Производные амидов 6,7-дигидро-5н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты
Номер патента: 17688
Опубликовано: 28.02.2013
Авторы: Брюнетте Стивен Ричард, Лолор Майкл Дейвид, Коган Дерек, Хайм-Ритер Александер, Барбоса Антонио Хосе Дель Мораль, Сюйн Чжаомин, Лемьё Рене М., Ю Ян, Мосс Нил, Чантц Матт Аарон, Ковальски Дженнифер А., Бентцин Йёрг Мартин, Маккиббен Брайан, Гао Донхон А., Миллер Крейг Эндрью, Хоран Джошуа Кортни, Чэнь Чжидон, Ю Сюй, Лю Вэйминь
Формула / Реферат
1. Соединение формулы I

в которой
R1 выбран из группы, включающей -CN, -OCF3, галоген, гетероарил, необязательно замещенный галогеном, или C1-С3-алкил, необязательно замещенный галогеном, и фенил, необязательно замещенный галогеном;
R2 выбран из группы, включающей:
(А) Н,
(B) С1-С3-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) С3-С6-циклоалкил,
b) -OR9,
c) -NR9R10,
d) -SOR9,
e) -SO2R9,
f) -C(O)NH2,
g) гетероарил, необязательно замещенный С1-С2-алкилом,
h) гетероциклил,
i) фенил,
j) -CO2R9,
k) -OPO(OH)2,
l) -OSO2(OH);
(C) С3-С6-циклоалкил,
(D) гетероарил и
(E) фенил, необязательно замещенный галогеном, -OR9, -CN или -CF3;
R3 обозначает Н или C1-С3-алкил; или
вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, и один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NC(O)R9- или -NR9-;
R4 выбран из группы, включающей:
(A) C1-C5-алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) -CF3,
b) -C(O)OR9,
c) -C(O)NR9R10,
d) -C(S)NR9R10,
e) -NR9R10,
f) -N(R9)C(O)R10,
g) -C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH,
h) -OR9,
i) фенил, необязательно содержащий в качестве заместителей галоген, -NR9R10, -OR9, C3-C5-циклоалкил или C1-C5-алкил, где указанный C1-C5-алкил необязательно замещен -F, -NR9R10 или -OR9,
j) гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей галоген, -NR9R10, -OR9, С3-С5-циклоалкил или C1-C5-алкил, где указанный C1-C5-алкил необязательно замещен -F, -NR9R10 или -OR9,
k) -SO2NR9R10,
l) -SO2R9,
m) -SO2Het, где Het выбран из группы, включающей гетероциклил и гетероарил;
(B) С3-С6-циклоалкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) -C(O)OR9,
b) -C(O)NR9R10,
c) -C(S)NR9R10,
d) -OR9,
e) фенил, необязательно содержащий в качестве заместителей галоген, -NR9R10, -OR9, C3-C5-циклоалкил или C1-C5-алкил, где указанный C1-C5-алкил необязательно замещен -F, -CF3, -NR9R10 или
-OR9 , и
f) гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей:
1) -NR9R10,
2) -NHC(O)R9,
3) -NHSO2R9,
4) -OR9,
5) -C1-C2-алкил-NR9R10,
6) -C1-C2-алкил-NR10(CO)NR9R10,
7) -С1-С2-алкил-NR10(СО)R9,
9) -C1-C2-алкил-NHSO2R9,
10) -CO2R9,
11) -СОСН3,
12) галоген,
13) -SO2R9,
14) -C3-C5-циклоалкил,
15) -цианогруппу и
16) C1-C5-алкил, где указанный C1-C5-алкил необязательно содержит в качестве заместителей галоген, -CF3, -NR9R10 или -OR9;
(C) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) C1-C5-алкил или С3-С4-циклоалкил, необязательно замещенный галогеном или -ОН,
b) -CF3,
c) -OR9,
d) -NR9R10,
е) галоген,
f) -C(O)NR9R10,
g) -C(O)NH(CH2)2OH,
h) -C1-C3-алкил-NR9R10;
(D) -С0-С5-алкилгетероциклил, где гетероцикл необязательно замещен -С(O)СН3, оксогруппой или
-C1-C3-C(S)NH2,
R5 выбран из группы, включающей Н, C1-С3-алкил, -(СН2)2ОН и -(СН2)2ОСН3; или
R4 и R5 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где:
a) 1 или 2 атома углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно замещены R8,
b) 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно заменен на -О-, -S-, -S(O)-,
-SO2- или -NC(O)CH3-;
R6 обозначает Н или галоген;
R7 обозначает галоген или -CF3;
R8 выбран из группы, включающей C1-С3-алкил, галоген, -ОН, -СН2ОН, -C(O)R9, -SO2R9,
-C(O)CH2CO2R9, -NR9R10, -C(O)NR9R10, -CN, -C(O)OR9, -N(R9)C(O)R10, гетероциклил и гетероарил, где указанный гетероцикл и гетероарил необязательно содержат в качестве заместителей С1-С4-алкил, -ОН или
-CF3;
R9 обозначает Н или C1-C5-алкил или С3-С4-циклоалкил, где C1-C5-алкил необязательно замещен
-ОН;
R10 обозначает -Н или -СН3; или
R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть монозамещен -ОН или где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен на -О-, -S-,
