Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и содержащие их фармацевтические композиции

ИНГИБИТОРЫ ФОСФАТИДИЛИНОЗИТ-3-КИНАЗЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИaccession no. 2005:1356357, 2005:1336105, Настоящее изобретение относится к имеющим небольшую молекулу ингибиторам фосфатидилинозит 3-киназы (PI3K), которая связана с рядом злокачественных опухолевых образований, таких как, в частности, рак яичников, рак шейки матки, рак молочной железы,рак толстой кишки, рак прямой кишки и глиобластома. Соответственно, соединения по настоящему изобретению применяются для лечения, профилактики и/или замедления развития этих заболеваний. Область техники Настоящее изобретение относится к области протеинкиназ и их ингибиторов. В частности, изобретение относится к ингибиторам сигнальных путей фосфатидилинозит 3-киназы (PI3K) и способам их применения. Перекрестная ссылка на родственные заявки На основании 35 U.S.С. 119(е) заявители просят установить приоритет заявки на данный патент по находящимся на одновременном рассмотрении предварительным заявкам 60/724570, поданной 7 октября 2005 г., и 60/812690, поданной 8 июня 2006 г., описания которых приведены в настоящем изобретении в качестве ссылок в полном объеме. Уровень техники Связь между патологическим фосфорилированием белка и причиной или следствием заболеваний была известна в течение более 20 лет. Таким образом, протеинкиназы стали весьма важной мишенью лекарственных препаратов. См. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназы клинически применялись для лечения большого числа заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и инсульт. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001). Протеинкиназы представляют собой большое и многообразное семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белка и играют определяющую роль в клеточной передачи сигнала. Протеинкиназы могут оказывать положительное или отрицательное регулирующее действие, в зависимости от мишеневого белка. Протеинкиназы входят в состав специфических сигнальных путей, которые контролируют клеточные функции, такие как, но ими не ограничиваясь, метаболизм, последовательность клеточного цикла, адгезия клеток, функция сосудов, апоптоз и ангиогенез. Нарушение функции передачи клеточного сигнала связывали с различными заболеваниями, наиболее характерные из которых включают рак и диабет. Регулирование сигнальной трансдукции цитокинами и связь сигнальных молекул с протоонкогенами и генами-супрессорами опухолей были убедительно документально подтверждены. Аналогичным образом, была доказана связь между диабетом и связанными с ним состояниями и нерегулируемыми уровнями протеинкиназы. См., например, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17 (11):13451353 (2000). Вирусные инфекции и связанные с ними состояния также связаны с регулированием протеинкиназы. Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000). Фосфатидилинозит 3-киназа (PI3K или PIK3CA) состоит из 85 кДа регуляторной субъединицы и 110 кДа каталитической субъединицы. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТР для фосфорилирования PtdIns, PtdIns4P и PtdIns(4,5)Р 2.PTEN, супрессор опухоли, который ингибирует клеточный рост с помощью различных механизмов, может дефосфорилировать PIP3, основной продукт PIK3CA. PIP3, в свою очередь, необходим для транслокации протеинкиназы В (AKT1, PKB) на клеточной мембране, где он фосфорилируется и активируется киназами на следующей стадии сигнального пути. Эффект PTEN на клеточную смерть опосредуется посредством пути PIK3CA/AKT1.PI3K был вовлечен в контроль над реорганизацией цитоскелета, апоптоза, везикулярной миграции, пролиферации и дифференциации. Увеличение числа копий и экспрессия PIK3CA связана с рядом злокачественных опухолевых образований, таких как рак яичников (Campbell et al., Cancer Res, 2004, 64,7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res, 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat, 2005, 25, 322; Lee etal., Gynecol Oncol, 2005, 97, 26-34), рак шейки матки, рак молочной железы (Bachman, et al. Cancer Biolal., id.), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого (Tang et al., Lung Cancer, 2006, 51, 181-191;Massion et al., Am J. Respir Crit Care Med, 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидной железы (Wu et al., J. ClinEndocrinol Metab, 2005, 90, 4688-4693), острый миелобластный лейкоз (AML) (Sujobert et al., Blood, 1997,106, 1063-1066), хронический миелолейкоз (CML) (Hickey и Cotter J. Biol Chem, 2006, 281, 2441-2450) и глиобластома (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl), 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra). В свете важной роли PI3K в биологических процессах и болезненных состояниях крайней необходимы ингибиторы и/или модуляторы этой протеинкиназы. Сущность изобретения Нижеследующее только суммирует некоторые аспекты изобретения и не является ограничивающим по своему характеру. Эти аспекты и другие аспекты и варианты осуществления описаны ниже более подробно. Таким образом, все ссылки, указанные в этом описании, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае несоответствия между выражениями описания и цитируемыми документами, приведенными в качестве ссылок, следует руководствоваться выражениями описания. Изобретение касается соединений формулы Ia, которые ингибируют PI3K, и их фармацевтических композиций. Первый аспект изобретения относится к соединению формулы Ia или его таутомеру, индивидуальному стереоизомеру, рацемату, смеси энантиомеров и диастереомеров или его геометрическому изомеру и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, гдеR53 представляет собой водород и С 1-6 алкокси;R3 представляет собой один галоген, метил или метокси;R и R7b представляют собой, независимо, водород, С 1-6 алкил, амино-С 1-6 алкил, С 1-6 алкиламино-С 19 9a 9 6 алкил или ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил; или -NR C(O)R , где R представляет собой водород или 9a С 1-6 алкил, R представляет собой водород, С 3-6 циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилС 1-6 алкил. Во втором аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей сигнальные пути фосфатидилинозит 3-киназы (PI3K) активностью, содержащей соединение формулы Ia или его таутомер, индивидуальный стереоизомер, рацемат, смесь энантиомеров и диастереомеров или его геометрический изомер и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. Подробное описание изобретения Сокращения и определения. Следующие сокращения и термины имеют указанные значения по всему настоящему документу: Символ "-" обозначает одинарную связь, "=" обозначает двойную связь, обозначает тройную связь и обозначает одинарную связь и необязательно двойную связь. Когда химические структуры изображены или описаны, если не указано иного, предполагается, что все атомы углерода замещены водородом и имеют соответствующую валентность, равную четырем."