Ингибиторы вируса гепатита с

ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С Изобретение отностится к соединениям формулы (II), композициям и способам лечения инфекции,обусловленной вирусом гепатита C (ВГС). Также раскрыты фармацевтические композиции,содержащие такие соединения, и способы использования этих соединений для лечения ВГС инфекции(CA), Минвелл Николас А., Нгуен Ван Н., Ромин Джеффри Ли (US), Рюдигер Эдвард Х. (CA), Снайдер Лоуренс Б., Ст. Лоран Денис Р., Янг Фуканг,Лэнгли Дэвид Р., Ванг Гэн, Хаманн Лоуренс Г. (US) Настоящее изобретение главным образом направлено на антивирусные соединения, а именно на соединения, которые могут подавлять функцию белка NS5A, кодируемого вирусом гепатита С (ВГС(HCV, композиции, содержащие такие соединения, а также способы подавления функции белка NS5A. ВГС (вирус гепатита C) является главным патогенным фактором для человека, вызывающим инфекцию у приблизительно 170 миллионов человек по всему миру, что приблизительно в пять раз больше,чем число людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа. У значительной части данных ВГС-инфицированных людей развивается серьзное прогрессирующее заболевание печени,включая цирроз и гепатоцеллюлярный рак. В настоящее время наиболее эффективный метод лечения ВГС заключается в применении комбинации интерферонаи рибаварина, что приводит к длительному эффекту у 40% пациентов. Последние клинические исследования показывают, что пегилированный интерферонболее эффективен, чем немодифицированный интерферонпри использовании в качестве монотерапии. Однако даже при использовании экспериментальных режимов лечения с применением комбинаций пегилированного интерферонаи рибаварина у существенной части пациентов не наблюдается длительно сохраняющегося уменьшения вирусной нагрузки. Таким образом, в течение многих лет существует очевидная необходимость в создании эффективных терапевтических средств для лечения инфекции ВГС. ВГС - это РНК-содержащий вирус с плюс-цепью. На основании выведенной последовательности аминокислот и значительного подобия 5' нетранслируемой области ВГС был выделен в отдельный класс,принадлежащий семейству флавивирусов (Flaviviridae). Все вирусы данного семейства имеют заключенные в оболочку вирионы, которые содержат позитивный РНК-содержащий геном, кодирующий все известные вирус-специфические белки путм трансляции одиночной, непрерывной, открытой рамки считывания. Была обнаружена значительная гетерогенность в нуклеотидной, а также кодируемой аминокислотной последовательности по всему геному ВГС. Было охарактеризовано как минимум шесть основных генотипов, а также описано более 50 подтипов. Распространенность основных генотипов ВГС по всему миру различна, поэтому клиническая значимость генетической гетерогенности ВГС все еще с трудом поддается определению, несмотря на многочисленные исследования возможного влияния генотипов на патогенез и лечение. Единственная нить РНК генома ВГС составляет около 9500 нуклеотидов в длину, а также имеет единственную открытую рамку считывания (ОРС), кодирующую единственный крупный белок, состоящий из приблизительно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках данный белок разделяется во многих областях клеточными и вирусными протеазами с получением структурных и неструктурных (НС) белков. В случае с ВГС генерирование зрелых неструктурных белков (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A иNS5B) осуществляется при помощи двух вирусных протеаз. Первая протеаза, скорее всего, является металлопротеазой и разделяет соединение NS2-NS3; вторая является сериновой протеазой, которая содержится в области N-концевой области NS3 (также упоминается как протеаза NS3) и является посредником во всех последующих расщеплениях после NS3, как цис (в месте разрыва NS3-NS4A), так и транс (для оставшихся областей NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B). Белок NS4A выполняет множество функций, действуя как кофактор для протеазы NS3 и, возможно, способствуя мембранной локализации NS3 и других вирусных соединений, участвующих в репликации. Комплексная структура белка NS3 и NS4A кажется необходимой для осуществления данных процессов, поскольку усиливает протеолитическую активность для всех областей. Белок NS3 также проявляет активность как нуклеозидтрифосфатаза и РНК-хеликаза. NS5B (также упоминается как ВГС-полимераза) является РНК-зависимой РНКполимеразой, которая вовлечена в процесс репликации ВГС. Желательно, чтобы соединения, полезные при лечении ВГС-инфицированных пациентов, избирательно подавляли репликацию вируса ВГС. В частности, предпочтительно применение соединений, эффективных в отношении подавления функции белка NS5A. Описание белка NS5A ВГС содержится, например, в Вирусологии (Tan, S.-L., Katzel, M.G. - Virology 2001, 284, 1-12) и в Журнале биологической химии (Park, K.-J.; Choi, S.-H. - Jor. Biological. Chemistry, 2003). В первом аспекте настоящего изобретения представлено соединение формулы (II) или фармацевтически приемлемая соль данного соединения, гдеR2 выбирается из водорода и галогеналкила, где галогеналкил представляет собой насыщенный уг-1 018313 леводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена; аR3 выбирается из водорода и галогена; илиR2 и R3 совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 6-8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, необязательно содержащее один гетероатом, выбранный из кислорода и азота, где кольцо необязательно замещено одной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода;R2' и R3' совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 6-8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, необязательно содержащее один гетероатом, выбранный из кислорода и азота; где кольцо необязательно замещено одной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода; каждый R4 и R4' независимо выбирается из где каждый показатель s независимо равен 0 или 2; каждый R6 независимо выбирается из алкила или галогена, в котором алкил образует сочлененное трехчленное кольцо со смежным углеродным атомом; каждый R7 независимо выбирается из водорода и R11-C(O)-;R8 выбирается из водорода и алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;R9 и R10, каждый независимо, выбирается из водорода и алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода; каждый R11 независимо выбирается из алкила, арилалкокси, арилалкила и (NRcRd)алкила, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода; иR5 независимо выбирается из водорода, гидрокси и 2-триметилсилилэтоксиметокси (SEM). В третьем аспекте настоящего изобретения представлено соединение, включающее соединение формулы (II) или фармацевтически приемлемую соль данного соединения, а также фармацевтически приемлемый носитель. В первом варианте третьего аспекта соединение содержит одно или два дополнительных соединения, обладающих противовирусной активностью в отношении ВГС. Во втором варианте третьего аспекта как минимум одно из дополнительных соединений является интерфероном или рибавирином. В третьем варианте третьего аспекта интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона 2 В, пегилированного интерферона-, консенсусного интерферона, интерферона-2 А и лимфобластоидного интерферона-. В четвертом варианте третьего аспекта настоящего изобретения представлено соединение, включающее соединение формулы (II) или фармацевтически приемлемую соль данного соединения, фармацевтически приемлемый носитель и одно или два дополнительных соединения, обладающих противовирусной активностью в отношении ВГС, где как минимум одно из дополнительных соединений выбрано из группы, состоящей из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое стимулирует развитие ответа Т-хелперов I типа, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода,рибавирина и ингибитора инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы, амантадина и римантадина. В пятом варианте третьего аспекта настоящего изобретения представлено соединение, включающее соединение формулы (II) или фармацевтически приемлемую соль данного соединения, фармацевтически приемлемый носитель и одно или два дополнительных соединения, обладающих противовирусной активностью в отношении ВГС, где как минимум одно из дополнительных соединений эффективно подавляет функцию мишени, выбранной из металлопротеазы, сериновых протеаз, полимераз и хеликаз ВГС,белка NS4B, а также участка ВГС посадки, ВГС сборки, ВГС выхода, белка ВГС NS5A, а также инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) для лечения гепатита C. В четвертом аспекте настоящего изобретения представлена методика лечения ВГС у пациентов,включающая введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли. В первом варианте четвертого аспекта методика включает введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении ВГС до, после или одновременно с соединением формулы (II) или его фармацевтически приемлемой солью. Во втором варианте четвертого аспекта по меньшей мере одно из дополнительных соединений является интерфероном или рибавирином. В третьем варианте четвертого аспекта интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона-2 В, пегилированного интерферона-, консенсусного интерферона,интерферона- 2 А и лимфобластоидного интерферона-. В четвертом варианте четвертого аспекта настоящего изобретения представлен способ лечения ВГС у пациентов, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или двух дополнительных соедине-2 018313 ний, обладающих противовирусной активностью в отношении ВГС до, после или одновременно с соединением формулы (II) или его фармацевтически приемлемой солью, где как минимум одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое стимулирует развитие ответа Т-хелперов I типа, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина, а также ингибитора инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы, амантадина и римантадина. В пятом варианте четвертого аспекта настоящего изобретения представлен способ лечения ВГС у пациентов, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или двух дополнительных соединений,обладающих противовирусной активностью в отношении ВГС до, после или одновременно с соединением формулы (II) или его фармацевтически приемлемой солью, где как минимум одно из дополнительных соединений эффективно подавляет функцию мишени, выбранной из металлопротеазы, сериновой протеазы, полимеразы и хеликазы ВГС, белка NS4B, а также участка ВГС посадки, ВГС сборки, ВГС выхода, белка ВГС NS5A, а также ИМФДГ для лечения гепатита C. Другие варианты настоящего изобретения могут включать приемлемые сочетания двух или более вариантов и/или аспектов, описанных выше. Тем не менее, как будет показано далее, возможны и другие варианты и аспекты приведенного изобретения. Соединения настоящего описания могут существовать и в форме таутомеров, поэтому данное изобретение охватывает также все таутомерические формы. Содержание настоящего описания следует толковать в соответствии с законами и принципами образования химических связей. Необходимо понимать, что соединения, охватываемые настоящим изобретением, относятся к обладающим стабильностью, приемлемой для использования в качестве фармацевтических средств. Предполагается, что определение любого замещающего атома или переменной (например, R1, R2,5 6R , R и т.