-SO-, -SO2-, -NH-, -NCH3-, или -NC(O)CH3-;
где "гетероцикл" означает стабильный неароматический 4-8-членный моноциклический или неароматический 8-11-членный бициклический гетероциклический радикал, который может быть насыщенным или ненасыщенным, где каждый гетероцикл состоит из атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу;
"гетероарил" означает ароматическое 5-8-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором
R1 выбран из группы, включающей -CN, -OCF3, -CF3, -Cl, -Br и фенил, пиримидинил и триазолил, где указанное фенильное кольцо необязательно замещено -F;
R2 выбран из группы, включающей:
(А) Н,
(В) С1-С2-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) -OR9,
b) -S(O)R9,
c) -SO2R9,
d) -C(O)NH2,
e) -CO2R9,
f) -OPO(OH)2,
g) -OSO2(OH),
h) триазолил,
i) имидазолил, необязательно замещенный С1-С2-алкилом, и
j) -NR9R10;
R3 обозначает Н или -СН3; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, и один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -SO2-, -NC(O)R9- или -NR9-;
R4 выбран из группы, включающей:
(А) C1-C5-алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) -CF3,
b) -C(O)OR9,
c) -C(O)NR9R10,
d) -C(S)NH2,
e) -NR9R10,
f) -N(R9)C(O)R10,
g) -C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH,
h) -OR9,
i) фенил и
j) гетероарил, необязательно замещенный -ОН;
(B) C3-C5-циклоалкил, замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
a) -C(O)OR9,
b) -C(O)NR9R10,
c) -C(S)NR9R10,
d) гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей:
1) -NR9R10,
2) -NHC(O)R9,
3) -NHSO2R9,
4) -OR9,
5) -C1-C2-алкил-NR9R10,
6) -C1-C2-алкил-NR10(CO)NR9R10,
7) -C1-C2-алкил-NR10(CO)R9,
8) -C1-C2-алкил-OR9,
9) -C1-C2-алкил-NHSO2R9,
10) -CO2R9,
11) -COCH3,
12) галоген,
13) -SO2R9,
14) -С1-С2-алкил, необязательно замещенный галогеном,
15) -цианогруппу и
16) -C3-C5-циклоалкил;
(C) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) C1-C5-алкил или С3-С4-циклоалкил, необязательно замещенных галогеном или -ОН,
b) -C(O)NR9R10,
c) -C(O)NH(CH2)2OH,
d) -NR9R10,
e) -C1-C3-алкил-NR9R10 и
f) галоген;
(D) -С0-С5-алкилгетероциклил, где гетероцикл необязательно замещен -С(O)СН3, оксогруппой или
-C1-C3-C(S)NH2;
R5 выбран из группы, включающей Н и C1-С3-алкил; или
R4 и R5 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где:
a) 1 или 2 атома углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно замещены R8,
b) 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен на
-NC(O)CH3-;
R6 обозначает Н, -F или -Cl;
R7 обозначает -О;
R8 выбран из группы, включающей -СН3, -F, -ОН, -СН2ОН, -SO2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NR9R10,
-C(O)CH2CO2Et, -CN, -C(O)OR9, -N(R9)C(O)R10, гетероциклил и гетероарил, где указанный гетероарил необязательно замещен С1-С4-алкилом или -ОН;
R9 обозначает Н, С1-С5-алкил или С3-С4-циклоалкил, где C1-C5-алкил необязательно замещен -ОН;
R10 обозначает Н или -СН3; или
R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть монозамещен -ОН или где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен на -О-, -NCH3- или -NC(O)CH3-;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, в котором
R1 выбран из группы, включающей -CN, -OCF3, -CF3, -Cl, -Br, фенил, пиримидинил и триазолил, где указанное фенильное кольцо необязательно замещено -F;
R2 выбран из группы, включающей:
(А) Н,
(В) C1-С2-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
а) -ОН,
b) -OCH3,
c) -S(O)R9,
d) -SO2R9,
e) -C(O)NH2,
f) -CO2R9,
g) -OPO(OH)2,
h) -OSO2(OH),
h) триазолил,
i) имидазолил, необязательно замещенный С1-С2-алкилом, и
j) -NR9R10;
R3 обозначает Н или -СН3; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, и один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -SO2-, -NC(O)R9- или -NR9-;
R4 выбран из группы, включающей:
(A) C1-С3-алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) -CF3,
b) -C(O)OR9,
c) -C(O)NH2,
d) -C(S)NH2,
e) -NHC(O)CH3,
f) -OR9,
g) фенил,
h) гетероарил, необязательно замещенный -ОН,
(B) C3-C5-циклоалкил, замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