Введение" и его варианты (например, "введение" соединения) относительно соединения по изобретению обозначает введение соединения или пролекарства соединения в организм животного, нуждающегося в лечении. Когда соединение по изобретению или его пролекарство предусмотрено в сочетании с одним или несколькими другими более активными веществами (например, хирургическая операция, облучение, химиотерапия и т.д.), ясно, что "введение" и его варианты включают совместное и последовательное введение соединения или его пролекарства и другие вещества."Алкенил" или "низший алкенил" обозначает прямой или разветвленный углеводородный радикал,имеющий от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, и включает этенил, пропенил, 1-бут-3-енил-, 1-пент-3-енил-, 1-гекс-5-енил- и т.д."Алкенилокси" или "низший алкенилокси" обозначает группу -OR, где R представляет собой алкенил, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают метокси, этокси, 1 метоксипроп-1-ен-3-ил, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.д."Алкокси" или "низший алкокси" обозначает группу -OR, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают метокси, этокси, 1-метоксипроп 1-ен-3-ил, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.д."Алкоксиалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной, двумя или тремя алкоксигруппами, как определено в настоящем документе."Алкоксикарбонилалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе,замещенную одной, двумя или тремя алкоксикарбонил группами, как определено в настоящем документе."Алкил" или "низший алкил" обозначает прямую или разветвленную углеводородную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил,этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил и т.д. "С 0 алкил" (как в случае "C0-C6-алкил") представляет собой ковалентную связь. "С 6 алкил" относится, например, к нгексилу, изогексилу и т.д."Алкиламиноалкил" обозначает алкильную группу, замещенную одним или двумя алкиламино группами, как определено в настоящем документе."Алкилкарбониламино" обозначает группу -NRC(O)R', где R представляет собой водород или алкил, как определено в настоящем документе, и R' представляет собой алкил, как определено в настоящем документе."Алкилен" относится к прямой или разветвленный дивалентной углеводородной, не содержащей ненасыщенные связи и содержащей от двух до восьми атомов углерода. Примеры алкилена включают этдиил (-СН 2 СН 2-), проп-1,3-диил (-СН 2 СН 2 СН 2-), 2,2-диметилпроп-1,3-диил (-СН 2 С(СН 3)2 СН 2-) и т.д."Алкилтио" обозначает группу -SR, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе. Примеры алкилтио включают метилтио, этилтио и т.д."Алкилтиоалкил" обозначает алкильную группу, замещенную одним или двумя алкилтио группами,как определено в настоящем документе, например 2-(метилтио)этил и 2-(этилтио)этил."Алкинил" или "низший алкинил" обозначает прямой или разветвленный углеводородный радикал,содержащий от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь и включает этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и т.д."Аминоалкил" обозначает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя амино группами."Арил" обозначает моновалентное 6-14-членное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклическом ядре является ароматическим. Иллюстративные примеры включают фенил, нафтил, инданил и т.д."Арилалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной или двумя арильными группами, как определено в настоящем документе. Примеры включают бензил, фенетил, фенилвинил, фенилаллил и т.д."Карбоксиалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной, двумя или тремя -С(О)ОН группами."Карбоксиэфир" обозначает группу -С(О)OR, где R представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, арил или арилалкил, каждый из которых определен в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.д."Цианоалкил" обозначает алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, как определено в настоящем документе, замещенный по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя циано группами."Циклоалкил" обозначает моноциклический или полициклический углеводородный радикал, содержащий от трех до тринадцати атомов углерода. Циклоалкил может быть насыщенным или частично ненасыщенным, но не может содержать ароматическое кольцо. Циклоалкил включает конденсированные, мостиковые и спиро кольцевые системы. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил."Циклоалкилалкил" подразумевает алкильную группу, замещенную одной или двумя циклоалкильными группами, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают циклопропилметил и 2-циклобутил-этил и т.д."Диалкиламино" обозначает радикал -NRR', где R и R' представляют собой, независимо, алкил, как определено в настоящем документе, или N-оксидное производное, или его защищенное производное,например диметиламино, диэтиламино, N,N-метилпропиламино или N,N-метилэтиламино и т.д."Диалкиламиноалкил" обозначает алкильную группу, замещенную одной или более диалкиламино группами, как определено в настоящем документе."Конденсированная кольцевая система" и "конденсированное кольцо" относятся к полициклической кольцевой системе, которая содержит мостиковые или конденсированные кольца; т.