Производные амидов 6,7-дигидро-5h-имидазо[1,2-a]имидазол-3-карбоновой кислоты

В изобретении описаны производные амида 6,7-дигидро-5 Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3 карбоновой кислоты, оказывающие значительное ингибирующее воздействие на взаимодействиеCAMs с лейкоинтегринами и поэтому применимые для лечения воспалительного заболевания.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Предпосылки создания изобретения 1. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение в целом относится к группе новых производных амидов 6,7-дигидро-5 Нимидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты, к синтезу этих соединений, к их применению для лечения воспалительных заболеваний и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. 2. Уровень техники Исследования, проведенные в последнее десятилетие, способствовали изучению молекулярных явлений, сопровождающих взаимодействия между клетками в организме, в особенности участвующих в перемещении и активации клеток иммунной системы (см. публикацию von Andrian U.H., et al. N. Engl J.Med 2000; 343(14):1020-1034). Белки, находящиеся на поверхности клеток, и в особенности внутриклеточные адгезионные молекулы ("ICAMs") и "лейкоинтегрины", включая LFA-1, МАС-1 и р 150,95 (по номенклатуре ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) называющиеся CD18/CD11a, CD18/CD11b и CD18/CD11 с соответственно) явились объектами фармацевтических исследований и разработок с целью вмешательства в процессы выхождения лейкоцитов в травмированные положения и перемещения лейкоцитов к определенным мишеням. В частности, в настоящее время полагают, что до выхождения лейкоцитов, что является обязательным компонентом воспалительного ответа, происходит активация интегринов, постоянно экспрессирующихся на лейкоцитах, и затем происходит сильное взаимодействие лиганд/рецептор между интегринами (например, LFA-1) и одной или несколькими разными внутриклеточными адгезионными молекулами (ICAMs), обозначаемыми, как ICAM-1, ICAM-2 или ICAM-3, которые экспрессируются на поверхностях эндотелиальных клеток кровеносных сосудов и на других лейкоцитах. Взаимодействие ICAMs с лейкоинтегринами является жизненно важной стадией при нормальном функционировании иммунной системы. Для иммунные процессов, таких как презентация антигена, опосредуемая Т-клетками цитотоксичность и выхождение лейкоцитов, всегда необходима межклеточная адгезия, опосредуемая с помощью ICAMs, взаимодействующих с лейкоинтегринами. См. публикацииKishimoto, T.K.; Rothlein; R.R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 и Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532. Выявлена группа индивидуумов, у которых отсутствует надлежащее экспрессирование лейкоинтегринов, это патологическое состояние названо "Дефицит адгезии лейкоцитов I" (ДАЛ) (Anderson, D.С.; etal., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 и Anderson, D.С.; et al., J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689). У этих индивидуумов неспособен проявляться нормальный воспалительный и/или иммунный ответ(ы) вследствие неспособности их клеток к адгезии к клеточным субстратам. Эти данные показывают, что иммунные реакции ослабляются, когда лимфоциты неспособны к нормальной адгезии вследствие отсутствия функциональных адгезионных молекул семейства CD18. Вследствие того, что у пациентов, у которых наблюдается ДАЛ и у которых отсутствуют CD18, неспособны к иммунному ответу, было предположено, что антагонизм взаимодействий CD18/CD11/ICAM также подавляет иммунный ответ. Роль LFA-1 в перемещении и активации иммунных клеток надежно установлена подтверждена исследованиями на мышах с дефицитом LFA-1 и блокирующими анти-LFA-1 антителами. In vitro лимфоциты с дефицитом LFA-1 характеризуются нарушениями агрегации и пролиферации. In vivo одновременно наблюдается ослабление реакций гиперчувствительности задержанного типа (ГЗТ). При исследованиях с использованием моделей трансплантатов органов на животных показана эффективность анти-LFA-1 антител. Совместно эти данные свидетельствуют о роли LFA-1 в инициировании и/или развитии воспалительных ответов (Giblin,P.A. et al. Curr. Pharm. Design, 2006, 12: 2771-2795). Показано, что антагонизм взаимодействия между ICAMs и лейкоинтегринами можно реализовать с помощью средств, воздействующих на любой из компонентов. В частности, блокирование CAMs, таких как, например, ICAM-1, или лейкоинтегринов, таких как, например, LFA-1, антителами, действующими на любую или обе эти молекулы, эффективно подавляет воспалительные ответы. Модели in vitro воспалительного и иммунного ответа, подавляемого антителами к ICAMs или лейкоинтегринам, включают вызванную антигеном или митогеном пролиферацию лимфоцитов, гомотипическую агрегацию лимфоцитов, опосредуемый Т-клетками цитолизис и антиген-специфическую индуцированную переносимость. О важности результатов исследований in vitro свидетельствуют данные исследований in vivo с использованием антител к ICAM-1 или LFA-1. В многочисленных исследованиях трансплантатов, включая трансплантаты сердца, кишечника, островков и роговицы, после лечения с помощью анти-LFA-1 по отдельности или в комбинации с анти-ICAM-l наблюдалось увеличение длительности жизнеспособности трансплантата (см., например, Nakakura E.K. et al., Transplantation 1993; 55(2):412-417). Анти-LFA-1 антитела также проявили благоприятные характеристики в моделях на животных для рассеянного склероза, волчанки и воспалительного артрита (см., например, Kobayashi Y. et al., Cell Immunol 1995; 164(2):295-305). Первым исследованным в клинических условиях средством, направленным на LFA-1, являлись антиLFA-1 антитела. Одулимомаб проявил эффективность при клинических исследованиях трансплантата костного мозга (Stoppa A.M. et al., Transpl Int 1991; 4(1):3-7) и при клинических исследованиях трансплантата почки (Hourmant M. et al., Transplantation 1994; 58(3):377-380). Гуманизированные анти-LFA-1 антитела раптива (анти-CD11a, hu1124, эфализумаб), продающиеся для лечения псориаза, в клинических условиях подтвердили предположение о роли LFA-1 (Leonardi C.L. et al., J. Am Acad Dermatol 2005;-1 019990 52(3 Pt 1):425-433). Таким образом, в предшествующем уровне техники показано, что большие молекулы белков, которые препятствуют связыванию ICAMs с лейкоинтегринами, могут быть полезны для ослабления воспалительных и иммунных ответов, часто связанных с патогенезом многих аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Однако в качестве терапевтических средств белки обладают значительными недостатками, включая непригодность для перорального введения и возможную иммунологическую реактивность, что ограничивает применение этих молекул для длительного введения. Кроме того, лекарственные средства на основе белков обычно дороги в производстве. Отсюда следует, что малые молекулы, обладающие способностью, сходной со способностью больших молекул белков непосредственно препятствовать связыванию ICAMs с лейкоинтегринами, должны быть предпочтительными терапевтическими средствами. В литературе описаны различные малые молекулы, влияющие на взаимодействие ICAMs с лейкоинтегринами. Например, в патенте US 6355664 (и соответствующей WO 98/39303), 6710664, 6977267,7199125 и WO 2006065908 раскрыт класс малых молекул, содержащих гидантоиновое ядро, которые являются ингибиторами взаимодействия LFA-1 с ICAM-1. В патенте US 6492408 (и соответствующей WO 01/07440 А 1), патенте US 6844360, патенте US 6852748, WO 2006/107941 и WO 2007/027233 раскрыты соединения, обладающие такой же активностью и которые содержат другое - 6,7-дигидро-5 Нимидазо[1,2-а]имидазольное ядро. Кроме того, в патентах US 6673825 и 6974815 и в публикации заявки на патент 20060052434 раскрыты малые молекулы, содержащие уразольное, гексагидробензимидазольное и пирролизильное ядро соответственно, которые являются ингибиторами взаимодействия LFA-1 сICAM-1. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новому классу производных амидов 6,7-дигидро-5 Нимидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты и к способам их получения. Эти соединения применимы для лечения воспалительных патологических состояний, поскольку они оказывают значительное ингибирующее воздействие на взаимодействие ICAMs и лейкоинтегринов. Они также обладают улучшенным метаболическим профилем по сравнению с известными антагонистами LFA-1 при сохранении эффективного функционального антагонизма по отношению к LFA-1 в цельной крови. Таким образом, настоящее изобретение также относится к применению этих соединений для лечения воспалительных патологических состояний и к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активных ингредиентов. Подробное описание изобретения Все термины при использовании в описании настоящего изобретения, если не указано иное, следует понимать в их обычных значениях, известных в данной области техники. Например, "C1-C4-алкил" означает насыщенный алифатический углеводородный одновалентный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, такой как метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил или трет-бутил. Все алкильные группы следует понимать, как разветвленные или неразветвленные, если это возможно в структуре и если не указано иное. Другие более конкретные определения приведены ниже. Термин "C3-C6-циклоалкил" означает циклический насыщенный углеводородный одновалентный радикал, содержащий в кольце 3-6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термины "гетероцикл" или "гетероциклил" означают стабильный неароматический 4-8-членный (но предпочтительно 5- или 6-членный) моноциклический или неароматический 8-11-членный бициклический гетероциклический радикал, который может быть насыщенным или ненасыщенным. Каждый гетероцикл состоит из атомов углерода и одного или большего количества, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Гетероцикл может быть присоединен через любой атом цикла, если это приводит к стабильной структуре. Если не указано иное, гетероциклы включают, но не ограничиваются только ими, например, пирролидинил, пирролидинонил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, диоксаланил,пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3 диоксоланон, 1,3-диоксанон, 1,4-диоксанил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, пентаметиленсульфид, 5-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксид и тетраметиленсульфон. Термин "арил" означает ароматическое углеводородное кольцо (кольца), содержащее от 6 до 10 кольцевых атомов углерода (например, C6-C10-арил). Термин арил включает моноциклические кольца и бициклические кольца, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Неограничивающие примеры арилов включают фенил, инданил, инденил, бензоциклобутанил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил. Термин "гетероарил" следует понимать, как означающий ароматическое 5-8-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, таких как N, О и S. Если не указано иное, такие гетероарилы включают тиенил, фуранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, 3-гидрокси-1 Н-пиразол-5-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-оксо-4,5 дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 3-гидроксиизоксазол-5-ил, тетразолил, пиразолил, пирролил, имидазолил,-2 019990 пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиранил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил,бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, хинолинил, хиназолинил, нафтиридинил, индазолил, триазолил, пиразоло[3,4-b]пиримидинил, пуринил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, туберцидинил, оксазо[4,5-b]пиридинил и имидазо[4,5-b]пиридинил. Любой являющийся гетероатомом атом азота в гетероарильном кольце может представлять собой окисленный атома азота, например, с образованием четвертичного атома азота. Термин "галоген" при использовании в настоящем описании следует понимать, как означающий бром, хлор, фтор или йод, предпочтительно фтор или хлор. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются только такие, которые предполагаются "химически стабильными", что должно быть очевидно для специалистов в данной области техники. Например, соединение, которое содержит "свободную валентность", или "карбанион" не является соединением, соответствующим способам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно в объем настоящего изобретения входят все таутомерные и изомерные формы и их смеси,например отдельные геометрические изомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, смеси диастереоизомеров или смеси любых из указанных выше форм химических структур или соединений, если в названии соединения или структуре специально не указана стереохимическая конфигурация или изомерная форма. Любое соединение,предлагаемое в настоящем изобретении, содержащее один или большее количество асимметрических атомов углерода, может существовать в виде рацемата или рацемической смеси, отдельного энантиомера, диастереоизомерной смеси или отдельного диастереоизомера, или смеси любых из указанных выше форм. Все такие изомерные формы этих соединений явно включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может находиться в R- или S-конфигурации, а соединение может включать комбинацию конфигураций. Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать более чем в одной таутомерной форме. Настоящее изобретение включает способы, в которых применяются все такие таутомеры. