. Термин "сульфонил", используемый как по отдельности, так и совместно с другими терминами, например алкилсульфонил, обозначает двухваленрадикалы -SO2-. Термины "сульфамил", "аминосульфонил" и "сульфонамидил" обозначают сульфонильный радикал,замещенный аминным радикалом с образованием сульфонамидного радикала (-SO2NH2). Термин "алкиламиносульфонил" включает "N-алкиламиносульфонил", в котором сульфамильные радикалы независимо замещены одним или двумя алкильными радикалами. Более предпочтительными алкиламиносульфонил радикалами являются "низшие алкиламиносульфонильные" радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Еще более предпочтительными являются низшие алкиламиносульфонильные радикалы, содержащие 1-3 атомов углерода. Примерами таких низших алкиламиносульфонильных радикалов являются N-метиламиносульфонил и N-этиламиносульфонил. Термины "карбокси" или "карбоксил", используемые по отдельности или в сочетании в другими терминами, например "карбоксиалкил", обозначают -СО 2 Н. Термин "карбонил", используемый по отдельности или в сочетании в другими терминами, например "аминокарбонил", обозначает-(С=О)-. Термин "аминокарбонил" обозначает амидную группу формулы -C(=O)NH2. Термины "N-алкиламинокарбонил" и "N,N-диалкиламинокарбонил" обозначают аминокарбонил, в котором аминокарбонильные радикалы независимо замещены одним или двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительны "низшие алкиламинокарбонилы", содержащие низшие алкильные радикалы, описанные выше, присоединенные к аминокарбонильному радикалу. Термины "N-ариламинокарбонил" и N-алкил-N-ариламинокарбонил" обозначают аминокарбонилные радикалы, замещенные соответственно одним арильным радикалом либо одним алкильным и одним арильным радикалом. Термины "гетероциклилалкиленил" и "гетероциклилалкил" охватывают гетероциклически замещенные алкильные радикалы. Более предпочтительными гетероциклилалкильными радикалами являются "5- или 6-членные гетероарилалкильные" радикалы, содержащие алкильный радикал из 1-6 атомов углерода и 5- или 6-членный гетероарильный радикал. Еще более предпочтительны низшие гетероари- 10019506 лалкиленильные радикалы, содержащие алкильный радикал из 1-3 атомов углерода. В качестве примеров можно привести такие радикалы, как пиридилметил и тиенилметил. Термин "аралкил" охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительными аралкильными радикалами являются "низшие аралкильные" радикалы, содержащие арильные радикалы, связанные с алкильным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительными являются фенилалкиленилы, связанные с алкильным радикалом, содержащим 1-3 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арил в указанном аралкиле может быть дополнительно замещен галогеном, алкильным, алкокси-, галогеналкильным и галогеналкоксирадикалами. Термин "алкилтио" охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-10 атомами углерода, связанный с двухвалентным атомом серы. Еще более предпочтительными являются низшие алкилтио-радикалы, содержащие 1-3 атомов углерода. Примером "алкилтио"группы является метилтиогруппа (CH3S-). Термин "галогеналкилтио" охватывает радикалы, содержащие галогеналкильный радикал с 1-10 атомами углерода, связанный с двухвалентным атомом серы. Еще более предпочтительными являются низшие галогеналкилтио-радикалы, содержащие 1-3 атомов углерода. Примером "галогеналкилтио-" группы является трифторметилтиогруппа. Термин "алкиламино" охватывает "N-алкиламино" и "N,N-диалкиламино", в которых аминогруппы независимо замещены одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительными алкиламино-радикалами являются "низшие алкиламино"-радикалы, содержащие 1 или 2 алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода и связанные с атомом азота. Еще более предпочтительными являются низшие алкиламино-радикалы, содержащие 1-3 атомов углерода. Подходящими алкиламино-радикалами могут являться моно- или диалкиламино-радикалы, такие как N-метиламино,N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и т.п. Термин "ариламино" обозначает аминогруппы, замещенные одним или двумя арильными радикалами, например N-фениламино. Ариламино-радикалы могут дополнительно содержать заместители в арильном кольце радикала. Термин "гетероариламино" обозначает аминогруппы, замещенные одним или двумя гетероарильными радикалами, например N-тиениламино. "Гетероариламино"-радикалы могут дополнительно содержать заместители в гетероарильном кольце радикала. Термин "аралкиламино" обозначает аминогруппы, замещенные одним или двумя аралкильными радикалами. Более предпочтительным являются фенил-С 1-С 3-алкиламино-радикалы, например Nбензиламино. Аралкиламино-радикалы могут дополнительно содержать заместители в арильном кольце. Термины "N-алкил-N-ариламино" и "N-аралкил-N-алкиламино" обозначают аминогруппы, независимо замещенные одним аралкильным и одним алкильным радикалом либо одним арильным и одним алкильным радикалом соответственно по аминогруппе. Термин "аминоалкил" охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, любой из которых может быть замещен одной или несколькими аминогруппами. Более предпочтительными аминоалкильными радикалами являются "низшие аминоалкильные" радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, а также один или несколько аминорадикалов. Примерами таких радикалов являются аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил. Еще более предпочтительными являются низшие аминоалкильные радикалы, содержащие 1-3 атомов углерода. Термин "алкиламиноалкил" охватывает алкильные радикалы, замещенные алкиламино-радикалами. Более предпочтительными алкиламиноалкильными радикалами являются "низшие алкиламиноалкильные" радикалы, в которых алкильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкильные радикалы, в которых алкильные радикалы содержат 1-3 атома углерода. Подходящими алкиламиноалкильными радикалами могут являться моно- или диалкилзамещенные радикалы, такие как N-метиламинометил, N,N-диметиламиноэтил, N,N-диэтиламинометил и т.п. Термин "алкиламиноалкокси" охватывает алкокси-радикалы, замещенные алкиламино-радикалами. Более предпочтительными алкиламиноалкокси-радикалами являются "низшие алкиламиноалкокси" радикалы, в которых алкокси радикалы содержат 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкокси-радикалы, в которых алкильные радикалы содержат 1-3 атома углерода. Подходящими алкиламиноалкокси радикалами могут являться моно- или диалкилзамещенные радикалы, такие как N-метиламиноэтокси, N,N-диметиламиноэтокси, N,N-диэтиламиноэтокси и т.