Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ НЕПРИЛИЗИНА Настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где значения R1, R2, R3, R5, В 1, Х и n определены в настоящей заявке. Также описан способ получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их применение в терапии. Кроме того, описана комбинация фармакологически активных средств и фармацевтическая композиция. 019511 Уровень техники Эндогенные предсердные натрийуретические пептиды (ANP), также называющиеся предсердными натрийуретическими факторами (ANF), у млекопитающих выполняют роль диуретиков, натрийуретиков и сосудорасширяющих средств. Природные пептиды ANF метаболически инактивируются, в частности, разрушающим ферментом, для которого установлено, что он соответствует ферменту нейтральной эндопептидазе(NEP) ЕС 3.4.24.11, также ответственному, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов. Нейтральная эндопептидаза (ЕС 3.4.24.11; энкефалиназа; атриопептидаза; NEP) является содержащей цинк металлопротеазой, которая расщепляет различные пептидные субстраты по аминной стороне гидрофобных остатков [см. Pharmacol Rev, vol. 45, p. 87 (1993)]. Субстраты для этого фермента включают, но не ограничиваются только ими, предсердный натрийуретический пептид (ANP, также называющиеся, какANF), натрийуретический пептид головного мозга (BNP), мет- и лей-энкефалин, брадикинин, нейрокинин А,эндотелин-1 и вещество P. ANP является активным сосудорасширяющим средством и натрийуретическим средством [см. J Hypertens, vol. 19, p. 1923 (2001)]. Вливание ANP здоровым субъектам приводит к заметному воспроизводимому усилению натрийуреза и диуреза, включая усиление фракционной экскреции натрия,скорости мочеотделения и скорости клубочковой фильтрации [см. J Clin Pharmacol, vol. 27, p. 927 (1987)]. Однако, ANP обладает малым периодом полувыведения из кровотока и показано, что в мембранах коркового слоя почек NEP является основным ферментом, обеспечивающим разложение этого пептида [см. Peptides,vol. 9, p. 173 (1988)]. Таким образом, ингибиторы NEP (ингибиторы нейтральной эндопептидазы, NEPi) должны увеличивать содержание ANP в плазме и, следовательно, предположительно индуцируют натрийуретические и диуретические эффекты. Этот фермент участвует в разложении различных биологически активных олигопептидов, расщепляя пептидные связи в аминной стороне гидрофобных аминокислотных остатков. Подвергающиеся метаболизму пептиды включают предсердный натрийуретический пептид (ANP), бомбезин, брадикинин, пептид, связанный с геном кальцитонина, эндотелины, энкефалины, нейротензин, вещество Р и вазоактивный пептид кишечника. Некоторые из этих пептидов обладают активной сосудорасширяющей и нейрогормональной функциями, диуретической и натрийуретической активностью или опосредуют поведенческие эффекты. Краткое изложение сущности изобретения Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, которые применимы в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы, например, в качестве ингибиторов разлагающего ANF фермента у млекопитающих, так что они пролонгируют и усиливают диуретическое, натрийуретическое и сосудорасширяющее воздействие ANF у млекопитающих путем ингибирования его разложения на менее активные метаболиты. Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения патологических состояний и нарушений, реагирующих на ингибирование нейтральной эндопептидазы (NEP) ЕС 3.4.24.11. Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, путем ингибирования нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 могут усиливать биологические эффекты биологически активных пептидов. Таким образом, эти соединения, в частности, применимы для лечения целого ряда нарушений, включая гипертензию, легочную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, резистентную гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, стенокардию, ренальную недостаточность (диабетическую или недиабетическую), почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическую нефропатию, недиабетическую нефропатию, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермию, гломерулярный склероз, протеинурию при первичном заболевании почек, почечно-сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию и терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальную дисфункцию, диастолическую дисфункцию, гипертрофическую кардиомиопатию, диабетическую кардиомиопатию, суправентрикулярную и вентрикулярную аритмию, фибрилляцию предсердий (AF), фиброз сердца,трепетание предсердий, разрушительное ремоделирование сосудов, стабилизацию бляшки, инфаркт миокарда (MI), фиброз почек, поликистозное заболевание почек (PKD), легочную артериальную гипертензию,почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурию, асциты. Кроме того, вследствие их способности усиливать воздействие ANF, эти соединения применимы для лечения глаукомы. Дополнительным следствием их способности ингибировать нейтральную эндопептидазу ЕС 3.4.24.11 соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут проявлять активность для лечения в других областях, включая, например, лечение нарушения менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных нарушений (в особенности мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, отторжения трансплантата). Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, должны лечить астму, обструктивное апноэ во сне, воспаление, лейкоз, боль, эпилепсию, аффективные расстройства, такие как депрессия, и психотическое патологическое состояние, такое как слабоумие и старческая спутанность сознания, ожирение и желудочно-кишечные нарушения (в особенности диарею и синдром раздраженной толстой кишки), заживление ран (в особенности диабетических и венозных язв и пролежней),септический шок, модулировать секрецию желудочного сока, лечить гиперренинемию, муковисцидоз, рестеноз, диабет типа 2, метаболический синдром, осложнения при диабете и атеросклероз, мужскую и жен-1 019511 скую половую дисфункцию. В предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения сердечно-сосудистых нарушений. Настоящее изобретение относится к соединениям, способам их применения и их применению, описанным в настоящем изобретении. Примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения любой из формул I' и I-VIIC или их фармацевтически приемлемую соль и соединения, приведенные в примерах. Поэтому настоящее изобретение относится к соединению формулы (I') или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 обозначает Н, С 1-С 7-алкил, гидроксигруппу,С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген, -SH, -S-С 1-С 7-алкил или NRaRb;R2 в каждом случае независимо обозначает С 1-С 7-алкил, галоген, NO2, CN, С 1-С 7 алканоиламиногруппу, С 3-С 7-циклоалкил, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген-С 1-С 7-алкил,-NRaRb, С 6-С 10-арил, гетероарил или гетероциклил, где Ra и Rb в каждом случае независимо обозначают Н или С 1-С 7-алкил;R4 обозначает С 6-С 10-арил или гетероарил, который может быть моноциклическим или бициклическим и который необязательно может содержать один или более заместителей, независимо выбранных из группы,включающей гидроксигруппу, гидрокси-С 1-С 7-алкил, нитрогруппу, -NRaRb, -С(O)С 1-С 7-алкил, С(O)-O-С 1-С 7 алкил, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген, С 1-С 7-алкил, галоген-С 1-С 7-алкил, С 2-С 7-алкенил, С 6-С 10-арил, гетероарил, -NHSO2-С 1-С 7-алкил и бензил; или R4 обозначает гетероциклил, который необязательно может содержать один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С 1-С 7-алкил, аминогруппу, С(O)-O-С 1-С 7-алкил, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген, С 1-С 7 алкил, галоген-С 1-С 7-алкил, С 6-С 10-арил, гетероарил, -NHSO2-С 1-С 7-алкил и бензил;X и X1 независимо обозначают ОН, -O-С 1-С 7-алкил, -NRaRb, -NHS(O)2-C1-С 7-алкил, -NHS(O)2-бензил или -О-С 6-С 10-арил, где алкил необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С 6-С 10-арил, гетероарил, гетероциклил, C(O)NH2, C(O)NH-С 1-С 6-алкил и С(O)N(С 1 С 6-алкил)2; В 1 обозначает -C(O)NH- или -NHC(O)-; А 1 обозначает связь или линейный или разветвленный С 1-С 7-алкилен, который необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С 3-С 7-циклоалкил,С 1-С 7-алкоксигруппу, гидроксигруппу и О-ацетат; где два присоединенных к одному атому алкила необязательно могут объединяться с образованием С 3-С 7-циклоалкила; или А 1 обозначает линейный или разветвленный С 1-С 7-алкенилен; или А 1 обозначает линейный С 1-С 4-алкилен, где один или более атомов углерода заменен (заменены) гетероатомом, выбранным из О, NRc; и А 1 необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и С 1-С 7-алкил; где Rc в каждом случае независимо обозначает Н, С 1-С 7-алкил, -С(O)-O-С 1-С 7-алкил или -СН 2 С(O)ОН; или А 1 обозначает фенил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С 1-С 7-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, галоген-С 1-С 7 алкил, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген, -NRaRb, -ОСН 2 СО 2 Н и -OCH2C(O)NH2; или А 1 обозначает С 3-С 7 циклоалкил; А 1 обозначает-С 1-С 4 алкиленгетероциклил-, где А 1 может присоединяться любой стороной; и А 2 обозначает связь или линейный или разветвленный С 1-С 7-алкилен, который необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С 1-С 7 алкоксигруппу, гидроксигруппу, О-ацетат и С 3-С 7 циклоалкил;n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-10 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, и каждый гетероциклил представляет собой моноциклический насыщенный или частично насыщенный,но неароматический фрагмент, содержащий 4-7 кольцевых атомов, выбранных из числа атомов углерода и 1-5 гетероатомов, где каждый гетероатом гетероарила или гетероциклила независимо выбран из О, N и S.