Кристаллические пептидные кето-эпоксидные ингибиторы протеаз и синтез кето-эпоксидов аминокислот

Изобретение относится к кристаллическим пептидным кето-эпоксидным соединениям, к способам их получения и к связанным с ними фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к способам получения кето-эпоксидов аминокислот. Конкретно, аллильные кетоны стереоселективно преобразуют до желаемых кето-эпоксидов. Родственные заявки По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США 60/997613, поданной 4 октября 2007 года, и предварительной заявкой на выдачу патента США 61/008987, поданной 20 декабря 2007 года, идеи которых включены во всей своей полноте посредством ссылки. Предпосылки создания изобретения У эукариотов деградация белка преимущественно опосредуется убиквитиновым каскадом реакций,при котором белки, намеченные на разрушение, связываются с состоящим из 76 аминокислот пептидом убиквитином. Будучи помеченными, убиквитинированные белки затем служат субстратом для 26S протеасомы, мультикаталитической протеазы, которая расщепляет белки на короткие пептиды посредством своих трех основных видов протеолитической активности. Между тем, обладая общей функцией внутриклеточного обновления белка, опосредованная протеасомами деградация также играет ключевую роль во многих процессах, таких как презентация антигена главным комплексом гистосовместимости (МНС) класса I, апоптоз, регуляция роста клеток, активация NF-В, переработка антигена и передача провоспалительных сигналов. 20S протеасома представляет собой цилиндрический по форме мультикаталитический протеазный комплекс массой 700 кДа, состоящий из 28 субъединиц, формирующих 4 кольца. У дрожжей и других эукариотов 7 различных -субъединиц образуют внешние кольца и 7 различных -субъединиц образуют внутренние кольца. -Субъединицы служат в качестве сайтов связывания для 19S (РА 700) и 11S (PA28) регуляторных комплексов, а также физического барьера для внутренней протеолитической полости, образованной двумя кольцами, состоящими из -субъединиц. Таким образом, считается, что in vivo существует в виде 26S частицы ("26S протеасомы"). В экспериментах in vivo было показано, что ингибирование 20S протеасомы может полностью коррелировать с ингибированием 26S протеасомы. Расщепление аминоконцевых пропоследовательностей -субъединиц во время формирования частицы обнажает аминоконцевые остатки треонина, которые служат в качестве каталитических нуклеофилов. Таким образом,субъединицы, ответственные за каталитическую активность в протеасомах, содержат аминоконцевой нуклеофильный остаток, и указанные субъединицы принадлежат к семейству N-концевых нуклеофильных (Ntn) гидролаз (в которых нуклеофильный N-концевой остаток представляет собой, например, Cys,Ser, Thr и другие нуклеофильные фрагменты). Указанное семейство включает, например, пенициллин Gацилазу (PGA), пенициллин V-ацилазу (PVA), глутамин PRPP-амидотрансферазу (GAT) и бактериальную гликозиласпарагиназу. В дополнение к повсеместно экспрессируемым -субъединицам высшие позвоночные также обладают тремя интерферониндуцибельными -субъединицами (LMP7, LMP2 иMECL1), которые замещают их обычные варианты (X, Y и Z соответственно), изменяя тем самым каталитическую активность протеасомы. С использованием различных пептидных субстратов для 20S протеасомы эукариотов были установлены три основных вида протеолитической активности: химотрипсинподобная активность (CT-L) с расщеплением по большим гидрофобным остаткам; трипсин-подобная активность (T-L) с расщеплением по основным остаткам и пептидилглутамил-пептидгидролизующая активность (PGPH) с расщеплением по кислотным остаткам. Протеасоме также приписываются два дополнительных менее охарактеризованных вида активности: BrAAP активность с расщеплением по аминокислотам с разветвленной цепью и SNAAP активность с расщеплением по небольшим нейтральным аминокислотам. По-видимому, в основные виды протеолитической активности протеасом вносят вклад различные каталитические сайты, поскольку ингибиторы, точечные мутации в -субъединицах и замена интерферониндуцибельными -субъединицами изменяет указанные виды активности в различной степени. Необходимы улучшенные композиции и способы получения ингибитора(ов) протеасом и составление рецептур с их использованием. Краткое описание сущности изобретения В общем, настоящее изобретение относится к синтезу ингибиторов протеасом и к получению и очистке применимых для этого промежуточных продуктов. В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллическим соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемой соли в которой X представляет собой О, NH или N-алкил, предпочтительно представляет собой О;R1, R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; каждый из R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила, арила и C1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кисло-1 018973 ты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира,предпочтительно R5, R, R7 и R8 независимо выбирают из C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила и C1-6 аралкила,каждый R9 представляет собой атом водорода, более предпочтительно R6 и R8 независимо представляют собой C1-6 алкил, R5 и R7 независимо представляют собой C1-6 аралкил, каждый R9 представляет собой Н;m равно целому числу от 0 до 2 иn равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно 0 или 1. В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллическому соединению формулы (III) в которой X представляет собой подходящий противоион. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам синтеза кето-эпоксидов аминокислот в соответствии со схемой (I) в которой R1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которые сами могут быть необязательно замещены, предпочтительно представляет собой защитную группу, наиболее предпочтительно электроноакцепторную защитную группу;R2 выбирают из атома водорода и C1-6 алкила;R3 выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, С 1-6 алкоксиалкила, гетероциклила, арила, гетероарила,C1-6 гетероаралкила и C1-6 аралкила; где способ включает стереоселективное эпоксидирование в условиях проведения эпоксидации,предпочтительно водный раствор гипохлорита натрия (жавелевая вода) или гипохлорита кальция в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида (DMSO), N-метилпирролидина (NMP), диметилацетамида (DMA), тетрагидрофурана (THF) и нитрометана. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена термограмма кристаллического соединения 1, полученная по методу дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC-термограмма); на фиг. 2 - порошковая рентгенограмма кристаллического соединения 1; на фиг. 3 - дериватограмма кристаллического соединения 1; на фиг. 4 - DSC-термограмма аморфного соединения 1 в сравнении с DSC-термограммой кристаллического соединения 1; на фиг. 5 - порошковая рентгенограмма аморфного соединения 1 в сравнении с порошковой рентгенограммой кристаллического соединения 1; на фиг. 6 - дериватограмма аморфного соединения 1 в сравнении с дериватограммой кристаллического соединения 1; на фиг. 7 - DSC-термограмма аморфного образца соединения 1; на фиг. 8 - порошковая рентгенограмма аморфного соединения 1; на фиг. 9 - DSC-термограмма кристаллического соединения F; на фиг. 10 - порошковая рентгенограмма кристаллического соединения F; на фиг. 11 - DSC-термограмма кристаллического цитрата соединения 1; на фиг. 12 - порошковая рентгенограмма кристаллического цитрата соединения 1. Подробное описание изобретения В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическим соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемой соли в которой X представляет собой О, NH или N-алкил, предпочтительно представляет собой О;Y представляет собой NH, N-алкил, О или С(R9)2, предпочтительно представляет собой N-алкил, О или C(R9)2;Z представляет собой О или C(R9)2, предпочтительно представляет собой C(R9)2;R1, R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; каждый из R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила, арила и C1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой,выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли,сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира, предпочтительно R5, R6, R7 и R8 независимо выбирают из C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила и C1-6 аралкила, каждый R9 представляет собой атом водорода,-2 018973 более предпочтительно R6 и R8 независимо представляют собой C1-6 алкил, R5 и R7 независимо представляют собой C1-6 аралкил и каждый R9 представляет собой Н;m равно целому числу от 0 до 2 иn равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой О и все R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми, предпочтительно все R1, R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода. В некоторых таких вариантах осуществления R5, R6, R7 и R8 независимо выбирают из C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, более предпочтительно R6 и R8 независимо представляют собой C1-6 алкил и R5 и R7 независимо представляют собой C1-6 аралкил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления X представляет собой О, все R1, R2, R3 и 4R представляют собой атом водорода, R6 и R8, оба, представляют собой изобутил, R5 представляет собой фенилэтил и R7 представляет собой фенилметил. В некоторых вариантах осуществления R5, R6, R7 и R8 независимо выбирают из атома водорода,C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила, арила и C1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира. В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из R5 и R7 представляет собой C1-6 аралкил, замещенный алкилом,более предпочтительно замещенный пергалогеналкилом. В некоторых таких вариантах осуществленияR7 представляет собой C1-6 аралкил, замещенный трифторметилом. В некоторых вариантах осуществления Y выбирают из N-алкила, О и СН 2. В некоторых таких вариантах осуществления Z представляет собой СН 2 и m и n, оба, равны 0. В некоторых альтернативных вариантах осуществления Z представляет собой СН 2, m равно 0 и n равно 2 или 3. В еще одних других альтернативных вариантах осуществления Z представляет собой О, m равно 1 и n равно 2. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому соединению формулы (II) В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (I) или (II), включающему одно или несколько из: (i) получение аморфного соединения, например, в соответствии с патентом США 7232818; (ii) растворение аморфного соединения в органическом растворителе; (iii) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (iv) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов,путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает промывку отфильтрованных кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (I) или (II), включающему одно или несколько из: (i) получение раствора аморфного соединения, которое может быть получено, например, в соответствии с патентом США 7232818, в органическом растворителе; (ii) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (iii) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает промывку отфильтрованных кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума. В некоторых вариантах осуществления аморфное соединение может быть растворено в органическом растворителе, выбранном из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, изопропанола, изопропилацетата, изобутилацетата, бутилацетата, пропилацетата, метилэтилкетона, метилизобутилкетона и ацетона или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления аморфное соединение может быть растворено в органическом растворителе, выбранном из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, изопропилацетата, метилэтилкетона и ацетона или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления аморфное соединение может быть растворено в органическом растворителе, выбранном из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, изопропилацетата, метилэтилкетона или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель или растворители могут быть объединены с водой. В некоторых вариантах осуществления приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, такого как вода или другая полярная жидкость, смешиваемая с органическим растворителем, оставление раствора для охлаждения, сокращение объема раствора или любое их сочетание. В некоторых вариантах осуществления приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, охлаждение раствора до комнатной температуры или более низкой и сокращение объема раствора, например, путем выпаривания растворителя из раствора. В некоторых вариантах осуществления оставление раствора для охлаждения может быть пассивным (например, отстаивание раствора при температуре окружающей среды) или активным (например, охлаждение раствора на бане со льдом или в морозильной камере). В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает индукцию преципитации или кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления индукция преципитации или кристаллизации включает вторичное образование зародышей кристаллизации, при котором образование зародышей кристаллизации происходит в присутствии затравочных кристаллов или при взаимодействиях с окружающей средой (стенки кристаллизатора, перемешивающие лопасти, обработка ультразвуком и т.д.). В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов включает промывку жидкостью, выбранной из антирастворителя, ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, метилэтилкетона, ацетона или их сочетания. Предпочтительно кристаллы промывают сочетанием антирастворителя и органического растворителя. В некоторых вариантах осуществления антирастворителем является вода. В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов включает промывку кристаллического соединения формулы (II) метанолом и водой. В некоторых вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (II) является, по существу, чистым. В некоторых вариантах осуществления температура плавления кристаллического соединения формулы (II) находится в диапазоне приблизительно от 200 приблизительно до 220 С, приблизительно от 205 приблизительно до 215 С, приблизительно от 211 приблизительно до 213 С или даже приблизительно 212 С. В некоторых вариантах осуществления DSC-термограмма кристаллического соединения формулы(II) имеет острый эндотермический максимум, например, приблизительно при 212 С, что является результатом плавления и разложения кристаллической формы, как представлено на фиг. 1. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма кристаллического соединения формулы (II) является следующей (-2): 6,10; 8,10; 9,32; 10,10; 11,00; 12,14; 122,50; 13,64; 13,94; 17,14; 17,52; 18,44; 20,38; 21,00; 22,26; 23,30; 24,66; 25,98; 26,02; 27,84; 28,00; 28,16; 29,98; 30,46; 32,98; 33,22; 34,52; 39,46, как представлено на фиг. 2. В некоторых вариантах осуществления на дериватограмме кристаллического соединения формулы(II) проявляется потеря массы на 0,0-0,1% в диапазоне температур от 25 до 200 С, как представлено на фиг. 3. В некоторых вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (II) не сольватировано (например, кристаллическая структура не включает молекулы растворителя). В некоторых альтернативных вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (II) сольватировано. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфного соединения формулы (II), включающему одно или несколько из: (i) растворение кристаллического соединения в органическом растворителе; (ii) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (iii) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов,путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает индукцию преципитации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку аморфного соединения. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической соли соединения формулы (I) или (II), где противоион соли выбирают из бромида, хлорида, сульфата, фосфата, нитрата, ацетата, трифторацетата, цитрата, метансульфоната, валерата, олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бензоата, лактата, сукцината, тозилата, малоната, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, мезилата, 2 гидроксиэтансульфоната и т.п. В некоторых таких вариантах осуществления противоион соли выбирают из цитрата, тартрата, трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, хлорида и бромида и предпочтительно представляет собой цитрат. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической соли соединения формулы (II), включающему одно или несколько из: (i) получение аморфного соединения, например, в соответствии с патентом США 7232818; (ii) растворение аморфного соединения в органическом растворителе; (iii) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (iv) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариан-4 018973 тах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической соли соединения формулы (II), включающему одно или несколько из: (i) приготовление раствора соединения формулы (II) в органическом растворителе; (ii) добавление подходящей кислоты;(iii) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (iv) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума. В некоторых вариантах осуществления, когда соль является менее растворимой в растворителе по сравнению со свободным основанием, добавление кислоты к раствору может само по себе быть достаточным для приведения раствора в состояние пересыщения. В некоторых вариантах осуществления противоион соли выбирают из бромида, хлорида, сульфата,фосфата, нитрата, ацетата, трифторацетата, цитрата, метансульфоната, валерата, олеата, пальмитата,стеарата, лаурата, бензоата, лактата, сукцината, тозилата, малоната, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, мезилата, 2-гидроксиэтансульфоната и т.п. В некоторых таких вариантах осуществления противоион соли выбирают из цитрата, тартрата, трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, хлорида и бромида и предпочтительно представляет собой цитрат. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель выбирают из THF, ацетонитрила, эфира и МТВЕ или любого их сочетания, предпочтительно из THF или ацетонитрила или их сочетания. В некоторых вариантах осуществления кристаллический цитрат соединения формулы (II) является,по существу, чистым. В некоторых вариантах осуществления температура плавления кристаллического цитрата соединения формулы (II) находится в диапазоне приблизительно от 180 приблизительно до 190 С или даже приблизительно от 184 приблизительно до 188 С. В некоторых вариантах осуществления DSC-термограмма кристаллического цитрата соединения формулы (II) имеет острый эндотермический максимум, например, приблизительно при 187 С, например, что является результатом плавления и разложения кристаллической формы, как представлено на фиг. 11. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма кристаллического цитрата соединения формулы (II) является следующей (-2): 4,40; 7,22; 9,12; 12,36; 13,35; 14,34; 15,54; 16,14; 16,54; 17,00; 18,24; 18,58; 19,70; 19,90; 20,30; 20,42; 21,84; 22,02; 23,34; 23,84; 24,04; 24,08; 24,48; 24,76; 25,48; 26,18; 28,14; 28,20; 28,64; 29,64; 31,04; 31,84; 33,00; 33,20; 34,06; 34,30; 34,50; 35,18; 37,48; 37,90; 39,48, как представлено на фиг. 12. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому соединению формулы (III) в которой X представляет собой любой подходящий противоион. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой противоион, выбранный из бромида,хлорида, сульфата, фосфата, нитрата, ацетата, трифторацетата, цитрата, метансульфоната, валерата,олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бензоата, лактата, сукцината, тозилата, малоната, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, мезилата, 2-гидроксиэтансульфоната и т.п. (см., например, Berge et al. (1977)"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). В некоторых вариантах осуществления X выбирают из трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, ацетата, хлорида и бромида и предпочтительно представляет собой трифторацетат. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (III), включающему одно или несколько из: (i) получение соединения формулы (IV), например, в соответствии с Bioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88 или с заявкой на выдачу патента США 2005-0256324, где PG представляет собой подходящую защитную группу (например, Boc или Cbz)(ii) растворение соединения формулы (IV) в органическом растворителе; (iii) добавление подходя-5 018973 щей кислоты; (iv) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (v) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (III), включающему одно или несколько из: (i) приготовление раствора аморфного соединения формулы (IV), например, в соответствии с Bioorg. Med. Chem. Letter 1999,9, 2283-88 или с заявкой на выдачу патента США 2005-0256324, где PG представляет собой подходящую защитную группу (например, Boc или Cbz)(ii) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (iii) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума. В некоторых вариантах осуществления кислоту выбирают из бромисто-водородной, соляной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, трифторуксусной, лимонной, метансульфоновой, валериановой,олеиновой, пальмитиновой, стеариновой, лауриновой, бензойной, молочной, янтарной, паратолуолсульфоновой, лимонной, малоновой, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, метансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой и т.п. Предпочтительно кислота представляет собой трифторуксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой противоион, выбранный из бромида,хлорида, сульфата, фосфата, нитрата, ацетата, трифторацетата, цитрата, метансульфоната, валерата,олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бензоата, лактата, сукцината, тозилата, малоната, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, мезилата, 2-гидроксиэтансульфоната и т.п. (см., например, Berge et al. (1977)"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). В некоторых вариантах осуществления X выбирают из трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, ацетата, хлорида и бромида и предпочтительно представляет собой трифторацетат. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IV) может быть растворено в органическом растворителе, выбранном из дихлорметана, этилацетата, изопропилацетата, изобутилацетата, бутилацетата, пропилацетата, диэтилового эфира, метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель выбирают из дихлорметана, этилацетата, МТВЕ или любого их сочетания, предпочтительно либо дихлорметана и МТВЕ, либо этилацетата и МТВЕ. В некоторых вариантах осуществления приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, такого как гексаны или гептаны, или другой жидкости, смешиваемой с органическим растворителем, оставление раствора для охлаждения, сокращение объема раствора или любое их сочетание. В некоторых вариантах осуществления приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, охлаждение раствора до комнатной температуры или более низкой и сокращение объема раствора, например, путем выпаривания растворителя из раствора. В некоторых вариантах осуществления антирастворитель представляет собой гексаны или гептаны, предпочтительно гептаны. В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов включает промывку жидкостью, выбранной из антирастворителя, этилацетата, дихлорметана или их сочетания. Предпочтительно кристаллы промывают антирастворителем, предпочтительно гептанами. В некоторых вариантах осуществления DSC-термограмма кристаллического соединения формулы(III) имеет острый эндотермический максимум, например, приблизительно при 137 С, что является результатом плавления и разложения кристаллической формы, как представлено на фиг. 9. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма кристаллического соединения формулы (II) является следующей (-2): 8,84; 15,18; 15,32; 16,20; 16,82; 17,66; 18,26; 19,10; 21,20; 22,58; 23,06; 23,52; 25,32; 26,58; 28,60; 30,08; 30,48; 30,84; 32,20; 36,14; 37,12, как представлено на фиг. 10. В некоторых вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (III) не сольватиро-6 018973 вано (например, кристаллическая структура не включает молекулы растворителя). В некоторых альтернативных вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (III) сольватировано. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (II), включающему одно или несколько из: (i) приготовление раствора соединения формулы (IV), в которой PG представляет собой подходящую защитную группу (например, Boc или Cbz), в первом органическом растворителе(ii) добавление подходящей кислоты; (iii) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов; (iv) выделение кристаллов с получением кристаллического соединения формулы (III); (v) осуществление взаимодействия кристаллического соединения формулы (III) в которой X представляет собой любой подходящий противоион, с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (II); (vi) приготовление раствора соединения формулы (II) во втором растворителе; (vii) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (viii) выделение кристаллов с получением кристаллического соединения формулы (II), например,путем фильтрования кристаллов, путем декантирования или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума. В некоторых вариантах осуществления кислоту выбирают из бромисто-водородной, соляной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, трифторуксусной, лимонной, метансульфоновой, валериановой,олеиновой, пальмитиновой, стеариновой, лауриновой, бензойной, молочной, янтарной, паратолуолсульфоновой, лимонной, малоновой, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, метансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой и т.п. Предпочтительно кислота представляет собой трифторуксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой противоион, выбранный из бромида,хлорида, сульфата, фосфата, нитрата, ацетата, трифторацетата, цитрата, метансульфоната, валерата,олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бензоата, лактата, сукцината, тозилата, малоната, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, мезилата, 2-гидроксиэтансульфоната и т.п. (см., например, Berge et al. (1977)"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). В некоторых вариантах осуществления X выбирают из трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, ацетата, хлорида и бромида и предпочтительно представляет собой трифторацетат. В некоторых вариантах осуществления первый органический растворитель выбирают из дихлорметана, этилацетата, изопропилацетата, изобутилацетата, бутилацетата, пропилацетата, диэтилового эфира,метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель выбирают из дихлорметана, этилацетата, МТВЕ или любого их сочетания,предпочтительно либо дихлорметана и МТВЕ, либо этилацетата и МТВЕ. В некоторых вариантах осуществления второй органический растворитель выбирают из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, изопропанола, изопропилацетата, изобутилацетата, бутилацетата,пропилацетата, метилэтилкетона, метилизобутилкетона и ацетона или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления аморфное соединение может быть растворено в органическом растворителе,выбранном из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, ацетона или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель или растворители могут быть объединены с водой. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов соединения формулы (II) или (III), по отдельности или вместе. В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов соединения формулы (II) включает промывку жидкостью, выбранной из антирастворителя, ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, ацетона или любого их сочетания. Пред-7 018973 почтительно кристаллы соединения формулы (II) промывают сочетанием антирастворителя и органического растворителя. В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов включает промывку кристаллического соединения формулы (II) метанолом и водой. В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов соединения формулы (III) включает промывку жидкостью, выбранной из антирастворителя, этилацетата, дихлорметана или их сочетания. Предпочтительно кристаллы соединения формулы (III) промывают антирастворителем, предпочтительно гептанами. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание кристаллов соединения формулы (II) или (III), по отдельности или вместе, предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическое соединение формулы (I) или (II) и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию выбирают из таблеток,капсул и инъекционных растворов. Настоящее изобретение также относится к способам синтеза эпоксикетонов, таких как представленных выше формулами (III) и (IV). Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кето-эпоксидов аминокислот в соответствии со схемой (I) в которой R1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена, предпочтительно защитной группы, наиболее предпочтительно электроноакцепторной защитной группой;R2 выбирают из атома водорода и C1-6 алкила иR3 выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкоксиалкила, гетероциклила, арила, гетероарила,C1-6 гетероаралкила и C1-6 аралкила; где способ включает стереоселективное эпоксидирование в условиях проведения эпоксидации,предпочтительно водный раствор гипохлорита натрия (жавелевая вода) или гипохлорита кальция в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, DMF, DMSO, NMP, DMA, THF и нитрометана. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель выбирают из NMP и пиридина и предпочтительно представляет собой пиридин. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием водного раствора гипохлорита натрия в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, DMF,DMSO, NMP, DMA, THF и нитрометана, предпочтительно в присутствии NMP или пиридина, более предпочтительно в присутствии пиридина. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием 10% водного раствора гипохлорита натрия. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием 10% водного раствора гипохлорита натрия в присутствии пиридина. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием раствора гипохлорита кальция в присутствии NMP. В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой защитную группу, предпочтительно электроноакцепторную защитную группу. В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Boc), бензоила(Cbz). В некоторых таких вариантах осуществления R1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Boc), бензоила (Bz), трихлорэтоксикарбонила (Troc) и бензилоксикарбонила (Cbz), предпочтительно из Cbz илиBoc. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R1 представляет собой Boc. В некоторых вариантах осуществления R3 выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкоксиалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, C1-6 гетероаралкила и C1-6 аралкила. В предпочтительных вариантах осуществления R3 представляет собой C1-6 алкил, предпочтительно изобутил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R3 представляет собой C1-6 аралкил, предпочтительно фенилметил, 4-гидроксифенилметил или 2-фенилэтил. В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят в условиях,которые не приводят к значительной эпимеризации несущего R3 атома углерода, так что эпимеризация несущего R3 атома углерода наблюдается менее чем в 10%, менее чем в 5%, менее чем в 2% или даже менее чем в 1% случаев. В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят так, что диастереоизомерная чистота продукта составляет приблизительно более чем 90%, более чем 95%, более чем 98% или даже более чем 99%. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -15 приблизительно до 10 С, приблизительно от -10 приблизительно до 5 С или даже приблизительно от -5 приблизительно до 0 С. В некоторых вариантах осуществления соединения в схеме I имеют следующую стереохимию В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят так, что диастереоизомерная чистота продукта составляет приблизительно более чем 90%, более чем 95%, более чем 98% или даже более чем 99%. Использование N-защитных групп, например бензилоксикарбонильной группы или третбутилоксикарбонильной группы (Boc), различных агентов реакции сочетания, например дициклогексилкарбодиимида(DIC),1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимида (EDC), N-гидроксиазабензотриазола (HATU), карбонилдиимидазола или 1 гидроксибензотриазола моногидрата (НОВТ), и различных условий расщепления, например трифторуксусной кислоты (TFA), HCl в диоксане, гидрирование на Pd/C в органических растворителях (таких как метанол или этилацетат), трис-(трифторацетат)бора и цианоген бромид, и реакция в растворе с выделением и очисткой промежуточных продуктов хорошо известны в области синтеза пептидов и в равной мере применимы к получению соединений, являющихся предметом изобретения (Greene, T.W.; Wuts,P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999). В некоторых вариантах осуществления кето-эпоксид аминокислот может быть дополнительно модифицирован путем снятия защиты с амина, если это применимо, и сочетания с цепью аминокислот. Способы сочетания таких фрагментов хорошо известны в данной области техники (Elofsson M. et al.(1999) ChemistryBiology, 6:811-822). В предпочтительном варианте осуществления цепь аминокислот содержит 1-3 аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VI) или ее фармацевтически приемлемой соли в которой А независимо выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой С=O или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Z;L отсутствует или L выбирают из С=O, C=S и SO2, предпочтительно L отсутствует или представляет собой С=O; М отсутствует или представляет собой С 1-12 алкил, предпочтительно C1-8 алкил;Q отсутствует или Q выбирают из О, NH и N-C1-6 алкила, предпочтительно Q отсутствует или представляет собой О или NH, наиболее предпочтительно Q отсутствует или представляет собой О;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиY отсутствует или Y выбирают из О, NH, N-C1-6 алкила, S, SO, SO2, CHOR17 и CHCO2R17; каждый Z независимо выбирают из О, S, NH и N-C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой О или Z необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А; каждый R5, R6 и R7 независимо выбирают из С 1-6 алкила, С 1-6 гидроксиалкила, С 1-6 алкоксиалкила,арила и C1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов,аминов, карбоновых кислот (или ее соли), сложных эфиров (включая сложный C1-6 алкиловый и С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров;R10, R12 и R13 независимо выбирают из атома водорода, ОН и C1-6 алкила, предпочтительно R10 выбирают из атома водорода, ОН и C1-6 алкила и R12 и R13 независимо выбирают из атома водорода иC1-6 алкила, и предпочтительно представляют собой атом водорода;R11 выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, арила, C1-6 аралкила, гетероарила, С 1-6 гетероаралкила, R15ZAZ-C1-8 алкил-, R18Z-C1-8 алкил-, (R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,R15ZAZ-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-, гетероциклил-M-ZAZ-С 1-8 алкил-, (R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8 алкил-, (R17)2NС 1-12 алкил-, (R17)3N+-С 1-12 алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, R18SO2C1-8 алкил- и R18SO2NH; предпочтительно представляет собой C1-6 алкил, C1-6 алкенил, C1-6 алкинил, арил, С 1-6 аралкил, гетероарил, С 1R15ZA-C1-8 алкил-, R18Z-C1-8 алкил-, (R15O)(R16O)Р(=O)O-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,6 гетероаралкил,15 16+ 8 алкил-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8 алкил-, (R )2N-C1-8 алкил-, (R )3N -C1-8 алкил-; гетероциклил-М-, карбо 18 18 циклил-М-, R SO2C1-8 алкил- и R SO2NH, где каждый имеющийся в наличии Z и А независимо отличается от ковалентной связи; илиR10 и R11 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-C1-6 алкил, C1-6 алкил-ZAZ-С 1-6 алкил, ZAZ-С 1-6 алкил-ZAZ-С 1-6 алкил, ZAZ-C1-6 алкил-ZAZ или C1-6 алкил-А, образуя тем самым кольцо; предпочтительно представляют собой С 1-2 алкил-Y-С 1-2 алкил, С 1-2 алкил-ZA-С 1-2 алкил, А-С 1-2 алкил-ZA-С 1-2 алкил,А-С 1-3 алкил-А или С 1-4 алкил-А, где каждый имеющийся в наличии Z и А независимо отличается от ковалентной связи;R15 и R16 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, C1-6 алкила, С 1-6 алкенила,C1-6 алкинила, арила, гетероарила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода,катиона металла и C1-6 алкила, или R15 и R16 вместе представляют собой C1-6 алкил, образуя тем самым кольцо; каждый R17 независимо выбирают из атома водорода и C1-8 алкила и предпочтительно представляет собой С 1-6 алкил;R18 независимо выбирают из атома водорода, ОН, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила; при условии, что при наличии последовательности ZAZ по крайней мере одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления R5, R6 и R7 выбирают из C1-6 алкила или C1-6 аралкила. В предпочтительных вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6 алкил и R5 и R7 представляют собой C1-6 аралкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления R6 представляет собой изобутил, R5 представляет собой 2-фенилэтил и R7 представляет собой фенилметил. В некоторых вариантах осуществления L и Q отсутствуют и R11 выбирают из C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R10 представляет собой С 1-6 алкил и R11 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2-пиридила,3-пиридила и 4-пиридила. В других вариантах осуществления L представляет собой SO2, Q отсутствует и R11 выбирают изC1-6 алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления R11 выбирают из метила и фенила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O и R11 выбирают из C1-6 алкила,C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, арила, C1-6 аралкила, гетероарила, C1-6 гетероаралкила, R15ZA-C1-8 алкил-,R18Z-С 1-8 алкил-,(R15O)(R16O)P(=O)O-С 1-8 алкил-,(R15O)(R16O)Р(=O)O-C1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-,15 16 15R18SO2NH-, где каждый имеющийся в наличии Z и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R11 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой C1-6 алкил, R11 представляет собойC1-6 алкил, Q отсутствует и L представляет собой С=O. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R11 представляет собой C1-6 аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, R10 представляет собой C1-6 алкил и R11 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует или представляет собой О, n равно 0 или 1 и R11 представляет собой -(СН 2)n-карбоциклил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой циклопропил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления L и А представляют собой С=O, Q отсутствует, Z представляет собой О, n равно целому числу от 1 до 8 (предпочтительно 1) и R11 выбирают из R15ZA-С 1-8 алкил-,R18Z-С 1-8 алкил-,R15ZA-С 1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-,(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,15 16(R O)(R O)P(=O)O-C1-8 алкил-Z-С 1-8 алкил- и гетероциклил-M-ZAZ-C1-8 алкил-, где каждый имеющийся в наличии А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления R7 представляет собой гетероциклил-M-ZAZ-С 1-8 алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или N(R12)(R13), где R12 и R13 вместе представляют собой С 1-6 алкилY-C1-6 алкил, предпочтительно С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, n равно целому числу от 1 до 8 и R11 выбирают из (R15O)(R16O)P(=O)O-С 1-8 алкил-, (R17)2NC1-8 алкила,(R17)3N+(СН 2)n- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой-С 1-8 алкил-N(R17)2 или -C1-8 алкил-N+(R17)3, где R17 представляет собой С 1-6 алкил. В некоторых других вариантах осуществления R11 представляет собой гетероциклил-М-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой C1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R11 выбирают из C1-6 алкила, циклоалкил-М, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R11 представляет собой С 1-6 алкил, где С 1-6 алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет со- 10018973 бой C1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R11 представляет собой C1-6 аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R11 представляет собой C1-6 гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил. В некоторых вариантах осуществления L отсутствует или представляет собой С=O и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил-ZA-С 1-6 алкил или С 1-6 алкил-А, где каждый имеющийся в наличии Z и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q и Y отсутствуют иR10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и Q отсутствуют и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, Y выбирают изNH и N-C1-6 алкила и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Y отсутствует и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-2 алкил-ZA-C1-2 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R10 и R11 вместе представляют собой С 2-3 алкил-А. В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VII) в которой каждый А независимо выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой С=O или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Z; каждый В независимо выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой С=O;D отсутствует или представляет собой С 1-8 алкил;K отсутствует или K выбирают из С=O, C=S и SO2, предпочтительно K отсутствует или представляет собой С=O;L отсутствует или L выбирают из С=O, C=S и SO2, предпочтительно L отсутствует или представляет собой С=O; М отсутствует или представляет собой С 1-8 алкил;Q отсутствует или Q выбирают из О, NH и N-C1-6 алкила, предпочтительно Q отсутствует или представляет собой О или NH, наиболее предпочтительно Q отсутствует;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиCOCl; каждый V независимо отсутствует или V выбирают из О, S, NH и N-C1-6 алкила, предпочтительно V отсутствует или представляет собой О;W отсутствует или W независимо выбирают из О, S, NH и N-C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой О;Y отсутствует или Y выбирают из О, NH, N-C1-6 алкила, S, SO, SO2, CHOR17 и CHCO2R17; каждый Z независимо выбирают из О, S, NH и N-C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой О или Z необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А; каждый R5, R6 и R7 независимо выбирают из С 1-6 алкила, С 1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила,арила, С 1-6 аралкила и R16DVKOC1-3 алкил-, где по крайней мере один из R5 и R7 представляет собойR10 выбирают из атома водорода, ОН и С 1-6 алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода или С 1-6 алкил;R11 представляет собой дополнительную цепь аминокислот, атом водорода, защитную группу, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, карбонилом, нитро, гидрокси, арилом, С 1-5 алкилом; или R11 выбирают из С 1-6 алкенила, C1-6 алкинила, С 1-6 аралкила, C1-6 гетероаралкила, R12ZAZC1-8 алкил-, R15ZAZ-C1-8 алкил-, (R12O)(R13O)P(=O)О-С 1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-, R12ZAZ-С 1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-, гетероциклил-M-ZAZ-С 1-8 алкил-, (R12O)(R13O)P(=O)O-С 1-8 алкил-, (R14)2N-С 1-8 алкил-, (R14)3N+-C1-8 алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, R15SO2C1-8 алкил- и R15SO2NH; илиR10 и R11 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, C1-6 алкил-ZAZ-С 1-6 алкил, ZAZ-С 1-6 алкил-ZAZ-С 1-6 алкил, ZAZ-C1-6 алкил-ZAZ или С 1-6 алкил-ZAZ;R12 и R13 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила,С 1-6 алкинила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и С 1-6 гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода,катиона металла и С 1-6 алкила, или R12 и R13 вместе представляют собой С 1-6 алкил, образуя тем самым кольцо;- 11018973 каждый R14 независимо выбирают из атома водорода и С 1-6 алкила и предпочтительно представляет собой С 1-6 алкил; каждый R15 независимо выбирают из атома водорода, OR14, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила,карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила;R16 выбирают из атома водорода, (R17O)(R18O)P(=O)W-, R17GB-, гетероциклил-, (R19)2N-, (R19)3N+-,19R SO2GBG- и R17GBC1-8 алкил-, где C1-8 алкильный фрагмент необязательно замещен ОН, -С 1-8 алкил-W(необязательно замещенного атомом галогена, предпочтительно атомом фтора), арила, гетероарила, карбоциклила, гетероциклила и C1-6 аралкила и предпочтительно по крайней мере один из имеющихся в наличии R16 отличается от атома водорода;R17 и R18 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, C1-6 алкила, C1-6 алкенила,C1-6 алкинила, арила, гетероарила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода,катиона металла и C1-6 алкила, или R17 и R18 вместе представляют собой C1-6 алкил, образуя тем самым кольцо; и каждый R19 независимо выбирают из атома водорода, OR14, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила,карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила иD, G, V, K и W выбирают так, что связи O-O, N-O, S-N или S-O отсутствуют. В некоторых вариантах осуществления каждый R5, R6 и R7 независимо выбирают из C1-6 алкила,C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила, арила, C1-6 аралкила и R16DVKOC1-3 алкил-, где по крайней мере один из R5 и R7 представляет собой R16DVKOC1-3 алкил-. В предпочтительных вариантах осуществления один из R5 и R7 представляет собой C1-6 аралкил, а другой представляет собой Rl6DVKOC1-3 алкил-, и R6 независимо представляет собой C1-6 алкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления один из R5 и R7 представляет собой 2-фенилэтил или фенилметил, а другой представляет собой R16DVKOCH2 или R16DVKO(CH3)CH-, и R6 представляет собой изобутил. В некоторых вариантах осуществления каждый R15 независимо выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, C1-6 аралкила иC1-6 гетероаралкила. В некоторых вариантах осуществления каждый R19 независимо выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, C1-6 аралкила и С 1-6 гетероаралкила. В некоторых вариантах осуществления L и Q отсутствуют и R11 выбирают из атома водорода, дополнительной цепи аминокислот, C1-6 ацила, защитной группы, арила, гетероарила, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R10 представляет собой C1-6 алкил и R11 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2-пиридила,3-пиридила и 4-пиридила. В других вариантах осуществления L представляет собой SO2, Q отсутствует и R11 выбирают изC1-6 алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления R11 выбирают из метила и фенила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O и R11 выбирают из C1-6 алкила,C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, арила, C1-6 аралкила, гетероарила, C1-6 гетероаралкила, R12ZA-C1-8 алкил-,R15Z-C1-8 алкил-,(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8 алкил-,(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-,12 13 12R15SO2NH-. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R11 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой C1-6 алкил, R11 представляет собойC1-6 алкил, Q отсутствует и L представляет собой С=O. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R11 представляет собой C1-6 аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, R10 представляет собой C1-6 алкил и R11 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует или представляет собой О и R11 представляет собой -(СН 2)n-карбоциклил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой циклопропил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления L и А представляют собой С=O, Q отсутствует, Z представляет собой О и R11 выбирают из R12ZA-C1-8 алкил-, R15Z-C1-8 алкил-, R12ZA-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,(R12O)(R13O)Р(=O)O-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-, (R12O)(R13O)P(=O)O-С 1-8 алкил-Z-С 1-8 алкил- и гетероциклил-M-ZAZ-С 1-8 алкил-. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой гетероциклил-M-ZAZ-С 1-8 алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или N(R20)(R21), где R20 и R21 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, предпочтительно С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R11 выбирают из (R12O)(R13O)Р(=O)O-С 1-8 алкил-, (R14)2NC1-8 алкила, (R14)3N+(СН 2)n- и гетероциклилМ-. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой -С 1-8 алкил-N(R14)2 или-С 1-8 алкил-N+(R14)3, где R14 представляет собой С 1-6 алкил. В некоторых других таких вариантах осуществления R11 представляет собой гетероциклил-М-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из O и NH и R11 выбирают из С 1-6 алкила, циклоалкил-М, С 1-6 аралкила и С 1-6 гетероаралкила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из O и NH и R11 представляет собой С 1-6 алкил, где С 1-6 алкил выбирают из метила,этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из O и NH и R11 представляет собой С 1-6 аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R10 представляет собой C1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R11 представляет собой C1-6 гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил. В некоторых вариантах осуществления L отсутствует или представляет собой С=O и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил-ZA-С 1-6 алкил или С 1-6 алкил-А, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q и Y отсутствуют и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и Q отсутствуют и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, Y выбирают из NH и NC1-6 алкила и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Y отсутствует и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R10 и R11 вместе представляют собой С 1-2 алкил-ZA-С 1-2 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R10 и R11 вместе представляют собой С 2-3 алкил-А. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой (R17O)(R18O)P(=O)W-. В некоторых таких вариантах осуществления D, V, K и W отсутствуют. В других таких вариантах осуществления V иK отсутствуют, D представляет собой С 1-8 алкил и W представляет собой O. В еще одних других вариантах осуществления D представляет собой С 1-8 алкил, K представляет собой С=O и V и W представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой R17GB-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=O, G представляет собой О, D представляет собой С 1-8 алкил, V представляет собой О и K представляет собой С=O. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой гетероциклил-. В предпочтительных вариантах осуществления D представляет собой С 1-8 алкил. В некоторых таких вариантах осуществленияV представляет собой О, K представляет собой С=O и гетероциклил представляет собой оксодиоксоленил. В других таких вариантах осуществления V отсутствует, K отсутствует или представляет собой С=O и гетероциклил представляет собой N(R20)(R21), где R20 и R21 вместе представляют собой J-T-J, J-WB-J или B-J-T-J, Т отсутствует или Т выбирают из О, NR17, S, SO, SO2, CHOR19, CHCO2R17, С=O, CF2 и CHF,J отсутствует или представляет собой C1-3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой (R19)2N- или (R19)3N+- и предпочтительно V отсутствует. В предпочтительных вариантах осуществления D представляет собой C1-8 алкил иK отсутствует или представляет собой С=O. В некоторых вариантах осуществления, где V отсутствует иR16 представляет собой (R19)2N-, D отсутствует, K отсутствует или представляет собой С=O, предпочтительно K представляет собой С=O. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой R19SO2GBG-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=O, D, V и K отсутствуют и G представляет собой NH или NC1-6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой R17GBC1-8 алкил-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=O, G представляет собой О и C1-8 алкильный фрагмент необязательно замещен ОН, С 1-6 алкилом (необязательно замещенным атомом галогена, предпочтительно атомом фтора), C1-8 алкил-W, арилом, гетероарилом, карбоциклилом, гетероциклилом иC1-6 аралкилом. В некоторых таких вариантах осуществления C1-8 алкильный фрагмент представляет собой незамещенный, монозамещенный или дизамещенный С 1 алкил. В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VIII) или (IX) или их фармацевтически приемлемой соли в которых каждый Ar независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями;L отсутствует или L выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой SO2 или С=O;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиZ отсутствует или представляет собой C1-6 алкил; каждый R5 и R6 независимо выбирают из C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила, арила и C1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов,карбоновых кислот (или ее соли), сложных эфиров (включая сложный C1-6 алкиловый и С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров;R10 выбирают из атома водорода, ОН, С 1-6 аралкил-Y- и C1-6 алкил-Y- и предпочтительно представляет собой атом водорода;R11 выбирают из атома водорода, OR12, C1-6 алкенил, Ar-Y-, карбоциклила и гетероциклила иR12 выбирают из атома водорода, C1-6 алкила и C1-6 аралкила и предпочтительно представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления L выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой SO2 или С=O. В некоторых вариантах осуществления R10 выбирают из атома водорода, ОН, C1-6 аралкила иC1-6 алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R11 выбирают из атома водорода, C1-6 алкенила, Ar-Y-, карбоциклила и гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления каждый R5 и R6 независимо выбирают из C1-6 алкила,C1-6 гидроксиалкила и C1-6 аралкила. В предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6 алкил и R6 представляет собой C1-6 аралкил. В более предпочтительных вариантах осуществленияR5 представляет собой изобутил и R6 представляет собой фенилметил. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, R11 представляет собой Ar-Y- и каждый Ar независимо выбирают из фенила, индолила,бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п. В некоторых таких вариантах осуществления Ar может быть замещен Ar-Q-, где Q выбирают из прямой связи, -О- и С 1-6 алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где Z представляет собой C1-6 алкил, Z может быть замещен предпочтительно Ar, например фенилом. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой атом водорода, Z отсутствует, L представляет собой С=O или SO2 и R11 выбирают из Ar-Y и гетероциклила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Ar выбирают из фенила, индолила,бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, Z отсутствует и R11 представляет собой C1-6 алкенил, где C1-6 алкенил представляет собой замещенную винильную группу, в которой заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями. В некоторых вариантах осуществления R12 выбирают из атома водорода и C1-6 алкила. В предпочтительных вариантах осуществления R12 выбирают из атома водорода и метила. В более предпочтительных вариантах осуществления R12 представляет собой атом водорода. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (X)X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиR5, R6 и R7 независимо выбирают из C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила, арила и С 1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола или тиоэфира, предпочтительно R6 представляет собой C1-6 алкил и R5 и R7 представляют собой C1-6 аралкил,наиболее предпочтительно R6 представляет собой изобутил, R5 представляет собой 2-фенилэтил и R7R9 представляет собой дополнительную цепь аминокислот, атом водорода, C1-6 ацил, защитную группу, арил или гетероарил, где заместители включают атом галогена, карбонил, нитро, гидрокси, арил и С 1-5 алкил, предпочтительно R9 представляет собой C1-6 ацил, наиболее предпочтительно R9 представляет собой ацетил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XI) или ее фармацевтически приемлемой солиX представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиR1, R2 и R3 независимо выбирают из атома водорода и группы формулы (XII), предпочтительно все 1 2R , R и R3 являются одинаковыми, более предпочтительно все R1, R2 и R3 представляют собой атом водорода каждый R5, R6, R7 и R9 независимо выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила,C1-6 алкоксиалкила, арила и C1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира, предпочтительно R5, R6 и R7 независимо выбирают изC1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила и C1-6 аралкила, каждый R9 представляет собой атом водорода, более предпочтительно R6 представляет собой C1-6 алкил, R5 и R7 независимо представляют собой C1-6 аралкил и каждый R9 представляет собой Н;R10 и R11 независимо выбирают из атома водорода и C1-6 алкила или R10 и R11 вместе образуют 3-, 6 членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;R12 и R13 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, C1-6 алкила и C1-6 аралкила или 12R и R13 вместе представляют собой C1-6 алкил, образуя тем самым кольцо;m равно целому числу от 0 до 2 иn равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой О и все R1, R2 и R3 являются одинаковыми, предпочтительно все R1, R2 и R3 представляют собой атом водорода. В некоторых таких вариантах осуществления R5, R6 и R7 независимо выбирают из C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила и C1-6 аралкила, более предпочтительно R6 представляет собой C1-6 алкил и R5 и R7 независимо представляют собойC1-6 аралкил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления все R1, R2 и R3 представляют собой атом водорода, R6 и R8, оба, представляют собой изобутил, R5 представляет собой фенилэтил и R7 представляет собой фенилметил. В некоторых вариантах осуществления R5, R6 и R7 независимо выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила, арила и C1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира. В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из R5 и R7 представляет собой C1-6 аралкил, замещенный алкилом, более предпочтительно замещенный пергалогеналкилом. В некоторых таких вариантах осуществления R7 представляет собой C1-6 аралкил, замещенный трифторметилом. В некоторых вариантах осуществления Y выбирают из N-алкила, О и СН 2. В некоторых таких вариантах осуществления Z представляет собой СН 2, и m и n, оба, равны 0. В некоторых альтернативных вариантах осуществления Z представляет собой СН 2, m равно 0 и n равно 2 или 3. В еще одних альтернативных вариантах осуществления Z представляет собой О, m равно 1 и n равно 2. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XIII) в которой каждый Ar независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями; каждый А независимо выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой С=O или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Z; В отсутствует или представляет собой N(R9)R10, предпочтительно отсутствует;L отсутствует или L выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой SO2 или С=O; М отсутствует или представляет собой С 1-12 алкил, предпочтительно представляет собой C1-8 алкил;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиY отсутствует или Y выбирают из С=O и SO2; каждый Z независимо выбирают из О, S, NH и N-C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой О или Z необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;R5 выбирают из атома водорода, ОН, C1-6 аралкила и C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;R6 выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, Ar-Y-, карбоциклила, гетероциклила, N-концевой защитной группы, арила, C1-6 аралкила, гетероарила, C1-6 гетероаралкила,R11ZAZ-C1-8 алкил-, R14Z-C1-8 алкил-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-, R11ZAZ-C1-8 алкилZAZ-C1-8 алкил-, гетероциклил-M-ZAZ-C1-8 алкил-, (R11O)(R12O)Р(=O)O-C1-8 алкил-, (R13)2N-С 1-12 алкил-,(R13)3N+-С 1-12 алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, R14SO2C1-8 алкил- и R14SO2NH; и предпочтительно представляет собой N-кэппирующую группу, более предпочтительно трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; илиR5 и R6 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, C1-6 алкил-ZAZ-С 1-6 алкил, ZAZ-С 1-6 алкилZAZ-С 1-6 алкил, ZAZ-C1-6 алкил-ZAZ или С 1-6 алкил-А, образуя тем самым кольцо;R7 выбирают из атома водорода, C1-6 алкила и C1-6 аралкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;R9 выбирают из атома водорода, ОН и C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой C1-6 алкил; иR11 и R12 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, C1-6 алкила, C1-6 алкенила,C1-6 алкинила, арила, гетероарила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода,катиона металла и C1-6 алкила, или R11 и R12 вместе представляют собой C1-6 алкил, образуя тем самым кольцо; каждый R13 независимо выбирают из атома водорода и C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой C1-6 алкил; иR14 независимо выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, карбоциклила,гетероциклила, арила, гетероарила, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила; при условии, что при наличии последовательности ZAZ по крайней мере одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из -C1-6 алкил-В и C1-6 аралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R1 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный C1-6 алкиловый эфир, сложный С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В предпочтительных вариантах осуществления R1 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из карбоновой кислоты или сложного эфира. В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из метила, этила, изопропила, карбоксиметила и бензила. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -C1-6 алкил-В и C1-6 аралкил. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления В отсутствует. В некоторых вариантах осуществления R2 выбирают из C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R2 выбирают из C1-6 алкилфенила, C1-6 алкилиндолила,C1-6 алкилтиенила, C1-6 алкилтиазолила и C1-6 алкилизотиазолила, где алкильный фрагмент может содер- 16018973 жать 6, 5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода, предпочтительно 1 или 2. В некоторых таких вариантах осуществления R2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена,амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный C1-6 алкиловый эфир, сложный С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В некоторых таких вариантах осуществления R2 замещен заместителем, выбранным из алкила, тригалогеналкила, алкокси,гидрокси или циано. В некоторых таких вариантах осуществления R2 выбирают из C1-6 алкилфенила иC1-6 алкилиндолила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления R2 выбирают из где D выбирают из Н, ОМе, OBut, ОН, CN, CF3 и СН 3. В некоторых вариантах осуществления D выбирают из Н, ОМе, ОН, CN, CF3 и СН 3. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления, где D присоединен к 6-членному кольцу, D присоединен в 4-положении относительно точки присоединения, предпочтительно исключая варианты осуществления, где 4-положение кольца занято атомом азота пиридинового кольца. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, R6 представляет собой Ar-Y-, и каждый Ar независимо выбирают из фенила, индолила,бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п. В некоторых таких вариантах осуществления Ar может быть замещен Ar-Е-, где Е выбирают из прямой связи, -О- и С 16 алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где Q представляет собой C1-6 алкил, Q может быть замещен предпочтительно Ar, например фенилом. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, Q отсутствует, L представляет собой С=O или SO2 и R6 выбирают из Ar-Y и гетероциклила. В предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Ar выбирают из фенила, индолила, бензофуранила,нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, Q отсутствует и R6 представляет собой C1-6 алкенил, где C1-6 алкенил представляет собой замещенную винильную группу, где заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями. В некоторых вариантах осуществления L и Q отсутствуют и R6 выбирают из C1-6 алкила, C1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6 алкил и R6 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2-пиридила, 3 пиридила и 4-пиридила. В других вариантах осуществления L представляет собой SO2, Q отсутствует и R6 выбирают изC1-6 алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления R6 выбирают из метила и фенила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O и R6 выбирают из C1-6 алкила,C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, арила, C1-6 аралкила, гетероарила, C1-6 гетероаралкила, R11ZA-C1-8 алкил-,R14Z-C1-8 алкил-,(R11O)(R12O)P(=O)О-С 1-8 алкил-,(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,11 12 11R14SO2NH-, где каждый имеющийся Z и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R6 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6 алкил, R6 представляет собойC1-6 алкил, Q отсутствует и L представляет собой С=O. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R6 представляет собой C1-6 аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, R5 представляет собой С 1-6 алкил и R6 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R6 выбирают из гетероарила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола, тиазола, тиадиазола, триазола, пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина. В некоторых альтернативных вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6 гетероаралкил, выбранный из пирролилметила, фуранилметила, тиенилметила, имидазолилметила, изоксазолилметила, оксазолилметила,оксадиазолилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила, триазолилметила, пиразолилметила, пиридилметила, пиразинилметила, пиридазинилметила и пиримидинилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует или представляет собой О и R6 представляет собой карбоциклил-М-, где М представляет собой С 0-1 алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой циклопропил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления L и А представляют собой С=O, Q отсутствует, Z представляет собой О, М представляет собой C1-8 алкил, предпочтительно метилен, и R6 выбирают изR11ZA-C1-8 алкил-, R14Z-C1-8 алкил-, R11ZA-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-ZAZC1-8 алкил-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-Z-C1-8 алкил- и гетероциклил-M-ZAZ-С 1-8 алкил-, имеющийся А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой гетероциклил-M-ZAZ-С 1-8 алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или N(R16)(R17), где R16 и R17 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-C16 алкил, предпочтительно С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, М представляет собой С 1-8 алкил и R6 выбирают из (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-, (R13)2NC1-8 алкил,(R13)3N+C1-8 алкил- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой (R13)2NC1-8 алкил или (R13)3N+С 1-8 алкил-, где R13 представляет собой С 1-6 алкил. В некоторых других вариантах осуществления R6 представляет собой гетероциклил-М-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 алкил,Q выбирают из O и NH и R6 выбирают из C1-6 алкила, циклоалкил-М, C1-6 аралкила и С 1-6 гетероаралкила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой C1-6 алкил, Q выбирают из O и NH и R6 представляет собой С 1-6 алкил, где С 1-6 алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собойC1-6 алкил, Q выбирают из O и NH и R6 представляет собой C1-6 аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 аралкил, Q выбирают из O и NH и R6 представляет собой C1-6 гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил. В некоторых вариантах осуществления L отсутствует или представляет собой С=O и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил-ZA-С 1-6 алкил или С 1-6 алкил-А, где каждый имеющийся Z и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q и Y отсутствуют и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-C1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществленияL и Q отсутствуют и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, Y выбирают из NH иN-C1-6 алкила и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Y отсутствует и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-2 алкил-ZA-С 1-2 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R5 и R6 вместе представляют собой С 2-3 алкил-А. В некоторых вариантах осуществления R7 выбирают из атома водорода и C1-6 алкила. В предпочтительных вариантах осуществления R7 выбирают из атома водорода и метила. В более предпочтительных вариантах осуществления R7 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления каждый R2 и R3 независимо представляет собой C1-6 аралкил 1 и R выбирают из C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила, арила и C1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или их соли), сложных эфиров (включая сложный С 1-6 алкиловый эфир, сложный C1-6 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XIV) в которой каждый Ar независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями; каждый А независимо выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой С=O; или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Z;L отсутствует или L выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой SO2 или С=O; М отсутствует или представляет собой С 1-12 алкил, предпочтительно С 1-8 алкил;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиY отсутствует или Y выбирают из С=O и SO2; каждый Z независимо выбирают из О, S, NH и N-C1-6 алкила, предпочтительно представляет собой О или Z необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;R5 выбирают из атома водорода, ОН, C1-6 аралкила и С 1-6 алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;R6 выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, С 1-6 алкинила, Ar-Y-, карбоциклила, гетероциклила, N-концевой защитной группы, арила, С 1-6 аралкила, гетероарила, С 1-6 гетероаралкила, R11ZAZC1-8 алкил-, R14Z-С 1-8 алкил-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-, R11ZAZ-С 1-8 алкил-ZAZ-С 1-8 алкил-,гетероциклил-M-ZAZ-C1-8 алкил-,(R11O)(R12O)P(=O)О-С 1-8 алкил-,(R13)2N-С 1-12 алкил-,13(R )3N -С 1-12 алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, R SO2C1-8 алкил- и R SO2NH; и предпочтительно представляет собой N-кэппирующую группу, более предпочтительно трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; илиR5 и R6 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, C1-6 алкил-ZAZ-С 1-6 алкил, ZAZ-C1-6 алкилZAZ-C1-6 алкил, ZAZ-C1-6 алкил-ZAZ или C1-6 алкил-А, образуя тем самым кольцо;R9 выбирают из атома водорода, ОН и C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой С 1-6 алкил иR11 и R12 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, C1-6 алкила, C1-6 алкенила,C1-6 алкинила, арила, гетероарила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода,катиона металла и C1-6 алкила, или R11 и R12 вместе представляют собой C1-6 алкил, образуя тем самым кольцо; каждый R13 независимо выбирают из атома водорода и C1-6 алкила и предпочтительно представляет собой C1-6 алкил иR14 независимо выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, карбоциклила,гетероциклила, арила, гетероарила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила;R15 выбирают из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, С 1-6 алкокси, -С(О)OC1-6 алкила,-С(О)NHC1-6 алкила и C1-6 аралкила, предпочтительно из C1-6 алкила и C1-6 гидроксиалкила, более предпочтительно представляет собой метил, этил, гидроксиметил и 2-гидроксиэтил; при условии, что при наличии последовательности ZAZ по крайней мере одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления R2 выбирают из C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R2 выбирают из C1-6 алкилфенила, C1-6 алкилиндолила, C1-6 алкилтиенила, С 1-6 алкилтиазолила и С 1-6 алкилизотиазолила, где алкильный фрагмент может содержать 6, 5, 4,3, 2 или 1 атом углерода, предпочтительно 1 или 2. В некоторых таких вариантах осуществления R2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена, амида, амина,карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный C1-6 алкиловый эфир, сложный С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В некоторых таких вариантах осуществления R2 замещен заместителем, выбранным из алкила, тригалогеналкила, алкокси, гидрокси или циано. В некоторых таких вариантах осуществления R2 выбирают из С 1-6 алкилфенила иC1-6 алкилиндолила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления R2 выбирают из- 19018973 где D выбирают из Н, ОМе, OBut, ОН, CN, CF3 и СН 3. В некоторых вариантах осуществления D выбирают из Н, ОМе, ОН, CN, CF3 и СН 3. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления, где D присоединен к 6-членному кольцу, D присоединен в 4-положении относительно точки присоединения, предпочтительно исключая варианты осуществления, где 4-положение кольца занято атомом азота пиридинового кольца. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, R6 представляет собой Ar-Y-, и каждый Ar независимо выбирают из фенила, индолила,бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п. В некоторых таких вариантах осуществления Ar может быть замещен Ar-Е-, где Е выбирают из прямой связи, -О- иC1-6 алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где Q представляет собой C1-6 алкил, Q может быть замещен, предпочтительно Ar, например фенилом. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, Q отсутствует, L представляет собой С=O или SO2 и R6 выбирают из Ar-Y и гетероциклила. В предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Ar выбирают из фенила, индолила, бензофуранила,нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода, L представляет собой С=O или SO2, Q отсутствует и R6 представляет собой C1-6 алкенил, где C1-6 алкенил представляет собой замещенную винильную группу, где заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями. В некоторых вариантах осуществления L и Q отсутствуют и R6 выбирают из C1-6 алкила,C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, C1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6 алкил и R6 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2 пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила. В других вариантах осуществления L представляет собой SO2, Q отсутствует и R6 выбирают из С 1-6 алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления R6 выбирают из метила и фенила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O и R6 выбирают из C1-6 алкила,C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, арила, C1-6 аралкила, гетероарила, C1-6 гетероаралкила, R11ZA-C1-8 алкил-, R14ZC1-8 алкил-,(R11O)(R12O)Р(=O)O-C1-8 алкил-,(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-,11 12 11R SO2NH-, где каждый имеющийся Z и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R6 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6 алкил, R6 представляет собойC1-6 алкил, Q отсутствует и L представляет собой С=O. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R6 представляет собой C1-6 аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, R5 представляет собой C1-6 алкил и R6 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует и R6 выбирают из гетероарила и C1-6 гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола, тиазола, тиадиазола, триазола, пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина. В некоторых альтернативных вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6 гетероаралкил, выбранный из пирролилметила, фуранилметила, тиенилметила, имидазолилметила, изоксазолилметила, оксазолилметила,оксадиазолилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила, триазолилметила, пиразолилметила, пиридилметила, пиразинилметила, пиридазинилметила и пиримидинилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует или представляет собой О и R6 представляет собой карбоциклил М-, где М представляет собой С 0-1 алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой циклопропил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления L и А представляют собой С=O, Q отсутствует, Z представляет собой О, М представляет собой С 1-8 алкил, предпочтительно метилен, и R6 выбирают изR11ZA-C1-8 алкил-, R14Z-C1-8 алкил-, R11ZA-C1-8 алкил-ZAZ-C1-8 алкил-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-ZAZC1-8 алкил-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-Z-C1-8 алкил- и гетероциклил-M-ZAZ-С 1-8 алкил-, имеющийся А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой гетероциклил-M-ZAZ-C1-8 алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или N(R16)(R17), где R16 и R17 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-C16 алкил, предпочтительно С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, М представляет собой С 1-8 алкил и R6 выбирают из (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8 алкил-, (R13)2NC1-8 алкил,(R13)3N+С 1-8 алкил- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой (R13)2NC1-8 алкил или (R13)3N+С 1-8 алкил-, где R13 представляет собой С 1-6 алкил. В некоторых других вариантах осуществления R6 представляет собой гетероциклил-М-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 алкил,Q выбирают из О и NH и R6 выбирают из C1-6 алкила, циклоалкил-М, С 1-6 аралкила и C1-6 гетероаралкила. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 алкил, Q выбирают из О и NH и R6 представляет собой C1-6 алкил, где С 1-6 алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 16 6 алкил, Q выбирают из О и NH и R представляет собой C1-6 аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления L представляет собой С=O, R5 представляет собой С 1-6 аралкил, Q выбирают из О и NH и R6 представляет собой С 1-6 гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил. В некоторых вариантах осуществления L отсутствует или представляет собой С=O и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-6 алкил-Y-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил-ZA-С 1-6 алкил или С 1-6 алкил-А, где каждый имеющийся Z и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Q и Y отсутствуют и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-C1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществленияL и Q отсутствуют и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-C1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Q отсутствует, Y выбирают из NH иN-C1-6 алкила и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-C1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой С=O, Y отсутствует и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-3 алкил-Y-С 1-3 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R5 и R6 вместе представляют собой С 1-2 алкил-ZA-C1-2 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления L и А представляют собой С=O и R5 и R6 вместе представляют собой С 2-3 алкил-А. В некоторых вариантах осуществления каждый R2 представляет собой C1-6 аралкил и R1 выбирают из С 1-6 алкила, С 1-6 гидроксиалкила, С 1-6 алкоксиалкила, арила и С 1-6 аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или их соли), сложных эфиров (включая сложный C1-6 алкиловый эфир, сложный С 1-5 алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XV) в которой L выбирают из С=O, C=S и SO2 и предпочтительно представляет собой С=O;X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, COCl или CON(Me)(OMe), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН илиR выбирают из Н и С 1-6 алкила, предпочтительно представляет собой Н или СН 3;R1 и R2, каждый независимо, выбирают из атома водорода, С 1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила,С 1-6 гидроксиалкила, С 1-6 алкоксиалкила, арила, С 1-6 аралкила, гетероарила, гетероциклила, С 1-6 гетероциклоалкила, С 1-6 гетероаралкила, карбоциклила и С 1-6 карбоциклоалкила;R4 выбирают из атома водорода, С 1-6 аралкила и С 1-6 алкила;R5 представляет собой гетероарил иR6 выбирают из атома водорода, C1-6 алкила и С 1-6 аралкила. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо выбирают из атома водорода, C1-6 алкила,C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкоксиалкила, С 1-6 аралкила, C1-6 гетероциклоалкила, C1-6 гетероаралкила иC1-6 карбоциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо представляют собой С 1-6 алкил, выбранный из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и изобутила. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо представляют собой C1-6 гидроксиалкил. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления R1 и R2 независимо выбирают из гидроксиметила и гидроксиэтила и предпочтительно представляют собой гидроксиметил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо представляют собой C1-6 алкоксиалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R1 и R2 независимо выбирают из метоксиметила и метоксиэтила и предпочтительно представляют собой метоксиметил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо представляют собой C1-6 гетероаралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R1 и R2 независимо выбирают из имидазолилметила, пиразолилметила, тиазолилметила и пиридилметила и предпочтительно представляют собой имидазол-4-илметил, тиазол-4-илметил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил или 4-пиридилметил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо представляют собой C1-6 аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления R1 и R2 независимо выбирают из фенилметила (бензила) и фенилэтила и предпочтительно представляют собой фенилметил. В некоторых вариантах осуществленияR1 и R2 независимо представляют собой C1-6 карбоциклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой циклогексилметил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 различаются. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 одинаковые. В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из R1 и R2 выбирают изC1-6 гидроксиалкила и C1-6 алкоксиалкила. В некоторых таких вариантах осуществления по крайней мере один из R1 и R2 представляет собой алкоксиалкил. В некоторых таких вариантах осуществления по крайней мере один из R1 и R2 выбирают из метоксиметила и метоксиэтила. В некоторых вариантах осуществления R4 и R6 независимо выбирают из атома водорода и метила и предпочтительно представляют собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления R5 выбирают из изоксазола, изотиазола, фурана, тиофена, оксазола, тиазола, пиразола или имидазола и предпочтительно представляет собой изоксазол, фуран или тиазол. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой бициклический гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления бициклический гетероарил выбирают из бензизоксазола, беноксазола, бензотиазола, бензоизотиазола. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой 1,3-тиазол-5-ил или 1,3-тиазол-4-ил. В некоторых таких вариантах осуществления, если тиазол является замещенным, то он замещен по крайней мере в 2-положении. В других таких вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный 1,3-тиазол-5-ил или 1,3-тиазол-4-ил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой замещенный 1,3-тиазол-5-ил. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой 1,3-тиазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиалкила,C1-6 гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, C1-6 алкиламинокарбоксилата, (C1-6 алкил)2 аминокарбоксилата, C1-6 алкилкарбоксилата, C1-6 гетероаралкила, C1-6 аралкила, C1-6 гетероциклоалкила и C1-6 карбоциклоалкила. В предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой 1,3-тиазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой замещенный 1,3-тиазол-4-ил. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой 1,3-тиазол-4-ил, замещенный заместителем, выбранным из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиалкила,C1-6 гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, C1-6 алкиламинокарбоксилата, (C1-6 алкил)2 аминокарбоксилата, С 1-6 алкилкарбоксилата, С 1-6 гетероаралкила, С 1-6 аралкила, С 1-6 гетероциклоалкила и C1-6 карбоциклоалкила. В предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой 1,3-тиазол-4-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил или изоксазол-5-ил. В предпочтительных вариантах осуществления, если изоксазол-3-ил является замещенным, то он замещен по крайней мере в 5-положении. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, если изоксазол-5-ил является замещенным, то он замещен по крайней мере в 3-положении. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой незамещенный изоксазол-3-ил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой замещенный изоксазол-3-ил. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный заместителем, выбранным из С 1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиалкила,С 1-6 гидроксиалкила,карбоновой кислоты,аминокарбоксилата,С 1-6 алкиламинокарбоксилата,(С 1-6 алкил)2 аминокарбоксилата, C1-6 алкилкарбоксилата, С 1-6 гетероаралкила, C1-6 аралкила, C1-6 гетероциклоалкила и C1-6 карбоциклоалкила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществленияR5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный 4-6-членным азотсодержащим C1-6 гетероциклоалкилом. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный азетидинилметилом и предпочтительно азетидин-1-илметилом. В некоторых альтернативных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенныйW представляет собой О, NR или СН 2, и R представляет собой Н или C1-6 алкил. В некоторых таких вариантах осуществления W представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный 5-членным азотсодержащим C1-6 гетероалкилом, таким как пиразолилметил, имидазолилметил, триазол-5-илметил, предпочтительно 1,2,4-триазол-5-илметилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный C1-6 алкокси или C1-6 алкоксиалкилом, предпочтительно замещенный метокси, этокси, метоксиметилом или метоксиэтилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный C1-6 гидроксиалкилом, предпочтительно замещенный гидроксиметилом или гидроксиэтилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный карбоновой кислотой, аминокарбоксилатом, C1-6 алкиламинокарбоксилатом, (C1-6 алкил)2 аминокарбоксилатом или C1-6 алкилкарбоксилатом. В некоторых таких вариантах осуществления R5 замещен метилкарбоксилатом или этилкарбоксилатом, предпочтительно замещен метилкарбоксилатом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой незамещенный изоксазол-5-ил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой замещенный изоксазол-5-ил. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиалкила,C1-6 гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, C1-6 алкиламинокарбоксилата, (C1-6 алкил)2 аминокарбоксилата, C1-6 алкилкарбоксилата, C1-6 гетероаралкила, C1-6 аралкила, C1-6 гетероциклоалкила и C1-6 карбоциклоалкила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный 4-6-членным азотсодержащим C1-6 гетероциклоалкилом. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный азетидинилметилом,и предпочтительно замещенный азетидин-1-илметилом. В некоторых альтернативных вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный где W представляет собой О, NR или СН 2 и R5 представляет собой Н или C1-6 алкил. В некоторых таких вариантах осуществления W представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный 5-членным азотсодержащим C1-6 гетероалкилом, таким как пиразолилметил, имидазолилметил, триазол-5-илметил, предпочтительно замещенный 1,2,4-триазол-5 илметилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный С 1-6 алкокси или С 1-6 алкоксиалкилом, предпочтительно замещенный метокси, этокси, метоксиметилом или метоксиэтилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный C1-6 гидроксиалкилом, предпочтительно замещенный гидроксиметилом или гидроксиэтилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=O, Z отсутствует и R5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный карбоновой кислотой, аминокарбоксилатом, C1-6 алкиламинокарбоксилатом, (C1-6 алкил)2 аминокарбоксилатом или C1-6 алкилкарбоксилатом. В некоторых таких вариантах осуществления R5 замещен метилкарбоксилатом или этилкарбоксилатом, предпочтительно замещен метилкарбоксилатом. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой NR, предпочтительно представляет собой NH. Применение ингибиторов ферментов Правильно организованная деградация белков крайне важна для поддержания нормального функционирования клетки, и протеасома принимает непосредственное участие в процессе деградации белков. Протеасома регулирует содержание белков, которые важны для прогрессии клеточного цикла и апоптоза в нормальных и злокачественных клетках; например, циклинов, каспаз, BCL2 и NF-В (Kumatori et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075; Almond et al., Leukemia (2002) 16:433-443). Поэтому неудивительно, что ингибирование протеасомной активности может быть преобразовано в способы лечения различных болезненных состояний, таких как злокачественные, незлокачественные и аутоиммунные заболевания, в зависимости от вовлеченных клеток. В моделях как in vitro, так и in vivo было показано, что злокачественные клетки, как правило, чувствительны к ингибированию протеасом. По существу, ингибирование протеасом было также утверждено в качестве терапевтической стратегии для лечения множественной миеломы. Отчасти, это может быть следствием зависимости злокачественных клеток с высокой пролиферативной активностью от системы протеасом для быстрого удаления белков (Rolfe et al., J. Mol. Med. (1997) 75:5-17; Adams, Nature (2004) 4:349-360). Поэтому определенные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения злокачественных опухолей, включающему введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества раскрытого в этом документе соединения-ингибитора протеасом. Используемый в этом документе термин "злокачественная опухоль" включает без ограничения опухоли системы крови и солидные опухоли. Злокачественная опухоль относится к заболеванию крови, костей, внутренних органов, кожной ткани и сосудистой системы, включая без ограничения злокачественные опухоли мочевого пузыря, крови, костей, головного мозга, молочной железы, шейки матки, грудной клетки, толстой кишки, эндометрия, пищевода, глаза, головы, почки, печени, легкого, лимфатических узлов, ротовой полости, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почки, кожи, желудка, яичек, глотки и матки. Конкретные злокачественные опухоли включают без ограничения лейкоз (острый лимфолейкоз (ALL), острый миелолейкоз (AML), хронический лимфолейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CML), волосатоклеточный лейкоз), неоплазии зрелых В-клеток (мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарная лимфома (такая как макроглобулинемия Вальденстрема), лимфома краевой зоны селезенки, плазмоклеточная миелома, плазмоцитома, болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов, болезни тяжелых цепей,внеузловая В-клеточная лимфома краевой зоны (MALT-лимфома), узловая В-клеточная лимфома краевой зоны (NMZL), фолликулярная лимфома, лимфома клеток мантийной зоны, диффузная В-клеточная лимфома, медиастинальная (тимусная) В-крупноклеточная лимфома, интраваскулярная Вкрупноклеточная лимфома, первичная эффузионная лимфома и лимфома/лейкемия Беркита), неоплазии зрелых Т-клеток и естественных киллеров (NK-клеток) (Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз из больших гранулярных Т-клеток, агрессивный NK-клеточный лейкоз, Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, внеузловая NK/T-клеточная лимфома, энтеропатическая Т-клеточная