е. где два кольца имеют более одного общих атомов в своих кольцевых структурах. В данном изобретении конденсированные полициклические и конденсированные кольцевые системы необязательно представляют собой полностью ароматические кольцевые системы. Обычно, но не обязательно, конденсированные полициклы имеют общие вицинальные атомы, например нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин. Спиро кольцевая система не является конденсированным полициклом по данному определению, но конденсированные полициклические кольцевые системы по изобретению могут сами по себе иметь спиро кольца, присоединенные к ней посредством одного кольцевого атома конденсированного полицикла. В некоторых примерах, что понятно специалисту в данной области, две соседние группы на ароматической системе могут быть конденсированы с образованием кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая структура может содержать гетероатомы и может быть необязательно замещена одной или несколькими группами. Необходимо, кроме того, отметить, что насыщенные атомы углерода таких конденсированных групп (т.е. насыщенных кольцевых структур) могут содержать два заместителя."Галогеналкокси" обозначает группу -OR', где R' представляет собой галогеналкил, как определено в настоящем документе, например трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и т.д."Галогеналкоксиалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одним, двумя или тремя галогеналкокси, как определено в настоящем документе."Галогеналкенил" обозначает алкенильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одним или несколькими галогенами, в частности от одного до пяти атомов галогена."Галогеналкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одним или несколькими галогенами, в частности от одного до пяти атомов галогена. Иллюстративные примеры включает 2,2-дифторэтил, трифторметил, 2-хлор-1-фторэтил и т.д."Гетероарил" обозначает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический, моновалентний радикал, состоящий из 5-14 кольцевых атомов, содержащий один или несколько, в частности один, два, три или четыре, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из -O-, -S(O)n- (n равно 0, 1 или 2), -N-, -N(Rx)-, и остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода, где кольцо, содержащее моноциклический радикал, является ароматическим, и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, содержащее бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атомов углерода любого неароматического кольца, содержащие бициклический или трициклический радикал, могут быть заменены на -С(О)-, -C(S)- или-C(=NH)- группу. Rx представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковую кольцевую систему. Если не указано иного, валентная связь может быть расположена на любом атоме кольца гетероарильной группы, где соблюдена валентность. В частности, когда точка нахождения валентной связи находится на азоте, Rx отсутствует. Более конкретно, термин "гетероарил" включает, но этим не ограничивается, 1,2,4-триазолил,1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3 дигидро-1 Н-индолил (включая, например, 2,3-дигидро-1 Н-индол-2-ил или 2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил и т.д.), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиоксол-4-ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин-3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4-ил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (включая, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-6-ил и т.д.), пирроло[3,2-c]пиридинил"Гетероарилалкил" обозначает алкильную группу, замещенную одной или двумя гетероарильными группами, как определено в настоящем документе."Гетероциклоалкил" обозначает насыщенную или частично ненасыщенную моновалентную моноциклическую группу, состоящую из 3-8 кольцевых атомов, или насыщенную или частично ненасыщенную моновалентную конденсированную бициклическую группу, состоящую из 5-12 кольцевых атомов, в которой один или несколько, в частности один, два, три или четыре, кольцевых гетероатомов независимо выбраны из -O-, -S(O)n- (n равно 0, 1 или 2), -N=, -N(Ry)- (где Ry представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил), остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. Один или два кольцевых атома углерода могут быть заменены на -С(О)-, -C(S)- или -C(=NH)-группу. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковую кольцевую систему. Если не указано иного, валентная связь может быть расположена на любом атоме кольца гетероарильной группы, если позволяют правила валентности. В частности, когда точка нахождения валентной связи находится на атоме азота, Ry отсутствует. Более конкретно, термин "гетероциклоалкил" включает, но этим не ограничивается, азетидинил, пирролидинил, 2-оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1 Н-пирролил, пиперидинил, 4 пиперидонил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил,тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергидроазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил,дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил,тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил, их производные или их N-оксидные или защищенные производные."Гетероциклоалкилалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе,замещенную одной или двумя гетероциклоалкильными группами, как определено в настоящем документе."Гидроксиалкил" обозначает алкильный радикал, как определено в настоящем документе, замещенный по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя гидроксигруппами, при условии, что,когда присутствуют две гидроксигруппы, они не могут находиться на одном и том же атоме углерода. Иллюстративные примеры включают, но этим не ограничиваются, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2 гидроксипропил,3-гидроксипропил,1-(гидроксиметил)-2-метилпропил,2-гидроксибутил,3 гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3 дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, в частности 2 гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, или 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил и т.д."