-2 019511 Поэтому настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 обозначает Н или С 1-С 7-алкил;R2 в каждом случае независимо обозначает С 1-С 7-алкил, галоген, NO2, CN, С 1-С 7 алканоиламиногруппу, С 3-С 7-циклоалкил, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген-С 1-С 7-алкил, NRaRb, С 6-С 10-арил, гетероарил или гетероциклил, где Ra и RB в каждом случае независимо обозначают Н или С 1-С 7-алкил;R4 обозначает С 6-С 10-арил или гетероарил, который может быть моноциклическим или бициклическим и который необязательно может содержать один или более заместителей, независимо выбранных из группы,включающей гидроксигруппу, гидрокси-С 1-С 7-алкил, аминогруппу, C(O)-O-C1-С 7-алкил, С 1-С 7 алкоксигруппу,галоген,С 1-С 7-алкил,галоген-С 1-С 7-алкил,С 6-С 10-арил,гетероарил,-NHSO2-С 1-С 7-алкил и бензил; или R4 обозначает гетероциклил, который необязательно может содержать один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу, гидроксигруппу,гидрокси-С 1-С 7-алкил, аминогруппу, С(O)-O-С 1-С 7-алкил, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген, С 1-С 7-алкил, галоген-С 1-С 7-алкил, С 6-С 10-арил, гетероарил, -NHSO2-С 1-С 7-алкил и бензил;X и X1 независимо обозначают ОН, -O-С 1-С 7-алкил, NRaRb или -О-С 6-С 10-арил, где алкил необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С 6-С 10-арил,гетероарил, гетероциклил, C(O)NH2, C(O)NH-С 1-С 6-алкил и С(O)N(С 1-С 6-алкил)2; В 1 обозначает -C(O)NH- или -NHC(O)-; А 1 обозначает связь или линейный или разветвленный С 1-С 7-алкилен, который необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С 3-С 7-циклоалкил,С 1-С 7-алкоксигруппу, гидроксигруппу и О-ацетат; где два присоединенных к одному атому алкила необязательно могут объединяться с образованием С 3-С 7-циклоалкила; или А 1 обозначает фенил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С 1-С 7-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, галоген-С 1-С 7 алкил, гидроксигруппу, С 1-С 7 алкоксигруппу, галоген, -NRaRb , -ОСН 2 СО 2 Н и -OCH2C(O)NH2; или А 1 обозначает С 3-С 7-циклоалкил; А 1 обозначает-С 1-С 4 алкиленгетероциклил-, где А 1 может присоединяться любой стороной; и А 2 обозначает связь или линейный или разветвленный С 1-С 7-алкилен, который необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С 1-С 7 алкоксигруппу, гидроксигруппу, О-ацетат и С 3-С 7-циклоалкил;n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-10 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, и каждый гетероциклил представляет собой моноциклический насыщенный или частично насыщенный,но неароматический фрагмент, содержащий 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, где каждый гетероатом гетероарила или гетероциклила независимо выбран из О, N и S. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения у субъекта нарушений или заболеваний, реагирующих на ингибирование нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 (NEP),путем введения субъекту соединения любой из формул I' и I-VIIC или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, так что у субъекта подвергается лечению нарушение или заболевание, реагирующее на ингибирование нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 (NEP). В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения гипертензии, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, ренальной недостаточности (диабетической или недиабетической),почечной недостаточности (включая отек и удерживание соли), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулярного склероза,протеинурии при первичном заболевании почек, почечно-сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции, диастоличе-3 019511 ской дисфункции, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и вентрикулярной аритмии, фибрилляции предсердий (AF), фиброза сердца, трепетания предсердий,вредного ремоделирование сосудов, стабилизации бляшки, инфаркта миокарда (MI), фиброза почек, поликистозного заболевания почек (PKD), легочной артериальной гипертензии, почечной недостаточности(включая отек и удерживание соли), циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма (первичного и вторичного) и гиперкальциурии, асцитов, глаукомы, нарушений менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных нарушений (в особенности мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, отторжения трансплантата), астмы, обструктивного апноэ во сне, воспаления, лейкоза, боли, эпилепсии, аффективных расстройств, таких как депрессия, и психотического патологического состояния, такого как слабоумие и старческая спутанность сознания, ожирения и желудочно-кишечных нарушений (в особенности диареи и синдрома раздраженной толстой кишки),заживления ран (в особенности диабетических и венозных язв и пролежней), септического шока, нарушения функции выработки желудочного сока, гиперренинемии, муковисцидоза, рестеноза, диабета типа 2, метаболического синдрома, осложнений при диабете и атеросклероза, мужской и женской половой дисфункции; включающему введение субъекту соединения любой из формул I' и I-VIIC или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, так что субъект подвергается лечению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение любой из формул I' и I-VIIC или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинациям, содержащим соединение любой из формул I' и I-VIC или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтическим комбинациям одного или большего количества терапевтически активных средств. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования у субъекта нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 путем введения субъекту соединения любой из формул I' и IVIIC или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, так что ингибируется нейтральная эндопептидаза ЕС 3.4.24.11. Подробное описание изобретения Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении Приведенные ниже в настоящем изобретении ссылки на соединения формулы I или I' в равной степени применимы к соединениям любой из формул IA-VIIC. Приведенные ниже в настоящем изобретении ссылки на варианты осуществления в равной степени применимы к соединениям формулы I или I' и к соединениям любой из формул IA-VIIC в той степени, в которой используются варианты осуществления. Ниже описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что характеристики, указанные для каждого варианта осуществления, можно объединить с другими указанными характеристиками и получить другие варианты осуществления. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I или I',или его фармацевтически приемлемой соли, в которойR2 в каждом случае независимо обозначает С 1-С 7-алкил, галоген, С 3-С 7-циклоалкил, гидроксигруппу,С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген-С 1-С 7-алкил, -NRaRb, С 6-С 10-арил, гетероарил или гетероциклил, где Ra и Rb в каждом случае независимо обозначают Н или С 1-С 7-алкил;R4 обозначает С 6-С 10-арил или гетероарил, который может быть моноциклическим или бициклическим и который необязательно может содержать один или более заместителей, независимо выбранных из группы,включающей гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген, С 1-С 7-алкил, галоген-С 1-С 7-алкил С 6-С 10-арил,гетероарил, -NHSO2-С 1-С 7-алкил и бензил;X и X1 независимо обозначают ОН, -О-С 1-С 7-алкил или NRaRb; В 1 обозначает -C(O)NH- или -NHC(O)-; А 1 обозначает линейный или разветвленный С 1-С 7-алкилен, который необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С 3-С 7-циклоалкил, С 1-С 7 алкоксигруппу, гидроксигруппу и О-ацетат; где два присоединенных к одному атому алкила необязательно могут объединяться с образованием С 3-С 7-циклоалкила; или А 1 обозначает фенил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С 1-С 7-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, галоген-С 1-С 7 алкил, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген, -NRaRb , -ОСН 2 СО 2 Н и -OCH2C(O)NH2; и А 2 обозначает связь или линейный, или разветвленный С 1-С 7-алкилен, который необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С 1-С 7 алкоксигруппу, гидроксигруппу, О-ацетат и С 3-С 7-циклоалкил; иn равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-10 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, и-4 019511 каждый гетероциклил представляет собой моноциклический насыщенный или частично насыщенный,но неароматический фрагмент, содержащий 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, где каждый гетероатом гетероарила или гетероциклила независимо выбран из О, N и S. Некоторые соединения формулы I или I' включают соединения формулы IA, в которых атом углерода,к которому присоединены бифенильные группы, обладает стереохимической конфигурацией (R) или их фармацевтически приемлемую соль, в которой X, R1, R2, В 1, R3 и n обладают определениями,приведенными выше для формулы I или I'. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или I или их фармацевтически приемлемой соли, в которой n равно 1, 2, 3, 4 или 5; R2 обозначает галоген и присоединен в мета-положении и другие необязательные группы R2 независимо представляют собой С 1-С 7 алкил, NO2, CN, галоген, С 3-С 7-циклоалкил, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген-С 1-С 7-алкил,NRbRc, С 6-С 10-арил, гетероарил или гетероциклил. Этот вариант осуществления иллюстрируется соединениями формул IB и IC или их фармацевтически приемлемой солью, в которой X, R1, R2, В 1, R3 обладают определениями, приведенными выше для формулы I или I'; р равно 0, 1, 2, 3 или 4 и R2a обозначает галоген. Некоторые соединения формулы I или I' включают соединения формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, в которой X, X1, А 1, R1, R2 и n обладают определениями,приведенными выше для формулы I или I'. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы II, в которых атом углерода, к которому присоединены бифенильные группы, обладает стереохимической конфигурацией (R). Этот вариант осуществления иллюстрируется соединениями формулы IIA: или их фармацевтически приемлемой солью, в которой X, X1, А 1, R1, R2 и n обладают определениями,приведенными выше для формулы I или I'.-5 019511 Некоторые соединения формулы I, I' или II включают соединения формулы IIB или IIC или их фармацевтически приемлемую соль, в которой X, X1, А 1, R1, R2 обладают определениями, приведенными выше для формулы I или I'; р равно 0, 1, 2, 3 или 4 и R2a обозначает галоген. Некоторые соединения формулы I или I' включают соединения формулы III или их фармацевтически приемлемую соль, в которой X, X1, А 1, R1, R2 и n обладают определениями,приведенными выше для формулы I или I'. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы III, в которых атом углерода, к которому присоединены бифенильные группы, обладает стереохимической конфигурацией (R). Этот вариант осуществления иллюстрируется соединениями формулы IIIA: или их фармацевтически приемлемой солью, в которой X, X1, А 1, R1, R2 и n обладают определениями,приведенными выше для формулы I или I'. Некоторые соединения формулы III включают соединения формулы IIIB или IIIC: или их фармацевтически приемлемую соль, в которой X, X1, А 1, R1, R2 обладают определениями, приведенными выше для формулы I или I'; р равно 0, 1, 2, 3 или 4 и R2a обозначает галоген. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению любой из формулI', I-IC, II-IIC и III-IIIC или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которых А 1 обозначает линейный С 1-С 7-алкилен, который необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С 1-С 7-алкоксигруппу, гидроксигруппу, О-ацетат и С 3-С 7-циклоалкил; где два присоединенных к одному атому алкила необязательно могут объединяться с образованием С 3-С 7-циклоалкила. Другой вариант осуществления включает соединения любой из формул I', I-IC, II-IIC и III-IIIC или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемую соль, в которых А 1 обозначает -СН 2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- или А 1 описывается следующими формулами: где Rc1, Rc2, Rd1, Rd2, Re1, Re2, Re3 и Re4 независимо обозначают Н, галоген, С 3-С 7-циклоалкил, или С 1-С 7 алкил; и альтернативно Rc1 и Rc2 или Rd1 и Rd2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать С 3-С 7-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления А 1 является одним из следующих: Еще один другой вариант осуществления включает соединения любой из формул I', I-IC, II-IIC и IIIIIIC или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемую соль, в которых А 1 описывается следующими формулами: где Rf1, Rf2, Rf3 И Rf4 независимо обозначают H, галоген, О-ацетат или C1-С 7-алкил. В другом варианте осуществления А 1 является одним из следующих: В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению любой из формул I', I-IC, II-IIC и III-IIIC или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которых А 1 обозначает С 3-С 7-циклоалкил. Примерами этого варианта осуществления являются соединения любой из формул I', I-IC, II-IIC и III-IIIC, в которых А 1 выбран из числа следующих: В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению любой из формул I', I-IC, II-IIC и III-IIIC или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которых А 1 обозначает линейный или разветвленный С 2-С 7-алкенилен. Примером С 2-С 7-алкенилена является транс СН=СН. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению любой из формул I', I-IC, II-IIC и III-IIIC или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или-7 019511 его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которых А 1 обозначает линейный С 1-С 4-алкилен, где один или более атомов углерода заменен (заменены) гетероатомом, выбранным из группы, включающей О,NRc; и А 1 необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и С 1-С 7-алкил; где Rc в каждом случае независимо обозначает Н, С 1-С 7-алкил, -С(O)O C1-C7 алкил или СН 2 С(O)ОН. Один другой вариант осуществления включает соединения формул I', I-IC, II-IIC иIII-IIIC, в которых А 1 является одним из следующих: В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению любой из формул I', I-IC, II-IIC и III-IIIC или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которых А 1 обозначает необязательно замещенный фенил или гетероарил, где необязательные заместители являются такими, как определено для формулы I илиI'. Некоторые соединения указанного выше варианта осуществления включают соединения любой из формулы I', I-IC, II-IIC и III-IIIC или их фармацевтически приемлемую соль, в которой А 1 обозначает 5-членный кольцевой гетероарил. Этот вариант осуществления иллюстрируется соединениями формулы IV: или их фармацевтически приемлемой солью, в которой X, X1, В 1, R1, R2 и n обладают определениями,приведенными выше для формулы I или I' и Y 1, Y2 и Y3 независимо обозначают N, NH, S, О или СН и вместе с кольцевыми атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное гетероарильное кольцо. В одном воплощении этого варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IVA или их фармацевтически приемлемой соли, в которой X, X1, В 1, R1, R2, Y1, Y2, Y3 и n обладают определениями, приведенными выше для формул I, I' или IV. В одном воплощении этого варианта осуществления Y1, Y2 и Y3 и вместе с кольцевыми атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из группы, включающей фуран, тиофен, пиррол, пиразол, оксазол, тиазол, оксадиазол, тиадиазол и триазол. Один другой вариант осуществления включает соединения формулы IV или VIA или их фармацевтически приемлемую соль, в которой 5-членный гетероарил является одним из следующих: В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IV илиR2 обозначает галоген в мета-положении и другие необязательные группы R2 независимо представляют собой С 1-С 7-алкил, NO2, CN, галоген, С 3-С 7-циклоалкил, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген-С 1 С 7 алкил, NRbRc, С 6-С 10-арил, гетероарил или гетероциклил. В еще одном воплощении указанного выше варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I', I-IC, II-IIC или III-IIIC, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой А 1 обозначает 5-членный кольцевой гетероарил, присоединенный к амиду В 1 по атому азота. Этот вариант осуществления иллюстрируется соединениями формул V или VA или их фармацевтически приемлемой солью, в которой X, X1, В 1, R1, R2 и n обладают определениями,приведенными выше для формулы I или I' и каждый Y4 независимо обозначают N, S, О или СН. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V или VA, в которых n равно 1, 2, 3, 4 или 5; R2 обозначает галоген в мета-положении и другие необязательные группы R2 независимо представляют собой С 1-С 7-алкил, NO2, CN, галоген, С 3-С 7-циклоалкил, гидроксигруппу, С 1-С 7 алкоксигруппу, галоген-С 1-С 7-алкил, NRbRc, С 6-С 10-арил, гетероарил или гетероциклил. В еще одном воплощении указанного выше варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединению любой из формул I', I-IC, II-IIC и III-IIIC или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которых А 1 обозначает фенил или 6-членный кольцевой гетероарил, где фенил и гетероарил необязательно содержат следующие заместители: С 1-С 7-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, галоген-С 1-С 7-алкил, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу,галоген, NRaRb, -OCH2CO2H, или -OCH2C(O)NH2. Одно воплощение этого варианта осуществления включает соединения любой из формул I', I-IC, II-IIC и III-IIIC или их фармацевтически приемлемую соль, в которых А 1 присоединен к амиду В 1 и к фрагментам С(O)Х 1 в пара-положении. Другое воплощение этого варианта осуществления включает соединения любой из формулы I', I-IC, II-IIC и III-IIIC, в которых А 1 присоединен к амиду В 1 и к фрагментам С(O)Х 1 в мета-положении. Соединения этого варианта осуществления включают соединения формулы VI или их фармацевтически приемлемую соль, в которой X, X1, В 1, R1, R2 и n обладают определениями,приведенными выше для формулы I или I' и W1, W2, W3 и W4 независимо обозначают N или CRe, где каж-9 019511 дый Re независимо обозначает Н, С 1-С 7-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, галоген-С 1-С 7-алкил, гидроксигруппу, С 1 С 7-алкоксигруппу, галоген, -NRa Rb, -OCH2CO2H или -OCH2C(O)NH2. В одном воплощении этого варианта осуществления А 1 обозначает фенил, пиридин или пиримидин. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы VIA или их фармацевтически приемлемой соли, в которой X, X1, В 1, R1, R2, W1, W2, W3 и W4 и n обладают определениями, приведенными выше для формул I, I' или VI. Один другой вариант осуществления включает соединения формулы VI или VIA или их фармацевтически приемлемую соль, в которой А 1 является одним из следующих: В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы VI илиVIA, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой n равно 1, 2, 3, 4 или 5; R2 обозначает галоген в мета-положении и другие необязательные группы R2 независимо представляют собой С 1-С 7-алкил, NO2, CN,галоген, С 3-С 7-циклоалкил, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген-С 1-С 7-алкил, NRbRc, С 6-С 10-арил,гетероарил или гетероциклил. В одном воплощении предыдущего варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I', I-IC, IV-IVC, V-VC и VI-VIC или их фармацевтически приемлемой соли, в которых В обозначает -C(O)NH-. В другом варианте осуществления В обозначает -NHC(O)-. Некоторые соединения указанного выше варианта осуществления включают соединения любой из формул I', I-IC, II-IIC и III-IIIC, или их фармацевтически приемлемую соль, в которой А 1 обозначает -С 1-С 4 алкилен-С 6-С 10-арил-, -С 1-С 4-алкиленгетероарил- или -С 1-С 4-алкиленгетероциклил-, -С 6-С 10-арил-С 1-С 4 алкилен-, -гетероарил-С 1-С 4-алкилен или -гетероциклил-С 1-С 4-алкилен-. В одном воплощении этого варианта осуществления А 1 обозначает -С 1-С 4-алкилен-С 6-С 10-арил-, -С 1-С 4-алкиленгетероарил- или -С 1-С 4 алкиленгетероциклил-, где алкиленовый фрагмент присоединен к В 1 амидной группе и арильный, гетероарильный или гетероциклильный фрагменты присоединены к С(O)Х. В другом воплощении этого варианта осуществления А 1 обозначает -СН 2-фенил- или -фенил-СН 2-. В другом воплощении этого варианта осуществления А 1 обозначает -СН 2-гетероарил или -гетероарил-СН 2-. В другом варианте осуществления А 1 обозначает -СН 2-гетероциклил или -гетероциклил-СН 2-. Типичными примерами А 1 являются следующие: Некоторые соединения формулы I или I' включают соединения формулы VII или их фармацевтически приемлемую соль, в которой X, А 2, R1, R1, R1 и n обладают определениями,приведенными выше для формулы I или I'. Другой вариант осуществления включает соединения формулы или их фармацевтически приемлемую соль, в которой X, А 2, R1, R2, R4 и n обладают определениями,приведенными выше для формулы I или I'. Некоторые соединения формулы VII или VIIA описываются формулой VIIB или VIIC или их фармацевтически приемлемая соль, в которой X, А 2, R1, R2, R4 обладают определениями, приведенными выше для формулы I или I'; р равно 0, 1, 2, 3 или 4 и R2a обозначает галоген. Другое воплощение этого варианта осуществления включает соединения любой из формул VII-VIIC или их фармацевтически приемлемую соль, в которых А 2 обозначает (СН 2)Р и р равно 0, 1, 2, 3. В одном воплощении этого варианта осуществления р равно 0, поэтому А 2 обозначает связь. В другом воплощении этого варианта осуществления А 2 обозначает СН 2 или СН 2-СН 2. В другом воплощении этого варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул VII-VIIC или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 обозначает необязательно замещенный С 6-С 10-арил. Типичными примерами арила являются бензоимидазолон, бензоизотиазолон или фенил. В одном другом воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает фенил. Заместители фенильного кольца включают, например, галоген (например, F, Cl), гидроксигруппу, галоген-С 1-С 7 алкил (например, CF3), -NHS(O)2-С 1-С 7-алкил, гетероарил, С 1-С 7-алкоксигруппу или С 1-С 7-алкил. В еще одном воплощении этого варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формулы VII-VIIC или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R4 обозначает необязательно замещенный бициклический гетероарил. В еще одном воплощении этого варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул VII-VIIC или их фармацевтически приемлемой соли, в которых R4 обозначает необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает 6-членный кольцевой гетероарил, выбранный из группы, включающей пиразинил, пиридинил,пиримидинил, оксопиранил (например, пиранон, необязательно замещенный пиран-4-он, пиран-2-он, такой как 3-гидроксипиран-4-он, 3-гидроксипиран-2-он), и оксопиридинил (например, пиридинон, необязательно замещенный пиридин-4-он или пиридин-2-он, такой как, например, 3-гидрокси-1-метилпиридин-4-он или 1 бензилпиридин-2-он), или пиримидинон (т.