д.) в каждой отдельно взятой области молекулы должно быть отличимым от его определения при расположении в других областях данной молекулы. Так, когда u равно 2, каждая из двух R1-групп может совпадать или отличаться. Все патенты, заявки на получение патента, а также литературные источники, цитируемые в настоящем описании, включены в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки. В случае возникновения противоречий, следует руководствоваться настоящим описанием, включая определения терминов. Термины, используемые в данном описании, имеют следующие значения. Если прямо не указано иное, все арильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы в настоящем изобретении могут быть заменены в соответствии с описанием, которое содержат их определения. Так, термин арильная часть ариалкильной группы равнозначен термину арил. Термин алкенил в данном описании относится к группе прямых или разветвленных групп цепей,состоящих из 2-6 атомов углерода, содержащих по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь. Термин алкенилокси в данном описании относится к алкенильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин алкенилоксикарбонил в данном описании относится к алкеноксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин алкокси в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин алкоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксигруппами. Термин алкоксиалкилкарбонил в данном описании относится к алкоксиалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин алкоксикарбонил в данном описании относится к алкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин алкоксикарбонилалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксикарбонилгруппами. Термин алкил в данном описании относится к группе, производной от прямых или разветвленных цепей насыщенного углеводорода, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. В соединениях настоящего описания, когда m равно 1 или 2; X представлено CHR6, а R6 является алкилом, каждый алкил может необязательно образовывать сочлененное 3-6-членное кольцо со смежным атомом углерода для получения одной из структур, изображенных ниже где z составляет 1; 2; 3 или 4; w равно 0; 1 или 2; а R50 является алкилом. Когда w равно 2, две алкильные группы R50 могут быть одинаковыми либо разными. Термин алкилкарбонил в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин алкилкарбонилалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкилкарбонильными группами. Термин алкилкарбонилокси в данном описании относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин алкилсульфанил в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома серы. Термин алкилсульфонил в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы. Термин арил в данном описании относится к фенильной группе или бициклической системе с сочлененными кольцами, где одно или оба кольца принадлежат к фенильной группе. Бициклические системы с сочлененными кольцами состоят из фенильной группы, сочлененной с 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Арильные группы в настоящем описании могут присоединяться к материнской молекуле посредством любого замещаемого атома углерода в группе. Примеры арильных групп включают (но не ограничиваются) инданил, инденил, нафтил, фенил, тетрагидронафтил. Арильные группы, присутствующие в настоящем описании, могут быть заменены одной,двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, второй арильной группы, арилалкокси,арилалкил, арилкарбонил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил, нитро, -NRxRy, (NRxRy)алкил, оксо и-P(O)OR2, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила, а также где замещены алкильные части арилалкилов и гетероциклилалкилов, и где вторая арильная группа, арильная часть арилалкилов, арильная часть арилкарбонилов, гетероциклил, а также гетероциклильная часть гетероциклилалкилов и гетероциклилкарбонил дополнительно могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил и нитро. Термин арилалкенил в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной,двумя или тремя арильными группами. Термин арилалкокси в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством алкоксигруппы. Термин арилалкоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной,двумя или тремя арилалкоксигруппами. Термин арилалкоксиалкилкарбонил в данном описании относится к арилалкоксиалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин арилалкоксикарбонил в данном описании относится к арилалкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин арилалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами. Алкильная часть арилалкилов дополнительно может замещаться одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкилкарбонилокси, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси и -NRcRd, где гетероциклил может быть дополнительно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -NRxRy. Термин арилалкилкарбонил в данном описании относится к арилалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин арилкарбонил в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин арилокси в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин арилоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной,двумя или тремя арилоксигруппами. Термин арилоксикарбонил в данном описании относится к арилокси-группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин арилсульфонил в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы. Термины Структура и структура в данном описании относятся к группе, которая помещается на атом азота терминального азотсодержащего кольца, например пирролидиновых колец соединения формулы (II). Необходимо понимать, что Структура и структура могут относиться к реагенту, используемому для присоединения группы к терминальному азотсодержащему кольцу или фрагменту в готовом продукте, например Структура-51 или фрагмент Структуры-51, описанный в примере 5. Термин карбонил в данном описании относится к -C(O)-. Термин карбокси в данном описании относится к -CO2H. Термин циано в данном описании относится к -CN. Термин циклоалкил в данном описании относится к моноциклической системе, состоящей из кольца насыщенного углеводорода, содержащего от трех до семи атомов углерода, и не содержащей ни одного гетероатома. Примеры циклоалкильных групп включают (но не ограничиваются) циклопропил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы, присутствующие в настоящем описании, могут быть замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила, арила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро и -NRxRy, в то время как арил и гетероциклил дополнительно могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и нитро. Термин (циклоалкил)алкенил в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами. Термин(циклоалкил)алкилв данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами. Алкильная часть (циклоалкил)алкила дополнительно может замещаться одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси и -NRcRd. Термин циклоалкилокси в данном описании относится к циклоалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин циклоалкилоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкилоксигруппами. Термин циклоалкилсульфонил в данном описании относится к циклоалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы. Термин формил в данном описании относится к -CHO. Термины гало и галоген в данном описании относятся к F, Cl, Br или I. Термин галоалкокси в данном описании относится к галоалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин галоалкоксикарбонил в данном описании относится к галоалкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин галоалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя,тремя или четырьмя атомами галогена. Термин гетероциклил в данном описании относится к 4-, 5-, 6- или 7-членным кольцам, содержащим по одному, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота,кислорода и серы. 4-членное кольцо не содержит двойных связей, 5-членное кольцо содержит от нуля до двух двойных связей, а 6- и 7-членные кольца содержат от нуля до трех двойных связей. Термин гетероциклил также включает бициклические группы, в которых гетероциклильное кольцо сочленяется с другой моноцикличной гетероциклильной группой, или с 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом; а также такими сочлененными бициклическими группами, как 7 азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]ок-2-тил и 2-азабицикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклильные группы, присутствующие в настоящем описании, могут присоединяться к материнской молекуле посредством любого атома углерода или атома азота в группе. Примеры гетероциклильных групп включают без ограничения бензотиенил, фурил, имидазолил, индолинил, индолил, изотиазолил, изоксазолил,морфолинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пирролопиридинил,пирролил,тиазолил,тиенил,тиоморфолинил,7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил,2 азабицикло[2.2.2]ок-2-тил и 2-азабицикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклильные группы в настоящем описании могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, арила,арилалкила, арилкарбонила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, второй гетероциклильной группы,гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -NRxRy, (NRxRy)алкила