Производные фениламида 4-(бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и родственные соединения в качестве модуляторов амида жирной кислоты гидролазы для лечения страхов, боли и других состояний

012589 Перекрестная ссылка на родственную заявку Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент Соединенных Штатов 60/640869, поданной 30 декабря 2004. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к некоторым соединениям пиперазинил и пиперидинилмочевины, содержащим их фармацевтические композиции, и способам их использования для лечения болезненных состояний, рассторойств и состояний, опосредованных активностью амида жирной кислоты гидролазы (FAAH). Уровень техники, предшествующий изобретению Медицинские преимущества приписывались растениям конопли в течение веков. Основным биоактивным составляющим конопли является 9-тетрагидроканнабинол (ТГК). Открытие ТНС неизбежно привело к идентификации двух эндогенных каннабиноидных рецепторов, ответственных за его фармакологические действия, а именно CB1 и СВ 2 (Goya, Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529). Данные открытия не только установили место действия ТГК, но также послужили основанием для проведения исследований эндогенных агонистов в данных рецепторах или эндоканнабиноидах. Первым идентифицированным эндоканнабиноидом был амид жирной кислоты анандамида (АЕА). Сам АЕА вызывает многие фармакологические эффекты экзогенных каннабиноидов (Piomelli, Nat. Rev. Neurosci, 2003, 4 (11), 873). Катаболизм АЕА в основном приписывают амиду жирной кислоты гидролазы (FAAH) связанного протеина целой мембраны, которая гидролизует AHA до арахидоновой кислоты. FAAH была охарактризована в 1996 году Cravatt и соавторами (Cravatt, Nature 1996, 384, 83). Затем было определено, чтоFAAH Nature 1996, 384, 83). Затем было определено, что FAAH дополнительно отвечает за катаболизм большого числа важных липидно-сигнализирующих амидов жирных кислот, включающих: другой основной эндоканнабиноид, 2-арахидоноилглицерин (2-AG) (Science 1992, 258, 1946-1949); вызывающее сон вещество, олеамид (ОЕА) (Science 1995, 268, 1506); подавляющий аппетит агент, Nолеоилэтаноламин (Rodriguez de Fonesca, Nature 2001, 414, 209); и противовоспалительный агент, пальмитоилэтаноламид (PEA) (Lambert, Curr. Med. Chem. 2002, 9(6), 663). Ингбиторы FAAH с небольшими молекулами должны повышать концентрации данных эндогенных сигнальных липидов и давать в результате связанные с ними преимущественные фармакологические эффекты. Было представлено несколько докладов по действию различных ингибиторов FAAH в предклинических моделях. В частности, было сообщено, что два ингибитора FAAH на основе карбамата обладают анальгетическими свойствами в модельных животных. Сообщается, что в крысах BMS-1 (смотри WO 02/087569),который имеет структуру, показанную ниже, обладает анальгетическим действием в модели невропатический боли, основанной на лигировании спинного мозга по Чангу, и тесте Харгрейвза острой тепловой ноцицептии. Сообщается, что URB-597 обладает эффективностью в модели страха ноль плюс лабиринт у крыс, а также анальгетическим действием на крыс в тестах с горячей пластиной и формалином (Kathuria,Nat. Med. 2003, 9(1), 76). Показано также, что сульфонилфторид АМ 374 значительно снижает спастичность при хроническом привычном экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (CREAE) мышей, животной модели множественного склероза (Baker, FASEB J. 2001, 15 (2), 300).FAAH и является соединением, обладающим анальгетическим действием в обоих тестах - с горячей пластиной и погружением хвоста - тепловой ноцицептии в крысах (WO 04/033652). Результаты исследований по влиянию некоторых экзогенных каннабиноидов позволили выявить,что ингибитор FAAH может быть использован для лечения различных состояний, болезней, нарушений или симптомов. Они включают боль, тошноту/рвоту, анорексию, мышечную спастичность, нарушение движений, эпилепсию и глаукому. До настоящего момента утвержденные терапевтические применения для каннабиноидов включали облегчение вызванной химиотерапией тошноты и рвоты у больных раком-1 012589 и усиление аппетита у больных ВИЧ/СПИДом, страдающих анорексией, как результат синдрома истощения. Два продукта являются коммерчески доступными в некоторых странах для данных показаний, а именно дронабинол (Marinol) и набилон. Помимо утвержденных показаний, терапевтическим полем, которое привлекло большое внимание для использования каннабиноидов, является анальгезия, т.е. лечение боли. Пять небольших рандомицированных исследований в контроируемых условиях показали, что ТНС является превосходной для плацебо, обеспечивая зависимую от дозы аналгезию (Robson, Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107-115). Сообщается, что Atlantic Pharmaceuticals занимается разработкой синтетического каннабиноида, СТ-3, 1,1 диметилгептил производного карбоксильного метаболита тетрагидроканнабинола, как перорально активного анальгетика и противовоспалительного агента. Сообщается, что экспериментальная фаза II испытания СТ-3 при хронической невропатической боли начата в Германии в мае 2002. Целый ряд лиц с множественным склерозом заявил о благоприятном воздействии конопли как на вызванные болезнью боли, так и мышечную спастичность, подтвержденном небольшими контролированными пробами (Svendsen, Br. Med. J. 2004, 329, 253). Аналогично этому, различные жертвы повреждения спинного мозга, такого как параплегия, сообщили, что их болезненные спазмы облегчаются после курения марихуаны. Сообщение, в котором представлены сведения о том, что каннабиоиды регулируют мышечную спастичность и тремор в модели CREAE множественного склероза, показало, что данные эффекты опосредованы рецепторами CB1 и СВ 2 (Baker, Nature 2000, 404, 84-87). Фаза 3 клинических испытаний была предпринята для больных множественным склерозом и повреждением спинного мозга с использованием смеси тетрагидроканнабинол/каннабидиол (THC/CBD) с узким отношением компонентов. Сделаны сообщения о проведении мелкомасштабных клинических исследований в контролируемых условиях других потенциальных коммерческих областей применения каннабиноидов. Сообщается, что испытания на добровольцах подтвердили, что пероральные, инъецированные и выкуренные каннабиноиды оказывают зависящее от дозы снижение внутриглазного давления (IOP) и поэтому могут ослабить симптомы глаукомы. Офтальмологи выписывали коноплю пациентам, страдающим глаукомой, для которых другие лекарства оказались бездейственными для необходимого регулирования внутриглазного давления (Robson, 2001). Ингибирование FAAH с помощью ингибитора с небольшими молекулами может быть преимущественным по сравнению с обработкой агонистом CB1 прямого действия. Введение экзогенных CB1 агонистов может дать ряд откликов, включая пониженную ноцицептию, каталепсию, гипотермию и повышенное пищевое поведение. Данные четыре отклика, в частности, называют каннабиноидной тетрадой. Эксперименты с FAAH -/-мыши показали пониженные отклики при тестировании ноцицептии, но не показали каталепсию, гипотермию или повышенное пищевое поведение (Cravatt, Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2001, 98 (16), 9371). Голодание вызывало повышение содержания АЕА в лимбической доле переднего мозга крыс, но не в других областях головного мозга, свидетельствуя о том, что стимулирование биосинтеза АЕА может быть анатомически разделено на объектные пути метаболизма CNS (Kirkham, Br.J. Pharmacol. 2002, 136, 550). Обнаружение того факта, что увеличение уровня АЕА локализовано внутри мозга, а не является системным, позволяет предположить, что ингибирование FAAH небольшой молекулой может усилить действия АЕА и других амидов жирных кислот в тканевых областях, где происходит синтез и выделение данных сигнальных молекул в данном патофизиологическом состоянии (Piomelli,2003). Помимо эффектов ингибитора FAAH на АЕА и другие эндоканнабиноиды, ингибиторы катаболизма FAAH других липидных медиаторов можгуь быть использованы при лечении других терапевтических показаний. Например, PEA проявил биологические эффекты в животных моделях воспаления, иммуносупрессии, аналгезии и нейропротекции (Ueda, J. Biol. Chem. 2001, 276(38), 35552). Олеамид, другой субстрат FAAH, индуцирует сон (Boger, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97(10), 5044; Mendelson, Neuropsychopharmacology 2001, 25, S36). В литературе описаны некоторые пиперазинил или пиперидинил производные для различных областей применения. Например, патент Японии JP 11139969 описывает некоторые фенольные производные в качестве антиоксидантов и ингибиторов АСАТ; WO 96/21648 раскрывает различные производные пиперазина в качестве противоопухолевых агентов; патент Японии JP 48010160 описывает некоторые производные пиперазина как противовоспалительные агенты; WO 04/072025 раскрывает некоторые замещенные N-арилгетероциклы как средства от ожирения, диабета и токсикомании; DE 2123784 и патент США 3813395 раскрывают различные пиперазинилтиено-бензотиазепины в качестве психотропных и анестезирующих агентов; и WO 98/37077 и WO 99/42107 описывают некоторые соединения на основе пиперазина в качестве миметиков кальцитонина для лечения костной недостаточности. ДополнительноWO 97/42230 описывает твердофазный синтез некоторых пиперазинмочевин. WO 97/23458 предлагает некоторые производные пиперидина в качестве промежуточных соединений при получении лигандов рецептора NMDA. Помимо этого, сообщается о различных модуляторах FAAH с небольшой молекулой,например, в WO 04/033652, патенте США 6462054, патенте США 6096784, WO 99/26584, WO 97/49667 и WO 96/09817. Однако все еще существует потребность в других модуляторах FAAH с жела-2 012589 тельными фармацевтическими свойствами. Краткое изложение сущности изобретения Установлено, что некоторые производные пиперазинила или пиперидинила обладают FAAHмодулирующим действием. В частности, в одном общем аспекте изобретение относится к соединениям следующей формулы (I)Ar1 означает 2-тиазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5 пиримидинил или фенил, каждый из которых является незамещенным или замещенный по атому углерода кольца одной или двумя группами Ra; где каждый остаток Ra независимо выбран из группы, включающей -C1-4 алкил, -С 2-4 алкенил, -ОН,-OC1-4 алкил, атом галогена, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(О)0-2C1-4 алкил, -OSO2C1-4 алкил, -CO2C1-4 алкил,-CO2H, -COC1-4 алкил, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 и -CN, где каждый из радикалов Rb и Rc независимо означает -Н или -С 1-4 