е. оксопиримидинил). В другом воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает 5-членный кольцевой гетероарил, выбранный из группы, включающей оксазол, пиррол, пиразол, изооксазол, триазол, тетразол, оксадиазол (например, 1-окса-3,4-диазол, 1-окса-2,4 диазол), оксадиазолон (например, оксадиазол-2-он), тиазол, изотиазол, тиофен, имидазол и тиадиазол. Дру- 11019511 гими типичными примерами R4 являются оксазолон, тиазолон, оксадиазолон, триазолон, оксазолон, имидазолон, пиразолон. В другом варианте осуществления необязательные заместители С 6-С 10-арила и гетероарила выбраны из группы, включающей гидроксигруппу, С 1-С 7-алкил, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген, галогенС 1-С 7-алкил или бензил. В еще одном воплощении указанного выше варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул VII-VIIC или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R4 обозначает бициклический гетероарил. Другой вариант осуществления включает соединения любой из формулVII-VIIC, или их фармацевтически приемлемую соль, в которых R4 обозначает индол, бензотиазол или бензимидазол. Типичными примерами R4 являются следующие: В еще одном воплощении указанного выше варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул VII-VIIC, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R4 обозначает моноциклический насыщенный или частично насыщенный гетероциклил, где гетероциклил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, серу и кислород, и где гетероциклил необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген, С 1-С 7-алкил, галоген-С 1-С 7-алкил, С 6 С 10-арил, гетероарил, -NHSO2-С 1-С 7-алкил и бензил. В одном предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает пирролидин или имидазолидин, где гетероциклил может быть связан с карбонильным фрагментом (С(О)-А 2) через атом углерода или азота и гетероциклил необязательно замещен оксогруппой. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формулI', I-IC, II-IIC, III-IIIC, IV, IVA, V, VA, VI, VIA и VII-VIIC или их фармацевтически приемлемой соли, в которых R1 обозначает Н. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формулI', I-IC, II-IIC, III-IIIC, IV, IVA, V, VA, VI, VIA и VII-VIIC или их фармацевтически приемлемой соли, в которых каждый R2 независимо обозначает галоген, С 1-С 7-алкил, С 1-С 7-алкоксигруппу, гидроксигруппу, галоген-С 1-С 7-алкил и n равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления n равно 1, 2, 3, 4 или 5, R2 обозначает галоген в мета-положении и другие необязательные группы R2 независимо представляют собой галоген,- 12019511 С 1-С 7-алкил, С 1-С 7-алкоксигруппу, гидроксигруппу или галогеналкил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I', I-IC, II-IIC, III-IIIC, IV, IVA, V, VA,VI, VIA и VII-VIIC или их фармацевтически приемлемой соли, в которых n равно 1 или 2, R2 обозначает мета-хлор или мета-фтор и другая необязательная группа R2 представляет собой галоген, С 1-С 7-алкил, С 1-С 7 алкоксигруппу, гидроксигруппу или галогеналкил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I', I-IC, II-IIC, III-IIIC, I, IVA, V, VA, VI, VIA и VII-VIIC,или их фармацевтически приемлемой соли, в которой X и X1 независимо обозначают ОН или -O-С 1-С 7-алкил(например, -О-этил, -О-метил или -О-н-бутил). В одном предпочтительном воплощении этого варианта осуществления X и X1 обозначают ОН. В другом воплощении этого варианта осуществления X и X1 независимо обозначают -O-С 1-С 7-алкил, в которых алкил содержит в качестве заместителей С 6-С 10-арил, гетероарил, гетероциклил, C(O)NH2, C(O)NH-С 1-С 6-алкил, или С(O)N(С 1-С 6-алкил)2. Типичными примерами X илиX1 являются -O-СН 2-С(O)N(СН 3)2, -О-СН 2-СН 2-морфолин, -О-СН 2-диоксолон или -О-бензил. В еще одном воплощении этого варианта осуществления X и X1 обозначают -О-С 6-С 10-арил. Типичным примером -О-С 6 С 10-арила является -O-(2,3-дигидро-1 Н-инден). В другом варианте осуществления группы X, X1, В 1, А 1, А 2, R2, R1 и R4 являются такими, как группы X,1 1X , А , А 2, В 1, R2, R1 И R4, определенные в приведенном ниже разделе Примеры. В другом варианте осуществления отдельными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются перечисленные в приведенном ниже разделе Примеры или их фармацевтически приемлемая соль. Определения Для разъяснения настоящего описания используются указанные ниже определения, если не указано иное, и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот. При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает полностью насыщенный разветвленный или неразветвленный (или обладающий линейной цепью, или линейный) углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Предпочтительно, если алкил содержит от 1 до 7 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают метил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, нгексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил. Термин "С 1-С 7-алкил" означает углеводород, содержащий от 1 до 7 атомов углерода. Кроме того, термин алкенил включает "незамещенные алкилы" и "замещенные алкилы". Термин "алкилен" означает двухвалентный алкильный радикал, в котором алкил является таким, как определено выше. Термин "алкенил" означает разветвленный или неразветвленный углеводород, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин "С 2-С 7-алкенил" означает углеводород, содержащий от 2 до 7 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Типичными примерами алкенила являются винил, проп-1-енил, аллил, бутенил, изопропинил или изобутенил. Термин "алкенилен" означает двухвалентный алкенильный радикал, в котором алкенил является таким,как определено выше. При использовании в настоящем изобретении термин "галогеналкил" означает алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, определенных в настоящем изобретении. Предпочтительно, если галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкильной группе два или более одинаковых атомов галогенов или представлять собой комбинацию разных галогенидных групп с алкилом. Предпочтительно, если полигалогеналкил содержит до 12 или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогенидные группы. Типичными примерами галогеналкилов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов. Термин "галоген-C1-С 7-алкил" означает углеводород, содержащий от 1 до 7 атомов углерода и замещенный одним или большим количеством галогенидных групп. При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруппу, третбутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и т.п. Предпочтительно, если алкоксигруппы содержат примерно 1-7, более предпочтительно примерно 1-4 атома углерода. При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" означает насыщенные или частично ненасыщенные, но неароматические моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-8 или 3-7 атомов углерода. В бициклических или трициклических циклоалкильных системах все кольца являются неароматическими. Типичные моноциклические углеводородные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил. Типичные бициклические углеводородные группы включают борнил,- 13019511 декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил. Термин "С 3-С 7-циклоалкил" означает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода. Термин "циклоалкилалкил" означает алкил, замещенный циклоалкилом. Термин "арил" означает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы,содержащие в кольцевом фрагменте 6-10 атомов углерода. Термин "арил" также означает группу, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством циклоалкильных колец, где радикал или положение присоединения находится на ароматическом кольце или на сконденсированном циклоалкиле. Типичными примерами арила являются фенил, нафтил, гексагидроиндил, инданил или тетрагидронафтил. Термин "С 6-С 10-арил" означает ароматические углеводородные группы, содержащие в кольцевом фрагменте от 6 до 10 атомов углерода. Термин "арилалкил" означает алкил, замещенный арилом. Типичными примерами арилалкила являются бензил или фенил-СН 2 СН 2-. Термин также включает замещенный арилалкильный фрагмент. Термин "гетероарил" означает ароматический моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-10 кольцевых элементов, выбранных из атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, и каждый гетероатом независимо выбран из О, N или S, где S и N могут быть окислены в различные окисленные состояния. В бициклической гетероарильной системе система является полностью ароматической (т.е. все кольца являются ароматическими). Типичные моноциклические гетероарильные группы включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил,пиразолил, тиазолил, изотиазолил, окса-2,3-диазолил, окса-2,4-диазолил, окса-2,5-диазолил, окса-3,4 диазолил, тиа-2,3-диазолил, тиа-2,4-диазолил, тиа-2,5-диазолил, тиа-3,4-диазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил,2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5 пиримидинил. Термин "гетероарил" также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, циклоалифатических или гетероциклильных колец,где радикал или положение присоединения находится на гетероароматическом кольце или на сконденсированном арильном кольце. Типичными примерами бициклического гетероарила являются индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил,нафтиридинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиено[2,3-b]фуранил, фуро[3,2-b]пиранил, 5 Н-пиридо[2,3-d]-ооксазинил, 1 Н-пиразоло[4,3-d]оксазолил, 4 Н-имидазо[4,5-d]тиазолил, пиразино[2,3-d]пиридазинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 7-бензо[b]тиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксапинил, бензоксазинил, 1 Н-пирроло[1,2-b][2]бензазапинил, бензофурил, бензотиофенил,бензотриазолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[4,5-b]пиридинил, имидазо[4,5-с]пиридинил, пиразоло[4,3-d]пиридинил, пиразоло[4,3-с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[3,4-d]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил,имидазо[1,2-а]пиридинил,пиразоло[1,5-а]пиридинил,пирроло[1,2-b]пиридазинил,имидазо[1,2 с]пиримидинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пиридо[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил, пиримидо[5,4-d]пиримидинил,пиразино[2,3-b]пиразинил или пиримидо[4,5-d]пиримидинил. Если гетероарильный фрагмент замещен гидроксигруппой, настоящее изобретение также относится к его содержащим оксогруппу таутомерам. Например, оксадиазол, замещенный гидроксигруппой, также включает оксооксадиазол или также известный под названием оксадиазолон. Таутомеризация представляется следующим образом: При использовании в настоящем изобретении термин "гетероциклил" или "гетероцикло" означает необязательно замещенное, насыщенное или ненасыщенное неароматическое (частично ненасыщенное) кольцо, которое представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S и N, где N и S также необязательно могут быть окислены в различные окисленные состояния. Для бициклической и трициклической гетероциклильной кольцевой системы неароматическая кольцевая система определяется, как представляющая собой не полностью или частично ненасыщенную кольцевую систему. Поэтому бициклические и трициклические гетероциклильные кольцевые системы включают гетероциклильные кольцевые системы, в которых одно из конденсированных колец является ароматическим, а другое (другие) является (являются) неароматическим. В одном варианте осуществления гетероциклильный фрагмент представляет собой насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5-7 кольцевых атомов и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, S илиN. Гетероциклическая группа может быть присоединена к гетероатому или атому углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают дигидрофуранил, диоксоланил, диоксанил, дитианил, пиперазинил, пирролидин,дигидропиранил, оксатиоланил, дитиолан, оксатианил, тиоморфолиновую группу, оксиранил, азиридинил,оксетанил, оксепанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропи- 14019511 ранил, пиперидинил, морфолиновую группу, пиперазинил, азепинил, оксапинил, оксаазепанил, оксатианил,тиепанил, азепанил, диоксепанил и диазепанил. Термин "гидроксиалкил" означает алкильные группы, описанные выше, где алкильная группа замещена одной или большим количеством гидроксигрупп. Термин "галоген" включает фтор, бром, хлор, йод и т.