Гидроксиамино" обозначает группу -NH(OH). Термин "необязательный" или "необязательно" подразумевает, что последующее событие или случай могут произойти или не произойти и что описание включает ситуации, когда указанные событие или случай происходят, и ситуации, когда указанные событие или случай не происходят. Специалисту в данной области понятно, что касаемо любой молекулы, описанной как содержащей один или несколько необязательных заместителей, только стерически возможные и/или синтетически доступные соединения могут быть включены в настоящее изобретение. "Необязательно замещенный" относится ко всем вытекающим из этого термина модификациям. Так, например, в термине "необязательно замещенный арилC1-C8-алкил" обе части, часть "C1-C8-алкил" и часть "арил", в молекуле могут быть замещенными или незамещенными. Список примеров необязательных заместителей представлен далее в определении "замещенный"."Необязательно замещенный алкил" обозначает алкильный радикал, как определено в настоящем документе, необязательно замещенный одной или несколькими группами, в частности одной, двумя,тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила,циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино,аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила,алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси,алкил-S(О)0-2-, алкенил-S(О)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила,алкилсульфонил-NRc- (где Rc представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный алкенил,необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -C(O)NRaRb (где Ra и Rb представляют собой, независимо, водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил)."Необязательно замещенный алкенил" обозначает алкенильный радикал, как определено в настоящем документе, необязательно замещенный одной или несколькими группами, в частности одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила,алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил-S(О)0-2-,алкенил-S(O)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонил-NRc- (где Rc представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси или алкенилокси), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила,алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и"Необязательно замещенный арил" обозначает арильную группу, как определено в настоящем документе, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, карбокси, карбоксиэфира, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно заме-6 019255 щенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -C(O)NR'R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой водород,алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), NR'C(O)R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -NHS(O)2R' (где R' представляет собой алкил, арил или гетероарил)."Необязательно замещенный гетероарил" обозначает гетероарильную группу, как определено в настоящем документе, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, гидрокси, оксо (если позволяет валентность), карбокси, карбоксиэфир, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, гетероарила, необязательно замещенного арила, -C(O)NR'R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил),-NR'C(O)R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NHS(O)2R' (где R' представляет собой алкил, арил или гетероарил)."Необязательно замещенный гетероциклоалкил" обозначает гетероциклоалкил, как определено в настоящем документе, необязательно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами,выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, оксо, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, карбоксиэфира, -C(O)NR'R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NR'C(O)R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино и -NHS(O)2R' (где R' представляет собой алкил, арил или гетероарил)."Насыщенная мостиковая кольцевая система" относится к бициклической или полициклической кольцевой системе, не являющейся ароматической. Такая система может содержать в своей ядерной структуре изолированную или конъюгированную ненасыщенную связь, но не ароматические или гетероароматические кольца (но может иметь в нем ароматический заместитель). Например, гексагидрофуро[3,2-b]фуран, 2,3,3 а,4,7,7 а-гексагидро-1 Н-инден, 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан и 1,2,3,4,4 а,5,8,8 аоктагидро-нафталин - все включены в класс "насыщенная мостиковая кольцевая система". Термин "спироциклический" или "спироциклическое кольцо" относится к кольцу, образованному с определенным атомом углерода другого кольца. Например, как показано далее, кольцевой атом насыщенной мостиковой кольцевой системы (кольца С и С'), но не мостиковый атом, может быть общим атомом насыщенной мостиковой кольцевой системы и присоединенного к ней спироцикла (кольцо D). Спироцикл может быть карбоциклическим или гетероалициклическим. Термин "пациент" для целей настоящего изобретения включает человека и других животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, способы лечения могут использоваться как для человека, так и для применения в ветеринарии. В конкретном варианте осуществления пациентом является млекопитающее, в более конкретном варианте осуществления пациентом является человек."Киназа-зависимые заболевания или состояния" относятся к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких протеинкиназ. Киназы либо непосредственно, либо косвенно участвуют в путях сигнальной трансдукции ряда клеточных функций, включая пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференцировку и инвазию. Заболевания, связанные с активностями киназы, включают опухолевый рост, патологическую реваскуляризацию, которая поддерживает рост солидных опухолей, и связанную с другими заболеваниями, где имеет место избыточная локальная васкуляризация, такими как глазные заболевания (диабетическая ретинопатия, возрастная дистрофия желтого пятна и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.). Не имея желания привязываться к какой-либо теории, фосфотазы могут также играть роль в "киназа-зависимых заболеваниях или состояниях" в качестве ферментов, близкородственных киназам; т.