a) -CO2CH3,
b) -CONH2,
c) -CSNH2 и
d) гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей:
1) -NR9R10,
2) -NHC(O)R9,
3) -NHSO2R9,
4) -OR9,
5) -C1-C2-алкил-NR9R10,
6) -C1-C2-алкил-NR10(CO)NR9R10,
7) -C1-C2-алкил-NR10(CO)R9,
8) -C1-C2-алкил-OR9,
9) -C1-C2-алкил-NHSO2R9,
10) -CO2R9,
11) -COCH3,
12) галоген,
13) -SO2R9,
14) -С1-С2-алкил, необязательно замещенный галогеном,
15) -цианогруппу и
16) -C3-C5-циклоалкил;
(C) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) С1-С4-алкил или С3-С4-циклоалкил, необязательно замещенных -F или -OH,
b) -C(O)NR9R10,
c) -C(O)NH(CH2)2OH,
d) -NR9R10,
e) -C1-C3алкил-NR9R10 и
f) галоген;
(D) -С0-С3-алкилгетероциклил, где гетероцикл необязательно замещен -С(O)СН3 или оксогруппой;
R5 выбран из группы, включающей Н и -СН3; или
R4 и R5 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где:
a) 1 или 2 атома углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно замещены на R8,
b) 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно заменен на -NC(O)CH3-;
R6 обозначает Н, -F или -Cl;
R7 обозначает -Cl;
R8 выбран из группы, включающей -СН3, -F, -ОН, -СН2ОН, -SO2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2,
-C(O)N(CH3)2, -CN, -C(O)OR9, -N(R9)C(O)CH3, гетероциклил и гетероарил, где указанный гетероарил необязательно замещен С1-С4-алкилом или -ОН;
R9 обозначает Н, С1-С4-алкил или С3-С4-циклоалкил, где С1-С4-алкил необязательно замещен -ОН; и
R10 обозначает Н или -СН3; или
R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть монозамещен -ОН или где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен на -О- или
-NCH3-;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, в котором
R1 выбран из группы, включающей -CN, -OCF3, -CF3, -Cl, фенил, пиримидинил и триазолил;
R2 выбран из группы, включающей:
(А) C1-С2-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) -ОН,
b) -ОСН3,
c) -S(O)R9,
d) -SO2R9,
e) -C(O)NH2,
f) -CO2R9,
g) -OPO(OH)2,
h) -OSO2(OH),
i) триазолил,
j) имидазолил, необязательно замещенный C1-С2-алкилом, и
k) -NR9R10;
R3 обозначает Н; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, где один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -SO2- или -NC(O)R9-;
R4 выбран из группы, включающей:
(A) С2-С3-алкил, замещенный пиридинилом, тиазолилом или пирролопиридинилом, и
(B) C3-C5-циклоалкил, замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
a) -C(O)NH2,
b) пиридинил, необязательно содержащий в качестве заместителей:
1) -NR9R10,
2) -NHC(O)R9,
3) -NHSO2R9,
4) -OR9,
5) -С1-С2-алкил-NR9R10,
6) -С1-С2-алкил-NR10(СО)NR9R10,
7) -С1-С2-алкил-NR10(СО)R9,
8) -С1-С2-алкил-OR9,
9) -С1-С2-алкил-NHSO2R9,
10)-CO2R9,
11)-СОСН3,
12) галоген,
13) -SO2R9,
14) -С1-С2-алкил, необязательно замещенный галогеном, и
15) -цианогруппу;
c) оксадиазолил, необязательно замещенный -NR9R10, или С1-С4-алкилом, или С3-С4-циклоалкилом, необязательно замещенными -F или -ОН,
d) имидазолил, необязательно замещенный R9 или -CF3,
e) триазолил, необязательно замещенный R9,
f) оксазолил, необязательно замещенный R9 или -CONH2,
g) тиазолил, необязательно замещенный R9,
h) тиадиазолил,
i) пиримидинил, необязательно замещенный -NR9R10,
j) пиридопиримидинил,
k) пиразинил, необязательно замещенный С1-С2-алкилом,
l) пиридазинил, необязательно замещенный C1-С3-алкил-NR9R10,
m) нафтиридинил,
n) хиназолинил, необязательно замещенный галогеном,
о) пирролопиридин-6-ил,
р) хинолинил,
q) триазинил, моно- или дизамещенный -NH2,
r) оксазолопиридинил,
s) бензооксазолил,
t) тетразолил и
u) изоксазолил;
R5 обозначает Н; или
R4 и R5 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце моно- или дизамещен R8;
R6 обозначает Н или -F;
R7 обозначает -Cl;
R8 выбран из группы, включающей -F, -ОН, -СН2ОН, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -CN, -CO2Et, -CO2H, 3-гидрокси-1H-пиразол-5-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил и тетразолил, где указанный тетразолил необязательно замещен С1-С4-алкилом;
R9 обозначает Н, С1-С4-алкил или С3-С4-циклоалкил, и
R10 обозначает Н или -СН3, или