алкил, и(a) незамещнный 1-нафтил; или фенантренил, пиренил, флуоренил, 2-нафтил, или N-Rd-9 Нкарбазолильные остатки, причем Rd выбран из группы, включающей -Н, -C1-4 алкил и фенил, каждый указанный остаток является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями Re,причем каждый заместитель Re независимо выбран из группы, включающей -C1-4 алкил, -C2-4 алкенил, -ОН, -OC1-4 алкил, атом галогена, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(О)0-2 С 1-4 алкил, -OSO2C1-4 алкил,-CO2C1-4 алкил, -CO2H, -COC1-4 алкил, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 и -CN, где каждый из радикалов Rb и Rc имеет значения, определенные выше (каждый независимо означает -Н или(b) фенил, соединенный по двум соседним атомам углерода кольца с группой, выбранной из групп,включающих -(СН 2)3-5-, имеющей 0 или 1 двойную связь, -(СН 2)2-3O-, -OCH2CH2O- и -OCF2O-, с образованием конденсированной кольцевой структуры; или фенил, замещенный по соседним атомам углерода кольца группой -OCH2O-(с образованием 4-бензо[1,3]диоксолила); каждый фенильный остаток дополнительно является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями Re, как определено выше;(c) Ar6, где Ar6 означает 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий углерод как место присоединения, с одним или двумя гетероатомами азота (-N=), незамещенный или замещенный одним,двумя или тремя Re заместителями, как определено выше;(d) Ar5, где Ar5 означает 5-членный моноциклический гетероарил, имеющий углерод как место присоединения одного гетероатома, выбранного из группы, включающей О, S, NH и NRf, где Rf означаетC1-8 алкил или C0-3 феналкил, имеющий нуль, один, два или три дополнительных гетероатома азота (-N=),незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями Re, как определено выше;(e) 9- или 10-членный конденсированный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом,выбранный из группы, включающей N, О и S, с атомом углерода как местом присоединения кольца, и необязательно содержащий до четырех дополнительных атомов углерода в кольце, замененных азотом,указанный конденсированный бициклический гетероарил содержит не более пяти гетероатомов, и незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями Re , как определено выше;(f) фенил, замещенный в положении 3- или 4-группой Rg и необязательно дополнительно замещенный одним, двумя или тремя заместителями Rh,где каждый из радикалов Rg независимо выбран из группы, включающей -C2-8 алкил, -C2-8 алкенил,-OC3-8 циклоалкил, -OC3-8 гетероциклоалкил и -O-C2-10 алкил, необязательно замещенный группой -NRiRj,где Ri и Rj каждый независимо означают -Н или -C1-8 алкил, или Ri и Rj, взятые вместе с атомом азота присоединения к кольцу, образуют 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный атом углерода кольца, замененный О, S NH или NC1-4 алкилом; и каждый Rh заместитель независимо выбран из группы, включающей -C1-4 алкил, -С 2-4 алкенил, -ОН,-OC1-4 алкил, атом галогена, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(О)0-2C1-4 алкил, -OSO2C1-4 алкил, -CO2C1-4 алкил,-CO2H, -COC1-4 алкил, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 и -CN, где Rb и Rc имеют значения, определенные выше;(2) Ar6', где Ar6' означает 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий углерод как место присоединения, содержащий один или два гетероатома азота (-N=),(3) Ar5', где Ar5' представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий атом углерода как центр присоединения одного гетероатома, выбранного из группы, включающей О, S, NH иNRf, где Rf означает -C1-8 алкил или -C0-3 феналкил, и содержащий ноль, один, два или три дополнительных гетероатома азота (-N=), и(4) 9- или 10-членный конденсированный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом,выбранный из группы, включающей N, О и S, с атомом углерода как центром присоединения кольца, и необязательно содержащий до четырех дополнительных атомов углерода кольца, замещенных азотом,указанный конденсированный бициклический гетероарил содержит не более пяти гетероатомов; причем каждый из остатков с (1) по (4) необязательно является дизамещенным по соседним атомам углерода группой -OC1-4 алкиленО-, -(СН 2)2-3NH-, -(СН 2)1-2NH(СН 2)-, -(СН 2)2-3N(C1-4 алкил)- или-(СН 2)1-2N(С 1-4 алкил)(СН 2)- с образованием конденсированной кольцевой структуры, и дополнительно необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями Rk,при этом каждый Rk заместитель независимо выбран из группы, включающей -С 1-4 аклил, -C2-4 алкенил, -ОН, -OC1-4 алкил, атом галогена, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2 С 1-4 алкил, -OSO2C1-4 алкил,-CO2C1-4 алкил, -CO2H, -COC1-4 алкил, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 и -CN, где значения Rb и Rc те же, что определены выше;(h) 2-гидроксифенил или 2-метоксифенил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями Rl,причем каждый заместитель Rl независимо выбран из группы, включающей -CH3, 6-С 2-4 алкил, 6-C2-4 алкенил, -ОН, -OCH3, 6-ОС 2-6 алкил, атом галогена, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SC1-4 алкил, -SO2C1-4 алкил,-CO2C1-4 алкил, -CO2H, -COC1-4 алкил, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 и -CN, где значения Rb и Rc те же, что определены выше;(i) 4-галогенфенил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями Rm, при этом каждый заместитель Rm независимо выбран из группы, включающей -CH3, 2-С 2-4 алкил, 2-С 2-4 алкенил, 3-гидрокси, 4-гидрокси, -OCH3, 2-OC2-6 алкил, атом галогена, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SC1-4 алкил,-SO2C1-4 алкил, -CO2C1-4 алкил, -CO2H, -COC1-4 алкил, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 и -CN, где значения Rb и Rc те же, что определены выше; или(j) 2-бромфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил; причем когда Ar2 представляет собой 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-хлорфенил или 3 метоксифенил, радикал Ar1 не является незамещенным фенилом или фенилом, замещенным 4-Cl, -NO2,-CF3 или 4-CO2Et; и причем когда Ar2 представляет собой 3,4-дихлорфенил, радикал Ar1 не является фенилом, замещенным 4-Cl, -NO2, -CF3 или 4-CO2Et; или фармацевтически приемлемой соли, формацевтически приемлемому пролекарству или фармацевтически активному метаболиту указанного соединения. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение, конкретно описанное или предложенное в качестве примеров ниже в подробном описании изобретения. В другом общем аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, каждая из которых включает: (а) эффективное количество агента, выбранного из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых пролекарств и фармацевтически активных метаболитов; и (b) фармацевтически приемлемый наполнитель. В другом общем аспекте изобретение относится к методу лечения субъекта, который страдает или которому поставлен диагноз болезни, расстройства или медицинского состояния, опосредованногоFAAH действием, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), в котором:Z имеет те же значения, что определены выше;Rl имеет те же значения, что определены выше;Ar1 представляет собой такой же радикал, что определен выше; и(a) фенантренил, пиренил, флуоренил, нафтил или N-Rd-9H-карбозолил, при этом Rd выбран из группы, включающей -Н, -С 1-4 алкил и фенил, каждый указнный радикал является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями Re,при этом каждый заместитель Re независимо выбран из группы, включающей -C1-4 алкил, -C24 алкенил, -ОН, -OC1-4 алкил, атом галогена, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2C1-4 алкил, -OSO2C1-4 алкил,-CO2C1-4 алкил, -CO2H, -COC1-4 алкил, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 и -CN, где значения Rb и Rc те же, что определены выше (каждый независимо означает -Н или -С 1-4 алкил);(b) фенил, соединенный по двум соседним атомам углерода кольца к группе, выбранной из групп,включающих -(СН 2)3-5-, содержащей 0 или 1 двойную связь, -(СН 2)2-3O-, -OCH2CH2O- и -OCF2O- и-OCH2O- с образованием конденсированной кольцевой структуры, незамещенной или замещенной од-4 012589 ним, двумя или тремя заместителями Re, как определено выше;(c) Ar6, где Ar6 означает 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий углерод как место присоединения, с одним или двумя гетероатомами азота (-N=), незамещенный или замещенный одним,двумя или тремя заместителями Re, как определено выше;(d) Ar5, где Ar5 означает 5-членный моноциклический гетероарил, имеющий углерод как точку присоединения, с одним гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, NH и NRf, где Rf означает С 1-8 алкил или C0-3 феналкил, имеющий нуль, один, два или три дополнительных гетероатома азота(-N=), незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя Re заместителями, как определено выше;(e) 9- или 10-членный конденсированный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом,выбранный из группы, включающей N, О и S, с атомом углерода как точкой присоединения кольца, и необязательно содержащий до четырех дополнительных атомов углерода в кольце, замещенных азотом,указанный конденсированный бициклический гетероарил содержит не более пяти гетероатомов, и незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями Re, как определено выше;(f) фенил, замещенный в положении 3- или 4-группой Rg и необязательно дополнительно замещенный одним, двумя или тремя заместителями Rh,где каждый радикал Rg независимо выбран из группы, включающей -С 2-8 алкил, -C2-8 алкенил, -OC3-8 циклоалкил, -ОС 3-8 гетероциклоалкил и -O-C2-10 алкил, необязательно замещенный группой -NRiRj, где каждый Ri и Rj независимо означают -Н или -C1-8 алкил, или Ri и Rj, взятые вместе с атомом азота присоединения к кольцу, образуют 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный атом углерода кольца, замещенный О, S NH или NC1-4 алкилом; и каждый заместитель Rh независимо выбран из группы, включающей -C1-4 алкил, -C2-4 алкенил, -ОН,-OC1-4 алкил, атом галогена, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(О)0-2C1-4 алкил, -OSO2C1-4 алкил, -CO2C1-4 алкил,-CO2H, -COC1-4 алкил, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 и -CN, где радикалы Rb и Rc имеют значения, как определено выше;(1) фенил, нафтил и фенантренил,(2) Ar6', где Ar6' означает 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий углерод как точку присоединения, содержащий один или два гетероатома азота (-N=),(3) Ar5', где Ar5' представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий атом углерода как центр