лимфома, гепатоспленическая Т-клеточная лимфома, бластная NK-клеточная лимфома, грибовидный микоз(синдром Сезари), первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома, лимфатоидный папулез, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, неспецифированная периферическая Т-клеточная лимфома и анапластическая крупноклеточная лимфома), лимфому Ходжкина (нодулярный склероз, смешанно-клеточная, с большим количеством лимфоцитов, с лимфоцитарным истощением или без него, нодулярная с преобладанием лимфоцитов), миелому (множественная миелома, вялотекущая миелома, тлеющая миелома),хроническое миелопролиферативное заболевание,миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание, миелодиспластические синдромы, ассоциированные с иммунодефицитом лимфопролиферативные нарушения, гистиоцитарные и дендритноклеточные неоплазии,мастоцитоз, хондросаркому, саркому Юинга, фибросаркому, злокачественную гигантоклеточную опухоль, заболевание костей при миеломе, остеосаркому, рак молочной железы (гормонально-зависимый,гормонально-независимый), гинекологические злокачественные опухоли (шейки матки, эндометрия,фаллопиевых труб, гестационное трофобластическое заболевание, яичников, перитонеальные, матки,вагины и вульвы), базальноклеточную карциному (ВСС), плоскоклеточную карциному (SCC), злокачественную меланому, выбухающую дерматофибросаркому, карциному из клеток Меркеля, саркому Капоши,астроцитому, пилоцитарную астроцитому, дизэмбриоплатическую нейроэпителиальную опухоль, олигодендроглиомы, эпендиомы, мультиформную глиобластому, смешанные глиомы, олигоастроцитомы, медуллобластому, ретинобластому, нейробластому, герминому, тератому, злокачественную мезотелиому(перитонеальная мезотелиома, перикардиальная мезотелиома, плевральная мезотелиома), гастроэнтеропанкреатическую нейроэндокринную опухоль (GEP-NET), карциноид, панкреатическую эндокринную опухоль (PET), колоректальную аденокарциному, колоректальную карциному, агрессивную нейроэндокринную опухоль, лейомиосаркому, мукоидную аденокарциному, перстневидно-клеточную аденокарциному, гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному, гепатобластому, гемангиому, гепатоаденому,фокальную узловую гиперплазию (узловая регенеративная гиперплазия, гамартома), немелкоклеточную карциному легких (NSCLC) (плоскоклеточная карцинома легких, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома легких), мелкоклеточную карциному легких, карциному щитовидной железы, злокачественную опухоль предстательной железы (устойчивая к гормонам, независимая от андрогенов, зависимая от андрогенов, нечувствительная к гормонам) и саркомы мягких тканей (фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, дерматофибросаркома, липосаркома, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, гемангиосаркома, синовиальная саркома, злокачественная опухоль/нейрофибросаркома влагалища периферических нервов, внескелетная остеосаркома). Многие опухоли кроветворной и лимфатической тканей характеризуются усилением пролиферации клеток или конкретного типа клеток. Хронические миелопролиферативные заболевания (CMPD) представляют собой нарушения клонов гематопоэтических стволовых клеток, которые характеризуются пролиферацией в костном мозге одной или нескольких из миелоидных линий, что приводит к увеличению числа гранулоцитов, эритроцитов и/или тромбоцитов в периферической крови. В этой связи, использование ингибиторов протеасом для лечения таких заболеваний является привлекательным и исследуется(Cilloni et al., Haematologica (2007) 92:1124-1229). CMPD могут включать хронический миелолейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, истинную полицитемию, хронический идиопатический миелофиброз, эссенциальную тромбоцитемию и неподдающееся классификации миелопролиферативное заболевание. Один аспект настоящего изобретения относится к способу леченияCMPD, включающему введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества раскрытого в этом документе соединения-ингибитора протеасом. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, такие как хронический миеломоноцитарный лейкоз, атипический хронический миелолейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз и неподдающееся классификации миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание, характеризуются повышенным содержанием паренхиматозных клеток в костном мозге вследствие пролиферации одной или нескольких из миелоидных линий. Ингибирование протеасом описанной в этом документе композицией может служить лечением миелодиспластических/миелопролиферативних заболеваний путем обеспечения нуждающегося в таком лечении субъекта эффективным количеством композиции. Миелодиспластические синдромы (MDS) относятся к группе нарушений гематопоэтических стволовых клеток, которые характеризуются дисплазией и неэффективным гематоэзом в одной или нескольких из основных миелоидных линий. Направленное воздействие на NF-В ингибитором протеасом при указанных злокачественных новообразованиях крови индуцирует апоптоз, убивая тем самым злокачественную клетку (Braun et al. Cell Death and Differentiation (2006) 13:748-758). Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения MDS, включающему введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества раскрытого в этом документе соединения. MDS включает рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную цитопению с мультилинейной дисплазией, рефрактерную анемию с избытком бластов, неподдающийся классификации миелодиспластический синдром и миелодиспластический синдром, ассоциированный с изолированной аномалией del(5q) хромосомы. Мастоцитоз представляет собой пролиферацию тучных клеток и их последующее накопление в одной или нескольких органных системах. Мастоцитоз включает без ограничения кожный мастоцитоз, вялотекущий системный мастоцитоз (ISM), системный мастоцитоз с клональным гематологическим заболеванием не тучных клеток (SM-AHNMD), агрессивный системный мастоцитоз (ASM), тучноклеточный лейкоз (MCL), тучноклеточную саркому (MCS) и внеклеточную мастоцитому. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения мастоцитоза, включающий введение эффективного количества раскрытого в этом документе соединения субъекту с диагностированным мастоцитозом. Протеасома осуществляет регуляцию NF-В, который, в свою очередь, осуществляет регуляцию генов, вовлеченных в иммунный и воспалительный ответы. Например, NF-В требуется для экспрессии гена легкой -цепи иммуноглобулина, гена -цепи рецептора к IL-2, гена главного комплекса гистосовместимости класса I и целого ряда генов цитокинов, кодирующих, например, IL-2, IL-6, гранулоцитарный колониестимулмрующий фактор и IFN- (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам изменения уровня экспрессии IL-2, MHC-I, IL-6, TNF, IFN- или любого другого из упомянутых выше белков, причем способ включает введение субъекту эффективного количества содержащей ингибитор протеасом композиции, раскрытой в этом документе. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в этом документе. В этом документе "аутоиммунное заболевание" представляет собой заболевание или нарушение, возникающее из и направленное против собственных тканей индивидуума. Примеры аутоиммунных заболеваний и нарушений включают без ограничения воспалительные реакции, такие как воспалительные кожные болезни, включая псориаз и дерматит (например, атопический дерматит); системную склеродермию и системный склероз; реакции, ассоциированные с воспалительным заболеванием кишечника (таким как болезнь Крона и язвенный колит); воспалительный дистресс-синдром (включая респираторный дистресс-синдром взрослых; ARDS); дерматит; менингит; энцефалит; увеит; колит; гломерулонефрит; аллергические состояния,такие как экзема и астма, и другие состояния с инфильтрацией Т-клетками и хроническими воспалительными реакциями; атеросклероз; нарушение адгезии лейкоцитов; ревматоидный артрит; системную красную волчанку (SLE); сахарный диабет (например, сахарный диабет I типа или инсулинозависимый сахарный диабет); рассеянный склероз; синдром Рейно; аутоиммунный тироидит; аллергический энцефаломиелит; синдром Шегрена; ювенильный диабет и иммунные реакции, ассоциированные с немедленной или замедленной гиперчувствительностью, опосредованной цитокинами и Т-лимфоцитами, обычно обнаруживаемой при туберкулезе, саркоидозе, полимиозите, гранулематозе и васкулите; пернициозную анемию (болезнь Аддисона); болезни, сопровождающиеся диапедезом лейкоцитов; воспалительное нарушение центральной нервной системы (ЦНС); синдром множественного повреждения органов; гемолитическую анемию (включая без ограничения криоглобинемию или аутоиммунную гемолитическую анемию с неполными тепловыми агглютининами); миастению гравис; заболевания, опосредованные ком- 25018973 плексами антиген-антитело; болезнь с аутоповреждением базальной мембраны клубочков; антифосфолипидный синдром; аллергический неврит; болезнь Грейвза; миастенический синдром Ламберта-Итона; пузырчатку; пемфигоид; аутоиммунные полиэндокринопатии; болезнь Рейтера; синдром скованного человека; синдром Бехчета; гигантоклеточный артериит; индуцированный иммунными комплексами нефрит; IgA-нефропатию; IgM-полинейропатии; иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ITP) или аутоиммунную тромбоцитопению. Иммунная система осуществляет надзор за аутологичными клетками, инфицированными вирусами,подвергшимися онкогенной трансформации или содержащими чужеродные белки на своей поверхности. При внутриклеточном протеолизе образуются небольшие пептиды для презентации Т-лимфоцитам для индукции иммунных реакций, опосредованных МНС молекулами класса I. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу использования соединения в качестве иммуномодулирующего агента для ингибирования или изменения презентации антигена в клетке,включающему воздействие на клетку (или введение субъекту) соединением, описанным в этом документе. Конкретные варианты осуществления включают способ лечения состояний, связанных с пересадкой/трансплантацией, таких как реакция "трансплантат против хозяина" или реакция "хозяин против трансплантата" у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в этом документе. Используемый в этом документе термин "трансплантат" относится к биологическому материалу, полученному от донора для трансплантации реципиенту. Трансплантаты включают различные материалы, такие как, например, выделенные клетки, такие как инсулоциты; ткани, такие как амниотическая мембрана новорожденных, костный мозг, кроветворные клеткипредшественники и ткань глаза, такая как роговичная ткань; и органы, такие как кожа, сердце, печень,селезенка, поджелудочная железа, доля щитовидной железы, легкое, почка, трубчатые органы (например,тонкий кишечник, кровеносные сосуды или пищевод). Трубчатые органы могут использоваться для замены поврежденных участков пищевода, кровеносных сосудов или желчного протока. Кожные трансплантаты могут использоваться не только при ожогах, но также и в качестве заплатки для поврежденной тонкой кишки, для некоторых похожих дефектов, таких как диафрагмальная грыжа. Источником трансплантата является любое млекопитающее, включая человека, будучи либо трупом, либо живым донором. В некоторых случаях донором и реципиентом является одно и то же млекопитающее. Предпочтительно трансплантат представляет собой костный мозг или орган, такой как сердце, и донор органа и его реципиент совпадают по антигенам HLA класса II. Гистиоцитарные и дендритноклеточные неоплазии возникают из фагоцитов и вспомогательных клеток, которые играют главную роль в процессинге и презентации антигенов лимфоцитам. Было показано, что снижение содержания протеасом в дендритных клетках изменяет их реакции в ответ на антиген(Chapatte et al. Cancer Res. (2006) 66:5461-5468). Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение включает введение эффективного количества композиции, раскрытой в этом документе, субъекту с гистиоцитарной или дендритно-клеточной неоплазией. Гистиоцитарные и дендритноклеточные неоплазии, гистиоцитарную саркому, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, саркому из клеток Лангерганса, саркома/опухоль из интердигитирующих дендритных клеток, саркома/опухоль из фолликулярных дендритных клеток и неспецифицированная саркома из дендритных клеток. Было показано, что ингибирование протеасом является благоприятным при лечении заболеваний с пролиферацией некоторого типа клеток и иммунных нарушений; таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение включает лечение лимфопролиферативных заболеваний (LPD), ассоциированных с первичными иммунными нарушениями (PID), включающее введение эффективного количества соединения, раскрытого в этом документе, нуждающемуся в этом субъекту. Наиболее частыми клиническими случаями иммунодефицита, ассоциированными с увеличением частоты возникновения лимфопролиферативных нарушений, включая В-клеточные и Т-клеточные неоплазии и лимфомы, являются синдромы первичного иммунодефицита и другие первичные иммунные нарушения, инфицирование вирусом иммунодефицита человека (HIV), ятрогенную супрессию у пациентов с органными или костномозговыми аллотрансплантатами и ятрогенную супрессию, ассоциированную с лечением метотрексатом. Другими PID, обычно ассоциируемыми с LPDs, являются без ограничения атаксия-телеангиэктазия (AT),синдром Вискотта-Олдрича (WAS), вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (CVID), тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), связанное Х-хромосомой лимфопролиферативное нарушение (XLP), Неймеген синдром разрывов (NBS), синдром гиперпродукции IgM и аутоиммунный аутопролиферативный синдром (ALPS). В дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам изменения протеасом-зависимой регуляции онкобелков и к способам лечения или ингибирования роста рака,причем каждый метод включает воздействие на клетку (in vivo, например, в организме субъекта или invitro) содержащей ингибитор протеасом композицией, раскрытой в этом документе. ПродуцируемыеHPV-16 и HPV-18 белки-продукты гена Е 6 стимулируют АТФ- и убиквитин-зависимую конъюгацию и деградацию р 53 в неочищенных лизатах ретикулоцитов. Было показано, что рецессивный онкоген р 53 накапливается при непермиссивной температуре в клеточной линии с мутировавшим термолабильным геном Е 1. Повешенный уровень р 53 может приводить к апоптозу. Примеры протоонкобелков, дегради- 26018973 руемых системой убиквитина, включают c-Mos, c-Fos и c-Jun. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения р 53-опосредованного апоптоза, включающему введение субъекту эффективного количества содержащей ингибитор протеасом композиции, раскрытой в этом документе. В другом аспекте настоящее изобретение относится к использованию содержащих ингибитор протеасом композиций, раскрытых в этом документе, для лечения нейродегенеративных заболеваний и состояний, включая без ограничения инсульт, ишемическое повреждение нервной системы, невральную травму (например, ударная травма головного мозга, повреждение спинного мозга и травматическое повреждение нервной системы), рассеянный склероз и другие иммуноопосредованные невропатии (например, синдром Гийена-Барре и его варианты, острая моторная аксональная нейропатия, острая воспалительная димиелинизирующая полинейропатия и синдром Фишера), HIV/AIDS-деменцию, аксономию,диабетическую нейропатию, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, бактериальный, паразитарный, грибковый или вирусный менингит, энцефалит, сосудистую деменцию, мультиинфарктную деменцию, болезнь диффузных телец Леви, лобную деменцию, такую как болезнь Пика,подкорковые деменции (такие как болезнь Гентингтона или прогрессирующий супрануклеарный паралич), синдромы очаговой атрофии коры головного мозга (такие как первичная афазия), метаболические/токсические деменции (такие как при хроническом гипотироидизме или дефиците В 12) и деменции,обусловленные инфекциями (такими как сифилис или хронический менингит). Болезнь Альцгеймера характеризуется внеклеточным накоплением -амилоидного белка (-АР) в сенильных бляшках и сосудах головного мозга. -АР, состоящий из 39-42 аминокислот пептидный фрагмент, полученный из предшественника амилоидного белка (АРР). Известны по крайней мере три изоформы АРР (состоящие из 695, 751 и 770 аминокислот). Альтернативный сплайсинг мРНК приводит к образованию изоформ; нормальный процессинг повреждает часть последовательности -АР, предотвращая тем самым образование -АР. Считается, что аномальный процессинг белка протеасомой вносит вклад в повышенное содержание -АР в головном мозге больных болезнью Альцгеймера. Отвечающий за процессинг АРР фермент у крыс содержит приблизительно 10 различных субъединиц (22-32 кДа). Субъединица массой 25 кДа содержит N-концевую последовательность X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-GlyThr-Ser, которая идентичная -субъединице мультикаталитической протеазы человека (Kojima. S. et al.,Fed. Eur. BioChem. Soc, (1992) 304:57-60). Отвечающий за процессинг АРР фермент расщепляет связьGin-Lys16; в присутствии иона кальция фермент также расщепляет связи Met1-Asp1 и Asp1-Ala2 с высвобождением внеклеточного домена -АР. Поэтому в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение субъекту эффективного количества содержащей ингибитор протеасом композиции, раскрытой в этом документе. Такое лечение включает снижение скорости процессинга -АР,снижение скорости образования -АР бляшек, снижение скорости образования -АР и снижение клинических симптомов болезни Альцгеймера. Фиброз представляет собой избыточное и непрерывное образование фиброзной соединительной ткани в результате гиперпролиферативного роста фибробластов и ассоциирован с активацией TGF-пути передачи сигнала. При фиброзе возникает избыточное накопление белков внеклеточного матрикса и фиброз может возникать внутри практически любой ткани или распространяться сквозь несколько различных тканей. В норме содержание внутриклеточного сигнального белка (Smad), который активирует транскрипцию генов-мишеней посредством стимуляции TGF-, регулируется активностью протеасомы(Xu et al., 2000). Тем не менее, ускоренная деградация компонентов TGFпути передачи сигнала наблюдалась при фиброзных состояниях, таких как муковисцидоз, инъекционный фиброз, эндомиокардиальный фиброз, идиопатический легочный фиброз, миелофиброз, ретроперитонеальный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз, нефрогенный системный фиброз. Другие состояния, которые часто ассоциированы с фиброзом, включают цирроз, диффузную паренхиматозную болезнь легких, поствазэктомический болевой синдром, туберкулез, серповидноклеточную анемию и ревматоидный артрит. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фиброзного или ассоциированного с фиброзом состояния, включающему введение эффективного количества композиции,описанной в этом документе, нуждающемуся в таком лечении субъекту. Лечение жертв ожогов часто затрудняется фиброзом, таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к местному или системному введению ингибиторов для лечения ожогов. Ушивание раны после хирургического вмешательства часто ассоциировано с обезображивающими рубцами, которые могут предупреждаться применением ингибиторов фиброза. Таким образом,в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и уменьшения рубцевания. Считается, что повышенная индуцированная липополисахаридами (LPS) продукция цитокинов, таких как TNF, является центральным процессом, ассоциированным с септическим шоком. Кроме того,как правило, общепризнано, что первая стадия активации клеток LPS заключается в связывании LPS со специфическими мембранными рецепторами - и -субъединицы 20S протеасомного комплекса были идентифицированы как LPS-связывающие белки, что наводит на мысль о том, что LPS-индуцированная передача сигнала может служить важной терапевтической целью при лечении или профилактике сепсиса(Qureshi N. et al., J. Imraun. (2003) 171: 1515-1525). Поэтому в некоторых вариантах осуществления содержащая ингибитор протеасом композиция может использоваться для ингибирования TNF с целью предупреждения и/или лечения септического шока. Ишемия и реперфузионное повреждение приводит к гипоксии, состоянию, при котором существует дефицит кислорода в тканях организма. Это состояние обуславливает усиленную деградацию I-В,приводя тем самым к активации NF-В (Koong et al., 1994). Было показано, что тяжесть приводящего к гипоксии повреждения может быть ослаблена путем введения ингибитора протеасом (Gao et al., 2000;Bao et al., 2001; Pye et al., 2003). Поэтому в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ишемического состояния или реперфузионного повреждения, включающему введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения-ингибитора протеасом, раскрытого в этом документе. Примеры таких состояний и повреждений включают без ограничения острый коронарный синдром (нестабильные атероматозные бляшки), окклюзионное поражение артерии (окклюзии сосудов сердца, головного мозга и периферических артерий), атеросклероз (коронарный склероз, ишемическая болезнь сердца), инфаркты, сердечную недостаточность, панкреатит, гипертрофию миокарда, стеноз и рестеноз.NF-В также специфически связывается с ВИЧ-энхансером/промотором. При сравнении с Nefmac239 регуляторный белок ВИЧ Nef pbj14 отличается двумя аминокислотами в области, которая контролирует связывание протеинкиназы. Полагают, что протеинкиназа передает сигнал о фосфорилировании IB, вызывая деградацию IB через убиквитин-протеасомный путь. После деградации NF-В высвобождается в ядро, усиливая тем самым транскрипцию ВИЧ (Cohen, J., Science, (1995) 267:960). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования или ослабления ВИЧ-инфекции у субъекта или к способу снижения уровня экспрессии вирусных генов, причем такой метод включает введение субъекту эффективного количества содержащей ингибитор протеасом композиции, раскрытой в этом документе. Вирусные инфекции вносят вклад в патологию многих заболеваний. Болезни сердца, такие как вялотекущий миокардит и дилатационная кардиомиопатия, были связаны с коксаки вирусом В 3. При полногеномном сравнительном анализе сердца инфицированных мышей, специфические субъединицы протеасом, были одинаково активированы в сердце мышей с развившимся хроническим миокардитом(Szalay et al., Am J Pathol. 168:1542-52, 2006). Некоторые вирусы используют убиквитин-протеасомную систему на стадии внедрения вируса, на которой вирус высвобождается из эндосомы в цитозоль. Вирус гепатита мышей (MHV) принадлежит к семейству коронавирусов, которое также включает коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS). В работе Yu и Lai (J Virol. 79:644-648, 2005) было показано, что обработка клеток, инфицированных MHV, ингибитором протеасом приводит к снижению репликации вируса, что коррелирует со снижением титра вируса по сравнению с необработанными клетками. Для размножения вируса гепатита В человека (HBV), представителя семейства гепаднавирусов,аналогичным образом требуются кодируемые вирусом оболочечные белки. Ингибирование протеасомного пути деградации обуславливает значительное снижение количества секретируемых оболочечных белков (Simsek et al., J Virol. 79:12914-12920, 2005). Помимо HBV, другие вирусы гепатита (А, С, D и Е) могут также использовать убиквитин-протеасомный путь деградации для секреции, морфогенеза и патогенеза. Соответственно в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения вирусной инфекции, такой как SARS или гепатит А, В, С, D и Е, приведение клетки в контакт (или введение субъекту) с эффективным количеством соединения, раскрытого в этом документе. В некоторых вариантах осуществления раскрытые в этом документе композиции могут быть применимы для лечения паразитарной инфекции, такой как инфекции, вызываемые простейшимипаразитами. Считается, что протеасома указанных паразитов вовлечена, главным образом, в дифференцировку клеток и репликативную активность (Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19 (2):55-59). Кроме того, было показано, что энтамебы теряют способность к инкапсулированию, будучи обработанными ингибиторами протеасом (Gonzales, et al., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No:139-140). В некоторых таких вариантах осуществления протоколы введения содержащих ингибиторы протеасом композиций применимы для лечения у людей паразитарных инфекций, вызываемых простейшими-паразитами, выбранными из Plasmodium sps. (включая P. falciparum, P. vivax, P. malariae и P. ovale, которые вызывают малярию), Trypanosoma sps. (включая Т. cruzi, которая вызывает болезнь Чагаса, и T. brucei, которая вызывает африканский трипаносомоз), Leishmania sps. (включая L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana и т.д.), Pneumocystis carinii (простейшее, известное тем, что вызывает пневмонию у пациентов с иммуносупрессией, вызванной СПИД или иной причиной), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoebainvadens и Giardia lamblia. В некоторых вариантах осуществления раскрытые в этом документе содержащие ингибиторы протеасом композиции применимы для лечения у животных и домашнего скота паразитарных инфекций, вызываемых простейшими-паразитами, выбранными из Plasmodium hermani, Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona и Neurospora crassa. Другие соединения, которые работают в качестве ингибиторов протеасом при лечении паразитарных заболеваний, описаны в заявке WO 98/10779, которая включена во всей своей полноте в этот документ. В некоторых вариантах осуществления содержащие ингибиторы протеасом композиции ингибируют протеасомную активность у паразитов без восстановления в эритроцитах и лейкоцитах. В некоторых таких вариантах осуществления долгое время полужизни клеток крови может обеспечивать пролонгированную защиту в части терапии при повторных контактах с паразитами. В некоторых вариантах осуществления содержащие ингибиторы протеасом композиции могут обеспечивать пролонгированную защиту в части хемопрофилактики будущих инфекций. Прокариоты содержат эквивалент 20S протеасомной частицы эукариотов. Хотя композиция субъединиц 20S частицы прокариотов проще, чем у эукариотов, она обладает аналогичной способностью гидролизовать пептидные связи. Например, нуклеофильная атака на пептидную связь происходит по треониновому остатку N-конца -субъединиц. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения индуцированных прокариотами инфекций, включающему введение субъекту эффективного количества содержащей ингибиторы протеасом композиции, раскрытой в этом документе. Индуцируемые прокариотами инфекции могут включать заболевания, вызываемые либо микобактериями (такие как туберкулез, проказа или язва Бурули), либо археобактериями. Также было показано, что ингибиторы, которые связываются с 20S протеасомой, стимулируют образование кости в органных культурах кости. Кроме того, если такие ингибиторы системно вводили мышам, то некоторые ингибиторы протеасом увеличивали объем кости и скорость образования кости на 70% (Garrett I.R. et al., J Clin. Invest. (2003) 111:1771-1782), наводя тем самым на мысль о том, что убиквитин-протеасомный механизм регулирует дифференцировку остеобластов и образование кости. Поэтому содержащая ингибиторы протеасом композиция, раскрытая в этом документе, может быть применима при лечении и/или профилактике заболеваний, ассоциированных с потерей костной массы, таких как остеопороз. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, выбранного из рака, аутоиммунного заболевания, состояния, связанного с пересадкой/трансплантацией, нейродегенеративного заболевания, ассоциированного с фиброзом состояния, связанных с ишемией состояний, инфекции (вирусной, паразитарной или индуцируемой прокариотами) и заболеваний, ассоциированных с потерей костной массы, включающему введение кристаллического соединения формулы (II). Соединения, полученные как описано в этом документе, могут вводиться в различных формах в зависимости от подлежащего лечению нарушения и возраста, состояния и веса пациента, как это хорошо известно в данной области техники. Например, если соединения должны вводиться перорально, то они могут быть включены в состав лекарственных форм в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или для парентерального введения они могут быть включены в состав лекарственных форм в виде инъекционных растворов (внутривенных, внутримышечных или подкожных), препаратов для капельного вливания или суппозиториев. Для введения через слизистую мембрану глаза они могут быть включены в состав лекарственных форм в виде глазных капель или глазных мазей. Указанные лекарственные формы могут быть приготовлены обычными способами, и при желании активный ингредиент может быть смешан с любой традиционной добавкой или наполнителем, таким как связующее вещество, разрыхлитель,смазка, корригент, солюбилизатор, средство для улучшения суспендирования, эмульгатор, глазировочное средство, циклодекстрин и/или буфер. Хотя дозировка может варьировать в зависимости от симптомов, возраста и веса пациента, природы и тяжести подлежащего лечению или профилактике нарушения,пути введения и формы лекарства, как правило, для взрослого человека рекомендована суточная доза от 0,01 до 2000 мг соединения, и эта доза может вводиться в виде однократной дозы или дробными дозами. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществом носителя для получения дозированной формы для однократного приема, обычно составляет то количество соединения, которое вызывает терапевтический эффект. Точное время введения и/или количество композиции, при которых могут достигаться наиболее эффективные результаты в контексте эффективности лечения у данного пациента, зависят от активности,фармакокинетики и биодоступности конкретного соединения, физиологического состояния пациента(включая возраст, пол, тип и стадию заболевания, общее физическое состояние, восприимчивость к данной дозе и типу лечения), пути введения и т.д. Тем не менее, представленное выше руководство может быть использовано в качестве основы для корректировки лечения, например для определения оптимального времени и/или числа введений, для чего требуется не более чем обычное проведение экспериментов, состоящих из мониторинга субъекта и корректировки дозировки и/или временного режима. Используемое в этом документе выражение "фармацевтически приемлемый" относится к тем лигандам, веществам, композициям и/или дозированным формам, которые, по здравому медицинскому суждению, подходят для использования в контакте с тканями людей и животных без проявления излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных с приемлемым соотношением пользы и риска. Используемое в этом документе выражение "фармацевтически приемлемый носитель" означает