п. Термин "пергалогенированный" обычно означает фрагмент, в котором все атомы водорода заменены атомами галогенов. Термин "гетероатом" включает атомы любого элемента кроме углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и фосфор. В другом варианте осуществления гетероатомом является азот, кислород или сера. Следует отметить, что структура некоторых из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении,включает асимметрические атомы углерода. В соответствии с этим следует понимать, что все изомеры, образование которых обусловлено такой асимметрией (например, все энантиомеры и стереоизомеры), входят в объем настоящего изобретения. Такие изомеры можно получить в основном в чистом виде с помощью классических методик разделения и стереохимически контролируемым синтезом. Кроме того, структуры и другие соединения и фрагменты, рассмотренные в настоящей заявке, также включают все их таутомеры. При использовании в настоящем изобретении термин "изомеры" означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой, но различаются расположением и конфигурацией атомов. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин "оптический изомер" или "стереоизомер" означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры или рацематы соединения."Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями,не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется "рацемической" смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. "Диастереоизомеры" являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью R-S системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать, как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии D натрия (право- и левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или более асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить как (R)- или (S)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е или Z конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы. Любой асимметрический атом (например, углерода и т.п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например, в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (R)- или (S)-конфигурации, составляющим не менее 50%,энантиомерным избытком, составляющим не менее 60%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 70%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 80%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%, или энантиомерным избытком,составляющим не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис- (Z)- или транс (Е)-форме. Поэтому при использовании в настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме одного из возможных изомеров, поворотных изомеров, атропоизомеров,таутомеров или их смесей, например, в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров,диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. С использованием различий физико-химических характеристик компонентов все полученные смеси изомеров можно разделить на чистые млм в основном чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Все полученные рацематы конечных или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, с последующим выделением оптически активной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, ди- 15019511 бензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии(ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые обычно не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат,лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат,оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например,хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту,малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту,этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п.; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., предпочтительными являются изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Na, Ca, Mg или K) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикациях "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl и Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также характеризует немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Например, любой атом водорода, представленный, как "Н" в любой из формул в настоящем изобретении, означает все изотопные формы водорода (например, 1 Н, 2 Н илиD, 3 Н); любой атом углерода, представленный как "С", в любой из формул в настоящем изобретении означает все изотопные формы углерода (например, 11 С, 13 С, 14 С); любой атом азота, представленный как "N", означает все изотопные формы азота (например, 14N, 15N). Другие примеры изотопов, которые входят в объем настоящего изобретения, включают изотопы кислорода, серы, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I. В объем настоящего изобретения входят различные изотопно-меченые соединения,предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н, 13 С и 14 С. В одном варианте осуществления все атомы в формулах в настоящем изобретении обладают природным изотопным составом. В другом варианте осуществления один или более атомов водорода могут быть обогащены с помощью Н; или/и один или более атомов углерода могут быть обогащены с помощью 11 С, 13 С или 14 С; или/и один или более атомов азота могут быть обогащены с помощью 14N. Такие изотопномеченые соединения применимы для изучения метаболизма (содержащие 14 С), исследования кинетики реакций (содержащие, например, 2 Н или 3 Н), в методологиях детектирования и визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография(ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее F или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их пролекарства обычно можно получить по методикам, раскрытым в схемах или в примерах и синтезах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент. Кроме того, обогащение более тяжелыми изотопами, предпочтительно дейтерием (т.е. 2 Н или D), мо- 16019511 жет обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенной длительностью полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, или улучшением терапевтического индекса. Следует понимать, что в этом контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя в соединении любой из формул I' и I-VIIC. Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, можно определить с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения" при использовании в настоящем изобретении означает отношение содержания изотопа к содержанию конкретного изотопа в природе. Если заместитель в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, означает дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, равным не менее 3500 (содержание дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия равно 52,5%), не менее 4000 (содержание дейтерия равно 60%), не менее 4500 (содержание дейтерия равно 67,5%), не менее 5000 (содержание дейтерия равно 75%), не менее 5500 (содержание дейтерия равно 82,5%), не менее 6000(содержание дейтерия равно 90%), не менее 6333,3 (содержание дейтерия равно 95%), не менее 6466,7 (содержание дейтерия равно 91%), не менее 6600 (содержание дейтерия равно 99%) или не менее 6633,3 (содержание дейтерия равно 99,5%). Изотопно-обогащенные соединения любой из формул I' и I-VIIC обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах и синтезах, путем использования соответствующего изотопнообогащенного реагента вместо использовавшегося ранее изотопно-необогащенного реагента. Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых растворитель, использованный при кристаллизации, может быть изотопно-замещенным, например D2O,d6-ацетон, d6-ДМСО. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения любой из формул I' и I-VIIC, которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей,могут образовывать совместные кристаллы с подходящими веществами, образующими совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений любой из формул I' и I-VIIC по известным методикам совместной кристаллизации. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединения любой из формул I' и IVIIC с веществами, образующими совместные кристаллы, при условиях кристаллизации с выделением образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие вещества, образующие совместные кристаллы, включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение любой из формул I' и I-VIIC. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты,агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители,ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, публикацию Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях. Термин "терапевтически эффективное количество" соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или облегчает симптомы, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания, или предупреждает заболевание и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении,которое при введении субъекту эффективно (1) по меньшей мере для частичного ослабления, подавления,предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания(i) опосредуемого нейтральной эндопептидазой ЕС 3.4.24.11 или (ii) связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, или (iii) характеризующегося аномальной активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11; или (2) для уменьшения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11; или (3) для уменьшения или ингибирования экспрессии нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточный биологический материал или среду эффективно по меньшей мере для частичного уменьшения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11; или по меньшей мере для частичного уменьшения или ингибирования экспрессии нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. При использовании в настоящем изобретении термин "субъект" означает животное. Предпочтительно,если животным является млекопитающее. Субъект также означает, например, приматов (например, людей),коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В предпочтительном вари- 17019511 анте осуществления субъектом является человек. При использовании в настоящем изобретении термин "ингибирование" или "подавление" означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса. При использовании в настоящем изобретении термин "лечить" или "лечение" любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения(т.е. замедление или остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, который может не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает изменение протекания заболевания или нарушения,физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома), или физиологическое, (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления "лечить" или"лечение" означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения. При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины, использующиеся в единственном числе, включают единственное и множественное число, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Термин "гипертензия" означает патологическое состояние, при котором давление циркулирующей в организме крови в кровеносных сосудах выше нормального. Когда систолическое давление превышает 150 мм рт.