присоединения, с одним гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, NH и NRf, где Rf означает -C1-8 алкил или -C0-3 феналкил, и содержащий ноль, один, два или три дополнительных гетероатомов азота (-N=), и(4) 9- или 10-членный конденсированный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом,выбранный из группы, включающей N, О и S, с атомом углерода как центром присоединения кольца, и необязательно содержащий до четырех дополнительных атомов углерода кольца, замещенных азотом,указанный конденсированный бициклический гетероарил содержит не более пяти гетероатомов; причем каждый из остатков с (1) по (4) необязательно является дизамещенным по соседним атомам углерода группами -OC1-4 алкен-O-, -(СН 2)2-3NH-, -(СН 2)1-2NH(СН 2)-, -(СН 2)2-3N(С 1-4 алкил)- или-(СН 2)1-2N(C1-4 алкил)(СН 2)- с образованием конденсированной кольцевой структуры, и дополнительно необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями Rk,при этом каждый заместитель Rk независимо выбран из группы, включающей -C1-4 аклил, -С 24 алкенил, -ОН, -OC1-4 алкил, атом галогена, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2 С 1-4 алкил, -OSO2C1-4 алкил,-CO2C1-4 алкил, -CO2H, -COC1-4 алкил, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 и -CN, где значения Rb и Rc те же, что определены выше;(h) 2-гидроксифенил или 2-метоксифенил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями Rl,причем каждый заместитель Rl независимо выбран из группы, включающей -СН 3, 6-С 2-4 алкил, 6-C2-4 алкенил, -ОН, -ОСН 3, 6-ОС 2-6 алкил, атом галогена, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SC1-4 алкил, -SO2C1-4 алкил,-CO2C1-4 алкил, -CO2H, -COC1-4 алкил, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 и -CN, где значения Rb и Rc те же, что определены выше;(i) 4-галогенфенил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями Rm, при этом каждый заместитель Rm независимо выбран из группы, включающей -СН 3, 2-C2-4 алкил, 2-C2-4 алкенил, 3-гидрокси, 4-гидрокси, -OCH3, 2-ОС 2-4 алкил, атом галогена, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SC1-4 алкил,-SO2C1-4 алкил, -CO2C1-4 алкил, -CO2H, -COC1-4 алкил, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 и -CN, где значения Rb и Rc те же, что определены выше; или(j) 2-бромфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил; или фармацевтически приемлемой соли, формацевтически приемлемому пролекарству или фармацевтически активному метаболиту указанного соединения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления нового способа болезнь, расстройство-5 012589 или медицинское состояние выбраны из таких, как страх, боль, нарушения сна, нарушения пищевого поведения, воспаление, множественный склероз и другие нарушения движения, синдром распространения ВИЧ, закрытое повреждение головы, удар, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, синдром Тоуретта, болезнь Наймана-Пика, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, ретробульбарный неврит, аутоиммунный увеит, абстиненция, тошнота, рвота, половая дисфункция, расстройство после посттравматического стресса, церебральный вазоспазм, глаукома, синдром воспаленной толстой кишки, воспалительные болезни толстой кишки, иммуносупрессия, нарушение желудочно-пищеводного рефлекса, паралитическая непроходимость кишечника, секреторная диарея, рак желудка, ревматоидный артрит, нежелательная беременность, гипертензия, рак, гепатит, аллергические болезни дыхательных путей, аутоиммунный диабет, трудноизлечимый зуд и нейровоспаление. Дополнительные варианты осуществления изобретения, отличительные признаки и преимущества изобретения будут ясны из последующего подробного описания изобретения, а также прилагаемой формулы изобретения. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение может быть более полно понято из следующего описания, включая следующий глоссарий терминов и заключительных примеров. В целях краткости существо цитированных публикаций в настоящем описании включено в данный документ в качестве ссылок. Как использовано в настоящем документе, термины включающий и содержащий использованы в их полном, не ограниченном смысле. Термин алкил относится к линейной или разветвленной цепочечной алкильной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильной группы включают метил (Me, который также может быть структурно обозначен как, этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил,трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и т.п. Термин алкилен относится к двухвалентной линейной или разветвленной цепочечной алкильной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкиленовой группы включают метилен, этилен, пропилен и т.п. Термин алкенил относится к линейной или разветвленной цепочечной алкенильной группе, содержащей от 2 до 12 атомов углерода в цепи. (Двойная связь алкенильной группы образована двумя sp2 гибридизированными атомами углерода). Примеры алкенильных групп включают проп-2-енил, бут-2 енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-2-енил, гекс-2-енил и т.п. Термин алкинил относится к линейной или разветвленной цепочечной алкинильной группе, содержащей от 2 до 12 атомов углерода в цепи. (Тройная связь алкинильной группы образована двумя sp гибридизированными атомами углерода). Примеры алкинильных групп включают проп-2-инил, бут-2 инил, бут-3-инил, 2-метилбут-2-инил, гекс-2-инил и т.п. Термин арил относится к моноциклическому, конденсированному или спирополициклическому,ароматическому карбоциклу (кольцевая структура содержит кольцевые атомы, которые все являются атомами углерода), содержащему от 3-х до 12-атомов в кольце. (Атомы углерода в арильных группах являются sp2 гибридизированными.) Пояснительные примеры арильных групп включают следующие фрагменты: и т.п. Термин гетероарил относится к моноциклическому, конденсированному или спиробициклическому или полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевая структура содержит кольцевые атомы, выбранные из атомов углерода, а также гетероатомов азота, кислорода и серы), содержащему от 3-х до 12-кольцевых атомов на кольцо. Пояснительные примеры гетероарильных групп включают следующие фрагменты: и т.п. Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому,конденсированному или спирополициклическому карбоциклу, содержащему от 3-х до 12-кольцевых атомов на кольцо. Пояснительные примеры циклоалкильных групп включают следующие фрагменты: и т.п. Гетероциклоалкил относится к моноциклической, конденсированной или спирополициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и содержит от 3-х до 12 кольцевых атомов на кольцо, выбранных из С атомов и гетероатомов N, О и S. Пояснительные примеры гетероциклоалкильных групп включают: и т.п. Термин галоген представляет хлор, фтор, бром или йод. Термин атом галогена относится к атомам хлора, фтора, брома или йода. Термин замещенный означает, что обозначенная группа или остаток содержит один или несколько заместителей. Термин незамещенный означает, что обозначенная группа не содержит заместителей. Термин необязательно замещенный означает, что обозначенная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Если термин замещенный использован для описания структурной системы, подразумевается, что замещение происходит по любому разрешенному валентному положению в системе. Формула (I) предназначена для обозначения соединений, имеющих структуру, изображенную структурной формулой, а также некоторыми вариантами или формами. В частности, соединения формулы (I) могут содержать центры асимметрии и поэтому могут существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы и их смеси рассматриваются в объеме притязаний формулы. Таким образом, формула (I) предназначена обозначать рацемат,одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереомерных форм и их смеси. Кроме того, некоторые структуры, изображенные формулой (I), могут существовать как геометрические изомеры (т.е. цис- и транс-изомеры) или как таутомеры. Кроме того, формула (I) предназначена обозначать гидраты, сольваты и полиморфные формы данных соединений, и их смеси. Формула (I) также предназначена обозначать немеченые формы, а также меченные изотопами формы соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, изображенные формулой (I), за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или атомного числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фосфора, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 11C, 13 С, 14 С, 15N, 18O,17O, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Различные меченные изотопами соединения настоящего изобретения, например, те, в которые введены такие радиоактивные изотопы, как 3 Н, 11C и 14 С, могут быть использованы в испытаниях лекарств или их распределения в тканевом субстрате. Тритиированные (т.е. 3 Н) и углерод-14 (т.е. 14 С) изотопы являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2 Н),может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например повышенным in vivo временем полужизни или пониженной требуемой дозировкой. Меченные изотопами соединения настоящего изобретения и их пролекарства обычно могут быть получены осуществлением операций, предложенных в схемах или в примерах и препаратах, описанных ниже, замещением легко доступного меченного изотопом реактива немеченным изотопом реактивом. Касательно формулы (I), выбор конкретной группы из перечня возможных групп для определенного переменного не предназначен определять группу для переменной, появляющейся где-либо ещ. Дру-7 012589 гими словами, если переменная появляется более одного раза, выбор групп из указанного перечня не зависит от выбора групп для той же переменной где-то еще в формуле. В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (I) переменная Z означает -N-. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения переменная Rl представляет собой -Н, метил, этил, изопропил, пропил или трет-бутил. Более предпочтительно R1 представляет собой-Н. В альтернативном варианте R1 представляет собой метил. Предпочтительно Ar1 представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил или 4 пиримидинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным по атому углерода в кольце одной или двумя группами Ra, как определено выше. В альтернативном варианте Ar1 представляет собой 2-тиазолил. В альтернативном варианте осуществления изобретения Ar1 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный по атому углерода в кольце одной или двумя группами Ra, как определено выше. Когда Ar1 представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил,5-пиримидинил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, предпочтительно каждый Ra независимо выбран из числа таких групп, как метил, этил, изопропил, трет-бутил, винил, аллил,гидроксил, метокси, этокси, изопропокси, фтор, бром, хлор, йод, -CF3, -OCF3, метилсульфанил, метилсульфокси, этилсульфонил, изопропилсульфонил, метансульфонилокси, карбометокси, -CO2H, ацетил,пропионил, амино, метиламино, диметиламино, этилметиламино, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3,-C(=O)NH2, -NO2 и -CN. Более предпочтительно Ra независимо выбран из группы, включающей фтор,бром, йод, метокси, метил, карбометокси и карбокси. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения Ar1 представляет собой 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4 дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2 метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-карбометоксифенил, 3-карбометоксифенил, 4 карбометоксифенил, 2-карбоксифенил, 3-карбоксифенил или незамещенный фенил. Предпочтительно заместителем на переменной Ar2, обозначенным Re, является метил, этил, изопропил, трет-бутил, винил, аллил, гидроксил, метокси, этокси, изопропокси, фтор, бром, хлор, йод, -CF3,-OCF3, метилсульфанил, метилсульфокси, метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, метансульфонилокси, карбометокси, -CO2H, ацетил, пропионил, амино, метиламино, диметиламино, этилметиламино, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -NO2 или -CN. Предпочтительно Ar2 представляет собой фенантрен-9-ил, пирен-1-ил, 9 Н-флуорен-2-ил, 1-нафтил,2-нафтил, 1-гидроксинафталин-2-ил, 6-метоксинафталин-2-ил, 9-этил-9 Н-карбазол-3-ил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, индазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, 1 Н-пирроло[3,2-b]пиридинил, 1 Нпирроло[2,3-b]пиридинил, 1 Н-пирроло[3,2-c]пиридинил, 1 Н-пирроло[2,3-c]пиридинил, 1 Н-пирроло[3,2b]пиридинил, изохинолинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, инданил, инденил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксинил и 2,2-дифторбензо[1,3]диоксолил, пиримидинил, пиразинил или пиридил, каждый незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями Re, как определено выше. Более предпочтительно Ar2 представляет собой 1-фенил-1 Н-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4 пиридил или 6-бромпиридин-2-ил, каждый незамещенный или замещенный одним, двумя и тремя заместителями Re, как определено выше. В других более предпочтительных вариантах осуществления изобретения Ar2 представляет собой незамещенный 2,2-дифторбензо[1,3]диоксолил или незамещенный 4-бензо[1,3]диоксолил. Более предпочтительно Ar2 представляет собой 2-индолил, 3-индолил, 2-хинолинил, 3 хинолинил или 2-хиноксалинил, каждый незамещенный или замещенный одним, двумя и тремя заместителями Re, как определено выше. Даже более предпочтительно Ar2 представляет собой 2-хинолинил или 3-хинолинил. В альтернативных вариантах осуществления изобретения Ar2 представляет собой фенил, замещенный в положении 3- или 4-остатком, выбранным из группы, включающей этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, октил, винил, аллил, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диметиламинопропокси, 4-пиперидинилокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутилокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси,нонилокси, децилокси, 2-пиперидин-1-илэтокси и 3-пиперидин-1-илпропокси. Предпочтительно каждый радикал Ri и Rj независимо выбран из группы, включающей атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил. В альтернативном варианте Ri и Rj взятые вместе с атомом азота кольца, по которому происходит присоединение, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидинил, пиразолинил, пиперидинил, гомопиперидинил, азепанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил. Предпочтительно Ar2 представляет собой 4-этилфенил, 4-изопропилфенил, 3-винилфенил, 3 этоксифенил, 4-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 4-пропоксифенил, 3-изобутоксифенил, 4-изопропоксифенил, 3-изобутоксифенил, 4-изобутоксифенил, 4-циклогексилоксифенил, 3-(2-диметиламиноэтокси)-8 012589 фенил, 3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил, 3-(3-диметиламинопропокси)фенил или 3-(3-пиперидин-1 илпропокси)фенил. Предпочтительно L представляет собой метилен, этилен, пропилен, алкенилен, -O-, метиленилокси,-NH-, NC1-4 алкил, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -OSO2-, алкинилен или ковалентную связь. Более предпочтительно L представляет собой -СН=СН-, -O-, -OCH2-, -SO2-, -OSO2- или ковалентную связь. Предпочтительно Ar3 представляет собой фенил, нафтил, фенантренил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксидиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,1,3,4-оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3 триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, индазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, 1 Н-пирроло[3,2-b]пиридинил, 1 Н-пирроло[2,3-b]пиридинил, 1 Н-пирроло[3,2-c]пиридинил, 1 Н-пирроло[2,3-c]пиридинил, 1 Н-пирроло[3,2-b]пиридинил, изохинолинил, хинолинил, хиноксалинил или хиназолинил. Более предпочтительно Ar3 представляет собой фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4 метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,5-дихлорфенил, 1-нафтил, 2 нафтил, 3-хлорфенил, 9-фенантренил, 4-карбометоксифенил, 4-метансульфонилфенил, 3-метоксифенил или бензо[1,3]диоксол-5-ил. Предпочтительно Ar2 представляет собой 2-гидроксифенил, незамещенный или замещенный остатком, выбранным из группы, включающей метил, 6-этил, 6-изопропил, 6-трет-бутил, 6-винил, 6-аллил,гидроксил, метокси, 6-этокси, 6-изопропокси, фтор, бром, хлор, йод, -CF3, -OCF3, метилсульфанил, метилсульфокси, метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, карбометокси, -CO2H, ацетил,пропионил, амино, метиламино, диметиламино, этилметиламино, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3,-C(=O)NH2, -С(=O)NHCH3, -NO2 и -CN. В альтернативном варианте Ar2 представляет собой 2 метоксифенил, необязательно замещенный, как описано выше. Более предпочтительно Ar2 представляет собой 2-гидроксифенил, 5-бром-2-гидрокси-3 метоксифенил или 5-бром-2-гидроксифенил. Предпочтительно Ar2 представляет собой 4-галогенфенил, незамещенный или замещенный остатком, выбранным из группы, включающей метил, 2-этил, 2-изопропил, 2-трет-бутил, 2-винил, 2-аллил, 3 гидрокси, 4-гидрокси, метокси, 2-этокси, 2-изопропокси, фтор, бром, хлор, йод, -CF3, -OCF3, метилсульфанил, метилсульфокси, метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, карбометокси, -CO2H,ацетил, пропионил, амино, метиламино, диметиламино, этилметиламино, -SO2NH2, -SO2NHCH3,-NHSO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -NO2 и -CN; и Ar1 означает фенил. Более предпочтительно Ar2 представляет собой 3,4-дибромфенил, 3-бром-4-фторфенил или 4-хлор 3-трифторметил. В альтернативном варианте Ar2 представляет собой 3,4-дихлорфенил. Даже более предпочтительно Ar2 представляет собой 3,4-дибромфенил. Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают следующие: фениламид 4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-хинолин-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-бензо[b]тиофен-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(3,4-дибромбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(1-метил-1 Н-индол-2-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(4-йодбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(3-бензилоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(5-бром-2-гидрокси-3-метоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(4-бромбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(3-феноксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(3-бром-4-фторбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-индан-5-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-бензо[b]тиофен-3-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(4-изопропилбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(4-этилбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(5-бром-2-гидроксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(3-винилбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-нафталин-1-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(2-гидроксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(3-метилбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;- 10012589 п-толиламид 4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; сложный метиловый эфир 2-[(4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбонил)амино]бензойной кислоты; сложный метиловый эфир 3-[(4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбонил)амино]бензойной кислоты; сложный метиловый эфир 4-[(4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбонил)амино]бензойной кислоты;(2-хлорфенил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты; пиридин-4-иламид 4-(3,4-дибромбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; пиридин-2-иламид 4-(3,4-дибромбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; пиридин-3-иламид 4-(3,4-дибромбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(4-циклогексилоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(3-пропоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(3-изобутоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(3-этоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(4-пропоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(4-изобутоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-[3-(2-диметиламиноэтокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-[3-(3-диметиламинопропокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-[3-(3-пиперидин-1-илпропокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(4-этоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-[3-(3-хлорфенокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-[3-(нафталин-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-[3-(фенантрен-9-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; сложный метиловый эфир 4-[3-(4-фенилкарбамоилпиперазин-1-илметил]бензойной кислоты; фениламид 4-[3-(4-метансульфонилфенокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-[3-(3-метоксифенокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; сложный 3-(4-фенилкарбамоилпиперазин-1-илметил)фениловый эфир метансульфоновой кислоты; сложный 3-(4-фенилкарбамоилпиперазин-1-илметил)фениловый эфир бензолсульфоновой кислоты; сложный 