е. киназы фосфорилируют и фосфотазы дефосфорилируют, например, белковые субстраты. Таким образом,соединения по изобретению, модулируя активность киназы, как описано в настоящем документе, могут также модулировать, либо непосредственно, либо косвенно, активность фосфотазы. Это дополнительное модулирование, если имеет место быть, может быть синергическим (или нет) в отношении активности соединений по изобретению относительно связанной или несвязанной киназы или семейства киназ. В любом случае, как указано выше, соединения по изобретению применяют для лечения заболеваний, характеризующихся частично патологическими уровнями клеточной пролиферации (т.е. опухолевый рост),программируемая клеточная смерть (апоптоз), клеточная миграция и инвазия и ангиогенез, связанный с опухолевым ростом. Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения по изобрете-7 019255 нию, которое, при введении пациенту, улучшает симптомы заболевания. Количество соединения по изобретению, которое составляет "терапевтически эффективное количество" будет изменяться в зависимости от соединения, состояния заболевания и его тяжести, возраста нуждающегося в лечении пациента и т.д. Терапевтически эффективное количество может быть определено обычным способом средним специалистом в данной области на основании знаний и настоящего описания."Рак" относится к клеточно-пролиферативным патологическим состояниям, включая, но ими не ограничиваясь: сердце: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легкое: бронхогенная карцинома (плоскоклеточный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиальная) карцинома,аденома бронхов, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; гастроинтестинальный: пищевод (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноид, липома), тонкая кишка (аденокарцинома, лимфома, карциноид, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); мочеполовой тракт: почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [аденосаркома почки], лимфома,лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональный рак, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстицианальная клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидная опухоль, липома); печень: гепатома (печеночно-клеточный рак), холангиокарцинома, гептобластома, ангиосаркома,гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественнная гигантоклеточная хордома, остеохондрома (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточная опухоль; нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мягкие мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (строцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиморфная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома,глиома, саркома); гинекологические: матка (эндометриальная карцинома), шейка матки (карцинома шейки матки,предопухолевая дисплазия шейки матки), яичники (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома,мукоидная цистаденокарцинома, недифференцированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли,опухоли из клеток Сертоли-Лейдинга, дисгерминома, злокачественнная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома [эмбриональная рабдомиосаркома]), фаллопиевые трубы (карцинома); гематологические: кровь (миелолейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз,хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома,миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, лимфома не Ходжкина [злокачественнная лимфома]; кожа: злокачественнная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома,саркома Капоши, диспластический невус, липома, ангиома, дерматофиброма, келоид, псориаз; и надпочечники: нейробластома. Таким образом, используемый в настоящем документе термин "раковая клетка" включает клетку,пораженную любым из вышеопределенных состояний."Фармацевтически приемлемая соль" соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Понятно, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительная информация о подходящих фармацевтически приемлемых солях может быть найдена в работе Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, которая включена в настоящем документе в качестве ссылки, или в работе S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:119, которая также включена в настоящем документе в качестве ссылки. Примеры фармацевтически приемлемых солей добавления кислот включают соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота,серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; а также органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота,-8 019255 малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2 гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2 нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота,триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурил серная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.д. Примеры фармацевтически приемлемых солей добавления оснований включают соли, образованные в том случае, когда кислый протон исходного соединения заменен на ион металла, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинтка, меди, марганца, алюминия и т.д. Характерными солями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и марганца. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но этим не ограничиваются, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин,этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, трометамин, N-метилглюкамин, полиаминовые смолы и т.д. Примерами органических оснований являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин,триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин. Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые преобразуются (обычно быстро) in vivo с получением активного ингредиента вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в крови. Обычные примеры пролекарства включают, но ими не ограничиваются, формы соединения сложного эфира и амида, имеющего активную форму, дающую группу карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений по настоящему изобретению включают, но ими не ограничиваются, алкильные сложные эфиры (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода), алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепь. Также, приемлемые сложные эфиры включают циклоалкильные сложные эфиры и арилалкильные сложные эфиры,такие как, но ими не ограничиваются, бензил. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений по настоящему изобретению включают, но ими не ограничиваются, первичные амиды, вторичные и третичные алкил амиды (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода). Термин "метаболит" относится к продукту распада или конечному продукту соединения или его соли, полученной в результате метаболизма или биопреобразования в организме животного или человека; например, биопреобразование до более полярной молекулы, например, путем окисления, восстановления или гидролиза, или до конъюгата (для рассмотрения биопреобразования см. Goodman and Gilman, "ThePharmacological Basis of Therapeutics", 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990). Как используется в настоящем документе, метаболит соединения по изобретению или его соли может представлять собой биологически активную форму соединения в организме. В одном из примеров пролекарство может применяться таким образом, что биологически активная форма, метаболит, высвобождается in vivo. В другом примере биологически активный метаболит был получен случайно, т.е., по существу, не предпринимались работы для получения пролекарства. Способ определения активности метаболита соединения по настоящему изобретению известен специалисту в данной области в свете настоящего описания. Используемый в настоящем документе термин "лечение" заболевания, расстройства или синдрома включает (i) профилактику заболевания, расстройства или синдрома, встречающегося у человека, т.е. вызывая клинические симптомы, заболевание, расстройство или синдром не развивается у животного,которое подвержено или предрасположено к заболеванию, расстройству или синдрому, но еще не имело или не проявляло симптомы заболевания, расстройства или синдрома; (ii) подавление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. остановление его развития; и (iii) ослабление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. возникновение регрессии заболевания, расстройства или синдрома. Как известно в данной области, для системной в отличие от локальной доставки могут быть необходимы поправки на возраст,вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, взаимодействие с другими препаратами и тяжесть состояния, они будут определяться обычным экспериментированием средним специалистом в данной области. Варианты осуществления по изобретению Один вариант осуществления (А) по изобретению относится к соединению формулы Ia или его таутомеру, индивидуальному стереоизомеру, рацемату, смеси энантиомеров и диастереомеров или его геометрическому изомеру и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, гдеR53 представляет собой водород и С 1-6 алкокси;R3 представляет собой один галоген, метил или метокси;R и R7b представляют собой, независимо, водород, С 1-6 алкил, амино-С 1-6 алкил, С 1-6 алкиламино-С 1-6 алкил или ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил; или -NR9C(O)R9a, где R9 представляет собой водород или С 1-6 алкил, R9a представляет собой водород, С 3-6 циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилС 1-6 алкил. В более конкретном варианте осуществления (В) соединение имеет формулу Ia, где R51 представляет собой метил; R50, R52 и R53 представляют собой водород; R54 представляет собой галоген, С 1-6 алкокси,или R50, R52 и R54 представляют собой водород, R53 представляет собой С 1-6 алкокси. Вариант осуществления (С) относится к соединение формулы Ia, где R3a представляет собой-NHC(О)СН(СН 3)NH(СН 3). Другой конкретный вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую ингибирующей сигнальные пути фосфатидилинозит 3-киназы (PI3K) активностью, содержащую соединение по любому из пп.1-5 или его таутомер, индивидуальный стереоизомер,рацемат, смесь энантиомеров и диастереомеров или его геометрический изомер и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. По другому аспекту изобретение относится к применению соединений по изобретению в способе исследования для скрининга возможных веществ, которые связываются, например, с PI3K. В этом способе белок связывается с подложкой и соединение по изобретению добавляют в исследуемый образец. Альтернативно, соединение по изобретению связывается с подложкой и добавляют белок. Классы возможных веществ, среди которых могут быть найдены новые связывающие вещества, включают конкретные антитела, искусственные связывающие вещества, определенные скринингом библиотеки химических соединений, пептидные аналоги и т.д. Особый интерес представляют собой скрининговые исследования возможных веществ, которые обладают низкой токсичностью для клеток человека. С этой целью может быть использован широкий ряд исследований, включая исследования белок-белок связывания invitro с помощью меток, исследования сдвига электрофорезной подвижности, иммуноанализы связывания белка, функциональные анализы (анализы фосфорилирования и т.д.) и т.п. Исследование связывания вероятного вещества, например, с PI3K может быть выполнено рядом способов. В одном из примеров вероятное вещество (соединение по изобретению) метят, например,флюоресцентной или радиоактивной группой и связывание исследуют непосредственно. Например, этот способ может быть выполнен нанесением всего или части белка PI3K на твердую подложку, добавляя меченое вещество (например, соединение по изобретению, в котором по меньшей мере один атом был заменен на детектируемый изотоп), промывая избыточное количество реагента, и определяя, равно ли количество метки тому количеству, которое присутствует на твердой подложке. Различные стадии бло- 10019255 кирования и промывания могут быть такими, как известны в данной области. Используемый в настоящем документе термин "меченный" охватывает как прямое, так и косвенное введение метки с помощью соединения, которое обеспечивает детектируемый сигнал, например радиоизотоп, флюоресцентная метка, фермент, антитела, частицы, такие как магнитные частицы, хемилюминесцентная метка, или молекулы специфического связывания и т.д. Молекулы специфического связывания включают пары, такие как биотин и стрептавидин, дигоксин и антидигоксин и т.