и оксо, где алкильная часть арилалкилов и гетероциклилалкилов остается незамещенной, и где арил,арильная часть арилалкилов, вторая гетероциклильная группа, а также гетероциклильная часть гетероциклилалкилов и гетероциклилкарбонил дополнительно могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила и нитро. Термин гетероциклилалкенил в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклильными группами. Термин гетероциклилалкокси в данном описании относится к гетероциклильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством алкоксигруппы. Термин гетероциклилалкоксикарбонил в данном описании относится к гетероциклилалкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин гетероциклилалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной,двумя или тремя гетероциклильными группами. Алкильная часть гетероциклилалкилов дополнительно может быть замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из группы,состоящей из алкокси, алкилкарбонилокси, арила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и-NRcRd, где арил дополнительно может быть замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси,незамещенного арилалкоксикарбонила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -NRxRy. Термин гетероциклилалкилкарбонил в данном описании относится к гетероциклилалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин гетероциклилкарбонил в данном описании относится к гетероциклильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин гетероциклилокси в данном описании относится к гетероциклильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин гетероциклилоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклилоксигруппами. Термин гетероциклилоксикарбонил в данном описании относится к гетероциклилоксигруппе,присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин гидрокси в данном описании относится к -OH. Термин гидроксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной,двумя или тремя гидроксигруппами. Термин гидроксиалкилкарбонил в данном описании относится к гидроксиалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин нитро в данном описании относится к -NO2. Термин (-NRaRb) в данном описании относится к двум группам, Ra и Rb, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. Ra и Rb независимо выбраны из водорода, алкенила и алкила. Термин "(NRaRb)алкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NRaRb группами. Термин "(NRaRb)карбонил в данном описании относится к -NRaRb группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин -NRcRd в данном описании относится к двум группами, Rc и Rd, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. Rc и Rd независимо выбраны из водорода, алкенилоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, циклоалкила, циклоалкилсульфонила, формила, галоалкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиалкилкарбонила, (NReRf)алкила, (NReRf)алкилкарбонила,(NReRf)карбонила, (NReRf)сульфонила, C(NCN)OR' и -C(NCN)NRxRy, где R' выбран из алкила и незамещенного фенила, и где алкильная часть арилалкилов, арилалкилкарбонила, гетероциклилалкила и гетероциклилалкилкарбонила дополнительно могут замещаться одной -NReRf-группой; а арил, арильная часть арилалкоксикарбонилов, арилалкил, арилалкилкарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил и арилсульфонил, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклилалкоксикарбонилов, гетероциклилалкил, гетероциклилалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил и гетероциклилоксикарбонил дополнительно могут замещаться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила,циано, гало, галоалкокси, галоалкила и нитро. Термин "(NRcRd)алкенил в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной,двумя или тремя -NRcRd-группами. Термин "(NRcRd)алкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NRcRd-группами. Алкильная часть (NRcRd)алкила дополнительно может быть необяза-6 018313 тельно замещена одной или двумя дополнительными группами, выбранными из алкокси, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилсульфанила, арилалкоксиалкилкарбонила, карбокси, гетероциклила,гетероциклилкарбонила, гидрокси и (NReRf)карбонила; где гетероциклил дополнительно может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси,алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила и нитро. Термин (NRcRd)карбонил в данном описании относится к -NRcRd-группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин -NReRf в данном описании относится к двум группам, Re и Rf, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. Re и Rf независимо выбраны из водорода, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного (циклоалкил)алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила, (NRxRy)алкила и(NRxRy)карбонила. Термин "(NReRf)алкила в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной,двумя или тремя -NReRf-группами. Термин (NReRf)алкилкарбонил в данном описании относится к (NReRf)алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "(NReRf)карбонил в данном описании относится к -NReRf-группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "(NReRf)сульфонил в данном описании относится к -NReRf-группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы. Термин -NRxRy в данном описании относится к двум группам, Rx и Ry, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. Rx и Ry независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, незамещенного арила, незамещенного арилалкоксикарбонила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклила и (NRxRy)карбонила,где Rx и Ry независимо выбраны из водорода и алкила. Термин (NRxRy)алкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NRxRy-группами. Термин "(NRxRy)карбонил в данном описании относится к -NRxRy-группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин оксо в данном описании относится к =O. Термин сульфонил в данном описании относится к -SO2-. Термин триалкилсилил в данном описании относится к -SiR3, где R является алкилом. R-группы могут быть как одинаковыми, так и разными. Термин триалкилсилилалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя триалкилсилильными группами. Термин триалкилсилилалкокси в данном описании относится к триалкилсилилалкильной группе,присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин триалкилсилилалкоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя триалкилсилилалкоксигруппами. В соединениях настоящего описания существуют центры асимметрии. Данные центры обозначены символом R или S, в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Необходимо понимать, что описание охватывает все стереохимические изомерные формы или их комбинации, обладающие способностью ингибировать NS5A. Отдельные стереоизомеры соединений могут быть изготовлены синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, содержащих хиральные центры, или путем приготовления смесей энантиомерных продуктов с последующим их разделением путем преобразования в комбинацию диастереомеров с последующим разделением или вторичной кристаллизацией, хроматографическими методами или путем прямого разделения энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения конкретной стереохимии либо являются коммерчески доступными на рынке, либо могут быть изготовлены и получены с помощью общеизвестных методов. Некоторые соединения, охватываемые настоящим описанием, могут также существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделены. Асимметрия поворота связей, связанная с ограниченным вращением вокруг асимметричной одинарной связи, например, вследствие пространственного затруднения или напряжения кольца, позволяет осуществлять разделение различных конформеров. В настоящее описание включены все конформационные изомеры данных соединений и их комбинаций. Термин соединения, охватываемые настоящим описанием и эквивалентные выражения охватывает соединения формулы (II), фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и их соли. Подобным образом, в тех случаях, когда, исходя из контекста, это является приемлемым, ссылки на промежуточные химические соединения охватывают все их соли. Соединения, охватываемые настоящим описанием, могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль в данном описании относится к солям или цвиттер-ионным формам соединений, охватываемых настоящим описанием, которые растворимы в воде или масле или диспергируемы и которые на основании общепринятой медицинской оценки пригодны для применения при контакте с тканями пациентов, т.е. не имеют значительного токсического воздействия, не вызывают раздражения, аллергических реакций, других проблем или осложнений, соразмерно целесообразному соотношению ожидаемой пользы/риска, и являются эффективными при их использовании по назначению. Соли могут быть приготовлены на этапе окончательного выделения в чистом виде и очистки соединения или же отдельно, путем вступления в реакцию с подходящим атомом азота с использованием соответствующей кислоты. Кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат,альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат; диглюконат, дибромгидрат, дихлоргидрат, дийодгидрат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, фумарат, хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат,мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат,пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпроприонат, пикрат, пивалат, проприонат, суккинат, тартрат,трихлороацетат, трифтороацетат, фосфат, глютамат, двууглекислая соль, пара-толуенсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут использоваться для образования фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Основные кислотно-аддитивные соли могут быть приготовлены во время этапа окончательного выделения в чистом виде и очистки соединения путем вступления карбоксильной группы в реакцию с соответствующим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, а также катионы нетоксичных четвертичных аминов, таких как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, N,Nдиметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин,N,N-дибензилфенетиламин и N,N'-дибензилэтилендиамин. Другие органические амины, которые могут использоваться для формирования основы кислотно-аддитивных солей, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин. При