3-(4-фенилкарбамоилпиперазин-1-илметил)фениловый эфир 4-хлорбензолсульфоновой кислоты; 2-[(4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбонил)амино]бензойная кислота (калиевая соль); 3-[(4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбонил)амино]бензойная кислота (калиевая соль); пиридин-3-иламид 4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; пиридин-2-иламид 4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; пиридин-4-иламид 4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; пиримидин-2-иламид 4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; пиридин-3-иламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; пиридин-4-иламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; пиримидин-2-иламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; пиридин-2-иламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; пиридин-3-иламид 4-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; пиридин-4-иламид 4-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; пиримидин-4-иламид 4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; пиримидин-4-иламид 4-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; пиримидин-4-иламид 4-(3,4-дибромбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; 4-[(4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбонил)амино]бензойная кислота; фениламид 4-хиноксалин-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(3,4-дихлорбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; тиазол-2-иламид 4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; тиазол-2-иламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты; метилфениламид 4-(3,4-дибромбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; фениламид 4-(2-метоксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;(4-фторфенил)амид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты. Изобретение включает также фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных формулой (I), такие как те, что раскрыты выше. Фармацевтически приемлемые соли конкретных соединений, представленных в данном документе в примерах, являются особенно предпочтительными. Подразумевается, что под фармацевтически приемлемой солью подразумевается соль свободной кислоты или основания соединения, представленного формулой (I), которая не является токсичной, биологически непереносимой или иначе биологически нежелательной. Смотри, например, публикациюS.M.Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, и Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties, Selection and Use; Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA; Zurich, 2002. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются те, которые фармакологически эффективны и подходят для контакта с тканями пациентов без нежелательной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединения формулы (I) могут обладать достаточной кислотной группой, достаточной основной группой или обоими типами функциональных групп и соответственно взаимодействовать с числом неорганических или органических оснований и неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты,дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты,бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, Y-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1 сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты. Если соединение формулы (I) содержит основный азот, то желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим методом, существующим в уровне, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота,малоновая кислота, пирувимовая кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота,олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновя кислота, альфа-гидрокси кислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота и т.п. Если соединение формулы (I) представляет собой кислоту, такую как карбоновая кислота или сульфоновая кислота, то желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим методом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием,таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла или т.п. Пояснительные примеры подходящих солей включают органические соли, образованные аминокислотами, такими как глицин и аргинин, соли аммония, карбонаты, бикарбонаты, первичные, вторичные и третичные амины, циклические амины, такие как бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, образованные натрием, кальцием, калием, магнием, марганцем, железом, медью, цинком, алюминием и литием. Изобретение также относится к способам лечения, предусматривающим использование фармацевтически приемлемых пролекарств на основе соединений формулы (I). Термин пролекарство означает предшественник определенного соединения, который после введения субъекту образует соединение invivo в результате химических или физиологических процессов, таких как сольволиз, или физиологических состояний (например, пролекарство, на которое воздействует физиологическая величина рН, превращается в соединение формулы (I. Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой пролекарство, которое не является токсичным, биологически непереносимым или иначе биологически неприемлемым для введения субъекту. Пояснительные методики для выбора и получения подходящих- 12012589 производных пролекарств описаны, например, в публикации "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaaed, Elsevier, 1985. Примеры пролекарств включают соединения, содержащие остаток аминокислоты или полипептидную цепь из двух или нескольких (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, ковалентно соединенных через амидную или сложноэфирную связь со свободной амино, гидрокси или карбоксильной группой кислоты соединения формулы (I). Примеры аминокислотных остатков включают двадцать встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых тремя буквенными символами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин,гамма-аминомасляная кислота, гомоцистеин цитруллина, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Дополнительные типы пролекарств могут быть получены, например, дериватизацией свободных карбоксильных групп структур формулы (I) в виде амидов или сложных алкиловых эфиров. Пояснительные амиды включают те амиды, которые образованы аммонием, первичными C1-6 алкиламинами и вторичными ди(C1-6 алкил)аминами. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклоалкильные или гетероарильные кольцевые фрагменты, содержащие от 1-го до 3-х гетероатомов, из которых по меньшей мере один представляет собой атом азота. Предпочтительные амиды образованы аммонием, C1-3 алкиловыми первичными аминами и ди(C1-2 алкиловыми)аминами. Примеры сложных эфиров согласно изобретению включают С 1-7 алкиловые, С 5-7 карбоциклиловые, фениловые и фенил(C16 алкиловые) сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают сложные метиловые эфиры. Пролекарства также могут быть получены дериватизацией свободных гидроксильных групп с использованием групп, включающих хемисукцинаты, сложные фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, в соответствии с методиками, упомянутыми в публикации Adv. DrugDelivery Rev. 1996, 19, 115. Карбаматные производные гидрокси и аминогрупп также могут образовывать пролекарства. Карбонатные производные, сложные сульфонатные эфиры и сложные сульфатные эфиры гидроксильных групп также могут обеспечивать образование пролекарств. Дериватизация гидроксильных групп до (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфирных, где ацильной группой может быть группа сложного алкилового эфира, необязательно замещенная одним или несколькими простыми эфирными, аминными или карбоксильными функциональными группами, или где ацильной группой является сложноэфирная группа на основе аминокислоты, как описано выше, также может быть использована для получения пролекарств. Пролекарства данного типа могут быть получены так, как описано в публикации J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Свободные амины также могут быть дериватизированы как амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все из данных пролекарственных групп могут вводить группы, включающие функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты. Фармацевтически активные метаболиты также могут быть использованы в способах согласно изобретению. Фармацевтически активный метаболит означает фармакологически активный продукт обмена веществ в организме соединения формулы (I) или его соли. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены с использованием рутинных методов, известных или доступных в уровне. Смотри, например Bertolini et al., J. Med/Chem 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997,86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331;Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); и Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Haewood Academic Publishers, 1991). Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацеически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты (объединенно агенты) настоящего изобретения используют в качестве FAAH ингибиторов в способах согласно изобретению. Агенты могут быть использованы в новых способах для лечения или предупреждения медицинских состояний, болезней или нарушений, опосредованных ингибированием или модуляцией FAAH, таких как те, что описаны в настоящем документе. Агенты согласно изобретению могут быть, поэтому, использованы как анальгетики,нейропротекторы, седативные, стимулирующие аппетит агенты или контрацептивы. Примеры медицинских состояний, болезней и расстройств включают страх, боль, нарушения сна,нарушения пищевого поведения, воспаление, множественный склероз и другие нарушения движения,синдром распространения ВИЧ, закрытое повреждение головы, инсульт, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, синдром Тоуретта, эпилепсия, болезнь Неймана-Пика, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, ретробульбарный неврит, аутоиммунный увеит, астиненция, тошнота, рвота, половая дисфункция, посттравматический стресс или церебральный вазоспазм. Таким образом, фармацевтические агенты могут быть использованы для лечения субъектов, которым поставлен диагноз или которые страдают от нарушения или состояния, опосредованного действиемFAAH. Подразумевается, что термины лечить или лечение, использованные в тексте настоящего документа, относятся к введению агента или композиции согласно изобретению субъекту с целью оказания терапевтического или профилактического действия за счет модуляции действия FAAH. Лечение включает