R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно монозамещен -ОН или где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен на -О-;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, в котором
R1 выбран из группы, включающей -CN и -OCF3, -CF3, пиримидин-5-ил или триазолил;
R2 выбран из группы, включающей:
(А) C1-С2-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) -ОН,
b) -ОСН3,
c) -SO2R9,
d) -C(O)NH2,
e) -CO2R9,
f) -OPO(OH)2,
g) -OSO2(OH),
h) гетероарил, выбранный из группы, включающей триазол-2-ил или имидазол-4-ил, где имидазол-4-ил необязательно замещен С1-С2-алкилом;
R3 обозначает Н; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, где 1 атом углерода в указанном углеводородном кольце необязательно заменен на -О-, -SO2- или -NC(O)R9-;
R4 выбран из группы, включающей:
(A) С2-алкил, замещенный пиридин-2-илом, и
(B) циклопропил, замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
a) -C(O)NH2,
b) пиридин-2-ил, необязательно содержащий в качестве заместителей:
1) -NR9R10,
2) -NHC(O)R9,
3) -OR9,
4) -C1-C2-алкил-NR9R10,
5) -C1-C2-алкил-NR10(CO)NR9R10,
6) -С1-С2-алкил-NR10(СО)R9,
7) -С1-С2-алкил-OR9,
8) -CO2R9,
9) -COCH3,
10) галоген,
11) -C1-C2-алкил-NHSO2R9,
12) -SO2R9,
13) -С1-С2-алкил;
c) 1,2,4-оксадиазолил, замещенный R9, -CHF2, С1-С2-алкил-ОН или -NR9R10,
d) имидазолил, необязательно замещенный R9 или -CF3,
e) 1,2,4-триазол-3-ил, необязательно замещенный R9,
f) оксазолил, необязательно замещенный R9 или -CONH2,
g) тиазол-2-ил, необязательно замещенный R9,
h) тиазол-4-ил, необязательно замещенный -СН3,
i) 1,3,4-тиадиазол-2-ил,
j) пиримидинил, необязательно замещенный -NH2,
k) пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил,
l) пиразин-2-ил, необязательно замещенный С1-С2-алкилом,
m) пиридазин-3-ил,
n) нафтиридин-2-ил,
о) хиназолин-2-ил, необязательно замещенный галогеном,
р) 1Н-пирроло[2,3-β]пиридин-6-ил,
q) хинолин-2-ил,
r) оксазолопиридин-2-ил,
s) бензооксазол-2-ил;
R5 обозначает Н; или
R4 и R5 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо и где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце моно- или дизамещен R8;
R6 обозначает Н или F;
R7 обозначает Cl;
R8 выбран из группы, включающей -F, -ОН, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -CN, -CO2H, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил и тетразолил, где тетразолил необязательно замещен С1-С4-алкилом;
R9 обозначает Н, С1-С4-алкил или С3-С4-циклоалкил и
R10 обозначает Н или -СН3; или
R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно монозамещен -ОН или где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен на -О-;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, в котором
R1 выбран из группы, включающей -CN и -OCF3 или пиримидин-5-ил;
R2 выбран из группы, включающей:
(А) C1-С2-алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
a) -ОН,
b) -CO2H,
c) -CONH2,
d) -OPO(OH)2 и
e) -OSO2(OH);
R3 обозначает Н; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропильное или циклогексильное кольцо, где 1 атом углерода в указанном циклогексильном кольце заменен на -NC(O)R9- или -SO2-;
R4 обозначает циклопропил, замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
(A) пиридин-2-ил, необязательно содержащий в качестве заместителей:
a) -NHC(O)R9,
b) -CH2NH2,
b) -CH2NHC(O)R9,
c) -CH2NHSO2R9,
d) -CO2H,
e) -NR9R10 или
f) -OR9;
(B) пиридазин-3-ил,
(C) пиримидин-2-ил,
(D) нафтиридин-2-ил,
(E) хиназолин-2-ил, необязательно замещенный хлором,
(F) 1H-пирроло[2,3-β]пиридин-6-ил,
(G) 2-изопропилоксазол-4-ил,
(Н) 1-изопропил-1Н-имидазол-4-ил или
(I) тиазол-2-ил;
R5 обозначает Н;
R6 обозначает Н или F;
R7 обозначает Cl;
R9 обозначает Н, -СН3 или циклопропил;
R10 обозначает Н или -СН3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, которое указано в приведенной ниже таблице:





























или фармацевтически приемлемая соль любого из указанных выше соединений.
8. Соединение по п.1, которое указано в приведенной ниже таблице:







или фармацевтически приемлемая соль любого из указанных выше соединений.