использовании в терапевтических целях в тех случаях, когда это возможно, терапевтически эффективные дозы соединения формулы (II), а также их фармацевтически приемлемые соли могут назначаться для применения в виде исходного химического вещества; при этом активный ингредиент может рассматриваться в качестве лекарственного препарата. В соответствии с этим, в дальнейшем в описании охватываются лекарственные препараты, которые включают терапевтически эффективные дозы соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли, а также один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин терапевтически эффективная доза в данном описании относится к общему количеству каждого активного компонента, которое достаточно для выявления значимой пользы, приносимой пациенту, например снижения вирусной нагрузки. В отношении отдельного активного ингредиента, назначаемого отдельно, термин относится только к данному ингредиенту. Применительно к комбинации веществ термин относится к общему количеству активных ингредиентов, которые приводят к возникновению терапевтического эффекта вне зависимости от комбинированного, последовательного или одновременного способа их назначения. Описание соединений формулы (II) и их фармацевтически приемлемых солей приведено выше. Носитель(и), разбавитель(и) или наполнитель(и) должны быть приемлемыми с точки зрения совместимости с другими ингредиентами препарата и не должны оказывать вредного действия на пациентов, их принимающих. В соответствии с другим аспектом настоящего описания представлен способ приготовления фармацевтического состава, включая введение добавок в соединение формулы (II) или их фармацевтически приемлемых солей, посредством одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин фармацевтически приемлемые в данном описании относится к таким соединениям, материалам, композициям препаратов и/или формам дозировки, которые на основании общепринятой медицинской оценки пригодны для применения при контакте с тканями пациентов и не вызывают чрезмерного токсического действия, раздражения, аллергических реакций, других проблем или осложнений, соразмерно целесообразному соотношению ожидаемой пользы/риска, и являются эффективными при их использовании по назначению. Фармацевтические составы могут быть представлены в форме одноразовых доз, содержащих предварительно установленное количество активного ингредиента на единицу дозы. Уровни дозировки соединений составляют от 0,01 и до 250 мг на 1 кг массы тела (мг/кг) в сутки, преимущественно от 0,05 до 100 мг/кг массы тела в сутки и являются стандартными при проведении монотерапии с целью профилактики и лечения опосредованных ВГС заболеваний. Как правило, фармацевтические композиции по настоящему изобретению будут вводить от 1 до 5 раз в сутки или в качестве альтернативы в форме непре-8 018313 рывного вливания. Такое назначение может применяться при проведении лечения острых и хронических заболеваний. Количество активного ингредиента, которое может применяться в сочетании с материалами носителя с целью получения однократной лекарственной формы, может меняться в зависимости от состояния заболевания, степени тяжести заболевания, времени назначения препарата, способа введения,скорости вывода используемого соединения, длительности лечения, а также возраста, пола, веса и состояния здоровья пациента. Предпочтительными единицами дозировки препаратов являются дозировки,содержащие ежедневную дозу или субдозу активных ингредиентов, как приведено выше в настоящем документе, или их соответствующих долей. Проведение лечения может быть начато с невысоких уровней дозировки, значительно меньших, чем оптимальная доза соединения. Впоследствии, дозировка постепенно повышается с незначительным увеличением дозы до достижения оптимального эффекта в данных условиях. В целом, наиболее желательным способом назначения соединения является его введение с уровнем концентрации, который в целом позволяет достигнуть эффективного противовирусного результата, не причиняя при этом вреда или не вызывая вредных нежелательных явлений. В случаях, когда композиции по изообретению содержат комбинацию соединения по изобретению,а также одно или более дополнительных терапевтических или профилактических веществ, как само соединение, так и дополнительные вещества обычно присутствуют с уровнями дозировки в диапазоне от 10 до 150%, однако, предпочтительный уровень составляет от 10 до 80% от уровня дозировки, обычно назначаемой при проведении монотерапии. Фармацевтические составы могут быть адаптированы для введения одним из подходящих способов,например перорально (включая буккальный или подъязычный прием), ректально, назально, местно(включая буккальный или подъязычный прием, а также трансдермальное применение), вагинально или парентерально (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, интраартикулярное, внутрисуставное, интрастернальное, интратекальное, введение внутрь поражнных тканей, внутривенные или внутрикожные инъекции или инфузии). Такие препараты могут изготавливаться любым известным в области фармакологии методом, например путем ассоциации активного ингредиента с носителем(ями) или наполнителем(ями). Пероральное введение или инъекционное введение являются наиболее предпочтительными способами. Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, могут создаваться в форме дискретных компонентов в виде капсул или таблеток; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных и неводных жидкостях; съедобных пен или взбитых масс; или жидких эмульсий типа масло-вводе или эмульсий типа вода-в-масле. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активное лекарственное вещество может быть скомбинировано с принимаемым перорально нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем типа этанола, глицерина, воды и им подобным веществам. Приготовление порошков производится путем измельчения соединения в порошок до частиц подходящего размера и перемешивания со сходным образом измельченным фармацевтическим носителем типа съедобного углевода,например крахмала или маннитола. Также допускается присутствие ароматизаторов, консервантов, регуляторов сыпучести и окрашивающих веществ. Капсулы изготавливают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения сформированных желатиновых оболочек. Перед началом выполнения операции заполнения в порошковые смеси могут добавляться регуляторы сыпучести и смазывающие вещества типа коллоидной окиси кремния, талька, магния стеарата, кальция стеарата или твердого полиэтиленгликоля. Для улучшения доступности лекарственного средства при проглатывании капсулы в состав могут также добавляться вещества, способствующие распаду, или солюбилизирующие компоненты типа агар-агара, карбоната кальция или карбоната натрия. Более того, при желании или в случае необходимости, в состав смесей также могут включаться необходимые связующие вещества, смазывающие вещества, вещества, способствующие расщеплению и окрашивающие вещества. Приемлемые связующие вещества включают крахмал, желатин, природные виды сахара типа глюкозы или -лактозы, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы типа камеди, траганта или натриевого альгината, карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля и им подобные вещества. Смазывающие вещества, используемые в данных лекарственных формах, включают олеиновокислый натрий, хлорид натрия и им подобные вещества. Вещества, способствующие распаду, включают, без ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бетонит, ксантановую камедь и им подобные вещества. Например, таблетки могут быть изготовлены путем приготовления смеси порошка,гранулирования или агрегирования, добавления смазывающего вещества и вещества, способствующего распадению, и прессования в таблетки. Порошкообразную смесь готовят путем смешивания соединения,соответствующим образом измельченного, с разбавителем или основой, как указано выше, и при желании, со связующими веществами типа карбоксиметилцеллюлозы, альгината, желирующими веществами или поливинилпирролидоном, замедлителями для растворов типа парафина, ускорителями всасывания типа четвертичной соли и/или поглощающими веществами типа бетонита, каолина или дифосфата кальция. Порошкообразная смесь может быть гранулирована путем смачивания связующими веществами,такими как сироп, крахмальная паста, акадийский растительный клей, или растворами из целлюлозных или полимерных материалов и пропускания под давлением через сетку-фильтр. В качестве альтернативы методу гранулирования порошкообразная смесь может быть пропущена через машину для таблетирования, в результате чего будут получены не полностью сформированные заготовки, раздробленные на гранулы. К гранулам добавляют смазывающие вещества типа стеариновой кислоты, соли стеарата, талька или минерального масла, предотвращающие прилипание смеси к поверхностям пуассонов пресса, формирующих таблетки. Затем смесь с добавленными смазывающими веществами прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению могут также применяться совместно с сыпучими инертными носителями и прессоваться в таблетки непосредственно, без прохождения через этапы гранулирования или агрегирования. На препараты может наноситься прозрачное или матовое защитное покрытие, состоящее из защитного покрытия шеллаком, покрытия из сахара или полимерного материала и полирующего покрытия из воска. Для различения разных дозировок к данным покрытиям могут добавляться красящие вещества. Вводимые перорально жидкости типа растворов, сиропов и эликсиров готовят в таких единицах дозирования, которое обеспечивает содержание необходимого количества предварительно установленного количества соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в соответствующем ароматизированном водном растворе, в то время как эликсиры готовят посредством использования нетоксичной среды для лекарства. К ним могут добавляться солюбилизаторы и эмульгаторы типа этоксилированных изостеарильных спиртов и полиоксиэтиленовых сорбитоловых эфиров, консерванты,ароматизирующие добавки типа мятного масла или натуральных подсластителей, сахарина или других искусственных подсластителей и им подобных веществ. При необходимости, составы единичной стандартной лекарственной формы для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Состав может быть также приготовлен для замедленного или пролонгированного