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их соли включают асимметрические атомы углерода и поэтому могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереоизомеров. Обычно такие соединения получаются в виде рацемической смеси. Однако при необходимости такие соединения можно получить или выделить в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде отдельных энантиомеров или диастереоизомеров или обогащенных стереоизомером смесей по методикам, хорошо известным в данной области техники. Например, отдельные стереоизомеры соединений получают путем синтеза из оптически активных исходных веществ, содержащих необходимые хиральные центры, или путем получения смесей энантиомерных продуктов с последующим выделением или разделением, таким как превращение в смеси диастереризомеров с последующим разделением или перекристаллизацией, с использованием хроматографических методик, с использованием хиральных разделяющих реагентов или путем прямого разделения энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные вещества, обладающие определенной стереохимической структурой, имеются в продаже или их получают по описанным ниже методикам и разделяют по методикам,хорошо известным в данной области техники. Получение чистых энантиомеров или смесей с необходимым энантиомерным избытком (ЭИ) или энантиомерной чистотой проводят по одной или большему количеству следующих методик (а) выделения или разделения энантиомеров или (b) энантиоселективного синтеза, известных специалистам в данной области техники, или с помощью их комбинаций. Такие методики разделения обычно основаны на хиральном распознавании и включают, например, хроматографию с использованием хиральных стационарных фаз, энантиоселективного комплексообразования хозяин-гость, разделения или синтеза с использованием хиральных вспомогательных веществ, энантиоселективного синтеза, ферментативного и неферментативного кинетического разделения или самопроизвольной энантиоселективной кристаллизации. Такие методики в целом описаны в публикациях Chiral Separation Techniques: A Practical ApproachWileySons, 1999; и Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000. Кроме того, также существуют хорошо известные методики количественного определения энантиомерного избытка и чистоты, например ГХ (газовая хроматография), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), КЭ (капиллярный электрофорез) или ЯМР (спектроскопия ядерного магнитного резонанса) и определения абсолютной конфигурации и конформации, например КД (круговой дихроизм), ДОВ (дисперсия оптического вращения), рентгенография кристаллов и ЯМР. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, а также их фармацевтически приемлемые соли. Термин "соль" означает ионную форму исходного соединения или продукта реакции исходного соединения с подходящей кислотой или основанием с получением соли исходного соединения с кислотой или основанием. Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно соли получают по реакции исходного соединения, находящегося в форме свободного основания или кислоты, со-3 019990 стехиометрическим количеством или с избытком необходимой солеобразующей неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе или в различных комбинациях растворителей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которая в соответствии с квалифицированной медицинской оценкой пригодна для применения в соприкосновении с тканями человека и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., в соответствии с разумным соотношением польза/риск, обычно растворимая или диспергируемая в воде или в масле и эффективная для своего предназначения. Термин включает фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами и фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями. Поскольку соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы и в форме свободного основания, и в форме соли, то на практике применение в форме соли эквивалентно применению в форме свободного основания. Перечень подходящих солей приведен, например, в публикации S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, p. 1-19, которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Примеры кислот, подходящих для получения солей, включают хлористо-водородную, бромистоводородную, угольную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую,молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевую кислоту, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать при получении солей, использующихся в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и N-(C1-C4-алкил)4+. Одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I(B) C1-C3-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы,включающей: а) C3-C6-циклоалкил;(E) фенил, необязательно содержащий следующие заместители: галоген -OR9, -CN или -CF3;R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода, и один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NH-, -NCH3-, или -NC(O)CH3-;R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода, и один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -S-, -S(O) -, -SO2-, -NH-, -NCH3- или -NC(O)CH3-;Z обозначает арил или гетероарил;(A) арил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:(a) C1-C3-алкил, необязательно содержащий следующие заместители: -OR9, -NR9R10 или 9(b) C3-C7-циклоалкил, необязательно содержащий следующие заместители: -OR9 или -NR9R10;(B) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы,включающей:(a) C1-C3-алкил, необязательно содержащий следующие заместители: - OR9, NR9R10 или галоген;(b) C3-C7-циклоалкил, необязательно содержащий следующие заместители: -OR9, NR9R10;R10 выбран из группы, включающей Н, C1-C5-алкил или C3-C7-циклоалкил; или их фармацевтически приемлемая соль. Другим вариантом осуществления является соединение формулы I, в которой(A) C1-C2-алкил, необязательно замещенный группой -ОН;R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 атома;R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 или 4 атома;(A) фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:(B) пиридинил, необязательно моно- или дизамещенный группами -СН 3, -СН 2 ОН, -NH2, -ОН, -Cl,-F, -CN, -CF3 или циклопропилом;(C) 1H-пиразолил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный группой -СН 3 или циклопропилом;(D) пиримидинил, необязательно замещенный группой -СН 3;(E) изоксазолил, необязательно замещенный группой -СН 3;(F) имидазо[1,2-a]пиридинил, необязательно замещенный группой -СН 3;(Н) тиазолил, необязательно моно- или дизамещенный группами -СН 3 или -Cl;(L) 1H-имидазолил, необязательно замещенный группой -CH3;(N) 1H-пирролил, необязательно замещенный группой -CH3;R10 обозначает Н или -CH3; или его фармацевтически приемлемая соль. Другим вариантом осуществления является соединение формулы I, в которойR4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 атома;R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 или 4 атома;(B) пиридинил, необязательно содержащий следующие заместители: -СН 3, -СН 2 ОН, -NH2, -ОН, -Cl,-F; -CN или циклопропилом;(C) 1H-пиразол-4-ил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный группой -СН 3 или циклопропилом;(D) пиримидин-5-ил, необязательно замещенный группой -СН 3;(E) изоксазол-4-ил, необязательно замещенный группой -СН 3;(F) 2-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил, необязательно замещенный группой -CH3;(I) тиазол-5-ил, необязательно замещенный группой -CH3;(N) 1H-имидазол-2-ил, необязательно замещенный группой -CH3;R10 обозначает Н или -CH3; или его фармацевтически приемлемая соль. Еще одним вариантом осуществления является соединение формулы I, в которой R1 выбран изR4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 атома;R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 или 4 атома;(B) пиридинил, необязательно содержащий следующие заместители: -CH3, -СН 2 ОН, -NH2, -ОН, -Cl,(C) 1H-пиразол-4-ил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный группой -CH3 или циклопропи(D) 2-метилпиримидин-5-ил;R10 обозначает Н или -CH3; или его фармацевтически приемлемая соль. Еще одним вариантом осуществления является соединение формулы I, в которойR4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 атома;R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 или 4 атома;(C) 1H-пиразол-4-ил, необязательно моно- или дизамещенный группой -CH3; или его фармацевтически приемлемая соль. Ниже приведены типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые можно получить по методикам, описанным на общих схемах синтеза, в примерах синтеза и по методикам, известным в данной области техники. Таблица 1 В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из числа соединений, описанных в табл. 1, или к его фармацевтически приемлемым солям. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из числа соединений 1, 2, 4-8, 10-16, 18, 20, 21, 23, 27, 28, 30-35, 37-47, 49-52, 54, 56, 58, 60-62, 64-66, 68-70,72, 75, 78, 87-90, 93, 96, 100, 101, 103-106, 108-112, 115-121, 123, 125, 127, 129, 131-136, 138, 141-143, 145,146 и 149-160, приведенных в табл. 1, или к его фармацевтически приемлемым солям. Общие методики синтеза. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по описанным ниже методикам. Если не указано иное, то на всех приведенных ниже схемах группы R1-R8, Y и Z являются такими,как определено выше для соединения общей формулы I. Оптимальные условия проведения реакций и длительность реакций могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов. Если не указано иное, то растворители, температуры, давления и другие условия проведения реакций могут быть легко выбраны специалистом с общей подготовкой в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе "Примеры синтеза". Обычно за протеканием реакции при необходимости можно следить с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) или ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия). Промежуточные и конечные продукты можно очистить с помощью хроматографии на силикагеле, перекристаллизации и/или ВЭЖХ с обращенной фазой. Во всех случаях в методиках очистки с помощью ВЭЖХ использовали смеси, содержащие 0-100% ацетонитрила в воде и содержащие 0,1% муравьиной кислоты или 0,1% ТФК (трифторуксусная кислота), и одну из следующих колонок:f) колонка Phenomenex Gemini Axia C18 5 мкм 30100 мм. Исходные вещества и реагенты имеются в продаже или специалист в данной области техники может их получить по методикам, описанным в химической литературе. Соединения формулы I можно получить из промежуточного продукта II так, как показано на схемеI. Синтез промежуточного продукта II описан в следующих патентах US: 6492408, 6414161, 6844360 и 6852748, а также в публикациях заявок на патенты US 2006/0025447 и 2007/0173517. Необходимую- 19019990 группу R1 в соединениях формулы II можно ввести с использованием соответствующим образом замещенных реагентов, так как описано в публикациях Wu et al., патент US6492408 и Frutos et al.,US 6414161. Синтез соединений формулы I из промежуточного продукта II представлен на схеме I. Схема I Как показано выше, соединение формулы II превращают в соединение формулы III в условиях реакции Гриньяра и по реакции с СО 2 или по катализируемой с помощью Pd реакции карбоксилирования. Соединение формулы I получают из карбоновой кислоты III по реакции образования амида с подходящим образом замещенным промежуточным продуктом V или по двустадийной методике, по которой образование промежуточного продукта IV происходит до конечной реакции образования амида с промежуточным продуктом VII или путем превращения IV в IX путем образования амида с последующим перекрестным сочетанием. Промежуточные продукты (V, VI, VII и VIII) имеются в продаже, их можно легко получить из имеющихся в продаже исходных веществ по методикам, известным в данной области техники, или раскрытым в настоящем изобретении. Исходный продукт формулы I можно дополнительно модифицировать по методикам, известным в данной области техники, и получить дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Некоторые примеры приведены в разделе "Примеры синтеза". Примеры синтеза Синтез промежуточных продуктов. Общая методика - синтез гетероциклического циклопропиламина. 1-(6-Бромпиридин-3-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетат Круглодонную колбу объемом 2 л сушили в вакууме и продували с помощью Ar. Затем ее снабжали механической мешалкой и выдерживали в потоке Ar. В эту колбу добавляли безводный ТГФ (тетрагидрофуран) (750 мл), затем Ti(Oi-Pr)4 (72,8 мл, 246 ммоль). Раствор продували с помощью Ar и нагревали при 50 С. К смеси добавляли 6-бромникотинонитрил (30 г, 164 ммоль), затем по каплям добавляли (в течение 40 мин) 1 М этилмагнийбромид в ТГФ (410 мл, 410 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50 С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и 3 М HCl (примерно 350- 20019990 мл) добавляли. Смесь переносили в делительную воронку и промывали эфиром (3500 мл). Водный слой выдерживали в течение ночи. Затем водный слой подщелачивали (рН 10) с помощью 2 М NaOH. Густой гетерогенный раствор разбавляли с помощью EtOAc (500 мл) и полученный раствор энергично перемешивали в течение 5 мин. Гетерогенный раствор выдерживали и при этом слои медленно разделялись. Органический слой сливали и эту методику экстракции повторяли (2). Органические слои объединяли,промывали рассолом (150 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме и получали 17 г темнооранжево-красного масла. 16,1 г неочищенного масла очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (340 г силикагеля, 0-10% МеОН в CH2Cl2) и получали 5,94 г 1-(6 бромпиридин-3-ил)циклопропиламин в виде оранжевого масла, которое медленно кристаллизовалось;m/z 213,3/215,3. 1-(6-Бромпиридин-3-ил)циклопропиламин (1,16 г, 4,6 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл). Последовательно добавляли Et3N (0,78 мл, 5,6 ммоль) и Boc2O (1,11 г, 5,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 ч реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (20 мл) и водой (20 мл). Смесь встряхивали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощьюCH2Cl2 (1100 мл). Гетерогенный слой CH2Cl2 отделяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и получали 1,4 г трет-бутилового эфира [1-(6-бромпиридин-3 ил)циклопропил]карбаминовой кислоты в виде оранжевого твердого вещества. трет-Бутиловый эфир [1(6-бромпиридин-3-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (800 мг, 2,55 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл). По каплям добавляли ТФК (5 мл). Через 4 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали 1,5 г искомого соединения в виде коричневого масла; m/z 213,1/215,1. Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше: 1-(6-йодпиридин-2-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетат; 1-(5-йодпиридин-2-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетат; 1-(4-йодпиридин-2-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетат; трет-бутиловый эфир (1-фуран-2-илциклопропил)карбаминовой кислоты. 