п. Термин "алкиламиноалкоксиалкокси" охватывает алкокси-радикалы, замещенные алкиламиноалкокси-радикалами. Более предпочтительными алкиламиноалкоксиалкокси радикалами являются "низшие алкиламиноалкоксиалкокси"-радикалы, в которых алкокси-радикалы содержат 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкоксиалкокси-радикалы, в которых алкильные радикалы содержат 1-3 атома углерода. Подходящими алкиламиноалкоксиалкокси радикалами могут являться моноили диалкилзамещенные радикалы,такие как Термин "карбоксиалкил" охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими карбоксильными радикалами. Более предпочтительными карбоксиалкильными радикалами являются "низшие карбоксиалкильные" радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, а также один карбоксильный радикал. Примерами таких радикалов являются карбоксиметил, карбоксипропил и т.п. Еще более предпочтительными являются низшие карбоксиалкильные радикалы, содержащие от 1 до 3 групп CH2. Термин "галогенсульфонил" охватывает сульфонильные радикалы, замещенные галоген-радикалом. Примерами таких галогенсульфонильных радикалов являются хлорсульфонил и фторсульфонил. Термин "арилтио" охватывает арильные радикалы, содержащие 6-10 атомов углерода и связанные с двухвалентным атомом серы. Примером "арилтио"-радикала является фенилтио-радикал. Термин "аралкилтио" охватывает аралкильные радикалы, описанные выше, связанные с двухвалентным атомом серы. Более предпочтительным являются фенил-С 1-С 3-алкилтио-радикалы. Примером"аралкилтио"-радикала является бензилтиорадикал. Термин "арилокси" охватывает необязательно замещенные арильные радикалы, описанные выше,связанные с атомом кислорода. Примером является фенокси-радикал. Термин "аралкокси" охватывает кислородсодержащие аралкильные радикалы, связанные с другими радикалами через атом кислорода. Более предпочтительными аралкокси-радикалами являются "низшие аралкокси"-радикалы, содержащие необязательно замещенные фенильные радикалы, соединенные с низшим алкокси-радикалом, как описано выше. Термин "гетероарилокси" охватывает необязательно замещенные гетероарильные радикалы, описанные выше, связанные с атомом кислорода. Термин "гетероарилалкокси" охватывает кислородсодержащие гетероарилалкильные радикалы,связанные с другими радикалами через атом кислорода. Более предпочтительными гетероарилалкоксирадикалами являются "низшие гетероарилалкокси"-радикалы, содержащие необязательно замещенные гетероарильные радикалы, соединенные с низшим алкокси-радикалом, как описано выше. Термин "циклоалкил" описывает насыщенные карбоциклические группы. Предпочтительными циклоалкильными группами являются кольца С 3-С 6. Более предпочтительными являются циклопентил, циклопропил и циклогексил. Термин "циклоалкилалкил" охватывает циклоалкилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительными циклоалкилалкильными радикалами являются "низшие циклоалкилалкильные" радикалы, содержащие циклоалкилалкильные радикалы, связанные с алкильным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительными являются "5-6-членные циклоалкилалкилы", связанные с алкильными радикалами, содержащими 1-3 атомов углерода. Примером таких радикалов является циклогексилметил. Циклоалкил в указанном радикале может быть дополнительно замещен галогеном, алкильным, алкокси- и гидроксирадикалами. Термин "циклоалкенил" описывает карбоциклические группы, содержащие одну или несколько двойных связей углерод-углерод, включая "циклоалкилдиенильные" соединения. Предпочтительными циклоалкенильными группами являются кольца С 3-С 6. Более предпочтительными соединениями являются, например, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогептадиенил. Термин "содержащий" понимается как "открытый", т.е. включающий указанный компонент, но не исключающий другие элементы. Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующем действием по отношению к cMet. Настоящее изобретение также охватывает использование соединения по настоящему изобретению либо его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения острых или хронических опосредованных ангиогенезом болезненных состояний, включая описанные выше. Соединения по настоящему изобретению полезны при производстве противораковых лекарств. Соединения по настоящему изобретению также полезны при производстве лекарств для ослабления или предотвращения нарушений за счет ингибирования c-Met. Настоящее изобретение охватывает лекарственный препарат, содержащий терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или разбавителем. Настоящее изобретение также включает в себя метод для лечения нарушений, связанных с ангиогенезом, у пациентов, страдающих таким нарушением или склонных к нему, причем указанный метод заключается в лечении пациента терапевтически эффективным количеством соединения по настоящему изобретению. Комбинации Хотя соединения по настоящему изобретению могут использоваться как отдельные активные лекарственные средства, они также могут использоваться в сочетании с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению или с другими компонентами. При использовании в комбинации лечебные средства могут быть введены в состав отдельных композиций, которые вводятся одновременно или последовательно в разные моменты времени, либо лечебное средство может вводиться в виде единой композиции. Выражение "котерапия" (или "комбинационная терапия") при определении использования соединения по настоящему изобретению и другого лекарственного средства охватывает последовательное введение каждого средства в режиме, который обеспечивает благоприятное действие сочетания лекарственных средств, а также охватывает практически одновременное совместное введение таких средств, например, в одной капсуле с фиксированным соотношением этих активных компонентов либо в виде нескольких отдельных капсул для каждого из компонентов. В частности, соединения по настоящему изобретению могут использоваться в сочетании с дополнительными видами терапии, известными специалистам в данной области для предотвращения или лечения новообразований, например при радиационной терапии или совместно с цитостатическими или цитотоксическими средствами. При использовании в фиксированной дозе такие комбинации продуктов содержат соединения по настоящему изобретению в общепринятом диапазоне дозировки. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими средствами, если изготовление комбинированного состава неприемлемо. Настоящее изобретение не имеет ограничений в отношении порядка введения веществ; соединения по настоящему изобретению могут вводиться до, одновременно или после введения известного противоракового или цитотоксического средства. В настоящее время стандартное лечение первичных опухолей заключается в хирургическом удалении с последующим облучением или внутривенной химиотерапией. Типичные варианты химиотерапии: ДНК-алкилирующие агенты, ДНК-интеркалирующие агенты, ингибиторы циклин-зависимой киназы(CDK), яды микротубулярных систем клеток. При химиотерапии используются дозы немного ниже максимальных переносимых доз, в связи с чем к типичным факторам токсичности, которые ограничивают дозу, относятся тошнота, рвота, диарея, выпадение волос, нейтропения с соавторами. Существует большое количество антинеопластических веществ, используемых в коммерческих масштабах, находящихся на стадиях клинических испытаний и доклинической разработки, которые можно было бы выбрать для лечения