д. Для участников специфического связывания в соответствии с описанными выше известными способами, дополнительный участник обычно может быть мечен молекулой, которая обеспечивает детектирование. Метка может непосредственно или косвенно обеспечивать детектируемый сигнал. В некоторых вариантах осуществления только один из компонентов является меченным. Например,белок PI3K может быть мечен в положениях тирозина, используя 125I, или с помощью флуорофора. Альтернативно, более чем один компонент может быть мечен различными метками; используя 125I для белков, например, и флуорофор для возможных веществ. Также соединения по изобретению могут применяться в качестве участников для скрининга дополнительных кандидатов лекарственных средств. Используемые в настоящем документе термины "возможный биологичесски активный компонент" или "кандитат лекарственного средства" или грамматические эквиваленты описывают любую молекулу, например белок, олигопептид, небольшая органическая молекула, полисахарид, полинуклеотид и т.д., которая будет исследоваться на биоактивность. Они могут быть способны непосредственно или косвенно изменять фенотип клеточной пролиферации или экспрессию последовательности клеточной пролиферации, включая как последовательности нуклеиновой кислоты, так и белковые последовательности. В других случаях, скринируют изменение клеточной пролиферации связывания белка и/или активности. В случае, когда скринируют связывание белка или активность, некоторые варианты осуществления исключают молекулы уже известные для связывания с этим конкретным белком. Образцовые варианты осуществления исследований, описанные в настоящем документе, включают возможные вещества, которые не связывают целевой белок в его эндогенном естественном состоянии, называемые в настоящем документе "экзогенными" веществами. В одном из примеров экзогенные вещества дополнительно исключают антитела к PI3K. Возможные вещества могут охватить многочисленные классы химических соединений, хотя обычно они представляют собой органические молекулы, имеющие молекулярный вес больше чем около 100 и меньше чем около 2500 Да. Возможные вещества содержат функциональные группы, необходимые для структурного взаимодействия с белками, в частности связывание водорода и липофильное связывание, и обычно включают, по меньшей мере, амин, карбонил, гидроксил, эфир или карбоксильную группу, например по меньшей мере две из функциональных химических групп. Возможные вещества часто содержат циклический углеродные или гетероциклоалкильные структуры и/или ароматические или гетероароматические структуры, замещенные одной или несколькими из вышеуказанных функциональных групп. Также возможные вещества обнаружены среди биомолекул, включая пептиды, сахариды, жирные кислоты, стероиды, пурины, пиримидины, производные, стпуктурные аналоги или их сочетания. Возможные вещества получают из широкого ряда источников, включая библиотеки синтетических или природных соединений. Например, доступны многочисленные способы для случайного и направленного синтеза широкого ряда органических соединений и биомолекул, включая экспрессию рандомизированных олигонуклеотидов. Альтернативно, доступными или легко получаемыми являются библиотеки природных соединений в виде бактериальных, грибковых, растительных и животных экстрактов. Кроме того, природные или синтетически полученные библиотеки и соединения легко преобразуют обычными химическими, физическими и биохимическими способами. Для получения структурных аналогов известные фармакологические средства могут быть подвергнуты направленным или случайным химическим преобразованиям, например, таким как ацилирование, алкилирование, этерификация, амидирование. В одном из примеров связывание вероятного вещества определяют путем использования анализов конкурентного связывания. В этом примере участник связывания представляет собой связывающую группу, известную как связывающаяся с IGF1R, такую как антитело, петид, партнер связывания, лиганд и т.д. При определенных обстоятельствах, конкуретное связывание может быть как между вероятным веществом и группой связывания, с группой связывания, вытесняющей вероятное вещество. В некоторых вариантах осуществления вероятное вещество является меченным. Или вероятное вещество или участник, или они оба, сначала добавляют к белку PI3K в течение времени, достаточном для осуществления связывания, если присутствуют. Инкубации могут быть выполнены при любой температуре, которая способствует оптимальной активности, обычно между 4 и 40 С. Периоды инкубации выбирают для оптимальной активности, но также может быть оптимизировано для облегчения быстрого скрининга высокой производительности. Обычно достаточно от 0,1 до 1 ч. Избыточное количество реагента обычно удаляют или промывают. Затем, для выявления связывания добавляют второй компонент и отслеживают присутствие или отсутствие меченного компонента. В одном из примеров сначала добавляют участника, затем вероятное вещество. Вытеснение участника показывает, что вероятное вещество связывается с PI3K, и таким образом способно связываться с, и потенциально модулировать активность PI3K. В этом варианте осуществления любой компонент может быть меченным. Таким, например, если участник является меченным, присутствие метки в растворе для промывки указывает на вытеснение агентом. Альтернативно, если вероятное вещество является меченным, присутствие метки на подложке указывает на вытеснение. В альтернативном варианте осуществления сначала добавляют вероятное вещество, инкубируют и промывают, затем участника. Отсутствие связывания участником может указывать на то, что вероятное вещество связано с PI3K с высоким сродством. Таким образом, если вероятное вещество является меченным, присутствие метки на подложке, в сочетании с отсутствием участника связывания, может указывать на то, что вероятное вещество способно связываться с PI3K. Определение участка связывания PI3K может иметь значение. Это может быть выполнено различными способами. В одном из вариантов осуществления, если PI3K определяется как связывающийся с вероятным веществом, то PI3K является фрагментированным или преобразованным, и для установления необходимых компонентов связывания повторяют анализы. Анализ модулирования с помощью скрининга возможных веществ, способных модулировать активность PI3K, содержит стадии объединения вероятного вещества с PI3K, как указано выше, и определением изменения в биологической активности PI3K. Таким образом, в этом варианте осуществления вероятное вещество должно как связываться (хотя это может быть необязательным), так и изменять его биологическую или биохимичесскую активность, как определено в настоящем документе. Способы включают как способы скрининга in vitro, так и скрининга in vivo клеток на изменения клеточной жизнеспособности, морфологии и т.