9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
Текст
Лемь Рене М., Барбоса Антонио Хосе Дель Мораль, Бентцин Йрг Мартин, Брюнетте Стивен Ричард,Чэнь Чжидон, Коган Дерек, Гао Донхон А., Хайм-Ритер Александер,Настоящее изобретение относится к производным амида 6,7-дигидро-5 Н-имидазо[1,2 а]имидазол-3-карбоновой кислоты формулы (I), оказывающим значительное ингибирующее воздействие на взаимодействие CAMs (клеточные адгезионные молекулы) с лейкоинтегринами и вследствие этого применимым для лечения воспалительного заболевания.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) 017688 По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке US60/990960, поданной 29 ноября 2007 г., а также по предварительной заявке US61/047957, поданной 25 апреля 2008 г. Предпосылки создания изобретения 1. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение в целом относится к группе производных амидов 6,7-дигидро-5 Нимидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты, к синтезу этих соединений, к их применению для лечения воспалительных заболеваний и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. 2. Уровень техники Исследования, проведенные в последнее десятилетие, способствовали изучению молекулярных явлений, сопровождающих взаимодействия между клетками в организме, в особенности участвующих в перемещении и активации клеток иммунной системы (см. публикацию von Andrian UH, et al. N Engl JMed 2000; 343(14):1020-1034). Белки, находящиеся на поверхности клеток, и в особенности внутриклеточные адгезионные молекулы ("ICAMs") и "лейкоинтегрины", включая LFA-1, МАС-1 и р 150,95 (по номенклатуре ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) называющиеся CD18/CD11a, CD18/CD11b и CD18/CD11 с соответственно) явились объектами фармацевтических исследований и разработок с целью вмешательства в процессы выхождения лейкоцитов в травмированные положения и перемещения лейкоцитов к определенным мишеням. В частности, в настоящее время полагают, что до выхождения лейкоцитов, что является обязательным компонентом воспалительного ответа, происходит активация интегринов, постоянно экспрессирующихся на лейкоцитах, и затем происходит сильное взаимодействие лиганд/рецептор между интегринами (например, LFA-1) и одной или несколькими разными внутриклеточными адгезионными молекулами (ICAMs), обозначаемыми, как ICAM-1, ICAM-2 или ICAM-3, которые экспрессируются на поверхностях эндотелиальных клеток кровеносных сосудов и на других лейкоцитах. Взаимодействие ICAMs с лейкоинтегринами является жизненно важной стадией при нормальном функционировании иммунной системы. Для иммунных процессов, таких как презентация антигена, опосредуемая Т-клетками цитотоксичность и выхождение лейкоцитов, всегда необходима межклеточная адгезия, опосредуемая с помощью ICAMs, взаимодействующих с лейкоинтегринами. См. публикацииKishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 и Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532. Выявлена группа индивидуумов, у которых отсутствует надлежащее экспрессирование лейкоинтегринов, это патологическое состояние названо "Дефицит адгезии лейкоцитов I" (ДАЛ) (Anderson, D. С; etal., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 и Anderson, D. С.; et al., J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689). У этих индивидуумов неспособен проявляться нормальный воспалительный и/или иммунный ответ(ы) вследствие неспособности их клеток к адгезии к клеточным субстратам. Эти данные показывают, что иммунные реакции ослабляются, когда лимфоциты неспособны к нормальной адгезии вследствие отсутствия функциональных адгезионных молекул семейства CD18. Вследствие того, что у пациентов, у которых наблюдается ДАЛ и у которых отсутствуют CD18, неспособны к иммунному ответу, было предположено, что антагонизм взаимодействий CD18/CD11/ICAM также подавляет иммунный ответ. Роль LFA-1 в перемещении и активации иммунных клеток надежно установлена подтверждена исследованиями на мышах с дефицитом LFA-1 и блокирующими анти-LFA-1 антителами. In vitro лимфоциты с дефицитом LFA-1 характеризуются нарушениями агрегации и пролиферации. In vivo одновременно наблюдается ослабление реакций гиперчувствительности задержанного типа (ГЗТ). При исследованиях с использованием моделей трансплантатов органов на животных показана эффективность анти-LFA-1 антител. Совместно эти данные свидетельствуют о роли LFA-1 в инициировании и/или развитии воспалительных ответов (Giblin,P.A. et al. Curr. Pharm. Design, 2006, 12: 2771-2795). Показано, что антагонизм взаимодействия между ICAMs и лейкоинтегринами можно реализовать с помощью средств, воздействующих на любой из компонентов. В частности, блокирование CAMs, таких как, например, ICAM-1, или лейкоинтегринов, таких как, например, LFA-1, антителами, действующими на любую или обе эти молекулы, эффективно подавляет воспалительные ответы. Модели in vitro воспалительного и иммунного ответа, подавляемого антителами к ICAMs или лейкоинтегринам, включают вызванную антигеном или митогеном пролиферацию лимфоцитов, гомотипическую агрегацию лимфоцитов, опосредуемый Т-клетками цитолизис и антиген-специфическую индуцированную переносимость. О важности результатов исследований in vitro свидетельствуют данные исследований in vivo с использованием антител к ICAM-1 или LFA-1. В многочисленных исследованиях трансплантатов, включая трансплантаты сердца, кишечника, островков и роговицы, после лечения с помощью анти-LFA-1 по отдельности или в комбинации с анти-ICAM-1 наблюдалось увеличение длительности жизнеспособности трансплантата (см., например, Nakakura EK et al., Transplantation 1993; 55(2):412-417). Анти-LFA-1 антитела также проявили благоприятные характеристики в моделях на животных для рассеянного склероза, волчанки и воспалительного артрита (см., например, Kobayashi Y et al., Cell Immunol 1995; 164(2):295-305). Первым исследованным в клинических условиях средством, направленным на LFA-1, являлись антиLFA-1 антитела. Одулимомаб проявил эффективность при клинических исследованиях трансплантата костного мозга (Stoppa AM et al., Transpl Int 1991; 4(1):3-7) и при клинических исследованиях трансплантата почки (Hourmant M et al. Transplantation 1994; 5S(3):377-380). Гуманизированные анти-LFA-1 анти-1 017688 тела раптива (анти-CD11a, hu1124, эфализумаб), продающиеся для лечения