высвобождения, например, путем нанесения покрытия или включения зернистого материала в полимеры, воск или им подобные вещества. Соединения формулы (II) и их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как малые моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные (многослойные) везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерол, стеариламин или фосфадилхолины. Соединения формулы (II) и их фармацевтически приемлемые соли могут также доставляться путем использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми соединены молекулы соединения. Соединения могут быть также соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеленных носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол,или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения могут быть соединены с классом биоразлагаемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Фармацевтические составы, приспособленные для трансдермального применения, могут быть приготовлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для применения в плотном контакте с эпидермисом пациента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря путем применения электрофореза, как это в целом описано в Фармацевтическом исследовании 1986, 3(6), 318. Фармацевтические составы, приспособленные для местного применения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, присыпок, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Фармацевтические составы, приспособленные для ректального введения, могут быть доставлены с помощью суппозитариев или клизм. Фармацевтические составы, приспособленные для назального введения, где носителем является твердое вещество, включают крупный порошок, с размером частиц в диапазоне от 20 до 500 мкм, который вводится путем вдыхания через нос, например быстрым вдыханием порошка через носовой ход из контейнера, поднесенного близко к носу. Подходящие препараты для введения в виде назального спрея или назальных капель, где носителем является жидкость, включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Фармацевтические составы, приспособленные для введения путем вдыхания, включают присыпки из мельчайших частиц порошка или аэрозоли различных типов, с точной дозировкой препарата (аэрозоли под давлением, распылители или инсуффляторы). Фармацевтические составы, приспособленные для вагинального введения, могут быть приготовлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев. Фармацевтические составы, приспособленные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые содержат антиоксиданты, буферные растворы,- 10018313 бактериостатические средства и добавки, которые доводят препарат до изотонического состояния для введения в кровь предполагаемого пациента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители. Препараты могут быть приготовлены и расфасованы в однодозовые или многодозовые контейнеры, например герметично запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед их применением. Приготовленные для немедленного прима растворы для инъекций и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Необходимо понимать, что дополнительно к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, состав препаратов может включать другие вещества, традиционно используемые в фармацевтике с учетом типа обсуждаемого препарата, например, для перорального введения такими подходящими веществами могут служить ароматизирующие вещества. Термин пациент включает человека и других млекопитающих. Термин лечение относится к (i) предупреждению возникновения заболевания, нарушения или состояния у пациента, который может быть предрасположен к возникновению заболевания, нарушения и/или состояния, но еще не был диагностирован как имеющий таковые; (ii) приостановление развития заболевания, нарушения или состояния, например, посредством купирования их развития; и (iii) купирование заболевания, нарушения или состояния, например, добиваясь у пациента возникновения состояния ремиссии заболевания, нарушения или состояния. Соединения настоящего описания могут также вводиться с циклоспорином, например циклоспорином А. В ходе клинических исследований была подтверждена активность циклоспорина при лечении ВГС (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38,567). В табл. 1 ниже приведены некоторые пояснительные примеры соединений, которые могут вводиться с соединениями по настоящему изобретению. Соединения, охватываемые настоящим описанием, могут вводиться совместно с иными анти-ВГС активными соединениями при проведении комбинированной терапии, либо совместно или по отдельности, либо путем объединения соединений в композицию. Таблица 1 Соединения, упоминаемые в данном описании, также могут быть использованы в качестве лабораторных реагентов; для проведения исследований, в частности анализа вирусной репликации, валидации системы испытаний на животных, а также исследований в сфере структурной биологии для дальнейшего изучения механизмов действия ВГС. Кроме того, упомянутые соединения будут полезны при установлении или определении центров связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для уничтожения вирусов, попавших на материалы, или профилактики их попадания и, следовательно, уменьшения риска инфицирования вирусами сотрудников лаборатории и медперсонала, а также пациентов, контактирующих с такими материалами, например, кровью, тканями, хирургическими и лабораторными инструментами и медицинской спецодеждой, аппаратами и материалами для забора и переливания крови. Настоящее описание охватывает соединения формулы (II), полученные в результате процесса синтеза или метаболических процессов, включая процессы, характерные для организма человека или животного in vivo или процессов, происходящих in vitro. Аббревиатуры, используемые в настоящем приложении, в частности, нижеследующих иллюстративных схемах и примерах, являются широкоупотребимыми среди специалистов в данной области. Далее приводятся некоторые из них. ТФУ - трифторуксусная кислота; Ph - фенил; tBu или t-Bu - трет-бутил;EtOAC - уксусноэтиловый эфир = этилацетат; RT - комнатная температура или время отстаивания (в зависимости от контекста); Rt или tR - время отстаивания; h - ч; sat'd - насыщенный; PCC - пиридиний хлорхромат; TBDPS - трет-бутилдифенилсилил; DMAP - 4-диметиламинопиридин; TBAF - тетрабутиламмоний фторид; Et3N или TEA - триэтиламин; min = мин - минуты; OAc - соль уксусной кислоты = ацетат; Cbz - карбобензилокси; SEM - 2-триметилсилилэтоксиметокси; AIBN - азобисизобутиронитрил;HATU - O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониум гексафторфосфат; DDQ - 2,3-дихлоро 5,6-дициано-1,4- бензохинон; dppf - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; iPr2NEt или DIPEA или DIEA диизопропилэтиламин. Для лучшего понимания соединений и процессов, о которых идет речь в данном изобретении, ниже приведены схемы синтеза. На них наглядно проиллюстрированы методы, при помощи которых могут быть получены соединения настоящего описания. Исходные материалы могут быть получены из коммерческих источников или подготовлены с использованием известных методов, описанных в узкоспециализированной литературе. Для специалистов в данной области будет очевидным, что вышеупомянутые соединения могут быть синтезированы и путем замены соответствующих реагентов и агентов в указанных схемах синтеза, представленных ниже. Очевидным является и то, что этапы по селективной защите и снятию защиты, а также порядок этих этапов носят вариативный характер (в зависимости от особенностей переменных), который не влияет на успешность завершения процесса синтеза. Переменные соответствуют определениям, приведенным выше, если только прямо не указано иное. Схема 1. Замещенные фенилглициновые производные соединения. Замещенные фенилглициновые производные соединения можно получить с помощью ряда методов,иллюстрируемых ниже. Фенилглициновый t-бутиловый эфир может быть восстановительно алкилирован(маршрут реакции А) соответствующим альдегидом и восстановителем, как, например, натрий цианоборогидрид в кислотной среде. Гидролиз t-бутилового эфира может выполняться сильной кислотой, например HCl или трифторуксусной кислотой. Альтернативно, фенилглицин может алкилироваться галоидалкилом, например йодистым этилом, и таким основанием, как бикарбонат натрия или карбонат калия(маршрут реакции В). Маршрут реакции С иллюстрирует восстановительное алкилирование фенилглицина, как на маршруте реакции А, с последующим вторичным восстановительным алкилированием альтернативным альдегидом, например формальдегидом, при наличии восстановителя и кислоты. Маршрут реакции D иллюстрирует синтез замещенных фенилглицинов с помощью соответствующих аналогов миндальной кислоты. Преобразование вторичного спирта в компетентную уходящую группу может выполняться с помощью р-толуолсульфонилхлорида. Смещение тозилатной группы соответствующим амином с последующим восстановительным удалением бензилового эфира может дать замещенные фенилглициновые производные соединения. На маршруте реакции Е рацемическое замещенное фенилглициновое производное растворяется путем этерификации энантиомерно чистым хиральным вспомогательным ингредиентом, как, например, но не ограничиваясь этим, (+)-1-фенилэтанол, (-)-1-фенилэтанол,оксазолидинон Эвана, или энантиомерно чистым пантолактоном. Разделение диастереомеров выполняется с помощью хроматографии (силикагель, HPLC-высокоэффективная жидкостная хроматография,кристаллизация и т.