3-Циклопропил-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол Смесь циклопропилметилкетона (7,0 мл, 70,7 ммоль) и диметоксиметилдиметиламина (18,7 мл,141,5 ммоль, 2 экв.) нагревали при 100C в течение 16 ч. Смесь концентрировали в высоком вакууме в течение 1 ч и получали (Е)-1-циклопропил-3-диметиламинопропенон в виде желтого масла (2,7 г, 28%),которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К смеси (Е)-1-циклопропил-3-диметиламинопропенона (1,5 г, 10,8 ммоль) и NaOAc (1,3 г, 16,2 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли раствор гидразина (0,6 мл, 11,9 ммоль) и раствор выдерживали при 70 С в течение ночи. Смесь концентрировали, твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью CH2Cl2, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали смесь 5-циклопропил-1 метил-1H-пиразола и 3-циклопропил-1-метил-1 Н-пиразола в виде желтого твердого вещества (950 мг,72%). Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К смеси пиразолов (3,9 г, 31,9 ммоль) в CHCl3 (10 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли неразбавленный бром (1,2 мл, 23,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 2 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой разбавляли с помощью CH2Cl2 (10 мл), промывали рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали неочищенный продукт (4,2 г, 66%). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (15%EtOAc/гексаны) и получали каждый чистый региоизомер (860 мг, 27% и 560 мг, 18% соответственно).NOE ЯМР однозначно определял конфигурацию региоизомеров. При перемешивании к раствору 4-бром-3-циклопропил-1-метил-1H-пиразола (500 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78 С по каплям добавляли 2,5 М раствор n-BuLi (1,4 мл, 3,5 ммоль) и полученный светло-желтый раствор перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли раствор 2-изопропокси 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,1 мл, 5,5 ммоль) в ТГФ (1 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл), промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с- 21019990 нормальной фазой на силикагеле (5% МеОН-CH2Cl2, Rf=0,35) и получали 3-циклопропил-1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол (294 мг, 48%) в виде желтого масла. Следующее соединение получали по методикам, аналогичным описанным выше: 5-циклопропил-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол-1-[5-(2 метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламиндигидрохлоридPd(dppf)Cl2 дихлорметан и 1,3 мл 1 М K3PO4 в воде. Смесь нагревали при 110C в микроволновой печи в течение 10 мин. Смесь охлаждали и коричневую органическую фазу отделяли, разбавляли с помощьюEtOAc и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (10-40% MeCN/вода+0,1% ТФК) и получали 61 мг выход (40%) третбутилового эфира 1-[5-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]циклопропилкарбаминовой кислоты в виде бледно-коричневого порошкообразного вещества. трет-Бутиловый эфир 1-[5-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]циклопропилкарбаминовой кислоты (21 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 0,5 мл CH2Cl2 и добавляли 1 мл 4 М HCl в диоксане. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали и получали неочищенный 1-[5-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламиндигидрохлорид. Вещество использовали в последующих реакциях без очистки. 1-[(R)-1-(6-Бромпиридин-3-ил)этилкарбамоил]циклопропиламид(S)-(-)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (1,45 г, 11,72 ммоль) и этоксид титана(IV) (4,15 мл, 19,99 ммоль). Смесь нагревали при 110C в микроволновой печи. Через 2 ч смесь разбавляли эфиром (20 мл) и водой (6 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и получали остаток. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле с использованием смеси этилацетатдихлорметан (0-40%) и получали [1-(6-бромпиридин-3-ил)-эт-(Е)-илиден]амид 2-метилпропан-2 сульфиновой кислоты (2,0 г, 66%).- 22019990 К охлажденному (-78C) раствору [1-(6-бромпиридин-3-ил)-эт-(Е)-илиден]амида 2-метилпропан-2 сульфиновой кислоты (1,0 г, 3,30 ммоль) в ТГФ (25 мл) по каплям добавляли раствор три-вторбутилборогидрида лития в ТГФ (L-Selectride, 3,30 мл, 3,30 ммоль). После добавления этого реагента смесь становилась темной. Через 3 ч реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (325 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (330 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле при элюировании смесью этилацетат-дихлорметан (0-100%) и получали [(R)-1-(6-бромпиридин-3-ил)этил]амид 2 метилпропан-2-сульфиновой кислоты (700 мг, 70%) в виде желтоватого твердого вещества. К раствору [(R)-1-(6-бромпиридин-3-ил)этил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (650 мг,2,13 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 4,0 М HCl в диоксане (5,32 мл, 21,30 ммоль). Прозрачную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. За это время реакционная смесь становилась мутной. Добавляли эфир (20 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин и затем фильтровали, промывали эфиром (20 мл) и получали соль с HCl (R)-1-(6-бромпиридин-3-ил)этиламина (500 мг,87%) в виде белого твердого вещества. К раствору полученной выше соли с HCl (R)-1-(6-бромпиридин-3-ил)этиламина (500 мг, 1,82 ммоль) в ДМФ (диметилформамид) (10 мл) добавляли 1-[(R)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлор-4 фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5 Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбонил]аминоциклопропанкарбоновую кислоту (900 мг, 1,66 ммоль) и диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (1,45 мл, 8,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси добавляли HATU (694 мг, 1,83 ммоль) и прозрачную желтую смесь перемешивали в течение 17 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (35 мл) и промывали водой (8 мл). Органическую фазу промывали 5% водным раствором NaCl (210 мл) и рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и получали бледно-желтое масло. Неочищенное масло очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 1-6% МеОН/CH2Cl2 и получали 1,3 г искомого соединения в виде желтого вспененного вещества. 1-[5-(5-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламингидрохлорид Во флакон объемом 8 мл помещали циклопропанкарбоновую кислоту (78,5 мкл, 0,99 ммоль) и ДМФ (1,0 мл). Во флакон добавляли карбонилдиимидазол (КДИ) (176 мг, 1,09 ммоль) при комнатной температуре. Прозрачную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем добавляли в другой флакон объемом 8 мл, содержащий трет-бутиловый эфир 1-[5-(N-гидроксикарбамимидоил)пиридин-2 ил]циклопропилкарбаминовой кислоты (430 мг, 1,47 ммоль) в 1,0 мл ДМФ. Полученную бледножелтую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 100C в течение 16 ч. В прозрачной бледно-оранжевой реакционной смеси реакцию останавливали водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (220 мл). Органические вещества промывали водой(215 мл) и рассолом (15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и получали неочищенное масло. Неочищенное масло очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле при элюировании с помощью 0-35% EtOAc/гексаны и получали трет-бутиловый эфир 1-[5-(5 циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил]циклопропилкарбаминовой