ст. или диастолическое давление превышает 90 мм рт.ст. в течение длительного периода времени, организм повреждается. Например, избыточное систолическое давление может привести к разрушению кровеносных сосудов в любом месте и, если оно происходит в головном мозге, это приводит к удару. Гипертензия также может приводить к утолщению и сужению кровеносных сосудов, что в конечном счете может привести к атеросклерозу. Термин "диабет типа 2", включая диабет типа 2, связанный с гипертензией, означает заболевание, при котором поджелудочная железа не вырабатывает достаточное количество инсулина вследствие нарушения функции бета-клеток панкреатических островков и/или при котором отсутствует чувствительность к выработанному инсулину (резистентность к инсулину). Обычно содержание глюкозы в плазме натощак равно менее 126 мг/дл, в преддиабет, например представляет собой патологическое состояние, которое характеризуется одним из следующих показателей: нарушение содержания глюкозы натощак (110-125 мг/дл) и нарушенная переносимость глюкозы (содержание глюкозы натощак менее 126 мг/дл и содержание глюкозы после приема пищи равно от 140 до 199 мг/дл). Сахарный диабет типа 2 может быть связан и не связан с гипертензией. Сахарный диабет часто возникает, например у афроамериканцев, латино/испаноамериканцев,коренных американцев, азиатоамериканцев и жителей островов Тихого океана. Маркеры резистентности к инсулину включают HbAlC, НОМА IR, измеримые фрагменты коллагена, TGF-P в моче, PAI-1 и белок. Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно выполнять в любом подходящем порядке,если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде соли или в виде их пролекарственных производных. Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения,предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы. Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые in vivo превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарства-биологические предшественники и пролекарства-носители. См. публикацию The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Обычно пролекарства-биологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, и содержат одну или более защитных групп, и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в прием- 18019511 лемой степени нетоксичным. В случае пролекарств, для которых фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители, например,можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем этерификации (а) гидроксигрупп липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой,содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (b) карбоксигрупп липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, алифатическими спиртами). Типичными пролекарствами являются, например, эфиры карбоновых кислот с S-ацил- и Оацилпроизводными тиолов, спиртов и фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низш. алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфиры, такие как(амино, моно- или ди-низш. алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, -(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или ди-низш. алкиламинокарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины маскируют путем образования арилкарбонилоксиметилпроизводных, которые in vivo расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989. Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислую группу NH, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п., маскируют с помощью Nацилоксиметильных групп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985. Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (Sloan and Little) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации. Общий синтез Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, описанным на приведенных ниже схемах, в примерах, и по методикам, известным в данной области техники. Все соединения, описанные в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения в качестве соединений. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемую соль, можно синтезировать по меньшей мере по одной из методик, описанных на схемах 1-4. В объеме настоящего описания только легко удаляемая группа, которая не является компонентом конкретных конечных искомых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, называется "защитной группой", если в контексте не указано иное. Защита функциональных групп такими защитными группами,сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как, например, J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene и P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999. Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить по известным методикам. Например, соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотные группы, можно получить, например, путем обработки этих соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например, натриевой солью 2-этилгексановой кислоты; органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком или подходящим органическим амином, предпочтительно использовать стехиометрические количества или небольшой избыток солеобразующего реагента. Соли присоединения с кислотами соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, получают обычным образом,например путем обработки соединений кислотой или подходящим ионообменным реагентом. Внутренние соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотную и основную солеобразующие группы, например свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации солей, таких как соли присоединения с кислотами, до изоэлектрической точки,например, слабыми основаниями, или путем обработки ионообменниками. Соли можно обычным образом превратить в свободные соединения; соли металлов и аммония можно превратить, например, путем обработки подходящими кислотами, и соли присоединения с кислотами, например, путем обработки подходящим основным реагентом.- 19019511 Смеси изомеров, получаемые в контексте настоящего изобретения, можно разделить по известной методике на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения в многофазной смеси растворителей, перекристаллизацией и/или с помощью хроматографического разделения,например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы можно разделить, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и получаемую таким образом смесь диастереоизомеров разделить,например, с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонках с оптически активными веществами. Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам,например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере)кристаллизации и т.п. Приведенное ниже, в целом, относится ко всем способам, указанным выше и ниже в настоящем изобретении. Все стадии способа, описанные выше, можно выполнить при известных условиях проведения реакций,включая специально указанные, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей,включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих реагентов или нейтрализующих реагентов, например ионообменников, таких как катионообменники, например, в Н+ форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190 С; включая, например,от примерно -80 до примерно 150 С, например, от -80 до 60 С, при комнатной температуре от -20 до 40 С или при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, когда это целесообразно, то под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота. На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любую необходимую смесь изомеров, например, рацематы или смеси диастереоизомеров, например, по методикам, аналогичным описанным в разделе "Дополнительные стадии способа". Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как (низш.) алкил-(низш.) алканоаты, например этилацетат; простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол,этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например, пиридин или N-метилпирролидин-2-он,ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды (низш.) алкановых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей также можно использовать при обработке, например, с помощью хроматографии или распределения. Соединения, включая их соли, также можно получить в виде гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяющийся для кристаллизации. Могут содержаться разные кристаллические формы. Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в которых соединение, получаемое на любой стадии способа в качестве промежуточного продукта, применяется в качестве исходного вещества, а затем выполняются остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образуется при условиях проведения реакции или применяется в виде производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении,получают при условиях проведения реакции и затем обрабатывают in situ. Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of OrganicSynthesis, Thieme, vol. 21). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, любой из формул I' и I-VIIC можно получить по методикам, описанным в следующих разделах. Аббревиатуры: Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, формулы II можно получить путем гидролиза промежуточных продуктов А-С, в которых X, X1, А 1, R1, R2 и n обладают определениями, приведенными выше для формулы I или I'; и Р 1 и Р 2 являются подходящими защитными группами, выбранными из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метоксибензил или бензил. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, формулы III можно получить путем гидролиза промежуточного продукта D, Е или F, в котором X, X1, А 1, R1, R2 и n обладают определениями, приведенными выше для формулы I или I'; и Р 1 и Р 2 могут быть подходящими защитными группами, выбранными из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метоксибензил или бензил. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, формулы VII можно получить путем гидролиза промежуточного продукта G, в котором А 2, R1, R2, R4 и n обладают определениями, приведенными выше для формулы I или I'; и Р 1 может быть подходящей защитной группой, выбранной из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метоксибензил или бензил. Для гидролиза промежуточных продуктов A-G можно использовать стандартные методики с использованием основания, выбранного из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, NaOH, КОН илиLiOH, или кислоты, выбранной из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, ТФК или HCl. Если Р 1 или Р 2 обозначают бензил или метоксибензил, то предпочтительной методикой удаления защитных групп является гидрирование в присутствии катализатора, такого как, но не ограничиваясь только им, палладий на угле, в атмосфере водорода. Промежуточный продукт А, В, С или G можно получить по следующей процедуре, включающей: конденсацию промежуточного продукта Н или I, в котором X, Р 1, R1, R2 и n являются такими, как описано вы- 22019511 ше: Можно использовать известные методики конденсации, включая, но не ограничиваясь только ими,превращение промежуточного продукта J, K или L в соответствующий галогенангидрид кислоты с использованием таких реагентов, как тионилхлорид или оксалилхлорид, или превращение промежуточного продукта J, К или L в смешанный ангидрид с использованием таких реагентов, как ClC(O)O-изобутил- или 2,4,6-трихлорбензоилхлорид, с последующей реакцией галогенангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным продуктом Н или I в присутствии или при отсутствии основания, такого как третичный амин (например, триэтиламин, ДИПЭА, или N-метилморфолин) или производное пиридина (например,пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или 4-пирролидинопиридин). Альтернативно, промежуточный продуктJ, K, или L можно ввести в реакцию сочетания с Н или I с использованием реагентов сочетания, таких как ДЦК, EDCI, РуВОР или ВОР, в присутствии или при отсутствии реагента, такого как 1 гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или пентафторфенол. Промежуточный продукт G, в котором R4 обозначает тетразол, можно синтезировать в соответствии со схемой 1: Схема 1 где A2, R1, R2, R4, P1, P2 и n являются такими, как определено выше. На стадии 1 а промежуточный продукт I вводят в реакцию с подходящей карбоновой кислотой с использованием стандартных реагентов сочетания, выбранных из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, ДЦК, EDCI, РуВОР или ВОР в присутствии или при отсутствии реагента, такого как 1 гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или пентафторфенол; с последующим удалением защитной группы Р 2 на стадии 1 с с использованием основания, выбранного из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, NaOH, КОН или LiOH, или кислоты, выбранной из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, ТФК или HCl, или гидрирование в присутствии катализатора, такого как, но не ограничиваясь только им, палладий на угле, в атмосфере водорода. Альтернативно, промежуточный продуктI вводят в реакцию с подходящим ангидридом в присутствии основания, выбранного из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин (стадия lb); с по- 23019511 следующим превращением карбоновой кислоты в тетразол (стадия lb) с использованием методики, аналогичной описанной в публикации Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 1513. Промежуточный продукт D, Е или F можно получить по следующей процедуре, включающей конденсацию промежуточного продукта М, в котором X, Р 1, R1, R2 и n являются такими, как определено выше Можно использовать известные методики конденсации, включая, но не ограничиваясь только ими,превращение промежуточного продукта М или N в галогенангидрид кислоты с использованием таких реагентов, как тионилхлорид или оксалилхлорид, или превращение промежуточного продукта М или N в смешанный ангидрид с использованием таких реагентов, как ClC(O)O-изобутил- или 2,4,6 трихлорбензоилхлорид, с последующей реакцией хлорангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным продуктом Q или S в присутствии или при отсутствии основания, такого как третичный амин (например, триэтиламин, ДИГТЭА, или N-метилморфолин) или производное пиридина (например,пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или 4-пирролидинопиридин). Альтернативно, промежуточный продукт М или N можно ввести в реакцию сочетания с промежуточным продуктом Q или S с использованием реагента, такого как ДЦК, EDCI, РуВОР или ВОР, в присутствии или при отсутствии реагента, такого как 1 гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или пентафторфенол. Промежуточный продукт М или N можно получить по следующим общим методикам, описанным на схеме 2: Схема 2 где R1, R2, X и n являются такими, как определено выше, и где m = 0 или 1; Р 1 является подходящей защитной группой, выбранной из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, водород, метил,этил, пропил, трет-бутил, метоксиметил, трет-бутилдиметилсилил, тетрагидрофуранил, бензил, аллил или фенил; R5 обозначает, например, водород, метил, этил, изопропил, бензил или фенил; R6 и R7 независимо обозначают водород, метил, этил, изопропил, бензил или фенил. Y выбран из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, хлор, бром, йод, бензотриазолоксигруппу, пиридиний, N,Nдиметиламинопиридиний, пентафторфеноксигруппу, феноксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу, -ОСО 2 Ме,-OCO2Et, трет-бутоксикарбонил или -ОСС(O)O-изобутил. На стадии (2 а) можно использовать стандартные методики получения соответствующего галогенан- 24019511 гидрида кислоты, такие как использование тионилхлорида, оксалилхлорида; или можно использовать стандартные методики получения смешанного ангидрида или ацилпиридиниевого катиона, такие как использование пивалоилхлорида с третичным амином (например, триэтиламином, ДИПЭА, N-метилморфолином) в присутствии или при отсутствии производного пиридина (например, пиридина, 4-(диметиламино)пиридина,4-пирролидинопиридина), 2,4,6-трихлорбензоилхлорида с третичным амином (например, триэтиламином,ДИПЭА, N-метилморфолином) в присутствии или при отсутствии производного пиридина (например, пиридина, 4-(диметиламино)пиридина, 4-пирролидинопиридина), или ClC(O)O-i'-Bu с третичным амином (например, триэтиламином, ДИПЭА, N-метилморфолином) в присутствии или при отсутствии производного пиридина (например, пиридина, 4-(диметиламино)пиридина, 4-пирролидинопиридина); или можно использовать стандартные методики получения активированного сложного эфира, такие как использование 1 гидроксибензотриазола, 1-гидрокси-7-азабензотриазола или пентафторфенола в присутствии реагента сочетания (например, ДЦК, EDCI) или ВОР. На стадии (2b) можно использовать стандартные методики получения N-ацилоксазолидинонов (m = 0). Иллюстративные примеры этой реакции приведены в публикации Aldrichchimica Acta 1997, vol. 30, pp. 3-12 и в цитированной в ней литературе; или можно использовать стандартные методики получения Nацилоксазинанон (m = 1). Иллюстративный пример этой реакции приведен в публикации Organic and Biomolecular Chemistry 2006, vol. 4, No. 14, pp. 2753-2768. На стадии (2 с) можно использовать стандартные методики алкилирования. Иллюстративный пример приведен в публикации Chemical Reviews 1996, 96(2), 835-876 и в цитированной в ней литературе. На стадии (2d) можно использовать стандартные методики расщепления N-ацилоксазолидинона или Nацилоксазинанона. Иллюстративные примеры этой реакции приведены в публикации Aldrichchimica Acta 1997, vol. 30, pp. 3-12 и в цитированной в ней литературе. Промежуточный продукт Н или I можно получить по следующим общим методикам, описанным на схемах 3 и 4: где R1, R2, X и n являются такими, как определено выше, и где Р 3 является подходящей защитной группой, выбранной из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, трет-бутил, бензил, трифенилфосфинил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, ацетил или трифторацетил. На стадии (3 а) можно использовать стандартные методики введения аминного фрагмента, такие как использование: одновременной обработки или последовательной обработки с образованием соответствующего ацилазида путем использования тионилхлорида (или ClCO2R8), NaN3 (или TMSN3) и R9OH (где R8 и R9 обозначают водород, метил, этил, трет-бутил, аллил, бензил или 4-метоксибензил); или одновременной обработки или последовательной обработки с образованием соответствующего ацилазида посредством ДФФА и R9OH (где R является таким, как определено выше); или стандартные методики превращения в соответствующий карбоксамид с последующей обработкой с помощью эквивалента NH3 и одновременной обработкой или последовательной обработкой с помощью ТАС или реагентами, содержащими гипервалентный йод (например, PIDA, PIFA, PhI(OH), OTs, PhIO) и R9 ОН (где R9 является таким, как определено выше); или стандартные методики превращения в соответствующий карбоксамид и одновременной обработки или последовательной обработки с помощью Br2 и МОН (где М определен в настоящем изобретении, например Na, K,Ва или Са); или стандартные методики превращения в соответствующий карбоксамид и обработку с помощью MOZ или NaBrO2 (где Z определен в настоящем изобретении например О или Br); или стандартные методики превращения в соответствующий карбоксамид и обработку с помощью Pb(OAc)4 и R9 ОН (где R9 является таким, как определено выше); или стандартные методики превращения в соответствующую гидроксамовую кислоту с последующей обработкой с помощью H2NOH или H2NOTMS и обработкой с помощьюAc2O, Boc2O, R10COCl, R10SO2Cl, R10PO2Cl (где R10 определен в настоящем изобретении например, Me, Et,tBu или фенил), тионилхлоридом, EDCI, ДЦК, или 1-хлор-2,4-динитробензолом в присутствии или при отсутствии основания (например, пиридина, водного раствора Na2CO3, триэтиламина, ДИПЭА) и обработкой с помощью R9 ОН в присутствии основания (например, ДБУ, ZOH, ДИПЭА) (где R9 и Z являются такими, как определено выше). На стадии (3b) можно использовать стандартные методики удаления защитных групп Р 3, такие как щелочной гидролиз с использованием NaOH, КОН или LiOH, кислотный гидролиз с использованием ТФК илиHCl или гидрирование с использованием палладия на угле в атмосфере водорода. На схеме 4 описан альтернативный синтез промежуточного продукта Н или I: где LG обозначает отщепляющуюся группу, выбранную из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, Cl, Br, I, OMs, OTs или OTf. На стадии (4 а) можно использовать стандартные методики гомологизации Арндта-Айстерта. Иллюстративный пример этой реакции приведен в публикации "Enantioselective synthesis -amino acids, 2nd Edition",John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005), их можно использовать без изменений или использовать аналогичные методики. На стадии (4b) можно использовать стандартные методики алкилирования, такие как использование R1LG в присутствии основания, такого как ДАЛ, NHMDS, LHMDS или KHMDS. На стадии (4 с) можно использовать стандартные методики введения защитных групп в карбоновую кислоту, такие как использование TMSCHN2 (для метилового эфира), Р 1LG/основание (например, К 2 СО 3,NaHCO3, Cs2CO3 или K3 РО 4), тионилхлорид (или оксалилхлорид)/R9 ОН, ДЦК(или EDCI)/ДМАП/R9OH,BOP/R9OK (или R9ONa), (R9O)2CHNMe2, КДИ/ДБУ/R9OH, где R9 обладает таким же значением, как определено выше, или изобутилен/H2SO4 (для трет-бутилового эфира). На стадии (4d) можно использовать стандартные методики проведения реакции сочетания Судзуки, такие как использование соединений палладия (или никеля) [например, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf),Pd(OAc)2/фосфин (например, PPh3, dppf, РСу 3, P(tBu)3, XPhos), Pd/C, Pd2(dba)3/фосфин (например, PPh3, dppf,PCy3, P(tBu)3, XPhos), Ni(ЦОД)2/фосфин (или dppe, dppb, PCy3), Ni(dppf)Cl2], основание (например, KF, CsF,K3PO4, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaO-t-Bu, KO-t-Bu), и (R2)n-PhB(OH)2 [или (R2)n-PhBF3K]. На стадии (4 е) можно использовать стандартные методики удаления защитных