псориаза, в клинических условиях подтвердили предположение о роли LFA-1 (Leonardi CL et al., J Am Acad Dermatol 2005; 52(3 Ptl):425-433). Таким образом, в предшествующем уровне техники показано, что большие молекулы белков, которые препятствуют связыванию ICAMs с лейкоинтегринами, могут быть полезны для ослабления воспалительных и иммунных ответов, часто связанных с патогенезом многих аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Однако в качестве терапевтических средств белки обладают значительными недостатками, включая непригодность для перорального введения и возможную иммунологическую реактивность, что ограничивает применение этих молекул для длительного введения. Кроме того, лекарственные средства на основе белков обычно дороги в производстве. Отсюда следует, что небольшие молекулы, обладающие способностью, сходной со способностью больших молекул белков непосредственно препятствовать связыванию ICAMs с лейкоинтегринами,должны быть предпочтительными терапевтическими средствами. В литературе описаны различные небольшие молекулы, влияющие на взаимодействие ICAMs с лейкоинтегринами. Например, в патенте US 6355664 (и соответствующей WO 98/39303), 6710664,6977267, 7199125 и WO 2006065908 раскрыт класс небольших молекул, содержащих гидантоиновое ядро, которые являются ингибиторами взаимодействия LFA-1 с ICAM-1. В патенте US 6492408 (и соответствующей WO 01/07440 А 1), патенте US 6844360, патенте US 6852748, WO 2006/107941 и WO 2007/027233 раскрыты соединения, обладающие такой же активностью и которые содержат другое - 6,7 дигидро-5 Н-имидазо[1,2-а]имидазольное ядро. Кроме того, в патентах US 6673825 и 6974815 и в публикации заявки на патент 20060052434 раскрыты небольшие молекулы, содержащие уразольное, гексагидробензимидазольное и пирролизиньное ядро соответственно, которые являются ингибиторами взаимодействия LFA-1 с ICAM-1. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новому классу производных амидов 6,7-дигидро-5 Нимидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты и к способам их получения. Эти соединения применимы для лечения воспалительных патологических состояний, поскольку они оказывают значительное ингибирующее воздействие на взаимодействие ICAMs и лейкоинтегринов. Таким образом, настоящее изобретение также относится к применению этих соединений для лечения воспалительных патологических состояний и к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активных ингредиентов. Подробное описание изобретения Все термины при использовании в описании настоящего изобретения, если не указано иное, следует понимать в их обычных значениях, известных в данной области техники. Например, "С 1-С 4-алкил" означает насыщенный алифатический углеводородный одновалентный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, такой как метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил или трет-бутил. Все алкильные группы следует понимать, как разветвленные или неразветвленные, если это возможно в структуре и если не указано иное. Другие более конкретные определения приведены ниже: Термин "С 3-С 6-циклоалкил" означает циклический насыщенный углеводородный одновалентный радикал, содержащий в кольце 3-6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термины "гетероцикл" или "гетероциклил" означают стабильный неароматический 4-8-членный (но предпочтительно 5- или 6-членный) моноциклический или неароматический 8-11-членный бициклический гетероциклический радикал, который может быть насыщенным или ненасыщенным. Каждый гетероцикл состоит из атомов углерода и одного или большего количества, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Гетероцикл может быть присоединен через любой атом цикла, если это приводит к стабильной структуре. Если не указано иное, гетероциклы включают, но не ограничиваются только ими, например пирролидинил, пирролидинонил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сульфоксид, тиоморфолинилсульфон, диоксаланил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3 диоксоланон, 1,3-диоксанон, 1,4-диоксанил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, пентаметиленсульфид, 5-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксид и тетраметиленсульфон. Термин "гетероарил" следует понимать, как означающий ароматическое 5-8-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, таких как N, О и S. Если не указано иное, такие гетероарилы включают тиенил, фуранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, 3-гидрокси-1 Н-пиразол-5-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-оксо-4,5 дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 3-гидроксиизооксазол-5-ил, тетразолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиранил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, хинолинил, хиназолинил, нафтиридинил, индазолил,триазолил, пиразоло[3,4-b]пиримидинил, пуринил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил,туберцидинил, оксазо[4,5-b]пиридинил и имидазо[4,5-b]пиридинил. Любой гетероатом азота в гетероарильном кольце может представлять собой окисленный атома азота, например, с образованием четвер-2 017688 тичного атома азота. Термин "галоген" при использовании в настоящем описании следует понимать, как означающий бром, хлор, фтор или йод, предпочтительно фтор или хлор. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются только такие, которые предполагаются "химически стабильными", что должно быть очевидно для специалистов в данной области техники. Например, соединение, которое содержит "свободную валентность", или "карбанион" не является соединением, соответствующим способам, раскрытым в настоящем изобретении. Конкретные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть описаны в настоящем изобретении с помощью их химических названий и/или химической структуры. В случае различий между химическим названием и химической структурой определяющей является химическая структура. Обычно в объем настоящего изобретения входят все таутомерные и изомерные формы и их смеси,например отдельные геометрические изомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, смеси диастереоизомеров или смеси любых из указанных выше форм химических структур или соединений, если в названии соединения или структуре специально не указана стереохимия или изомерная форма. Любое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, содержащее один или большее количество асимметрических атомов углерода,может существовать в виде рацемата или рацемической смеси, отдельного энантиомера, диастереоизомерной смеси или отдельного диастереоизомера, или смеси любых из указанных выше форм. Все такие изомерные формы этих соединений явно включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может находиться в R- или S-конфигурации, а соединение может включать комбинацию конфигураций. Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать более чем в одной таутомерной форме. Настоящее изобретение включает способы, в которых применяются все такие таутомеры. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их соли включают асимметрические атомы углерода и поэтому могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереоизомеров. Обычно такие соединения получаются в виде рацемической смеси. Однако при необходимости такие соединения можно получить или выделить в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде отдельных энантиомеров или диастереоизомеров или обогащенных стереоизомером смесей по методикам, хорошо известным в данной области техники. Например, отдельные стереоизомеры соединений получают путем синтеза из оптически активных исходных веществ, содержащих необходимые хиральные центры, или путем получения смесей энантиомерных продуктов с последующим выделением или разделением, таким как превращение в смеси диастереризомеров с последующим разделением или перекристаллизацией, с использованием хроматографических методик, с использованием хиральных разделяющих реагентов или путем прямого разделения энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные вещества, обладающие определенной стереохимической структурой, имеются в продаже или их получают по описанным ниже методикам и разделяют по методикам, хорошо известным в данной области техники. Получение чистых энантиомеров или смесей с необходимым энантиомерным избытком (ЭИ) или энантиомерной чистотой проводят по одной или большему количеству следующих методик (а) выделения или разделения энантиомеров или (b) энантиоселективного синтеза, известных специалистам в данной области техники, или с помощью их комбинаций. Такие методики разделения обычно основаны на хиральном распознавании и включают, например, хроматографию с использованием хиральных стационарных фаз, энантиоселективного комплексообразования хозяин-гость, разделения или синтеза с использованием хиральных вспомогательных веществ, энантиоселективного синтеза, ферментативного и неферментативного кинетического разделения или самопроизвольной энантиоселективной кристаллизации. Такие методики в целом описаны в публикациях Chiral Separation Techniques: A Practical ApproachWileySons, 1999; и Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000. Кроме того, также существуют хорошо известные методики количественного определения энантиомерного избытка и чистоты, например, ГХ (газовая хроматография), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), КЭ (капиллярный электрофорез) или ЯМР (спектроскопия ядерного магнитного резонанса),и определения абсолютной конфигурации и конформации, например, КД (круговой дихроизм), ДОВ(дисперсия оптического вращения), рентгенография кристаллов и ЯМР. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, а также их фармацевтически приемлемые соли. Термин "соль" означает ионную форму исходного соединения или продукта реакции исходного соединения с подходящей кислотой или основанием с получением соли исходного соединения с кислотой или основанием. Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно соли получают по реакции исходного соединения, находящегося в форме свободного основания или кислоты, со стехиометрическим количеством или с избытком необходимой солеобразующей неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе или в различных-3 017688 комбинациях растворителей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которая в соответствии с квалифицированной медицинской оценкой пригодна для применения в соприкосновении с тканями человека и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., в соответствии с разумным соотношением польза/риск, обычно растворимая или диспергируемая в воде или в масле и эффективная для своего предназначения. Термин включает фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами и фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями. Поскольку соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы и в форме свободного основания, и в форме соли, то на практике применение в форме соли эквивалентно применению в форме свободного основания. Перечень подходящих солей приведен, например, в публикации S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19, которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Примеры кислот, подходящих для получения солей, включают хлористо-водородную, бромистоводородную, угольную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую,молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевую кислоту, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать при получении солей, использующихся в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и N-(С 1-С 4-алкил)4+. Одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I(А) Н,(B) C1-С 3-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы,включающей:R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, и один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NC(O)R9- или -NR9-;(A) C1-C5-алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:(B) С 3-С 6-циклоалкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:(C) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы,включающей:a) -R9, необязательно замещенный галогеном или -ОН,b) -CF3,c) -OR9,d) -NR9R10,е) галоген,f) -C(O)NR9R10,g) -C(O)NH(CH2)2OH,h) -C1-C3-алкил-NR9R10;(D) -С 0-С 5-алкилгетероциклил, где гетероцикл необязательно замещен -С(O)СН 3, оксогруппой илиR4 и R5 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо и где:a) 1 или 2 атома углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно заменены на R8 , иb) 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно заменен на -О-, -S-, -S(O)-,-SO2- или -NC(O)CH3-;R7 обозначает галоген или -CF3;R8 выбран из группы, включающей C1-С 3-алкил, галоген, -ОН, -СН 2 