кислоты (86 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. К раствору трет-бутилового эфира 1-[5-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2 ил]циклопропилкарбаминовой кислоты (80 мг, 0,23 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли 4 М HCl (2 мл, 8 ммоль). После перемешивания в течение ночи дополнительно добавляли 4 М HCl (0,1 мл, 0,4 ммоль). Всего через 42 ч к реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 10 мин. Суспензию реакционной смеси фильтровали и твердое вещество промывали эфиром(10 мл) и получали соль с HCl 1-[5-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2 ил]циклопропиламина (40 мг) в виде белого твердого вещества. В сухой колбе в атмосфере аргона 2-фтор-5-йодпиридин (3,85 г, 17,3 ммоль) и циклобутанкарбонитрил (1,40 г, 17 ммоль) растворяли в сухом толуоле (15 мл). Раствор охлаждали до 0C и в течение 15 мин по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид (1,0 М, 19 мл, 19 ммоль) натрия. Через 1 ч раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 26 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (210 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4,фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 4,0 г 1-(5-йодпиридин-2-ил)циклобутан карбонитрил в виде вязкого светло-коричневого масла; m/z 285,4 [М+Н]+. 1-(5-Йодпиридин-2-ил)циклобутан карбонитрил (4,0 г, 14 ммоль) объединяли с водой (5,0 мл), ледяной АсОН (5,0 мл) и концентрировали серной кислотой (5,0 мл). Гомогенный раствор кипятили с обратным холодильником (наружная баня: 115C). Через 5 ч раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (10 мл) и Et2O (15 мл). Слои разделяли и слой, содержащий Et2O, отбрасывали. Значение рН водного слоя доводили до 4,5-5 путем добавления 2 М водного раствора NaOH и затем экстрагировали с помощью CH2Cl2 (350 мл). Объединенные слои, содержащие CH2Cl2, промывали рассолом,сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и получали 3,92 г 1-(5-йодпиридин-2-ил)циклобутан карбоновой кислоты; m/z 304,4 [М+Н]+. 1-(5-Йодпиридин-2-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (3,92 г, 12,9 ммоль) объединяли с третBuOH (6,1 мл, 65 ммоль), Et3N (9,0 мл, 65 ммоль) и ДФФА (дифенилфосфорилазид) (3,1 мл, 14 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (наружная баня: 85C) в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэшхроматографии с нормальной фазой на силикагеле (580% EtOAc/гексаны) и получали трет-бутиловый эфир 1,1 г [1-(5-йодпиридин-2-ил)циклобутил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества; m/z 375,4 [М+Н]+. К смеси трет-бутилового эфира [1-(5-йодпиридин-2-ил)циклобутил]карбаминовой кислоты (0,46 г,1,23 ммоль), трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1 карбоновой кислоты (0,4 г, 1,35 ммоль) и комплекса PdCl2(dppf)Cl2 дихлорметан (0,2 г, 0,25 ммоль) в ДМЭ/H2O/EtOH (4 мл, 7:3:2) в герметизируемой пробирке для микроволновой печи добавляли 1 М K3PO4(1,5 мл, 1,5 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 100C в течение 10 мин и затем 120C в течение 20 мин. Добавляли 2 М NaOH (2 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Раствор экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали через диатомовую землю и концентрировали. Неочищенное масло очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле при элюировании с помощью 0-6% МеОН/CH2Cl2 и получали трет-бутиловый эфир 1-[5-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2 ил]циклобутилкарбаминовой кислоты (0,40 г) в виде коричневого твердого вещества; m/z 315,5 [М+Н]+. К раствору трет-бутилового эфира 1-[5-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2 ил]циклобутилкарбаминовой кислоты (300 мг, 0,96 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли ТФК (0,37 мл, 4,8- 24019990 ммоль). Через 15 ч добавляли 4 М HCl в диоксане (1,2 мл, 4,8 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали 303 мг искомого соединения; m/z 215,4 [М+Н]+. 5-[6-(1-Амино-1-метилэтил)пиридазин-3-ил]пиридин-2-илметанолдигидрохлорид Раствор 6-хлорпиридазин-3-карбонитрила (получали в соответствии с MacDonald et al.,WO 2008/068277) (100 мг, 0,71 ммоль) в сухом ТГФ (3,6 мл) охлаждали до -50C в бане твердый диоксид углерода/ацетон. Шприцем одной порцией добавляли метилмагнийбромид (1,0 М в MePh/ТГФ, 0,54 мл,0,75 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и эту смесь экстрагировали с помощьюEtOAc (3). Объединенные органические вещества сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, 04% МеОН/CH2Cl2) и получали 34 мг 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-этанона в виде коричневого полужидкого вещества; m/z 157,3 [М+Н]+. К раствору 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-этанона (34 мг, 0,22 ммоль) в сухом ТГФ (1,0 мл) добавляли амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (29 мг, 0,24 ммоль). Одной порцией добавляли Ti(OEt)4(0,090 мл, 0,43 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и полученную взвесь фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат сушили надNa2SO4, концентрировали и получали [1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-эт-(Е)-илиден]амид 2-метилпропан-2 сульфиновой кислоты в виде неочищенного остатка, который использовали без очистки; m/z 260,5[М+Н]+. Неочищенный [1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-эт-(Е)-илиден]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (56 мг, 0,22 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (2,2 мл) и охлаждали до -20C в атмосфере инертного газа. Шприцем одной порцией добавляли метилмагнийбромид (1,0 М в MePh/ТГФ, 0,26 мл, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали -20C в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (4 мл) и EtOAc (7 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощьюEtOAc (25 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, 04% МеОН/CH2Cl2). 15 мг неочищенной [1-(6 хлорпиридазин-3-ил)-1-метилэтил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества. Это вещество использовали без дополнительной очистки. Неочищенный [1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1-метилэтил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (15 мг, 0,054 ммоль) объединяли с комплексом Pd(dppf)Cl2 дихлорметан (4,7 мг, 0,006 ммоль), 1 МK3PO4 (0,07 мл, 0,07 ммоль) и 2-(гидроксиметил)пиридин-5-бороновой кислотой (18 мг, 0,12 ммоль) в сосуде для микроволновой печи. Добавляли смесь 7:3:2 ДМЭ/H2O/EtOH (1 мл). Сосуд продували аргоном и герметизировали. Затем этот сосуд нагревали в микроволновом реакторе в течение 15 мин при 140C. Реакционную смесь разбавляли с помощью 2 мл воды и экстрагировали с помощью EtOAc 44 мл. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (04% МеОН/CH2Cl2) давала 4 мг 1-[6-(6-гидроксиметилпиридин-3-ил)пиридазин-3-ил]-1-метилэтиламида 2-метилпропан-2 сульфиновой кислоты в виде коричневого твердого вещества. 1-[6-(6-Гидроксиметилпиридин-3 ил)пиридазин-3-ил]-1-метилэтиламид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (4 мг, 0,011 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (0,25 мл) и добавляли 4 М HCl в диоксане (2 мл, 8 ммоль). Через 45 мин растворитель удаляли в потоке N2 и получали 5-[6-(1-амино-1-метилэтил)пиридазин-3-ил]пиридин-2 илметанолдигидрохлорид в виде неочищенного светло-коричневого твердого остатка. Его использовали без дополнительной очистки. 