неоплазии посредством комбинационной лекарственной химиотерапии. Такие неопластические вещества разделаются на несколько основных категорий, а именно антибиотики, алкилирующие агенты, антиметаболиты, гормональные препараты, иммунологические препараты, препараты типа интерферона, а также категорию различных агентов. Первая группа антинеопластических веществ, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включает антинеопластические вещества типа антиметаболитов/ингибиторов тимидилатсинтазы. Подходящие антинеопластические вещества типа антиметаболитов могут быть выбраны без ограничения из группы, включающей 5-FU-фибриноген, акантифолиевую кислоту, аминотиадиазол, бреквинар натрия, кармофур, Ciba-Geigy CGP-30694, циклопентилцитозин,цитарабин фосфат стеарат, конъюгаты цитарабина, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, дезагуанин, дидеоксицитидин, дидеоксигуанозин, дидокс, Yoshitomi DMDC, доксифлуридин, Wellcome EHNA, MerckСо. ЕХ-015, фазарабин, флоксуридин, флударабин фосфат, 5-фторурацил, N-(2'-фуранидил)-5-фторурацил,Daiichi Seiyaku FO-152, изопропил пирролизин, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, метобензаприм, метотрексат, Wellcome MZPES, норспермидин, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC612567, Warner-Lambert PALA, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, Asahi Chemical PL-AC, TakedaTAC-788, тиогуанин, тиазофурин, Erbamont TIF, триметрексат, ингибиторы тирозинкиназы, Taiho UFT и урицитин. Вторая группа антинеопластических веществ, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включает антинеопластические вещества алкилирующего типа. Подходящие антинеопластические вещества алкилирующего типа могут быть выбраны без ограничения из группы, включающей Shionogi 254-S, аналоги альдофосфамида, алтретамин, анаксирон, Boehringer Mannheim BBR-2207, бестрабуцил, будотитан, Wakunaga СА-102, карбоплатин, кармустин, Хиноин-139, Хиноин-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, American Cyanamid CL-286558, SanofiFCE-24517, эстрамустина натрия фосфат, фотемустин, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, хепсулфам,ифосфамид, ипроплатин, ломустин, мафосфамид, митолактол, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395,NCI NSC-342215, оксалиплатин, Upjohn PCNU, преднимустин, Proter PTT-119, ранимустин, семустин,SmithKline SKF-101772, Yakult Honsha SN-22, спиромустин, Tanabe Seiyaku TA-077, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол. Третья группа антинеопластических веществ, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включает антинеопластические вещества типа антибиотиков. Подходящие антинеопластические вещества типа антибиотиков могут быть выбраны без ограничения из группы, включающей Taiho 4181-A, акларубицин, актиномицин D, актинопланон, Erbamont ADR456, производные аэроплизинина, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, анизомицины производстваBrewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, меногарил, митомицин, митоксантрон, SmithKline M-TAG, неоенактин, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пиринданицин А, Tobishi RA-I, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706,Snow Brand SN-07, сорангицин-А, спарсомицин, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, стеффимицин В, Taiho 4181-2, талисомицин, Takeda TAN-868A, терпентецин, тразин, трикрозарин A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 и зорубицин. Четвертая группа антинеопластических веществ, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включает группу различных антинеопластических веществ,включая агенты, взаимодействующие с тубулином, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы топоизомеразы I и гормональные препараты, выбранные без ограничения из следующей группы: -каротин, дифторметиларгинин, аситретин, Biotec AD-5, Kyorin АНС-52, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, ангиостат, анкиномицин, антинеопластон А 10, антинеопластон А 2, антинеопластон A3, антинеопластон А 5, антинеопластон AS2-1, Henkel APD, афидиколин глицинат, аспарагиназа, аварол, баккарин,батрацилин, бенфлурон, бензотрипт, Ipsen-Beaufour BIM-23015, бизантрен, Bristol-Myers BMY-40481,Vestar boron-10, бромфосфамид, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, карацемид, карметизол гидрохлорид, Ajinomoto CDAF, хлорсульфахиноксалон, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, кланфенур, клавириденон,ICN соединение 1259, ICN соединение 4711, контракан, Yakult Honsha CPT-11, криснатол, курадерм, цитохалазин В, цитарабин, цитоцитин, Merz D-609, DABIS малеат, дакарбазин, дателлиптиниум, дидемнинВ, дигематопорфириновый эфир, дигидроленперон, диналин, дистамицин, Toyo Pharmar DM-341, ToyoTJB-29, токотриенол, топотекан, Топостин, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028,украин, Eastman Kodak USB-006, винбластин сульфат, винкристин, виндезин, винестрамид, винорелбин,винтриптол, винзолидин, витанолиды и Yamanouchi YM-534. В качестве альтернативы соединения по настоящему изобретению могут также быть использованы для котерапии совместно с другими антинеопластическими веществами, такими как ацеманнан, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, альтретамин, амифостин, аминолевулиновая кислота,амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, ANCER, анцестим, Арглабин, триоксид мышьяка, ВАМ 002 (Novelos), бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабин окфосфат, DA 3030 (Dong-А), даклизумаб, денилейкин дифтитокс, деслорелин, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин, фторурацил, HIT-диклофенак, интерферон альфа, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эдельфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоэтин бета, этопозида фосфат, экземестан, экзисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабина фосфат, форместан, фотемустин, нитрат галлия, гемцитабин, гемтузумаб зогамицин, комбинация гимерацил/отерацил/тегафур, гликопин, гозерелин, гептаплатин, человеческий хорионический гонадотропин,человеческий зародышевый альфа фетопротеин, ибандроновая кислота, идарубицин, (имихимод, интерферон альфа, интерферон альфа природный, интерферон альфа-2, интерферон альфа-2 а, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-N1, интерферон альфа-n3, интерферон альфасон-1, интерферон-альфа, природный интерферон-бета, интерферон-бета-1 а, интерферон бета-1b, интерферон-гамма, природный интерферон гамма-1 а, интерферон гамма-1b, интерлейкин-1 бета, йобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, LC 9018 (Yakult), лефлуномид, ленограстим, лентинана сульфат, летрозол, лейкоцитарный альфа интерферон, лейпрорелин, левамизол + фторурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, мазопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримостим, некомплементарная двухцепочечная РНК, митогуазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, новый эритропоэз-стимулирующий белок,октреотид NSC 