д. Альтернативно, дифференциальный скрининг может использоваться для определения вероятных лекарственных средств, которые связываются с природным PI3K, но не могут связываться с модифицированным PI3K. В анализах могут быть использованы положительный и отрицательный контроль. Например, все контрольные и исследуемые образцы выполняют по меньшей мере в трех экземплярах для получения статистически значимых результатов. Инкубирования образцов в течение некоторого времени достаточно для связывания вещества с белком. Следующее инкубирование, промытые образцы свободны от неспецифически связанного вещества, а количество связанного, обычно меченного вещества, определено. Например, при использовании радиоактивной метки, для определения количества связанного соединения, образцы могут быть подсчитаны в сцинтилляционном счетчике. Ряд других реагентов может быть включен в анализах скрининга. Эти реагенты включают, например, соли, нейтральные белки, например альбумин, детергенты и т.д., которые могут быть использованы для облегчения оптимального связывания белок-белок и/или снижения неспецифического или фонового взаимодействия. Также могут использоваться реагенты, которые в других случаях повышают эффективность анализа, такие как ингибиторы протеазы, ингибиторы нуклеазы, противомикробные средства и т.д. Смесь компонентов может быть добавлена в любом порядке, который обеспечивает необходимое связывание. Любой специалист в данной области должен понимать, что некоторые кристаллизованные комплексы белок-лиганд, в частности комплексы PI3K-лиганд, и их соответствующие координаты структур,определенные рентгеновским методом, могут быть использованы для обнаружения новых структурных данных, полезных для понимания биологической активности киназ, как описано в настоящем документе. Кроме того, основные структурные признаки вышеуказанных белков, в частности форма участка связывания лиганда, используются в способах проектирования или идентификации селективных модуляторов киназ и в растворении структур других белков с аналогичными признаками. Такие комплексы белоклиганд, имеющие соединения по изобретению в качестве своего компонента лиганда, представляют собой аспект по изобретению. Другой аспект по изобретению относится к соответствующим кристаллам, качество которых определено рентгеновским методом, и любой специалист в данной области сможет оценить тот факт, что они могут применяться как часть способа идентификации вероятного вещества, способного связываться с и модулировать активность киназ. Такие способы могут отличаться следующими признаками: а) введение в подходящую компьютерную программу информации, определяющей домен, связывающий лиганд, киназы в конформации (например, как определено координатами структуры, определенной рентгеновским методом, полученных из подходящих кристаллов, с качеством подтвержденным рентгеновским способом, как описано выше), где компьютерная программа создает модель трехмерных структур лиганда,связывающего домен, b) введение модели трехмерной структуры вероятного вещества в компьютерную программу, с) наложение модели вероятного вещества на модель лиганда, связывающего домен, и d) оценка соответствия модели вероятного вещества домену, связывающего лиганд. Стадии a-d необязательно выполняют в вышеуказанном порядке. Такие способы могут дополнительно повлечь за собой: выполнение рационального проекта лекарственного средства с помощью модели с трехмерной структурой, и выбор потенциального вероятного вещества во взаимодействии с компьютерным моделированием. Кроме того, любой специалист в данной области примет во внимание тот факт, что такие способы могут дополнительно повлечь за собой: применение вероятного вещества, определенного таким образом для пространственного встраивания в домен, связывающий лиганд, в анализе биологической активности модулирования киназы, и определение того, модулирует ли указанное вероятное вещество активность киназы в анализе. Такие способы могут также включать введение вероятного вещества, предназначенного для модулирования активности киназы, млекопитающему, страдающему от состояния, поддающегося лечению с помощью модулирования киназы, такие как описаны выше. Также любой специалист в данной области примет во внимание тот факт, что соединения по изобретению могут применяться в способе оценки способности исследуемого соединения связываться с молекулой или молекулярным комплексом, содержащим лиганд, связывающий домен киназы. Такой способ может отличаться следующими признаками: а) создание компьютерной модели киназного кармана связывания, используя структуру координат, полученную из кристаллов киназы, с качеством, определенным ренгенографическим методом, b) использование вычислительных алгоритмов для выполнения согласования исследуемого вещества и компьютерной модели кармана связывания, и с) анализ результатов согласования для количественного сравнения исследуемого вещества и компьютерной модели кармана связывания. Характерные соединения Представительные соединения формулы Ia II представлены далее. Примеры даны лишь в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом. Соединения по изобретению названы в соответствии с системным приложением правил номенклатуры, согласованных Интернациональным союзом чистой и прикладной химии (IUPAC), Интернациональным союзом биохимии и молекулярной биологии (IUBMB) и Службой Chemical Abstracts (CAS). Названия в табл. 1 были даны с использованием программного обеспечения с названием ACD/Labs, выпуск 8.00, версия 8.08, за исключением соединения 374, которое было названо, используя ChemDraw v. 9.0.1. Таблица 1