реверсию, уменьшение интенсивности, облегчение, ингибирование распространения, уменьшение тяжести или предупреждение болезни, расстройства или состояния, или одного или нескольких симптомов такой болезни, расстройства или состояния, опосредованного модуляцией действия FAAH. Термин субъект относится к млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, такому как- 13012589 человек. Модуляторы включают и ингибиторы, и активаторы, причем ингибиторы относятся к соединениям, которые снижают, предупреждают, дезактивируют, десенсибилизируют или регулируют вниз экспрессию или активность FAAH, а активаторы представляют собой соединения, которые повышают, активируют, ускоряют, сенсибилизируют или регулируют вверх экспрессию или активностьFAAH. Соответственно, изобретение относится к способам использования фармацевтических агентов, описанных в настоящем документе, для лечения субъектов, которым поставлен диагноз или которые страдают от нарушений или состояний, опосредованных действием FAAH, таких как страх, боль, нарушения сна, нарушения пищевого поведения, воспаление или нарушения движения (например, множественный склероз). Предполагается, что симптомы или болезненные состояния включены в объем медицинских состояний, расстройств или болезней. Например, боль может быть связана с различными болезнями и расстройствами и может включать различные этиологии. Пояснительные типы болей, подлежащих лечению FAAH-модулирующим агентом согласно изобретению, включают раковую боль, постоперативную боль, боль ЖК тракта, боль при травме спинного мозга, висцеральную гипераналгезию, таламическую боль, головную боль (включая головную боль при стрессе и мигрень), поясничную боль, боль шейного отдела, мускулоскелетальную боль, боль периферической нервной системы, боль центральной нервной системы, боль, связанную с нейрогенеративными нарушениями, и менструальную боль. Синдром распространения ВИЧ включает сопутствующие симптомы, такие как потеря аппетита и тошнота. Болезнь Паркинсона включает, например, levodopa-индуцированную дискинезию. Лечение множественного склероза может включать лечение симптомов, таких как спастичность, неврогенная боль, центральная боль или дисфункция мочевого пузыря. Симптомы отмены лекарства могут быть вызваны, например,привыканием к опиатам или никотину. Тошнота или рвота могут быть вызваны химиотерапией, постоперационным состоянием или связанными с опиоидами причинами. Лечение половой дисфункции может включать улучшение либидо или задержку эякуляции. Лечение рака может включать лечение глиомы. Нарушения сна включают, например, приступы апноэ во сне, бессоницу и нарушения, требующие лечения агентом, обладающим седативным действием или эффектом наркотического типа. Нарушения пищевого поведения включают, например, анорексию или потерю аппетита, связанные с такой болезнью, как рак или ВИЧ инфекция/СПИД. В способе лечения согласно изобретению эффективное количество фармацевтического агента согласно изобретению вводят субъекту, страдающему или имеющему такой диагноз, как болезнь, расстройство или состояние. Эффективное количество означает количество или дозу, обычно достаточную для проявления желательного терапевтического или профилактического преимущественного действия у пациентов, нуждающихся в данном лечении. Эффективные количества или дозы агентов настоящего изобретения могут быть установлены рутинными методами, такими как моделирование, исследования увеличения дозы или клинические испытания, с учетом рутинных факторов, например пути или способа введения или доставку лекарства, фармакокинетики агента, тяжести и течения расстройства или состояния, предыдущей или текущей терапии пациента, состояния здоровья пациента и отклика на лекарства, и мнения лечащего врача. Примерная доза лежит в интервале значений от примерно 0,001 до примерно 200 мг агента на кг массы тела субъекта в день, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг/день, или примерно от 1 до 35 мг/кг/день, в одноразовой или разделенной единичной дозе (например, BID, TID, QID). Для человека весом 70 кг примерный интервал для подходящей дозы составляет от примерно 0,05 до примерно 7 г/день, или примерно от 0,2 до примерно 2,5 г/день. Как только наступает улучшение состояния пациента, доза может быть скорректирована для превентивного или поддерживающего курса лечения. Например, дозировка или частота введения, или оба фактора, могут быть уменьшены в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется желательный терапевтический или профилактический эффект. Безусловно, если симптомы снизились до соответствующего уровня, лечение может быть прекращено. Однако пациенты могут требовать периодического лечения на долговременной основе при возвращении симптомов. Кроме того, агенты настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с дополнительными активными соединениями при лечении вышеуказанных состояний. Дополнительные соединения могут совместно вводиться по отдельности с агентом формулы (I) или могут быть включены в состав данного агента в виде дополнительного активного ингредиента в фармацевтическую композицию согласно изобретению. В пояснительном варианте осуществления изобретения дополнительными активными соединениями являются те, которые известны или обнаружены как эффективные для лечения состояний, расстройств или болезней, опосредованных действием FAAH, такие как другой FAAH модулятор или соединение, активное для другой цели, связанной с конкретным состоянием, расстройством или болезнью. Комбинация может служить для увеличения эффективности (например,путем включения в комбинацию соединения, увеличивающего действие или эффективность агента согласно изобретению), снижения одного или нескольких побочных эффектов или снижения требуемой дозы агента согласно изобретению. В одном пояснительном варианте осуществления изобретения ком- 14012589 позиция согласно изобретению может содержать один или несколько дополнительных активных ингредиентов, выбранных из опиоидов, NSAID (например, ибупрофен, ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ 2) и напроксен), габапентина, прегабалина, трамадола, ацетаминофена и аспирина. Агенты согласно изобретению используются отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами для составления фармацевтических композиций согласно изобретению. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает: эффективное количество фармацевтического агента согласно изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтически приемлемый наполнитель относится к веществу, которое не является токсичным, биологически непереносимым или иначе биологически неприемлемым для введения субъекту, такое как инертное вещество, добавленное к фармацевтической композиции или иначе использованное как транспортное средство, носитель или разбавитель для облегчения введения фармацевтического агента, и которое совместимо с ним. Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмалов, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или несколько единичных доз фармацевтических агентов, могут быть получены с использованием подходящих фармацевтических наполнителей и методов смешения, известных сейчас или позднее или доступных специалистам в данной области. Композиции могут быть введены в способы согласно изобретению перорально, парентерально,ректально, наружным или глазным путями или ингаляцией. Препарат может быть в форме таблеток, капсул, пастилок, драже, порошков, гранул, лепшек, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно композиции составлены для внутривенного вливания, наружного введения или перорального введения. Для перорального введения композиции настоящего изобретения могут быть получены в форме таблеток или капсул или в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для получения пероральных композиций агенты могут быть составлены с получением единичных доз, например, от примерно 0,05 до примерно 50 мг/кг/день, или от примерно 0,05 до примерно 20 мг/кг/день, или от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/день. Пероральные таблетки могут включать активный ингредиент, смешанный с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как инертные разбавители, разделительные агенты, связующие агенты, смазывающие агенты, подсластители, отдушки, окрашивающие агенты и консерванты. Подходящие инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Примеры жидких пероральных наполнителей включают этанол, глицерин, воду и т.п. Крахмал, поливинилпирролидон (ПВП), гликолят натрия на основе крахмала, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются подходящими разделительными агентами. Связующие агенты могут включать крахмал и желатин. Смазывающим агентом, если таковой присутствует, может быть стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. При желании таблетки могут быть покрыты таким материалом, как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, для задержки абсорбции в желудочно-кишечном тракте, или на них может быть нанесено энтеральное покрытие. Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул активный ингредиент может быть смешан с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены смешением активного ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленом 400 или пропиленгликолем. Жидкости для перорального введения могут быть в форме суспензий, растворов, эмульсий или сиропов или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим транспортным средством перед использованием. Данные жидкие композиции необязательно могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и т.