д.) с последующим удалением хирального вспомогательного ингредиента с получением энантиомерно чистых фенилглициновых производных. Маршрут реакции Н иллюстрирует синтетическую последовательность, которая пересекается с маршрутом Е, в котором вышеупомянутый хиральный вспомогательный ингредиент вводится до добавления амина. Альтернативно, эфир арилуксусной кислоты может бромироваться источником иона бромониума, например бром, N-бромосукцинимид или CBr4. Получающийся бензиловый бромид может быть заменен рядом моно- или дизамещенных аминов при наличии основания третичного амина, как, например, триэтиламин или основание Хунига. Гидролиз метилового эфира с помощью обработки гидроокисью лития при низкой температуре или 6N HCl при повышенной температуре дает замещенные фенилглициновые производные. Другой метод демонстрируется маршрутом реакции G. Аналоги глицина могут быть дериватизированы рядом арилгалогенидов при наличии источника палладия(0), например палладий бис(трибутилфосфин), и такого основания, как,например, фосфорнокислый калий. Получающийся эфир может быть затем гидролизован путем обработки основанием или кислотой. Следует понимать, что существуют другие известные методы получения фенилглициновых производных соединений, которые можно корректировать для получения нужных соединений в соответствии с данным описанием. Следует также понимать, что конечные фенилглициновые производные соединения можно очистить до энантиомерной чистоты свыше 98%ее с помощью препаративной HPLC. Схема 2. Ацилированные аминокислотные производные. В другом примере осуществления настоящего изобретения ацилированные фенилглициновые производные можно получить, как показано ниже. Фенилглициновые производные, в которых карбоновая кислота защищена как легкоудаляемый эфир, можно ацилировать хлорангидридом при наличии основания, как, например, триэтиламин, для получения соответствующих амидов (маршрут реакции А). Маршрут реакции В иллюстрирует ацилирование исходного фенилглицинового производного соответствующим хлороформатом, тогда как маршрут реакции С показывает реакцию с соответствующим изоцианатом или карбамоил хлоридом. Каждый из трех интермедиатов, показанных на маршрутах А-С, может быть лишен защиты методами, известными специалистам в данной области (то есть обработка tбутилэфира сильным основанием, как, например, HCl или трифторуксусная кислота). Схема 3. Аминозамещенные фенилуксусные кислоты можно получить путем обработки хлорометилфенилуксусной кислотой с избытком амина. Условия анализа соединения. Оценка чистоты и массовый анализ с низким разрешением выполнены на системе Shimadzu LC[жидкостная хроматография], соединенной с системой Waters Micromass ZQ MS. Следует отметить, что время отстаивания может немного отличаться в зависимости от приборов. Условия LC, используемые для определения времени отстаивания (RT), были следующие. Синтез общих структур. Дополнительные условия ЖХ применимы и к настоящему разделу, если прямо не указано иное. Суспензия 10% Pd/C (2,0 г) в метаноле (10 мл) была добавлена к смеси (R)-2-фенилглицина (10 г,66,2 ммоль), формальдегида (33 мл из 37% массы в воде), 1N HCl (30 мл) и метанола (30 мл) и подвергнута воздействию H2 (60 фунтов/дюйм 2) в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали через диатомит (Celite ), фильтрат подвергли концентрированию в вакууме. Полученный сырой материал перекристаллизовали из изопропанола для получения HCl-соли Структуры 1 в виде белых игл (4,0 г). Оптическое вращение: -117,1 [c = 9,95 мг/мл в H2O;= 589 нм], 1H спектрометрия ЯМР -30 (ДМСО-d6,= 2,5 м.д.,- 19018313 500 МГц):7,43-7,34 (m, 5H), 4,14 (s, 1H), 2,43 (s, 6H); ЖХ (условия I): RT=0,25; жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (ЖХ/МС): аналогично рассчитанному для [M+H]+ C10H14NO2 180,10; обнаружено 180,17; масс-спектрометрия высокого разрешения: аналогично рассчитанному для [M+H]+NaBH3CN (6,22 г, 94 ммоль) порциями, с интервалами в нескольких минут, добавляют в охлажденную (лед/вода) смесь (R)-2-фенилглицина (6,02 г, 39,8 ммоль) и метанола (100 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Ацетальдегид (10 мл) добавляют по каплям в течение 10 мин и продолжают перемешивать при той же пониженной температуре в течение 45 мин и затем при комнатной температуре в течение 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждают в ванне с водой и льдом, обрабатывают водой (3 мл) и затем гасят с использованием концентрированной HCl, вводимой по каплям, в течение 45 мин, пока pH смеси не достигнет 1,5-2,0. Охлаждающую ванну убирают и продолжают перемешивание, добавляя концентрированную HCl для поддержания pH смеси на уровне 1,5-2,0. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют, чтобы удалить белую суспензию, полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой материал перекристаллизовывают из этанола для получения HCl-соли Структуры 2 в виде блестящего белого твердого тела в двух порциях (порция 1: 4,16 г; порция 2: 2,19 г). 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц): 10,44 (1,00, br s, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,51 (m, 3H); 5,30 (s, 1H); 3,15-99,7 (с = 0,357, H2O). ЖХ (условия I): RT = 0,43 мин; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+HCl (30 мл) и метанола (40 мл). Охлаждающую ванну убирают, а реакционную смесь перемешивают в присутствии Н 2 в течение 17 ч. Затем опять добавляют ацетальдегид (10 мл, 178,2 ммоль) и продолжают перемешивание в присутствии Н 2 в течение 24 ч [примечание: объемы Н 2 восполняют по мере необходимости, пока идет реакция]. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Celite), фильтрат подвергают концентрированию в вакууме. Полученный сырой материал перекристаллизовывают из изопропанола для получения HCl-соли (R)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты в виде блестящего белого твердого тела (2,846 г). 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц):14,15 (br s, 1H); 9,55 (br s, 2H); 7,55-7,48 (m, 5H); 2,88 (br m, 1H); 2,73 (br m, 1H); 1,20 (app t, J=7,2; 3H). ЖХ (условия I): RT=0,39 мин; индекс гомогенности 95%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C10H14NO2: 180,10; обнаружено 180,18. Суспензию 10% Pd/C (536 мг) в метаноле/H2O (3 мл/1 мл) добавляют к смеси (R)-2-(этиламино)-2 фенилуксусной кислоты/HCl (1,492 г, 6,918 ммоль), формальдегида (20 мл 37% массы в воде), 1N HCl (20 мл) и метанола (23 мл). Реакционную смесь перемешивают в присутствии Н 2 в течение 72 ч, запасы Н 2 восполняют по мере необходимости. Реакционную смесь отфильтровывают через диатомит (Celite),фильтрат подвергают концентрированию в вакууме. Полученный сырой материал перекристаллизовывают из изопропанола (50 мл) для получения HCl-соли Структуры 3 в виде белого твердого тела (985 мг). 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц):10,48 (br s, 1H); 7,59-7,51 (m, 5H); 5,26 (s,1H); 3,08 (арр br s, 2H); 2,65 (br s, 3H); 1,24 (br m, 3H). ЖХ (условия I): RT=0,39 мин; индекс гомогенности 95%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C11H16NO2: 194,12; обнаружено 194,18; МСВР: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C11H16NO2: 194,1180; обнаружено 194,1181. Структура 4ClCO2Me (3,2 мл, 41,4 ммоль) добавляют по каплям к охлажденному (лед/вода) тетрагидрофурану(410 мл), полураствору (R)-трет-бутил 2-амино-2-фенилацетата/HCl (9,877 г, 40,52 ммоль) и диизопропилэтиламина (14,2 мл, 81,52 ммоль) в течение 6 мин и перемешивают при аналогичной температуре в течение 5,5 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток распределяют между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают при помощи 1N HCl (25 мл) и насыщенного раствора NaHCO3 (30 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и подвергают концентрированию в вакууме. Полученное бесцветное масло тритурируют от гексанов, фильтруют и промывают гексанами (100 мл), получая таким образом (R)-трет-бутил 2-(метоксикарбониламино)-2-фенилацетат в виде белого твердого вещества (7,7 г). 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц): 7,98 (d, J=8,0; 1H), 7,37-7,29 (m,5H); 5,09 (d, J=8, 1H); 3,56 (s, 3H); 1,33 (s, 9H). ЖХ (условия I): RT = 1,53 мин; индекс гомогенности 90%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+Na]+ C14H19NNaO4 288,12; обнаружено 288,15. Трифторуксусную кислоту, ТФУ (16 мл) добавляют по каплям в охлажденный (лед/вода) растворCH2Cl2 (160 мл) вышеописанного продукта в течение 7 мин. Затем охлаждающую ванну удаляют, а реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Поскольку снятие защиты еще не завершено, вводят дополнительное количество ТФУ (1,0 мл) и продолжают перемешивание еще в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, а полученный в результате маслянистый остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (15 мл) и гексанами (12 мл) до выпадения осадка. Полученный осадок фильтруют и промывают в диэтиловом эфире и гексане (в соотношении 1:3; 30 мл), затем высушивают в вакууме. Таким образом,получают Структуру 4 в виде вспененного белого твердого тела (5,57 г). Оптическое вращение: -176,9 [c = 3,7 мг/мл в H2O;= 589 нм], 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц):12,84 (br s, 1H); 7,96 (d, J=8,3, 1H); 7,41-7,29 (m, 5H); 5,14 (d, J=8,3, 1H); 3,55 (s, 3H). ЖХ (условия I): RT = 1,01 мин; индекс гомогенности 95%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C10H12NO4 210,08; обнаружено 210,17; МСВР: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C10H12NO4 210,0766; обнаружено 210,0756. Структура 5 Смесь (R)-2-фенилглицина (1,0 г, 6,62 ммоль), 1,4-дибромбутана (1,57 г, 7,27 ммоль) и Na2CO3 (2,10 г, 19,8 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревают при температуре 100C в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют; фильтрат подвергают концентрированию в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и подкисляют в 1N HCl до pH 3-4; летучие компоненты удаляют в вакууме. Полученный сырой материал очищают с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/метанол/ТФУ), получая таким образом ТФУ-соль Структуры 5 в виде полувязкой белой пены (1,0 г). 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц):10,68 (br s, 1H); 7,51 (m, 5H); 5,23 (s, 1H); 3,34 (app br s, 2H); 3,05 (app br s, 2H); 1,95 (app br s, 4H); RT=0,30 мин (условия I); индекс гомогенности 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C12H16NO2: 206,12; обнаружено 206,25. Структура 6 ТФУ-соль Структуры 6 была синтезирована из (R)-2-фенилглицина и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана с помощью метода, использованного для получения Структуры 5. 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц):12,20 (br s, 1H); 7,50 (m, 5H); 4,92 (s, 1H); 3,78 (арр br s, 4H); 3,08 (арр br s, 2H); 2,81(арр br s, 2H); RT = 0,32 мин (условия I); 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+C12H16NO3: 222,11; обнаружено 222,20; МСВР: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C12H16NO3: 222,1130; обнаружено 222,1121. Структура 7CH2Cl2 (200 мл) раствор р-толуолсульфонилхлорида (8,65 г, 45,4 ммоль) добавляют по каплям к охлажденному (-5C) CH2Cl2 (200 мл) раствору (S)-бензил 2-гидрокси-2-фенилацетата (10,0 г, 41,3 ммоль),триэтиламина (5,75 мл, 41,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,504 г, 4,13 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -5 до 0C. Реакционную смесь перемешивают при 0C в течение 9 ч, а затем помещают в морозильную камеру (-25C) на 14 ч. Затем смеси дают оттаять при комнатной температуре и промывают ее водой (200 мл), 1N HCl (100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивают (MgSO4),фильтруют и концентрируют в вакууме, получая, таким образом, бензил 2-фенил-2-(тосилокси)ацетат в виде вязкого масла, которое через некоторое время затвердевает (16,5 г). Хиральная целостность продукта не проверялась; продукт был использован в дальнейшей цепи превращений без дальнейшей очистки. 