групп Р 3, такие как щелочной гидролиз с использованием NaOH, KOH или LiOH, кислотный гидролиз с использованием ТФК илиHCl или гидрирование с использованием палладия на угле в атмосфере водорода. Альтернативно, промежуточный продукт Н или I можно получить по путям синтеза, описанным в публикации Tetrahedron Letters, 2008, vol. 49, No. 33, pp. 4977-4980, без изменений или использовать аналогичные методики и превратить полученные бороновые кислоты в замещенный бифенил по методикам, описанным в публикации Organic Letters, 2002, vol. 4, No. 22, pp. 3803-3805. Альтернативно, промежуточный продукт Н или I можно получить по путям синтеза, описанным в публикации Tetrahedron: Asymmetry, 2006, vol. 17, No. 2, pp. 205-209, без изменений или использовать аналогичные методики. Альтернативно, промежуточный продукт Н или I можно получить by methods of Mannich reaction. Иллюстративные примеры этой реакции приведены в публикации "Enantioselective synthesis -amino acids, 2nd Edition",John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005), их можно использовать без изменений или использовать аналогичные методики. Альтернативно, промежуточный продукт Н или I можно получить путем присоединения енолята. Иллюстративные примеры этой реакции приведены в публикации "Enantioselective synthesis -amino acids, 2nd Edition",John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005), их можно использовать без изменений или использовать аналогичные методики. Альтернативно, промежуточный продукт Н или I можно получить по методикам аза-реакции Михаэля. Иллюстративные примеры этой реакции приведены в публикации "Enantioselective synthesis -amino acids,2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005), их можно использовать без изменений или использовать аналогичные методики. Альтернативно, промежуточный продукт Н или I можно получить по пути синтеза, описанному в публикации Synlett, 2006, No. 4, pp. 539-542, без изменений, или использовать аналогичные методики. Синтез промежуточных продуктов J, K и L также описан в заявке на патент США, дело патентного поверенногоPAT053600-US-USP3, которая подана 16 апреля 2010 г., которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Настоящее изобретение также включает любой вариант описанных способов, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, используют в качестве исходного вещества и проводят остальные стадии, или в котором исходные вещества образуются in situ при условиях проведения реакции, или- 26019511 в котором компоненты реакции используют в виде их солей или оптически чистых антиподов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и промежуточные продукты также можно превратить друг в друга по общеизвестным методикам. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества,такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п. Обычно фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также:b) смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток такжеc) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовую камедь,метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимостиd) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/илиe) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество соединения,предлагаемого в настоящем изобретении, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике, известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно примерно 1-50% активного ингредиента. Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения,предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже. Композиции, подходящие для местного введения, например на кожу или в глаза, включают водные- 27019511 растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты. При использовании в настоящем изобретении местное введение также может представлять собой ингаляционное или назальное введение. Обычно введение проводят в виде сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например, с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося по давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, атомизатора или устройства типа небулайзер с использованием или без использования подходящего пропеллента. Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений. Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно готовить и хранить так,чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз(например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам,которые включают один или более агентов, которые уменьшают скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют "стабилизаторами", включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН, и солевые буферные агенты и т.п. Соединения любой из формул I' и I-VIIC в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают ценными фармакологическими характеристиками, например способностью модулировать нейтральную эндопептидазу ЕС 3.4.24.11, например как показывают исследования in vitro и in vivo,описанные в следующих разделах, и поэтому применимы для терапии. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемая соль, могут быть применимы для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей сердечно-сосудистые нарушения, такие как гипертензию, легочную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию,резистентную гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, стенокардию, ренальную недостаточность,почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическую нефропатию, недиабетическую нефропатию, циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурию, асциты, глаукому, нарушения менструального цикла, преждевременные роды, преэклампсию, эндометриоз и репродуктивные нарушения (в особенности мужское и женское бесплодие, синдром поликистозных яичников, отторжение трансплантата), астму, обструктивное апноэ во сне, воспаление, лейкоз, боль, эпилепсию, аффективные расстройства, такие как депрессию, и психотическое патологическое состояние, такое как слабоумие и старческую спутанность сознания, ожирение и желудочно-кишечные нарушения (в особенности диарею и синдром раздраженной толстой кишки), заживление ран (в особенности диабетических и венозных язв и пролежней), септический шок, модуляции секреции желудочного сока, лечения гиперренинемии, муковисцидоза, рестеноза, диабета типа 2, осложнения при диабете и атеросклероза,мужской и женской половой дисфункции. Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения любой из формул I' и I-VIIC или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления проводят терапию заболевания, выбранного из числа тех, протекание которых облегчается путем ингибирования нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из приведенного выше перечня, предпочтительно гипертензия, легочная гипертензия, изолированная систолическая гипертензия, резистентная гипертензия, заболевание периферических сосудов, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, стенокардия, ренальная недостаточность, почечная недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическая нефропатия, недиабетическая нефропатия, диабет типа 2 и осложнения при диабете и наиболее предпочтительно сердечно-сосудистые нарушения, такие как гипертензию, ренальную недостаточность, включая отек и застойную сердечную недостаточность. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания,протекание которого облегчается путем ингибирования нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, включающему введение соединения любой из формул I', I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI, VIA и VII-VIIC или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. В другом варианте- 28019511 осуществления заболевание выбрано из приведенного выше перечня, предпочтительно гипертензия, легочная гипертензия, изолированная систолическая гипертензия, резистентная гипертензия, заболевание периферических сосудов, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, стенокардия, ренальная недостаточность, почечная недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическая нефропатия, недиабетическая нефропатия, диабет типа 2 и осложнения при диабете и наиболее предпочтительно сердечно-сосудистые нарушения, такие как гипертензия, ренальная недостаточность, включая отек и застойную сердечную недостаточность. Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активного ингредиента (ингредиентов) для субъекта массой примерно 50-70 кг, или примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения,фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, и его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания. Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью проводимых in vitro и in vivo исследований с использованием подходящих млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,можно использовать in vitro в виде растворов, например, предпочтительно водных растворов, и in vivo энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза in vitro может находиться в диапазоне концентраций, составляющем примерно от 10-3 до 10-9 М. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне,составляющем примерно 0,1-500 мг/кг или примерно 1-100 мг/кг. Активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно оценить с помощью проводимых in vitro и in vivo методик и/или с помощью описанных ниже проводимых in vitro и in vivo методик,подробно описанных в данной области техники. См. основанное на времени жизни флуоресценции ингибитора протеазы исследование профиля калликреина 7 человека, Doering K., Meder G., Hinnenberger M., Woelcke J., Mayr L.M., Hassiepen U. Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1):1-9. В частности, ингибирование in vitro рекомбинантной нейтральной эндопептидазы человека (NEP, ЕС 3.4.24.11) можно изучить следующим образом. Рекомбинантную нейтральную эндопептидазу человека (экспрессированную в клетках насекомых и очищенную по стандартным методикам, конечная концентрация 7 пМ) предварительно инкубируют с исследуемыми соединениями при различных концентрациях в течение 1 ч при комнатной температуре в 10 мМ буфере на основе фосфата натрия при рН 7,4, содержащем 150 мМ NaCl и 0,05% (мас./об.) CHAPS. Ферментативную реакцию инициируют путем добавления синтетического пептидного субстрата Cys(PT14)Arg-Arg-Leu-Trp-OH до конечной концентрации, равной 0,7 мкМ. Гидролиз субстрата приводит к увеличению времени жизни флуоресценции (FLT) PT14, измеряемого с помощью считывающего устройства FLT,как это описано в публикации Doering et al. (2009). Влияние соединения на ферментативную активность определяют после проводимой в течение 1 ч (t = 60 мин) инкубации при комнатной температуре. ЗначенияIC50, соответствующие концентрациям ингибитора, приводящим к уменьшению на 50% значений FLT, измеренным при отсутствии ингибитора, рассчитывают по зависимости выраженной в процентах степени ингибирования от концентрации ингибитора с помощью программного обеспечения для линейной регрессии. По данным исследований (описанных выше) соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются эффективностью ингибирования, приведенной в представленной ниже табл. 1. Таблица 1. Ингибирующая активность соединений