3-Диметиламино-2-йодпропеналь К раствору 3-диметиламинопропеналя (1,5 мл, 15 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) при комнатной темпера- 25019990 туре одной порцией добавляли N-йодсукцинимид (3,38 г, 15 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли CH2Cl2 (25 мл). Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором Na2S2O3 (175 мл) и водой (250 мл). Органическую фазу сушили надNa2SO4, концентрировали и получали черное твердое вещество. Перекристаллизовали из смеси 3-Диметиламинопропеналь (50 мл, 500 ммоль) растворяли в CHCl3 (400 мл) при комнатной температуре. Шприцем в течение 5 мин добавляли неразведенный бром (25,7 мл, 500 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь выливали в 200 мл насыщенного водного раствора Na2S2O3 и 200 мл насыщенного раствора NaHCO3. Эту смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3100 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, концентрировали и получали темное твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в EtOAc (200 мл) и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество промывали смесью 50% EtOAc/гексаны и получали 50,0 г искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества; m/z 178,28 [М+Н]+. 1-[1-(5-Йодпиримидин-2-ил)циклопропилкарбамоил]циклопропиламид (R)-5-(4-цианобензил)-7(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5 Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты К суспензии 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (1,7 г, 8,43 ммоль),HATU (3,5 г, 9,3 ммоль) и 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида (1,0 г, 8,43 ммоль) в ТГФ (34 мл) добавляли триэтиламин (3,5 мл, 25,3 ммоль). Желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем большую часть ТГФ удаляли в вакууме. Оставшуюся взвесь разбавляли с помощью 150 мл 10% (мас./мас.) водного раствора Na2CO3 и 150 мл EtOAc. Слои разделяли и органическую фазу промывали 10% (мас./мас.) водным раствором Na2CO3 (2100 мл). Органическую фазу промывали рассолом (175 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и получали неочищенное светло-оранжевое твердое вещество. Это твердое вещество растирали с Et2O и белое твердое вещество отфильтровывали с использованием Et2O для промывки и получали 1,8 г трет-бутилового эфира [1-(1 цианоциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты в виде почти белого твердого вещества; m/z 266,5 [М+Н]+. К раствору трет-бутилового эфира [1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты (250 мг, 0,942 ммоль) в безводном EtOH (2,4 мл) шприцем одной порцией добавляли NaOEt (21 мас.% в EtOH, 0,70 мл, 1,9 ммоль). Оранжевую реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. К оранжевому раствору добавляли твердый NH4Cl (202 мг, 3,77 ммоль) и NH3 (7 M в МеОН, 0,14 мл, 0,94 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Полученную суспензию фильтровали и промывая с помощью EtOH. Фильтрат концентрировали, полученное твердое вещество растирали с EtOAc и получали 182 мг гидрохлорида трет-бутилового эфира[1-(1-карбамимидоилциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества; m/z 283,6 [М+Н]+. К раствору гидрохлорида трет-бутилового эфира[1-(1- 26019990 карбамимидоилциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты (1,65 г, 5,2 ммоль) в безводном EtOH (21 мл) добавляли 3-диметиламино-2-йодпропеналь (1,3 г, 5,63 ммоль) и 2 М диметиламин в ТГФ (3,36 мл, 6,7 ммоль). Сосуд закрывали и нагревали при 70C в течение ночи. Через 18 ч EtOH удаляли в вакууме и темно-оранжевый остаток растирали с 5% /iPrOH в EtOAc. Желтое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (05% МеОН/CH2Cl2) и получали черное масло. Это масло обрабатывали с помощью Et2O и осаждали белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат повторно обрабатывали и получали еще порцию немного более темного твердого вещества. Всего выделяли 426 мг трет-бутилового эфира 1-[1-(5-йодпиримидин-2-ил)циклопропилкарбамоил]циклопропилкарбаминовой кислоты; m/z 445,5 [М+Н]+. трет-Бутиловый эфир 1-[1-(5-йодпиримидин-2-ил)циклопропилкарбамоил]циклопропилкарбаминовой кислоты (426 мг, 0,96 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (2 мл) и добавляли 4 М HCl в диоксане 3 мл, 6 ммоль). Через 90 мин летучие вещества удаляли при 60C в потоке N2. Полученное белое твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи и получали 400 мг неочищенного [1-(5-йодпиримидин-2 ил)циклопропил]амиддигидрохлорида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты. Это вещество использовали без дополнительной очистки. К [1-(5-йодпиримидин-2-ил)циклопропил]амиддигидрохлориду 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (400 мг, 0,96 ммоль) добавляли 1 мл сухого ТГФ и триэтиламин (0,71 мл, 3,98 ммоль). Неочищенный (R)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2a]имидазол-3-карбонилхлорид (476 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 2 мл сухого ТГФ и переносили в колбу с реакционной смесью. Через 2 ч растворитель удаляли при 55C в потоке N2. Полученную взвесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл) и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (75 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (75 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали и получали светло-оранжевое вспененное вещество. Это твердое вещество очищали с помощью флэшхроматографии с нормальной фазой на силикагеле (13% МеОН/CH2Cl2) и получали 767 мг искомого соединения в виде желтовато-коричневого порошкообразного вещества; m/z 785,5. 1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклопропиламиндигидрохлорид Гидрохлорид трет-бутилового эфира [1-(1-карбамимидоилциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты (1,0 г, 4,2 ммоль) (получали из (1-цианоциклопропил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира по методике, аналогичной использованной для получения трет-бутилового эфира[1-(1-карбамимидоилциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты) и 2-бром-3 диметиламиноакролеин (1,1 г, 6,36 ммоль) объединяли в EtOH (2 мл) в герметизированной пробирке. Реакционный сосуд закрывали и смесь нагревали при 80C в течение 24 ч. Полученной черной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Затем к раствору реакционной смеси добавляли метанол(20 мл). Твердые вещества отфильтровывали и полученный раствор сушили при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью 50 мл CH2Cl2 и твердое вещество удаляли. Раствор концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (0 50% EtOAc в гексанах) и получали 800 мг трет-бутилового эфира [1-(5-бромпиримидин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты в виде почти белого твердого вещества. трет-Бутиловый эфир [1-(5-бромпиримидин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (1,18 г, 3,76 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной температуре. Добавляли 4 М HCl в диоксане (9,4 мл,37,6 ммоль). Через 2 ч растворители удаляли с помощью потока N2 и получали искомое соединение в виде твердого вещества; m/z 216,3. Неочищенное вещество использовали без очистки на следующих стадиях. Общая методика. Реакция Судзуки/удаление защитной группы Boc. 1-[5-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламиндигидрохлорид- 27019990 мг, 1,39 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (433 мг, 2,1 ммоль) и комплекса Pd(dppf)Cl2 дихлорметан (113 мг, 0,14 ммоль) в 1,5 мл ДМЭ/Н 2 О/EtOH (7:3:2) в герметизируемой пробирке для микроволновой печи добавляли 1 М водный раствор K3PO4 (2,1 мл). Пробирку герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 100C в течение 10 мин. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, промывали с помощью МеОН и концентрировали. Остаток подвергали распределению между 30 мл EtOAc и 10 мл воды. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и получали масло. Это вещество очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (03,5% МеОН/CH2Cl2) и получали 0,55 г трет-бутилового эфира 1-[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2 ил]циклопропилкарбаминовой кислоты в виде коричневого твердого вещества. Соединение использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. К раствору трет-бутилового эфира 1-[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2 ил]циклопропилкарбаминовой кислоты (1,1 г, 3,5 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) добавляли 4,0 М HCl в диоксане (4,35 мл, 17,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи к раствору дополнительно добавляли 4,0 М HCl в диоксане (4,35 мл, 17,5 ммоль). Еще через 12 ч раствор концентрировали в вакууме и получали 800 мг искомого соединения. Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше: 1-[5-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]циклопропиламин; 5-[2-(1-аминоциклопропил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-илметанол; 1-[5-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]циклопропиламин; 1-[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]циклопропиламин; 1-[5-(4-метансульфонилфенил)пиридин-2-ил]циклопропиламин; 4-[6-(1-аминоциклопропил)пиридин-3-ил]фенилметанол;EtOH (96%, 1,5 мл) и шприцем одной порцией добавляли 3-диметиламинопропеналь (0,10 мл, 1,0 ммоль). Суспензию перемешивали при 70C в течение 16 ч затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (45 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в роторном испарителе без нагревания образца и получали 1-циклопропил-1 Н-пиразол в виде летучей жидкости, которую использовали без дополнительной очистки; m/z 109,4 [М+Н]+. К раствору неочищенного 1-циклопропил-1H-пиразола (108 мг, 1,00 ммоль) в CHCl3 (4 мл) при комнатной температуре шприцем добавляли Br2 (51 мкл, 1,0 ммоль). Оранжевый раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором Na2S2O3 (3 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (3 мл). Смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2 (35 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в роторном испарителе без нагревания образца и получали 4-бром-1-циклопропил-1H-пиразол в виде летучей светло-желтой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки; m/z 187,3 [М+Н]+.Pd(dppf)Cl2 дихлорметан (89 мг, 0,11 ммоль) объединяли в сосуде для микроволновой печи. Добавляли 4 бром-1-циклопропил-1H-пиразол и ДМФ (4 мл) и сосуд продували аргоном и герметизировали. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 60 мин при 150C. Реакционную смесь разбавляли с помощью 10 мл воды и экстрагировали с помощью 310 мл EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали и получали 120 мг искомого соединения в виде темного масла; m/z 235,4 [М+Н]+. 1-[6-(1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил]циклопропиламиндигидрохлорид К раствору трет-бутилового эфира (1-фуран-2-илциклопропил)карбаминовой кислоты (4,30 г, 19,3 ммоль) в безводном ДМФ (77 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли Nйодсукцинимид (4,77 г, 21,2 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч и за это время возникала темно-красная окраска. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором Na2S2O3 (75 мл), водой (75 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2100 мл). Объединенные органические слои сушили надNa2SO4 и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с гексанами и получали 4,9 г [1-(5 йод-фуран-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в виде светло-желтого порошкообразного вещества; m/z 350,5 [М+Н]+. трет-Бутиловый эфир [1-(5-йод-фуран-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (200 мг, 0,57 ммоль), комплекс Pd(dppf)Cl2 дихлорметан (46 мг, 0,057 ммоль), K3PO4 (145 мг, 0,69 ммоль) и 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1H-пиразол (179 мг, 0,86 ммоль) помещали в сосуд для микроволновой печи. Добавляли ДМЭ (1,5 мл), воду (0,6 мл), EtOH (0,5 мл) и сосуд продували аргоном и затем герметизировали. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (35 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и получали черный остаток. Очистка с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (04,5% МеОН/CH2Cl2) давала 226 мг 1[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фуран-2-ил]циклопропилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира;m/z 304,6 [М+Н]+, в виде красного полужидкого остатка. В круглодонной колбе трет-бутиловый эфир 1-[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фуран-2 ил]циклопропилкарбаминовой кислоты (226 мг, 0,745 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (12,4 мл) и воды(1,3 мл). Колбу охлаждали до -35C в бане твердый диоксид углерода/ацетон (смесь становилась густой взвесью) и затем одной порцией добавляли N-бромсукцинимид (146 мг, 0,819 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционная смесь сразу приобретала ярко-желтый цвет. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при этой температуре и затем одной порцией шприцем добавляли безводный гидразин(0,21 мл, 6,7 ммоль). Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Летучие вещества удаляли при 50C в потоке N2. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, 90100% EtOAc/гексаны) и получали 51 мг третбутилового эфира 1-[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил]циклопропилкарбаминовой кислоты в виде ярко-желтого твердого вещества; m/z 316,6 [М+Н]+. трет-Бутиловый эфир 1-[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил]циклопропилкарбаминовой кислоты (51 мг, 0,16 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (1 мл) и добавляли 4 М HCl в диоксане (2 мл, 4 ммоль). Через 2 ч растворители удаляли в потоке N2 и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества; m/z 216,4 [М+Н]+. Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше: 1-[6-(4-фторфенил)пиридазин-3-ил]циклопропиламиндигидрохлорид; m/z 230,4 [М+Н]+; 4-[6-(1-аминоциклопропил)пиридазин-3-ил]фенилметанол; m/z 242,3 [М+Н]+; 1-[6-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил]циклопропиламиндигидрохлорид; m/z 202,4 [М+Н]+; 1-[6-(3-циклопропил-1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил]циклопропиламиндигидрохлорид;