ОН, -C(O)R9, -SO2R9,-C(O)CH2CO2R9, -NR9R10, -C(O)NR9R10, -CN, -C(O)OR9, -N(R9)C(O)R10, гетероциклил и гетероарил, где указанный гетероцикл и гетероарил необязательно содержат в качестве заместителей С 1-С 4-алкил, -ОН или -CF3;R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть монозамещен -ОН или где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен на -О-, -S-,-SO-, -SO2-, -NH-, -NCH3-, или -NC(O)CH3-; или их фармацевтически приемлемая соль. Другим вариантом осуществления являются соединения формулы I, в которой:R1 выбран из группы, включающей -CN, -OCF3, -CF3, -Cl, -Br и фенил, пиримидинил и триазолил,где указанное фенильное кольцо необязательно замещено -F;(А) Н,(В) C1-С 2-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы,включающей:R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, и один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -SO2-, -NC(O)R9- или -NR9-;(A) C1-С 5-алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:(C) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы,включающей:a) -R9, необязательно замещенный галогеном или -ОН,b) -C(O)NR9R10,c) -C(O)NH(CH2)2OH,d) -NR9R10,e) -С 1-С 3-алкил-NR9R10 и(D) -С 0-С 5-алкилгетероциклил, где гетероцикл необязательно замещен -С(O)СН 3, оксогруппы илиR4 и R5 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо и где:a) 1 или 2 атома углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно заменены на R8 , иb) 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен наR8 выбран из группы, включающей -СН 3, -F, -ОН, -СН 2 ОН, -SO2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NR9R10,-C(O)CH2CO2Et, -CN, -C(O)OR9, -N(R9)C(O)R10, гетероциклил и гетероарил, где указанный гетероарил необязательно замещен С 1-С 4-алкилом или -ОН;R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть монозамещен -ОН или где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен на -О-, -NCH3 или -NC(O)CH3-; или их фармацевтически приемлемая соль. Другим вариантом осуществления являются соединения формулы I в которой:R1 выбран из группы, включающей -CN, -OCF3, -CF3, -Cl, -Br, фенил, пиримидинил и триазолил, где указанное фенильное кольцо необязательно замещено -F;(А) Н,(В) C1-С 2-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы,включающей:R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, и один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -SO2-, -NC(O)R9- или -NR9-;(A) C1-С 3-алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:(C) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы,включающей:(D) -С 0-С 3-алкилгетероциклил, где гетероцикл необязательно замещен -С(O)СН 3 или оксогруппой;R4 и R5 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо и где:a) 1 или 2 атома углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно заменены на R8 иb) 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно заменен на -NC(O)CH3-;R8 выбран из группы, включающей -СН 3, -F, -ОН, -СН 2 ОН, -SO2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2,-C(O)N(CH3)2, -CN, -C(O)OR9, -N(R9)C(O)CH3, гетероциклил и гетероарил, где указанный гетероарил необязательно замещен С 1-С 4-алкилом или -ОН;R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть монозамещен -ОН или где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен на -О- или-NCH3-; или их фармацевтически приемлемая соль. Еще одним вариантом осуществления являются соединения формулы I в которой:(А) C1-С 2-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы,включающей:R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, и один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -SO2- или -NC(O)R9-;R4 и R5 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо и где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце моно- или дизамещен с помощью R8;R8 выбран из группы, включающей -F, -ОН, -СН 2 ОН, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -CN, -CO2Et, -CO2H,3-гидрокси-1H-пиразол-5-ил,5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил,5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4 тиадиазол-3-ил и тетразолил, где указанный тетразолил необязательно замещен С 1-С 4-алкилом;R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно монозамещен -ОН или где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен на -О-; или их фармацевтически приемлемая соль. Еще одним вариантом осуществления являются соединения формулы I в которой:(А) С 1-С 2-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы,включающей:R3 обозначает Н; или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо,содержащее от 3 до 6 атомов углерода, и где 1 атом углерода в указанном углеводородном кольце необязательно заменен на -О-, -SO2-, или -NC(O)R9-;R4 и R5 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо и где 1 атом- 10017688 углерода в указанном гетероциклическом кольце моно- или дизамещен с помощью R8;R8 выбран из группы, включающей -F, -ОН, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -CN, -СО 2 Н, 5-оксо-4,5 дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил и тетразолил, где тетразолил необязательно замещен С 1-С 4-алкилом;R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,который вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклическое кольцо, где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно монозамещен -ОН или где 1 атом углерода в указанном гетероциклическом кольце необязательно может быть заменен на -О-; или их фармацевтически приемлемая соль. Еще одним вариантом осуществления являются соединения формулы I в которойR2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропильное или циклогексильное кольцо, где 1 атом углерода в указанном циклогексильном кольце заменен на -NC(O)R9 - илиR10 обозначает Н или -СН 3; или их фармацевтически приемлемая соль. Другим вариантом осуществления являются соединения, приведенные в представленной ниже таблице, и их фармацевтически приемлемые соли.
МПК / Метки
МПК: A61K 31/519, A61P 29/00, C07D 487/04, C07D 471/04
Метки: 6,7-дигидро-5н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой, производные, кислоты, амидов
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-17688-proizvodnye-amidov-67-digidro-5n-imidazo12-aimidazol-3-karbonovojj-kisloty.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные амидов 6,7-дигидро-5н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты</a>