631570, опрелвекин, озатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пегинтерферон-альфа-2b, натрия пентосана полисульфат, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, антитимоцитарные поликлональные антитела кролика, полиэтиленгликоль интерферон-альфа-2 а,порфимер натрия, ралоксифен, ралтитрексед, разбуриказа, рения Re 186 этидронат, RII ретинамид, ритуксимаб, ромуртид, самария (153 Sm) лексидронам, сарграмостим, сизофиран, собузоксан, сонермин,стронция-89 хлорид, сурамин, тазонермин, тазаротен, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид,тетрахлордекаоксид, талидомид, тимальфазин, тиротропин альфа, топотекан, торимифен, тоситумомабиод 131, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, триметрексат, трипторелин, фактор некроза опухоли альфа, природный, убенимекс, вакцина от рака мочевого пузыря, вакцина Мариямы, вакцина на основе лизата меланомы, валрубицин, вертепорфин, винорелбин, Вирулизин, зиностатин стималамер,или золедроновая кислота; абареликс; АЕ 941 (Aeterna), амбамустин, антисмысловой нуклеотид, bcl-2(Genta), APC 8015 (Dendreon), цетуксимаб, децитабин, дексаминоглутетимид, диазикон, EL 532 (Elan),ЕМ 800 (Endorecherche), энилурацил, этанидазол, фенретинид, филграстим SD01 (Amgen), фулвестрант,галоцитабин, гастрин 17 иммуноген, HLA-B7 для генной терапии (Vical), гранулоцитный макрофаговый колониестимулирующий фактор, гистамин дигидрохлорид, ибритумомаб тиукснтан, иломастат, IM 862(Cytran), интерлейкин-2, ипроксифен, LDI 200 (Milkhaus), леридистим, линтузумаб, моноклональное антитело СА 125 MAb (Biomira), противораковые моноклональные антитела (Япония Pharmaceutical Development), моноклональные антитела HER-2 и Fc (Medarex), идиотипическое моноклональное антитело 105AD7 (CRC Technology), идиотипическое моноклональное антитело СЕА (Trilex), моноклональное антитело LYM-1-иод 131 (Techniclone), полиморфическое эпителиальное моноклональное антитело муцин-иттрий 90 (Antisoma), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин гадолиний, MX 6 (Galderma),неларабин, нолатрексед, белок Р 30, пегвизомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, RL 0903(Shire), рубитекан, сатраплатин, фенилацетат натрия, спарфозиновая кислота, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), ТА 077 (Tanabe), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоэтин, этил этиопурпурин олова, тирапазамин, противораковая вакцина (Biomira), противомеланомная вакцина (New York University),противомеланомная вакцина (Sloan Kettering Institute), вакцина из онколизата меланомы (New York Medical College), вакцина из лизатов клеток меланомы (Royal Newcastle Hospital), валсподар. В качестве альтернативы соединения по настоящему изобретению могут также быть использованы при котерапии с ингибиторами рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR), в том числеN-[4-(трет-бутил)фенил][2-(1 Н-индазол-6-иламино)(3-пиридил)]карбоксамид. В комбинационной терапии могут быть использованы другие соединения, описанные в следующих патентах и патентных заявках: US 6258812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6235764, WO 01/32651,US 6630500, US 6515004, US 6713485, US 5521184, US 5770599, US 5747498, WO 02/68406, WO 02/66470,WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5990141, WO 00/12089, WO 00/02871. В некоторых реализациях комбинация включает в себя соединение по настоящему изобретению в сочетании хотя бы с одним антиангиогенным агентом. К таким агентам относятся, без ограничения, полученные in vitro синтетическим путем химические композиции, антитела, участки связывания антигенов, радионуклиды, а также комбинации и конъюгаты вышеуказанного. Агент может представлять собой агонист, антагонист, аллостерический модулятор, токсин или, более широко, может действовать ингибирующим или стимулирующим образом на сам объект (например, активация или ингибирование рецептора или фермента), тем самым способствуя гибели клеток или останавливая их рост. Примерами противоопухолевых агентов являются HERCEPTIN (трастузумаб), который может быть использован для лечения рака молочной железы и других форм рака, а также RITUXAN (ритуксимаб), ZEVALIN (ибритумомаб тиуксетан) и LYMPHOCIDE (эпратузумаб), которые могут применяться для лечения лечения неходжкинской лимфомы и других форм рака, GLEEVAC, который может быть использован для лечения хронической миелоидной лейкемии и желудочно-кишечных стромальных опухолей, и BEXXAR (тозитумомаб, содержащий иод-131), который может применяться для лечения неходжкинской лимфомы. Примерами антиангиогенных агентов являются ERBITUX (IMC-C225), ингибиторы рецептора домена киназы (KDR) (например, антитела и участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с рецептором домена киназы), анти-VEGF (фактор роста сосудистого эндотелия) агенты (например, антитела и участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с VEGF, либо растворимые рецепторы VEGF или его участок связывания с лигандом), такие как AVASTIN или VEGFTRAP, а также агенты связывания рецепторов VEGF (например, антитела и участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с ними), ингибиторы фактора роста эндотелия (EGFR) (например,антитела и участки связывания антигенов, специфически связывающихся с ним), такие как ABX-EGF рецепторами, например Tie2/Tek) и ингибиторы анти-Tie2 киназы (например, антитела и участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с ней). Лекарственные препараты по настоящему изобретению также могут содержать один или несколько агентов (например, антитела, участки связывания антигенов или растворимые рецепторы), специфично связывающих и ингибирующих активность факторов роста, таких как антагонисты фактора роста гепатоцитов (HGF, также известного как "рассеивающий фактор"), а также антител или участков связывания антигенов, специфично связывающих его рецептор"c-Met". К другим антиангиогенным агентам относятся Campath, IL-8, B-FGF, антагонисты Tek (Ceretti с соавт., патентная публикация США 2003/0162712; патент США 6413932), анти-TWEAK агенты (например, специфически связывающиеся антитела или участки связывания антигенов либо растворимые антагонисты рецепторов TWEAK; см. Wiley, патент США 6727225), дизинтегриновый домен ADAM,препятствующий связыванию интегрина с его лигандами (Fanslow с соавт., патентная публикация США 2002/0042368), специфически связывающиеся анти-eph рецептор и/или антитела антиэфрин или участки связывания антигена (патенты США 5981245; 5728813; 5969110; 6596852; 6232447; 6057124 и их семейство патентов-аналогов), антагонисты анти-PDGF-BB (например, специфически связывающиеся антитела или участки связывания антигенов), антитела или участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с лигандами PDGF-BB, а также ингибиторы киназы PDGFR (например, антитела или участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с ней). К дополнительным антиангиогенным/противоопухолевым агентам относятся SD-7784 (Pfizer,США); циленгитид (Merck KGaA, Германия, ЕРО 770622); пегаптаниб октанатрия (Gilead Sciences,США); альфастатин (BioActa, Великобритания); M-PGA (Celgene, США, US 5712291); иломастат (Arriva,США, US 5892112); эмаксаниб (Pfizer, США, US 5792783); ваталаниб (Novartis, Швейцария); 2 метоксиэстрадиол (EntreMed, США); TLC ELL-12, (Elan, Ирландия); анекортав ацетат (Alcon, США);(Takeda, Япония); FR-111142 (Fujisawa, Япония, JP 02233610); тромбоцитный фактор 4 (RepliGen, США,ЕР 407122); антагонист фактора роста сосудистого эндотелия (Borean, Denmark); средство для терапии рака (University of South Carolina, США); бевацизумаб (pINN), (Genentech, США); ингибитор ангиогенеза(SUGEN, США); XL 784, (Exelixis, США); XL 647, (Exelixis, США); MAb, альфа 5 бета 3 интегрин второго поколения (Applied Molecular Evolution, США и MedImmune, США); средство для генной терапии ретинопатии (Oxford BioMedica, Великобритания); энзастаурина гидрохлорид (USAN), (Lilly, США); СЕР 7055, (Cephalon, США и Sanofi-Synthelabo, Франция); ВС 1 (Genoa Institute of Cancer Research, Италия); ингибитор ангиогенеза, (Alchemia, Австралия); антагонист VEGF (Regeneron, США); антиангиогенные препараты на основе rBPI 21 и BPI (ХОМА, США); PI 88 (Progen, Австралия); циленгитид (pINN), (MerckKGaA, Германия; Munich Technical University, Германия, Scripps Clinic and Research Foundation, США); цетуксимаб (INN), (Aventis, Франция); AVE 8062 (Ajinomoto, Япония); AS 1404 (Cancer Research Laboratory, Новая Зеландия); SG 292 (Telios, США); эндостатин (Boston Childrens Hospital, США); ATN 161 (Attention, США); ангиостатин (Boston Childrens Hospital, США); 2-метоксиэстрадиол (Boston Childrens Hospital, США); ZD 6474 (AstraZeneca, Великобритания); ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, Великобритания); PPI 2458 (Praecis, США); AZD 9935 (AstraZeneca, Великобритания); AZD 2171 (AstraZeneca, Великобритания); ваталаниб (pINN), (Novartis, Швейцария и Schering AG, Германия); ингибиторы пути тканевого фактора (EntreMed, США); пегаптаниб (Pinn), (Gilead Sciences, США); ксанторизол, (Yonsei University, Южная Корея); генноинженерная вакцина, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, США);SPV5.2 (Supratek, Канада); SDX 103 (University of California at San Diego, США); РХ 478 (ProlX, США); метастатин, (EntreMed, США); тропонин I, (Harvard University, США); SU 6668 (SUGEN, США); OXI 4503 (OXiGENE, США); о-гуанидины (Dimensional Pharmaceuticals, США); мотупорамин С (British Columbia University, Канада); CDP 791 (Celltech Group, Великобритания); атипримод (pINN), (GlaxoSmithKline, Великобритания); Е 7820 (Eisai, Япония); CYC 381 (Harvard University, США); АЕ 941 (Aeterna,Канада); вакцина от ангиогенеза (EntreMed, США); ингибитор активатора плазминогена урокиназыBrewery, Япония); система внутриглазной доставки лекарств, 2-метоксиэстрадиол (EntreMed, США); ангинекс, (Maastricht University, Нидерланды и Minnesota University, США); АВТ 510 (Abbott, США); AAL 993 (Novartis, Швейцария); VEGI (ProteomTech, США); ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (National Institute on Aging, США); SU 11248 (Pfizer, США и SUGEN, США); АВТ 518 (Abbott, США); YH16Kun Dang, Южная Корея); MAb, фактор роста сосудистого эндотелия (Xenova, Великобритания); ирсогладин (INN), (Nippon Shinyaku, Япония); RG 13577 (Aventis, Франция); WX 360 (Wilex, Германия); скваламин (pINN), (Genaera, США); RPI 4610 (Sima, США); средство терапии рака (Marinova, Австралия); ингибиторы гепараназы (InSight, Israel); KL 3106 (Kolon, Южная Корея); хонокиол (Emory University,США); ZK CDK (Schering AG, Германия); ZK Angio (Schering AG, Германия); ZK 229561 (Novartis,Швейцария, и Schering AG, Германия); ХМР 300 (ХОМА, США); VGA 1102 (Taisho, Япония); модуляторы рецепторов VEGF (Pharmacopeia, США); антагонисты VE-кадхерина-2 (ImClone Systems, США); вазостатин (National Institutes of Health, США); вакцина Flk-1 (ImClone Systems, США); TZ 93 (Tsumura,Япония); ТумСтатин (Beth Israel Hospital, США); укороченный растворимый FLT 1 (рецептор 1 фактора роста сосудистого эндотелия), (MerckСо, США); лиганды Tie-2 (Regeneron, США) и ингибитор тромбоспондина 1 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, США). В качестве альтернативы соединения по настоящему изобретению могут также использоваться при котерапии с другими антинеопластическими агентами, такими как антагонисты VEGF, другие ингибиторы киназ, в том числе ингибиторы р 38, ингибиторы KDR, ингибиторы EGF и ингибиторы CDK, ингибиторы TNF, ингибиторы металломатриксных протеаз (ММР), ингибиторы СОХ-2, включая целекоксиб,NSAID и ингибиторы v3. Настоящее изобретение охватывает способ получения веществ формулы IJ. К семейству соединений по настоящему изобретению также относятся их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли, обычно используемые для получения солей щелочных металлов, а также солей присоединения свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не является критически важной при условии, что она фармацевтически приемлема. Подходящие фармацевтически приемлемые солей присоединения соединений по настоящему изобретению могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная,азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны среди алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических,карбоновых и сульфоновых органических кислот; их примерами являются муравьиная, уксусная, адипиновая, масляная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная,аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая,бензойная, антраниловая, мезиловая, 4-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2 гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, камфорная, камфорсульфоновая, диглюконовая, циклопентанпропионовая, додецилсульфоновая, глюкогептановая, глицерофосфоновая, гептановая, гексановая, 2-гидроксиэтансульфоновая, никотиновая, 2 нафталинсульфоновая, щавелевая, эмбоновая, пектиновая, надсерная, 2-фенилпропионовая, пикриновая,пивалиновая, пропионовая, янтарная, винная, тиоциановая, мезиловая, ундекановая, стеариновая, альгеновая, -гидроксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. Подходящими фармацевтически приемлемыми солями присоединения соединений по настоящему изобретению являются соли металлов, такие как соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, а также соли органических оснований, включая первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая циклические амины, такие как кофеин, аргинин, диэтиламин, N-этилпиперидин, гистидин, глюкамин,изопропиламин, лизин, морфолин, N-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин. Каждая из этих солей может быть получена обычными методами из соответствующего соединения по настоящему изобретению с помощью реакции, например, подходящей кислоты или основания с веществом по настоящему изобретению. При наличии в одной молекуле основной и кислотной групп соединение по настоящему изобретению может также образовывать внутренние соли. Общие методы синтеза Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы по общим процедурам, описанным в документе WO 08/008539 (который включен сюда целиком в виде ссылки), а также по процедурам, проиллюстрированным на примерах соединений, описанных ниже. В данном описании изобретения используются следующие сокращения: 1. Этил-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5 Н)-ил)ацетат. 