п.), неводные транспортные средства, например масло (например,миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или вода; консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие агенты, такие как лецитин; и, при желании, ароматизаторы или окрашивающие агенты. Агенты настоящего изобретения также могут быть введены не пероральными путями. Например,композиции могут быть составлены для ректального введения в виде суппозиториев. Для парентерального введения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное введение,агенты настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде стерильных водных растворов или суспензий с соответствующей величиной рН и изотоничностью или в парентерально приемлемом масле. Подходящие водные транспортные средства включают раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Данные формы будут представлены в виде единичных доз, таких как ампулы или одноразовые средства для инъекций, в формах множественных единичных доз, таких как пузырьки, из которых может быть взята определенная доза, или в твердой форме или преконцентрата, который может быть использо- 15012589 ван для получения состава для инъекций. Пояснительные дозы для инъекций могут содержать от примерно 1 до 1000 мг/кг/минута агента, смешанного с фармацевтическим носителем, на период времени от нескольких минут до нескольких дней. Для наружного введения агенты могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10% лекарства к транспортному средству. Другой путь введения агентов настоящего изобретения может предусматривать использование составов для пластыря для осуществления чрезкожного введения. Альтернативно агенты могут быть введены в способах настоящего изобретения ингаляцией назальным или ротовым путем, например в виде составов для распыления, также содержащих подходящий носитель. Примеры агентов, применяемых в способах настоящего изобретения, далее будут описаны ниже с ссылкой на пояснительные схемы синтеза для их общего получения и конкретные примеры, которые представлены после них. Специалисты поймут, что для получения различных соединений здесь исходные материалы могут быть выбраны подходящим образом, так чтобы в конечном счете желательные заместители сохранились в реакционной схеме при использовании соответствующей защиты или без таковой с образованием желательного продукта. В альтернативном варианте может оказаться необходимым или желательным использовать вместо в конечном счете желательного заместителя подходящую группу,которая может сохраниться в реакционной схеме и быть соответственно замещена желательным заместителем. Если иначе не указано, переменные имеют значения, указанные выше касательно формулы (I). Схема А Касательно схемы А, соединение формулы (IV) может быть получено взаимодействием соединения формулы (II) с соединением формулы (III), в котором Q1 представляет собой арильную группу, в условиях реакции конденсации хлорформиата. В предпочтительном варианте осуществления изобретения Q1 означает замещенный или незамещенный фенил, и реакция протекает в присутствии основания в растворителе при температуре от 0 до 50 С. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения Q1 означает фенил, и реакция протекает в присутствии пиридина в дихлорметане при 0 С с последующим нагреванием до комнатной температуры. Схема В Касательно схемы В, соединение формулы (VII) получено из соединения формулы (V). Группа Q2 представляет собой либо CH2Ar2, либо защищающую азот группу Q3, где Z представляет собой N. Соединение формулы (VII) получают взаимодействием соединения формулы (V) в условиях реакции присоединения изоцианата. В предпочтительном варианте осуществления изобретения реакцию осуществляют в растворителе при температуре от 0 до 100 С. Предпочтительные условия предусматривают использование дихлорметана при комнатной температуре. В альтернативном варианте, соединение формулы (VII) получают взаимодействием соединения формулы (V) с соединением формулы (IV) в условиях реакции конденсации арилкарбамата. В предпочтительном варианте осуществления изобретения реакция протекает в среде растворителя при температуре от комнатной до 120 С. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения Q1 означает фенил, и реакция протекает в ДМСО в микроволновом реакторе при 100 С. Схема С- 16012589 Касательно схемы С, соединение формулы (XV) получают из соединения формулы (XI). Выбирают соответствующую защитную группу Q3, совместимую с превращениями по схема С. Предпочтительно Q3 представляет собой трет-бутилкарбамоил. Соединение формулы (X) получают взаимодействием соединения формулы (XI) либо с соединением формулы (VI), либо с соединением формулы (IV), как описано в схеме В. Амин формулы (XIV) получают в результате удаления защитных групп у соединения формулы(X) реагентом в условиях, подходящих для удаления защитных группе у Q3. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (X), в котором Q3 означает третбутилкарбамоил, взаимодействует с хлоридом водорода простого эфира в присутствии или в отсутствие метанола при комнатной температуре. Соединение формулы (XV) получают взаимодействием соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XII) в условиях восстановительного аминирования в присутствии такого восстановителя, как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или фенилсилан в среде растворителя, такого как ТГФ, ДХЭ, ДХМ, метанол, этанол или простой диэтиловый эфир,при температуре от 0 до 80 С. Использование промотора или катализатора с кислотным характером, такого как металлоорганические комплексы или карбоновые кислоты, может увеличить скорость реакции и/или снизить образование побочных продуктов. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения используют триацетоксиборгидрид натрия в ДХЭ при комнатной температуре. В альтернативном варианте осуществления изобретения соединение формулы (XIII) получают взаимодействием соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII) в условиях восстановительного аминирования, как указано выше. Соединение формулы (XVI) получают удалением Q3 из соединения формулы (XIII) в условиях удаления защитных групп, как описано выше. Соединение формулы (XV) получают взаимодействием соединения формулы (XVI) либо с соединением формулы (IV), либо с соединение формулы (VI), как описано в схеме В. Схема D Касательно схемы D, соединение формулы (XIX) получают из соединения формулы (XVII), в котором Q4 представляет собой либо CONR1Ar1, либо защищающую азот группу Q3. Соединение формулы(XVII) получают по аналогии со схемой С. Соединение формулы (XIX) получают взаимодействием соединения формулы (XVII) с соединением формулы (XVIII) в условиях Mitsunobu в присутствии такого фосфина, как трифенилфосфин, или трифенилфосфина на полимерной подложке, и такого азодикарбоксилата, как ДБАД или ДЭАД, в среде органического растворителя, такого как ДХМ, ТГФ, и т.п. Схема ЕCONR1Ar1, либо защищающую азот группу Q3, полученное аналогично схеме С, превращают в соединение формулы (XXI). Соединение формулы (XXI), в котором Ar4 представляет собой остаток Ar3, как определено в формуле (I), и прямо присоединен к соединительному атому кислорода, получают взаимодействием соединения формулы (XVII) с бороновой кислотой (XX) в присутствии осушающего агента, такого как порошкообразное молекулярное сито 4, такого промотора, как ацетат меди (II), и основания, такого как пиридин или триэтиламин, в среде такого растворителя, как ДХМ или ДХЭ. В альтернативном варианте, соединение формулы (XXI), в котором Ar 4 содержит sp3 гибридизированный атом углерода,непосредственно присоединенный к соединительному атому кислорода, получают взаимодействием фенола (XVII) с соединением формулы (XXII) в условиях Mitsunobu, как описано в схеме D. Схема F Касательно схемы F, соединение формулы (XXIV), в котором Q4 имеет значения, указанные выше,получают взаимодействием соединения формулы (XVII), в котором Ar3 представляет собой остаток, как определено для формулы (I), с соединением формулы (XXII) в присутствии такого основания, как пири- 17012589 дин или триэтиламин, в среде растворителя, такого как ДХМ, при температуре от 0 С до комнатной температуры. Схема G Касательно схемы G, соединение формулы (XXV), в котором Q4 имеет значения, указанные выше, и в котором Ar3 имеет значения, определенные для формулы (I), получают, как описано в схеме С. Соединение (XXV) превращают в соединение формулы (XXVII) по реакции с соединением формулы (XXVI), в котором X1 представляет собой атом йода, брома, хлора или группу сложного трифторметансульфонатного эфира, в условиях реакции Heck в присутствии источника палладия, такого как ацетат палладия (II),фосфинового лиганда, такого как трифенилфосфин, необязательного промотора, такого как тетрабутиламмонийхлорид, и основания, такого как водный раствор карбоната калия, в среде растворителя, такого как ДМФ. Схема Н Касательно схемы Н, соединение формулы (XXX), в котором Q4 имеет значения, определенные выше, получают из соединения формулы (XXVIII) или (XXXI), каждое из которых доступно после получения согласно схеме С. Ar3 и X1 имеют значения, определенные выше. Соединение формулы (XXX) получают взаимодействием соединения формулы (XXVIII) с соединением формулы (XXIX) в условияхSonogashira, в присутствии палладийсодержащего соединения, такого как палладий на углероде,Pd2(dba)3, Pd2(dba)3 СНС 13, Pd(PtBu3)2, Pd2(dba)2CHCl3/Pd(PtBu3)2, Pd(OAc)2, Pd(PhCN)2Cl2 или PdCl2, и основания, такого как триэтиламин, ДИЭА, ди-изо-пропиламин, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в среде такого растворителя, как ТГФ, ДМЭ, диоксан, ДХЭ, ДХМ, толуол и ацетонитрил,при температуре от 0 до 100 С. Может быть необходимым или желательным использовать стехиометрические количества соли меди, такой как CuI, и фосфиновых лигандов, таких как PPh3 или (PtBu)3. Кроме того, использование воды в качестве сорастворителя может ускорить реакцию и предотвратить образование побочных продуктов. В альтернативном варианте, соединение формулы (XXX) получают взаимодействием соединения формулы (XXXI) с соединением формулы (XXVI) при использовании условий реакции Sonogashira. Схема I Как изображено выше, соединение формулы (XXXII), в котором Q4 имеет значения, указанные выше, полученные по аналогии со схемой С, взаимодействуют с соединением формулы (XXXIII) в присутствии такого основания, как гидрид натрия, и источника палладия, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладия(O), в растворителе, таком как п-бутанол, при температуре от комнатной температуры до 116 С. Схема J Касательно схемы J, соединение формулы (XL) получают из соединения формулы (XXXV), в котором Q3 представляет собой защищающую азот группу. Выбрана защитная группа Q3, совместимая со- 18012589 способами, определяемыми схемой J, например бензил. Соединение формулы (XXXVI) может быть получено из коммерческого источника или может быть получено из подходящего бромида, спирта, альдегида или другого предшественника известными в уровне методами. Соединение формулы (XXXVII) получают обработкой соединения формулы (XXXVI) таким основанием, как гидрид натрия, в среде растворителя, такого как ДМСО, с последующей обработкой соединением формулы (XXXV). Соединение формулы (XXXVIII) получают обработкой соединения формулы (XXXVII) катализатором, таким как оксид платины(II) в таком растворителе, как метанол, в присутствии газообразного водорода, находящегося под давлением 10-100 фунт/кв.дюйм. Соединение формулы (XXXIX) получают по реакции соединения формулы (XXXVIII) с реагентом, способным удалить защитную группу Q3. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в котором Q3 означает бензил, подходящие условия включают катализатор, такой как палладий на углероде, в растворителе, таком как этанол, в присутствии газообразного водорода, находящегося под давлением 20-100 фунт/кв.дюйм. Соединение формулы (XL) получают по реакции соединения формулы (XXXIX) с простым эфиром соединения формулы (IV) или соединением формулы (VI), как описано в схеме В. Следующие конкретные примеры представлены для дополнительного пояснения изобретения и различных предпочтительных вариантов его осуществления. Примеры Химия. При получении характеристических данных, описанных ниже в примерах, следовали следующим аналитическим методам. Препаративную ГПЖХ с обращением фаз проводили в следующих условиях: прибор, Waters; колонка Waters Xterra C-18, 5 мкм, 1950 мм; скорость истечения, 30 мл/мин; детекция, = 254 нм; градиент от 5 до 100% ацетонитрил/вода (0,1% муравьиной кислоты) в течение 8 мин. Аналитическую ГПЖХ с обращением фаз проводили в следующих условиях: прибор Shimadzu; колонка Princeton SPHER HTS, 5 мкм, 350 мм; скорость истечения 2,2 мл/мин; детекция, Sedex 75 ELS в сочетании с масс-спектрометром с электрораспылением Finnigan AQA; градиент от 0,1 до 100% ацетонитрил/вода (0,1% трифторуксусной кислоты) в течение 8 мин. Если не указано иначе, колоночную хроматографию проводили на силикагеле, элюируя 2 М NH3 в МеОН/ДХМ. Масс-спектры были получены на Finnigan AQA с использованием электрораспылительной ионизации (ЭРИ) либо в положительном, либо в отрицательном режиме, как указано. ЯМР спектры снимали на любом спектрометре Varian модель VXR-300S(300 МГц). Формальные данные 1H ЯМР представляют собой: химический сдвиг в млн.д. вниз поля тетраметилсиланового эталона (мультиплетность, константа сочетания J в Гц, интеграция). В тех случаях, где растворы концентрированные, их концентрировали в ротационном испатрителе при пониженном давлении. В примерах с 1 по 17 описан синтез промежуточных соединений, использованных для получения некоторых соединений настоящего изобретения. Пример 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-фенилкарбамоилпиперазин-1-карбоновой кислоты Раствор сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (114 г) в ДХМ (500 мл) охлаждали на ледяной бане и обрабатывали фенилизоцианатом (65 мл). Через 1 час (ч) баню удаляли. Через 15 ч полученную смесь фильтровали и твердое вещество промывали дихлорметаном (ДХМ, 2100 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде аморфного вещества (95 г). Пример 2. Фениламид пиперазин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение) Раствор сложного трет-бутилового эфира 4-фенилкарбамоилпиперазин-1-карбоновой кислоты (50 г) в МеОН (1 л) обрабатывали 2 М раствором HCl в Et2O (164 мл). Через 48 ч образовавшуюся суспензию разбавляли Et2O (1 л) и фильтровали. Твердое вещество промывали Et2O (3100 мл) и сушили под вакуумом, в результате чего получали белый порошок (32 г). Данный порошок разделяли между ДХМ (400 мл) и 10%-ным водным раствором КОН (400 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2400 мл). Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4) и концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного вещества (26 г). Пример 3. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-фторфенилкарбамоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение). Соединение, указанное в заголовке, получено по аналогии с примером 1, при использовании 4 фторфенилизоцианата. Пример 4. (4-Фторфенил)амид пиперазин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение) Соединение, указаное в заголовке, получено по аналогии с примером 2, при использовании сложного трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенилкарбамоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Пример 5. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(3,4-дибромбензил)пиперазин-1-карбоновой кислотыРаствор сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,5 г) и 3,4 дибромбензальдегида (5,0 г) в ДХМ (80 мл) обрабатывали NaB(OAc)3H (5,6 г). Через 16 ч образовавшуюся смесь обрабатывали 10%-ным водным раствором КОН (80 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ(180 мл). Органические экстракты объединили и сушили (MgSO4). Большую часть растворителя удалили концентрированием. После стояния в течение ночи образовавшаяся смесь образовала кристаллы, которые отфильтровали и промыли ДХМ (15 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение виде белого кристаллического вещества (6,0 г). Пример 6. 1-(3,4-Дибромбензил)пиперазин (промежуточное соединение).(6,0 г) в МеОН (100 мл) обрабатывали 2 М-ным раствором HCl в Et2O (28 мл). Через 16 ч образовавшуюся суспензию разбавляли Et2O (100 мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали Et2O (220 мл) и сушили под вакуумом, в результате чего получали белое твердое вещество (5,0 г). Данное твердое вещество распределяли между 10%-ным водным раствором KOH (50 мл) и ДХМ (350 мл). Объединенные органические экстракты осушали(MgSO4) и концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного блестящего масла. Пример 7. Сложный трет-бутиловый эфир 4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с примером 5 при использовании хинолин-3-карбальдегида. Пример 8. 3-Пиперазин-1-илметилхинолин (промежуточное соединение). Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с примером 6 при использовании сложного трет-бутилового эфира 4-хинолин-3-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты. Пример 9. Фениламид 4-(3-гидроксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение). К раствору фениламида пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,0 г) и 3-гидроксибензальдегида (3,0 г) в ДХМ (200 мл) добавляли уксусную кислоту (1,1 мл), а затем порциями добавляли NaB(OAc)3H (6,0 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. 10% водный раствор NaOH (30 мл) добавляли до тех пор, пока величина рН водной фазы не достигла 11. Затем добавляли 1 н. раствор HCl до тех пор, пока величина рН водной фазы не достигла 6-7. Водную фазу экстрагировали ДХМ (200 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали. После хроматографии остатка получали указан- 20012589 ное в заголовке соединение виде белого вещества (2,5 г). Пример 10. Фениламид 4-(4-гидроксибензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение). Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с примером 9 при использовании 4 гидроксибензальдегида. Пример 11. 6-Хлорхинолин-2-карбальдегид (промежуточное соединение). Суспензию 6-хлор-2-метилхинолина (355 мг) и SeO2 (233 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали при 80 С в течение 16 ч. Образовавшуюся черную смесь фильтровали через диатомную землю. После концентрирования фильтрата получали соединение, указанное в заголовке, в виде желтого порошка (324 мг). Пример 12. 8-Хлорхинолин-2-карбальдегид(промежуточное соединение). Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с примером 11 при использовании 8 хлор-2-метилхинолина. Пример 13. 1-Метил-1 Н-индол-5-карбальдегид (промежуточное соединение).[2.2.2]октаном (38 мг). Полученную смесь нагревали при 90 С в течение 5 ч и охлаждали до комнатной температуры (кт). Добавляли EtOAc (10 мл) и воду (10 мл) и водную фазу экстрагировали EtOAc (310 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (120 мл), осушали (MgSO4) и концентрировали. После хроматографии остатка (0-50% EtOAc-гексан) получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (46%). Пример 14. 1-Метил-1 Н-индол-6-карбальдегид (промежуточное соединение). Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с примером 13 при использовании индол-6-карбоксальдегида. Пример 15. Сложный фениловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты (промежуточное соединение). К раствору 2-аминопиридина (3,0 г) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли фенилхлорформиат (1,0 г; 0,8 мл) при 0 С, а затем другую порцию фенилхлорформиата (1,0 г, 0,8 мл). Реакционной смеси позволяли нагреться до кт. Через 18 ч смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл). Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии, в результате чего получали белое твердое вещество (1,7 г). Пример 16. Сложный фениловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты (промежуточное соединение). Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с примером 15 при использовании 3 аминопиридина. Пример 17. Сложный фениловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с примером 15 при использовании 4 аминопиридина. Пример 18. Фениламид 4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (промежуточное Раствор фениламида пиперазин-1-карбоновой кислоты (103 мг) и 2-нафтальдегида (94 мг) в ДХМ (2 мл) обрабатывали NaB(OAc)3H (148 мг). Через 16 ч полученную смесь обрабатывали 10% водным раствором KOH (2 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (23 мл). Объединенные экстракты сушили(MgSO4) и концентрировали. После хроматографической обработки остатка получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого вспененного вещества (111 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,85-7,80 (м,3H), 7,74 (с, 1 Н), 7,52-7,45 (м, 3H), 7,35-7,25 (м, 4 Н), 7,05-7,00 (м, 1 Н), 6,37 (ушир.с, 1 Н), 3,69 (с, 2 Н),3,53-3,48 (м, 4 Н), 2,55-2,49 (м, 4 Н). Примеры 19-84 получали из фениламида пиперазин-1-карбоновой кислоты и указанных карбонильных соединений по аналогии с примером 18. Продукты выделяли либо фильтрованием реакционной смеси, либо колоночной хроматографией. Пример 19. Фениламид 4-хинолин-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты. Раствор 1-(3,4-дибромбензил)пиперазина (167 мг) в ДХМ (2 мл) обрабатывали 3-фторфенилаизоцианатом (0,07 мл). Через 16 ч образовавшуюся смесь обрабатывали на хроматографе, в результате чего получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого вспененного вещества (188 мг). 1H ЯМР(400 МГц, CDCl3): 7,61 (д, J=2,0 Гц, 1 Н), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 1 Н), 7,31-7,12 (м, 3H), 7,01-6,97 (м, 1 Н), 6,756,99 (м, 1 Н), 6,47 (ушир.м, 1 Н), 3,51-3,47 (м, 4 Н), 3,45 (с, 2 Н), 2,48-2,43 (м, 4 Н). Примеры 86-96 получали из 1-(3,4-дибромбензил)пиперазина и указанных изоцианатов по аналогии с примером 85. Продукты выделяли либо фильтрованием реакционной смеси, либо хроматографией. Пример 86. (4-Фторфенил)амид 4-(3,4-дибромбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.