1,6-Нафтиридин-5-ол (1,00 г, 6,8 ммоль), этилиодацетат (1,6 мл, 14 ммоль) и карбонат цезия (4,5 г,14 ммоль) растворили в 25 мл ТГФ, перемешивали при нагревании до 100 С в течение 2 ч до завершения реакции. Реакционную смесь упарили и очистили методом MPLC с использованием градиента до 90% ДХМ:10% МеОН, получив этил-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5 Н)-ил)ацетат (1,5 г, выход 94%). 2. Гидрохлорид 2-(5-оксо-1,6-нафтирид ин-6(5H)-ил)пропановой кислоты. 2-(5-Оксо-1,6-нафтиридин-6(5 Н)-ил)ацетат (32,0 г) растворили в 450 мл 6 н. раствора HCl, перемешивали при нагревании до 100 С в течение 1 ч до завершения реакции. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении и отгоняли азеотропную смесь с бензолом(200 мл) 3 раза для удаления воды. Сырой гидрохлорид 2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5 Н)-ил)пропановой кислоты (30,56 г, выход 92,3%) использовали без дополнительной очистки.(шаг 1 общего метода K) размешали в 6 мл ацетонитрила. Добавили DIPEA (967 мкл, 5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин до завершения реакции. Сырой материал упарили и затем очистили методом MPLC с использованием градиента от 100% ДХМ до 90% ДХМ/10% МеОН/1%N'-(3-Фтор-5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5 Н)-ил)пропангидразид (400 мг, 982 мкмоль) и трифенилфосфин (386 мг, 1,4 ммоль) размешали в ТГФ (9,8 мл). Добавили триметилсилилазид (195 мкл, 1,4 ммоль), затем медленно добавили диэтилазодикарбоксилат(DEAD) (233 мкл, 1,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч до завершения реакции. Реакционную смесь упарили и очистили методом MPLC с использованием градиента от 100% ДХМ до 90% ДХМ/10% МеОН/1% NH4OH, получив рацемический 6-(1-(8-фтор-6-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6 Н)-он (220 мг, выход 57%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Разделили методом препаратирной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (ChiralPak OJ-H, (20150 мм, 5 мкм), 20% МеОН, 80% СО 2, 0,2% DEA; давление в системе - 100 бар; 70 мл/мин; t удерживания: 3,5 мин), получив (R)-6-(1-(8-фтор 6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6 Н)-он (60 мг,выход 15%). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности,зарегистрированных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия R-энантиомера. Масс-спектр m/z=390,2 [М+Н], вычислено 389,14 для(S)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3 ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6 Н)-он. Указанное соединение синтезировали тем же общим методом, описанным выше для примера 503. Отделили методом флюидной хроматографии (SFC) (ChiralPak OJ-H, (20150 мм, 5 мкм), 20% МеОН,80% СО 2, 0,2% DEA; давление в системе - 100 бар; 70 мл/мин; t удерживания: 4,3 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, зарегистрированных для родственного соединения в той же программе исследований, абсолютная стереохимия приписана S-энантиомеру. Масс-спектр m/z=390,2 [М+Н], вычислено 389,14 для C20H16FN7O. а. 2,3-Дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин. В герметичный закрывающийся сосуд на 350 мл поместили 5-хлор-2,3-дифторпиридин (5,0 г, 33 ммоль), пинаколдиборан (13 г, 50 ммоль), X-Phos (1,9 г, 4,0 ммоль), Pd2dba3 (1,8 г, 2,0 ммоль) и 1,4 диоксан (215 мл, 0,16 М), продули аргоном, закупорили, затем нагревали при 100 С в течение 16 ч. Смесь упарили и разбавили ДХМ (200 мл), затем промыли водой (50 мл). Органический слой сушилиMgSO4, профильтровали и упарили, получив коричневое масло. Масло очистили методом MPLC, элюирование 10-60% EtOAc/гексан. 2,3-Дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (5,6 г, 69% выход) был выделен в виде светло-оранжевого масла, которое затвердело при стоянии. Данные хромато-масс-спектрометрии показали, что продукт представляет собой бороновую кислоту. Тем не менее, структура продукта соответствует показанной выше. Масс-спектр m/z=160,2 [М+1]+. Вычислено дляb. 5-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2,3-дифторпиридин. В герметичный сосуд поместили 2-бром-5-хлорпиридин (3,0 г, 16 ммоль), карбонат цезия (15 г, 47 ммоль), комплекс дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) с дихлорметаном (2,5 г,3,1 ммоль) и 2,3-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (4,5 г, 19 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (120 мл) и воды (22 мл). Смесь продули аргоном, закупорили и перемешивали при 90 С в течение 3 ч. Смесь упарили, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органические экстракты упарили и очистили методом MPLC (элюирование 0-10% метанола в дихлорметане), получив 5-(5 хлорпиридин-2-ил)-2,3-дифторпиридин в виде твердого вещества желтого цвета (2,4 г, 68%). Массспектр m/z=227,2 [М+1]+. Вычислено для C10H5CIF2N2: 226,6. с. 1-(5-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)гидразин. К раствору 5-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,3-дифторпиридина (2,4 г, 11 ммоль) в IPA (35 мл, 0,3 М) при комнатной температуре добавили гидразин (4 мл, 127 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60 С в течение 2 ч, после чего реакционную смесь охладили до комнатной температуры и упарили под вакуумом. Упаренный материал суспендировали в насыщенном растворе NaHCO3 и фильтровали, получив продукт в виде белого рыхлого твердого вещества. Вещество ресуспендировали в воде (30 мл) и профильтровали, получив 1-(5-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)гидразин (2,1 г, выход 83%). Масс-спектр m/z=239,2 [М+1]+. Вычислено для C10H8ClFN4: 238,6.(R)-6-(1-(6-(5-Хлорпиридин-2-ил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он. Получен по общему методу N. Хиральное разделение посредством препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (ChiralCel OD-H (20150 мм, 5 м), 30% МеОН 0,2% DEA, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар (t удерживания: 4,0 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия R-энантиомера. Масс-спектр Пример 506. (S)-6-(1-(6-(5-Хлорпиридин-2-ил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6 нафтиридин-5(6H)-он. Вещество получено по той же общей процедуре, какая описана выше в примере 505, в соответствии с общим методом N. Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (ChiralCel OD-H (20150 мм 5 м), 30% МеОН 0,2% DEA, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар (t удерживания: 5,8 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований,веществу приписана абсолютная стереохимия S-энантиомера. Масс-спектр m/z=420,8 [М+1]+. Вычислено для C21H14ClFN6O: 420,8. 1. 1-(3-Фтор-5-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пиридин-2-ил)гидразин. Получено по той же общей процедуре, как описано выше для 1-(5-(5-хлорпиридин-2-ил)-3- 23019506(R)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6 нафтиридин-5(6 Н)-он. Получено согласно общему методу N. Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (ChiralPak AD-H (20250 мм 5 мкм), 40% МеОН 0,2% DEA, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар (t удерживания: 4,1 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия R-энантиомера. Масс-спектр(S)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3 ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он. Получено по той же общей процедуре, как описано выше для примера 507, в соответствии с общим методом N. Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии(SFC) (ChiralPak AD-H (20250 мм 5 мкм), 40% МеОН 0,2% DEA, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар (t удерживания: 5,9 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия S-энантиомера. Масс-спектр m/z=389,8 [М+1]+. Вычислено для C20H16FN7O: 389,4. а. 4-Иод-1-(2-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-илокси)этил)-1 Н-пиразол. Смесь карбоната цезия (20,7 г, 63,4 ммоль) и 4-иодпиразола (10,00 г, 51,6 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали в течение 10 мин. К смеси добавили 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пиран (9,98 мл, 63,4 ммоль) и оставили на ночь при нагревании (80 С). Смесь разбавили водой и экстрагировали EtOAc (350 мл), последовательно промыли водой (250 мл) и рассолом, высушили над сульфатом натрия и профильтровали. Сырую смесь упарили над силикагелем и очистили методом MPLC (от 0 до 50%; EtOAc в гексане). Выделили 4-иод-1-(2-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-илокси)этил)-1 Н-пиразол (15,3 г, 92%) в виде прозрачного масла. Масс-спектр m/z=323,0 [М+1]+. Вычислено для C10H15IN2: 322,1.(75 мл) при 0 С в атмосфере аргона добавили изопропилмагнийхлорид в виде 2 М раствора в ТГФ (27,1 мл, 54,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0 С. Добавили 2-метокси-4,4,5,5 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (6,7 мл, 40,7 ммоль) и смесь перемешивали еще 1 ч, дав ей при этом нагреться до комнатной температуры. Затем обработали ее добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и продукт экстрагировали EtOAc (3100 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом, высушили над сульфатом натрия и профильтровали. Сырой продукт упарили при пониженном давлении, получив 7,1 г (81%) 1-(2-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразола в виде прозрачного желтого масла. Вещество использовали на следующей стадии без очистки. Масс-спектр m/z=323,2 [М+1]+. Вычислено для C16H27BN2O4: 322,2(50 мл) и воду (5,0 мл), продули аргоном, закупорили, затем нагревали при 100 С в течение 3 ч. Смесь упарили и очистили методом MPLC, элюирование 2,5% МеОН/ДХМ за 40 мин, получив 2,3-дифтор-5-(1(2-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-илокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин в виде прозрачного масла, которое затвердело при стоянии при комнатной температуре (3,1 г, выход 60,5%). Данные хромато-массспектрометрии показывают, что продукт является чистым спиртом. Тем не менее, структура продукта соответствует указанной выше. Масс-спектр m/z=226,2 [М+1]+. Вычислено для C15H17F2N3O2: 309,3(3,0 г, 9,5 ммоль) в IPA (47,7 мл, 0,2 М) при комнатной температуре добавили гидразин (3,6 мл, 114,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60 С в течение 2 ч, затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и упарили под вакуумом. Упаренный материал суспендировали в насыщенном растворе NaHCO3 и профильтровали, получив продукт в виде белого рыхлого твердого вещества. Вещество ресуспендировали в воде (30 мл), отфильтровали и высушили под высоким вакуумом, получив 1-(3-фтор-5-(1-(2-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-илокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)гидразин (2,2 г,выход 72%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. Масс-спектр m/z=322,2 [М+1]+. Вычислено для(R)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3 ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6 Н)-он. 6-(1-(8-Фтор-6-(1-(2-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-илокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3 а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6 Н)-он (0,5 г, 1,0 ммоль) растворили в EtOH (12 мл) и к раствору добавили соляную кислоту (2,0 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавили ее 5 мл воды и 10 мл водного навыщенного раствора бикарбоната натрия. Продукт трижды экстрагировали ДХМ (30 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и упарили досуха, получив 6-(1-(8-фтор-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6 Н)-он (0,4 г, 96%). Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (Chiralpak AD-H (20150 м, 5 мкм), 35% EtOH, 65% СО 2, 0,2 DEA; давление в системе - 100 бар, 50 мл/мин; t удерживания: 4,4 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия R-энантиомера. Масс-спектр m/z=420,2 [М+Н], вычислено 419,15 для C21H18FN7O2. 1 Н ЯМР(S)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3 а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он. Получено по той же общей процедуре, как описано выше для примера 509, согласно общему методуN. Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC)(Chiralpak AD-H (20150 м, 5 мкм), 35% EtOH, 65% СО 2, 0,2 DEA; давление в системе - 100 бар, 50 мл/мин; t удерживания: 6,0 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия S-энантиомера. m/z=420,2 [М+Н], вычислено 419,15 для Пример 511. (R)-6-(1-(8-Фтор-6-(4-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6 нафтиридин-5(6H)-он. Вещество получили согласно общему методу N. Гидразин получили методом, аналогичным 1-(3 фтор-5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)гидразину. Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (Chiralpak AD-H (20250 мм, 5 мкм), 40% МеОН 0,2% DEA, 80 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар, время удерживания=5,1 мин. Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия Rэнантиомера. Масс-спектр m/z=406,0 [М+1]+. Вычислено для C21H16FN5OS: 405,5. Пример 512. (S)-6-(1-(8-Фтор-6-(4-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6 нафтиридин-5(6H)-он. Вещество получили согласно общему методу N. Гидразин получили методом, аналогичным 1-(3 фтор-5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)гидразину. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (Chiralpak AD-H (20250 мм, 5 мкм), 40% МеОН 0,2% DEA, 80 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар, время удерживания=6,1 мин. Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия S-энантиомера. Масс-спектр m/z=406,0 [М+1]+. Вычислено для C21H16FN5OS: 405,5. Пример 513. 6-6-(3,5-Дифторфенил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метил)-1,6 нафтиридин-5(6 Н)-он. Указанное соединение синтезировали согласно тому же общему методу, который был описан для примера 503, с использованием 1-(5-(3,5-дифторфенил)-3-фторпиридин-2-ил)гидразина. Масс-спектр а. 2-Хлор-5-гидроксиникотинонитрил. В закупоренном сосуде на 300 мл в атмосфере N2 растворили ацетат калия (20 г, 207 ммоль), 5 бром-2-хлорникотинонитрил (15 г, 69 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (21 г, 83 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,7 г, 2,1 ммоль) в 150 мл п-диоксана, затем перемешивали и нагревали при 85 С в течение 2 ч. По завершении реакционную смесь охладили до 0 С и обработали перекисью водорода (31,5%) (22 мл, 207 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили ДХМ (100 мл), затем добавили воду (200 мл). Водную фазу трижды экстрагировали ДХМ (100 мл), затем органический слой промыли насыщенным раствором тиосульфата натрия (300 мл). После этого органическую фазу высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили при пониженном давлении. Сырой 2-хлор-5 гидроксиникотинонитрил (7,5 г, 70% выход) использовали без очистки на следующей стадии.b. 2-Хлор-5-(2-метоксиэтокси)никотинонитрил. В круглодонной колбе на 100 мл в атмосфере N2 растворили трифенилфосфин (19 г, 73 ммоль), 2 хлор-5-гидроксиникотинонитрил (7,5 г, 49 ммоль) и 2-метоксиэтанол (5,7 мл, 73 ммоль) в ТГФ (130 мл),- 27019506 медленно добавили диэтилазодикарбоксилат (DEAD) (27 мл, 68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч установлено полное превращение реагентов в искомый продукт. Сырую смесь очистили методом MPLC, элюирование от 100% ДХМ до 90% ДХМ:10% МеОН, получив 2-хлор-5-(2 метоксиэтокси)никотинонитрил (6,46 г, выход 63%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. с. 5-(2-Метоксиэтокси)-2-(2-(триметилсилил)этинил)никотинонитрил. В закупоренной емкости растворили дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(II) (0,17 г, 0,24 ммоль), триметилацетилен (2,0 мл, 14 ммоль), 2-хлор-5-(2-метоксиэтокси)никотинонитрил (2,50 г, 12 ммоль) и иодид меди(I) (0,11 г, 0,59 ммоль) в ацетонитриле (0,5 М, 24 мл) и добавили триэтиламин (3,3 мл, 24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85 С в течение 12 ч. Упарили и сразу очистили методом MPLC, элюирование 0-100% EtOAc в гексане, получив 5-(2-метоксиэтокси)-2-(2(триметилсилил)этинил)никотинонитрил (1,9 г, выход 59%).d. 2-Этинил-5-(2-метоксиэтокси)никотинамид. 5-(2-Метоксиэтокси)-2-(2-(триметилсилил)этинил)никотинонитрил (4,23 г, 15 ммоль) растворили в ацетоне (60 мл). К раствору по каплям добавили 3 М раствор карбоната натрия (62 мл, 185 ммоль) и перекись водорода (31 мл, 308 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. По завершении реакционную смесь охладили до 0 С и медленно добавили при перемешивании тиосульфат натрия (200 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (3, 200 мл), объединенные органические слои упарили и очистили методом MPLC, элюирование от 100% ДХМ до 90% ДХМ:10% МеОН:1% NH4OH, получив 2-этинил-5-(2-метоксиэтокси)никотинамид (2,0 г, выход 59%). е. 3-(2-Метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он. 2-Этинил-5-(2-метоксиэтокси)никотинамид (2,04 г, 9 ммоль) растворили в 1 М растворе диметиламина (в метаноле или этаноле) (46 мл, 93 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85 С в течение 12 ч,затем упарили и очистили методом MPLC, элюирование от 100% ДХМ до 90% ДХМ:10% МеОН:1% 2. Гидрохлорид 2-(3-(2-метоксиэтокси)-5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пропановой кислоты. Данное вещество синтезировали из 3-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6 Н)-она аналогично синтезу гидрохлорида 2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5 Н)-ил)пропановой кислоты согласно методу N (пример 503). а. 2,3-Дифтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин. В герметически закрываемый сосуд на 330 мл поместили 5-хлор-2,3-дифторпиридин (5,00 г, 33,4 ммоль), 3-метил-5-(трибутилстаннил)изоксазол (14,9 г, 40,1 ммоль), X-Phos (2,23 г, 4,68 ммоль), PdOAc2(0,526 г, 2,34 ммоль) и 1,4-диоксан (167 мл, 33,4 ммоль), продули аргоном, закупорили, затем нагревали при 100 С в течение 16 ч. Смесь упарили, черное масло поглотили силикагелем и очистили методомMPLC, изократическое элюирование 20% EtOAc в гексане, получив оранжевой твердое вещество, которое растерли с гексаном, в результате получен 2,3-дифтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин (3,6278 г,выход 55,3%) в виде твердого вещества желтого цвета.b. 1-(3-Фтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил)гидразин. В герметичный сосуд на 330 мл поместили 4,5-дифтор-2-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин (3,6695 г,18,7 ммоль), гидразин (3,53 мл, 112 ммоль) и IPA (93,5 мл, 18,7 ммоль), закупорили, затем нагревали при 65 С в течение 3 ч. Смесь профильтровали, твердое вещество растерли с насыщенным водным раствором(R)-6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-3-2 метоксиэтокси)метил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он. Исходя из 3-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6 Н)-она и 1-(3-фтор-5-(3-метилизоксазол-5 ил)пиридин-2-ил)гидразина, указанное соединение синтезировали по общему методу N, получив (R)-6(1-(8-фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-3-2-метоксиэтокси)метил)-1,6-нафтиридин-5(6 Н)-он. Хиральное разделение провели методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (Chiralpak AD-H (20150 мм, 5 мкм), 25% МеОН, 75% СО 2, 0,2% DEA; давление в системе - 100 бар; 75 мл/мин; t удерживания: 5,78 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия R-энантиомера. m/z=465,2 Пример 515. (S)-6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)3-2-метоксиэтокси)метил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он. Синтезирован по той же общей процедуре, что описана выше для примера 509, согласно общему методу N. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (Chiralpak AD-H (20150 мм, 5 мкм), 25% МеОН, 75% СО 2, 0,2% DEA; давление в системе- 100 бар; 75 мл/мин; t удерживания: 4,75 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия S-энантиомера. Масс-спектр m/z=465,2 [М+Н], вычислено 464,16 для C23H21FN6O4(R)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3 ил)этил)-3-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он. Указанное соединение синтезировали согласно общему методу N. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (Chiralpak AS-H (20150 мм, 5

МПК / Метки

МПК: A61K 31/437, A61K 31/5377, A61K 31/4355, C07D 495/04, C07D 471/04, A61P 35/00, C07D 487/04, A61K 31/4365, C07D 493/04, C07D 498/04, A61K 31/4375

Метки: гетероциклические, конденсированные, производные, применение

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-19506-kondensirovannye-geterociklicheskie-proizvodnye-i-ih-primenenie.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Конденсированные гетероциклические производные и их применение</a>