1(m, 2H); 6,12 (s, 1H), 5,16 (d, J=12,5, 1H); 5,10 (d, J=12,5, 1H); 2,39 (s, 3H). RT = 3,00 (условия III); индекс гомогенности 90%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C22H20NaO5S: 419,09; обнаружено 419,04. Тетрагидрофуран (75 мл) раствор бензил 2-фенил-2-(тосилокси)ацетата (6,0 г, 15,1 ммоль), 1 метилпиперазина (3,36 мл, 30,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (13,2 мл, 75,8 ммоль) нагревают при температуре 65C в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой; органический слой промывают водой и солевым раствором, высушивают (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой материал очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат), в результате чего образуется бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилацетат в виде оранжево-коричневого вязкого масла (4,56 г). Хиральный ВЭЖХ-анализ (на аппарате Chiralcel OD-H) показал, что образец представляет собой смесь энантиомеров в соотношении 38,2 к 58,7. Разделение энантиомеров производится следующим образом: продукт растворяют в 120 мл этанола/гептана (1:1) и вводят (5 мл/ввод) в хиральную колонку ВЭЖХ (аппарат Chiracel OJ, 5 см ID50 см L, 20 мкмоль), элюируя с 85:15 гептаном/этанолом при скорости потока 75 мл/мин и длине волны 220 нм. В результате получают энантиомер 1 (1,474 г) и энантиомер 2 (2,2149 г), оба в виде вязкого масла. 1H спектрометрия ЯМР (дейтерированный хлороформ CDCl3,= 7,26; 500 МГц) 7,44-7,40 (m, 2H); 7,33-7,24 (m, 6H), 7,21-7,16 (m, 2H); 5,13 (d,J=12,5, 1H); 5,08 (d, J=12,5, 1H); 4,02 (s, 1H); 2,65-2,38 (арр br s, 8H); 2,25 (s, 3H). RT=2,10 (условия III); индекс гомогенности 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C20H25N2O2: 325,19; обнаружено 325,20. Метанол (10 мл) раствор любого из двух энантиомеров бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2 фенилацетат (1,0 г, 3,1 ммоль) добавляют к суспензии 10% Pd/C (120 мг) в метаноле (5,0 мл). Реакционную смесь подвергают воздействию водорода под тщательным наблюдением на 50 мин. Сразу после завершения реакции катализатор фильтруют через диатомит (Celite) и фильтрат концентрируют в вакууме, в результате получают Структуру 7, контаминированную с фенилуксусной кислотой, в виде желто-коричневой пены (867,6 мг; масса выше теоретического выхода). Продукт был использован для следующего этапа без дополнительной очистки. 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц):7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 3H), 3,92 (s, 1H), 2,63-2,48 (арр. br s, 2H), 2,48-2,32 (m, 6H), 2,19 (s, 3H);RT=0,31 (условия II); индекс гомогенности 90%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+C13H19N2O2: 235,14; обнаружено 235,15; МСВР: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C13H19N2O2: 235,1447; обнаружено 235,1440. Синтез Структуры 8 и Структуры 9 проводится по аналогии с синтезом 15 Структуры 7 при помощи соответствующих аминов для смещения SN2 (например, 4-гидроксипиперидин для Структуры 8 и(S)-3-фторопирролидин для Структуры 9), однако при измененных условиях разделения соответствующих стереоизомерных интермедиатов, которые описаны ниже. Структура 8 Сепарация энантиомеров интермедиата бензил 2-(4-гидроксипиперазин-1-ил)-2-фенилацетата осуществляется при следующих условиях: соединение (500 мг) растворяют в этаноле/гептане (5 мл/45 мл). Полученный раствор вводят (5 мл/ввод) в хиральную колонку ВЭЖХ (Chiracel OJ, 2 см ID25 см L, 10 мкмоль), элюируя с 80:20 гептаном/этанолом при скорости 10 мл/мин, длине волны 220 нм. В результате получают 186,3 мг энантиомера-1 и 209,1 мг энантиомера-2 в виде светло-желтого вязкого масла. Эти бензиловые эфиры подвергают гидрогенолизу, подобно приготовлению Структуры 7, получая, таким образом, Структуру 8: 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц): 7,40 (d, J=7, 2H); 7,287,20 (m, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,42 (m, 2H).RT = 0,28 (условия II); индекс гомогенности 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+ Сепарация диастереомеров интермедиата бензил 2-S)-3-фторопирролидин-1-ил)-2-фенилацетата осуществляется при следующих условиях: эфир (220 мг) разделяют в хиральной колонке ВЭЖХ (ChiracelOJ-H, 0,46 см ID25 см L, 5 мкмоль), элюируя с 95% CO2/5% метанола с 0,1% ТФУ, при давлении 10 бар,скорости потока 70 мл/мин и температуре 35C. Элюат ВЭЖХ для соответствующих стереоизомеров концентрируют, остаток растворяют в CH2Cl2 (20 мл) и промывают в водной среде (10 мл воды + 1 мл насыщенного раствора NaHCO3). Органическую фазу сушат (MgSO4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. В результате получают 92,5 мг фракции-1 и 59,6 мг фракции-2. Эти бензиловые эфиры подвергают гидрогенолизу способом, аналогичным использованному для получения Структуры 7, таким образом, образуются Структуры 9 а и 9b. Структура 9 а (диастереомер-1; образец представляет собой соль ТФУ, полученной в результате очистки на обратно-фазовой ВЭЖХ с использованием растворителя Н 2 О/метанол/ТФУ): 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6, =2,5 м.д., 400 МГц): 7,55-7,48 (m, 5H), 5,38 (d от m, J=53,7, 1H), 5,09 (br s, 1H), 3,84-2,82 (br m, 4H), 2,31-2,09 (m, 2 Н).RT = 0,42 (условия I); индекс гомогенности 95%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+C12H15FNO2: 224,11; обнаружено 224,14. Структура 9b (диастереомер-2): 1H спектрометрия ЯМР (ДМСОd6,= 2,5 м.д., 400 МГц): 7,43-7,21 (m, 5H), 5,19 (d от m, J=55,9, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,95-2,43 (m, 4H), 2,191,78 (m, 2 Н). RT=0,44 (условия I); ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C12H15FNO2: 224,11; обнаружено 224,14. Структура 10 К раствору D-пролина (2,0 г, 17 ммоль) и формальдегида (2,0 мл 37% массы в H2O) в метаноле (15 мл) добавить суспензию 10% Pd/C (500 мг) в метаноле (5 мл). Смесь перемешивают в присутствии водорода в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Celite) и концентрируют в вакууме. В результате получают Структуру 10 в виде белого твердого вещества (2,15 г). 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц): 3,42 (m, 1H), 3,37 (dd, J=9,4, 6,1, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,66 (s,3H), 2,21-2,13 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 1H). RT= 0,28 (условия II); индекс гомогенности 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C6H12NO2: 130,09; обнаружено: 129,96. Структура 11 Смесь (2S,4R)-4-фторопирролидин-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 3,8 ммоль), формальдегида (0,5 мл 37% массы в H2O), 12N HCl (0,25 мл) и 10% Pd/C (50 мг) в метаноле (20 мл) перемешивают в присутствии водорода в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Celite); фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола, в результате получают HClсоль Структуры 11 в виде белого твердого вещества (337,7 мг). 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц): 5,39 (dm, J=53,7, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,90 (ddd, J=31,5, 13,5, 4,5, 1H), 3,33 (dd, J=25,6, 13,4,1H), 2,85 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 1H). RT=0,28 (условия II); индекс гомогенности 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+ C6H11FNO2: 148,08; обнаружено: 148,06. Структура 12 (идентична структуре 52)L-аланин (2,0 г, 22,5 ммоль) растворяют в 10%-ном водном растворе карбоната натрия (50 мл), к нему добавляют раствор метилхлорформиата (4,0 мл) в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч и концентрируют в вакууме. Полученное белое твердое вещество растворяют в воде и подкисляют при помощи 1N HCl до pH 2-3. Полученный раствор экстрагируют с помощью этилацетата (3100 мл); объединенную органическую фазу сушат(Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают бесцветное масло (2,58 г). 500 мг этого материала очищают посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (H2O/метанол/ТФУ), в результате образуется 150 мг Структуры 12 в виде бесцветного масла. 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц): 7,44 (d, J=7,3, 0,8H), 7,10 (br s, 0,2H), 3,97 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,25 (d, J=7,3, 3H). Структура 13 Смесь L-аланина (2,5 г, 28 ммоль), формальдегида (8,4 г, 37 мас.%), 1N HCl (30 мл) и 10% Pd/C (500 мг) в метаноле (30 мл) перемешивают в присутствии водорода (50 фунтов/дюйм) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Celite), фильтрат концентрируют в вакууме. В результате образуется HCl соль Структуры 13 в виде масла, которое затвердевает в вакууме (4,4 г; масса выше теоретического выхода). Продукт был использован без дополнительной очистки. 1H спектрометрия ЯМР Этап 1: смесь (R)-(-)- D-фенилглицин трет-бутилового эфира (3,00 г, 12,3 ммоль), NaBH3CN (0,773 г, 12,3 ммоль), KOH (0,690 г, 12,3 ммоль) и уксусной кислоты (0,352 мл, 6,15 ммоль) перемешивают в метаноле при 0C. К этой смеси добавляют глутаровый диальдегид (2,23 мл, 12,3 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают и дают нагреться до комнатной температуры; затем продолжают перемешивание при той же температуре в течение 16 ч. Растворитель впоследствии удаляют, а остаток разводят 10% водным раствором NaOH и этилацетата. Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют до сухости, чтобы получилось прозрачное масло. Этот материал очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (Primesphere С-18,30100 мм; CH3CN-H2O - 0,1% ТФУ), получая таким образом промежуточный эфир (2,70 г, 56%) в виде прозрачного масла. 1H спектрометрия ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,53-7,44 (m, 3H), 7,40-7,37 (m, 2H), 3,87(d, J=10,9 Гц, 1H), 3,59 (d, J=10,9 Гц, 10 1H), 2,99 (t, J=11,2 Гц, 1H), 2,59 (t, J=11,4 Гц, 1H), 2,07-2,02 (m,2H), 1,82 (d, J=1,82 Гц, 3H), 1,40 (s, 9H). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для C17H25NO2: 275; обнаружено: 276 (M+H)+. Этап 2: к размешанному раствору промежуточного эфира (1,12 г, 2,88 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют ТФУ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем ее концентрируют до сухости, чтобы получилось светло-желтое масло. Масло очищают с использованием обратно-фазовой ВЭЖХ (Primesphere С-18, 30100 мм; CH3CN-H2O - 0,1% ТФУ). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют в вакууме до сухости. Остаток растворяют в минимальном количестве метанола и наносят на МСХ LP экстракционные патроны (картриджи) (26 г). Патроны промывают метанолом (40 мл), а затем желаемое соединение элюируют с использованием 2 М аммиака в метаноле (50 мл). Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют, остаток растворяют в воде. Лиофилизация этого раствора позволяет получить целевое соединение (0,492 г, 78%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6)7,50 (s, 5H), 5,13 (s, 1H), 3,09 (brs, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,48 (br s, 2H). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для C13H17NO2: 219; обнаружено: 220 (M+H)+. Структура 15 Этап 1: (S)-1-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетат. К смеси бромфенилуксусной кислоты (10,75 г, 0,050 моль), (S)-(-)-1-фенилэтанола (7,94 г, 0,065 моль) и DMAP (0,61 г, 5,0 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют твердый EDCI (12,46 г, 0,065 моль) в один прием. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в присутствии аргона в течение 18 ч, затем его разбавляют этилацетатом,промывают (H2O2, солевой раствор), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют до получения бледно-желтого масла. Флэш-хроматография (SiO2/гексан-этилацетат, 4:1) этого масла позволяет получить целевое соединение (11,64 г, 73%) в виде белого твердого вещества. 1H спектрометрия ЯМР (400 МГц,CDCl3)7,53-7,17 (m, 10H), 5,95 (q, J=6,6 Гц, 0,5H), 5,94 (q, J=6,6 Гц, 0,5H), 5,41 (s, 0,5H), 5,39 (s, 0,5H),1,58 (d, J=6,6 Гц, 1,5H), 1,51 (d, J=6,6 Гц, 1,5H). Этап 2: (S)-1-фенилэтил (R)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетат. К раствору (S)1-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетата (0,464 г, 1,45 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют триэтиламин (0,61 мл,4,35 ммоль), вслед за ним - тетрабутиламмония йодид (0,215 г, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем добавляют раствор 4-метил-4 гидроксипиперидин (0,251 г, 2,18 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем нагревают при 55-60C (температура масляной бани) в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают (H2O2, солевой раствор), сушат(MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (060% этилацетат-гексан) для получения первого (S,R)-изомера целевого соединения (0,306 г, 60%) в виде белого твердого вещества, а затем соответствующего (S,S)-изомера (0,120 г, 23%) также в виде белого твердого вещества.(S,R)-изомер: 1H спектрометрия ЯМР (CD3OD)7,51-7,45 (m, 2H), 7,41-7,25 (m, 8H), 5,85 (q, J=6,6 Гц, 1H), 4,05 (s, 1H), 2,56-2,45 (m, 2H), 2,41-2,29 (m, 2H), 1,71-1,49 (m, 4H), 1,38 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,18 (s,3H). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для C22H27NO3: 353; обнаружено: 354 (M+H)+.(S,S)-изомер: 1H спектрометрия ЯМР (CD3OD)7,41-7,30 (m, 5H), 7,20-7,14 (m, 3H), 7,06-7,00 (m,2H), 5,85 (q, J=6,6 Гц, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,51 (dt, J=6,6, 3,3 Гц, 1H), 2,44-2,31 (m, 2H),1,75-1,65 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 3H), 1,50 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (s, 3H). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для C22H27NO3: 353; обнаружено: 354 (M+H)+. Этап 3: (R)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота. К раствору (S)-1 фенилэтил (R)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0,185 г, 0,52 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества впоследствии удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Primesphere C-18, 20100 мм, CH3CN-H2O - 0,1% ТФУ), в результате получают целевое соединение (как соль ТФУ) в виде бледно-голубоватого твердого тела (0,128 г, 98%). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для C14H19NO3: 249; обнаружено: 250 (M+H)+. Структура 16 Этап 1: (S)-1-фенилэтил 2-(2-фторфенил)ацетата. Смесь 2-фторфенилуксусной кислоты (5,45 г, 35,4 ммоль), (S)-1-фенилэтанола (5,62 г, 46,0 ммоль), EDCI (8,82 г, 46,0 ммоль) и DMAP (0,561 г, 4,60 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем растворитель концентрируют и остаток разделяют с H2O-этилацетатом. Фазы разделяют и водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2). Объединенные органические фазы промывают (H2O, солевой раствор), сушат(Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Biotage/0-20% этилацетат-гексан), в результате получают целевое соединение в виде бесцветного масла (8,38 г, 92%). 1H спектрометрия ЯМР (CD3OD)7,32-7,23 (m, 7H), 7,10-7,04 (m, 2), 5,85 (q, J=6,5 Гц, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,48 (d, J=6,5 Гц, 3H). Этап 2: (R)-S)-1-фенилэтил)-2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетат. К раствору (S)-1 фенилэтил-2-(2-фторфенил)ацетата (5,00 г, 19,4 ммоль) в ТГФ (1200 мл) при 0C добавляют DBU (6,19 г,40,7 ммоль) и дают раствору нагреться до комнатной температуры, перемешивая в течение 30 мин. Затем раствор охлаждают до -78C, добавляют раствор CBr4 (13,5 г, 40,7 ммоль) в ТГФ (100 мл), полученную смесь нагревают до -10C и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NH4Cl, слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом(2). Объединенные органические фазы промывают (H2O, солевой р-р), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют пиперидин (5,73 мл, 58,1 ммоль) и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества затем концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Biotage/0-30% диэтиловый эфир-гексан). В результате получают чистую смесь диастереомеров (в соотношении 2:1 по 1H спектрометрии ЯМР) в виде желтого масла (2,07 г, 31%), а также непрореагировавший исходный материал (2,53 г, 51%). Последующая хроматография смеси диастереомеров (Biotage/0-10% диэтиловый эфира-толуол) позволяет получить целевое соединение в виде бесцветного масла (0,737 г, 11%). 1H спектрометрия ЯМР (400 МГц,CD3OD)7,52 (ddd, J=9,4, 7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,33-7,40 (m, 1), 7,23-7,23 (m, 4H), 7,02-7,23 (m, 4H), 5,86 (q,J=6,6 Гц, 1H), 4,45 (s, 1H), 2,39-2,45 (m, 4H), 1,52-1,58 (m, 4H), 1,40-1,42 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для C21H24FNO2: 341; обнаружено: 342 (M+H)+. Этап 3: (R)-2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)уксусная кислота. Смесь (R)-S)-1-фенилэтил)-2(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетата (0,737 г, 2,16 ммоль) и 20% Pd(ОН)2/С (0,070 г) в этаноле (30 мл) подвергают гидрогенированию при комнатной температуре и атмосферном давлении (баллон Н 2) в течение 2 ч. Затем раствор продувают Ar, фильтруют через диатомит (Celite) и концентрируют в вакууме. В результате получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,503 г, 98%). 1 Этап 1: (S)-1-фенилэтил (R)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетат. К раствору (S)1-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетата (1,50 г, 4,70 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют триэтиламин (1,31 мл,9,42 ммоль), после чего тетрабутиламмония йодид (0,347 г, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем добавляют раствор 4-фенил-4 гидроксипиперидина (1,00 г, 5,64 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение 16 ч, а затем разбавляют ее этилацетатом (100 мл), промывают (H2O2, солевой раствор), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают в колонке с силикагелем (0-60% этилацетат-гексан), в результате получают смесь диастереомеров в соотношении примерно 2:1, согласно данным 1H спектрометрии ЯМР. Разделение этих изомеров выполняют с использованием сверхкритической флюидной хроматографии(Chiralcel OJ-Н, 30250 мм; 20% этанола в СО 2 при 35C), получая таким образом первый (R)-изомер целевого соединения (0,534 г, 27%) в виде желтого масла, а затем соответствующей (S)-изомер (0,271 г,14%) также в виде желтого масла. Условия проведения сверхкритической флюидной хроматографии хиральных элементов для определения времени удерживания (RT). Структура 17 Этап 2: (R)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота. К раствору (S)-1 фенилэтил (R)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0,350 г, 0,84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества впоследствии удаляют в условиях вакуума, остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Primesphere C-18, 20100 мм, CH3CN-H2O - 0,1% ТФУ), в результате получают целевое соединение (как соль ТФУ) в виде белого твердого вещества (0,230 г, 88%). ЖХ/МС: анал. вычисл. для C19H21NO3: 311,15; найденное значение: 312 (M+H)+. Карбоновые кислоты, перечисленные ниже, получают аналогичным способом в оптически чистой форме: Условия проведения ЖХ/МС для определения времени удерживания. Этап 1: (R,S)-этил-2-(4-пиридил)-2-бромацетат. К раствору этил 4-пиридилацетата (1,00 г, 6,05 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) при 0C в присутствии аргона добавляют DBU (0,99 мл, 6,66 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин, а затем охлаждают до -78C. К этой смеси добавляют CBr4 (2,21 г, 6,66 ммоль) и продолжают перемешивание при температуре -78C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасят насыщенным водным р-ром NH4Cl, после чего разделяют фазы. Органическую фазу промывают (солевой р-р), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в условиях вакуума. Полученное желтое масло сразу очищают при помощи флэш-хроматографии(SiO2/гексан-этилацетат, 1:1), в результате получается целевое соединение (1,40 г, 95%) в виде несколько неустойчивого желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,62 (dd, J=4,6, 1,8 Гц, 2H), 7,45 (dd, J=4,6, 1,8 Гц, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,21-4,29 (m, 2H), 1,28 (t, J=7,1 Гц, 3H). ЖХ/МС: анал. вычисл. для C9H10BrNO2: 242,244; найденное значение: 243,245 (M+H)+. Этап 2: (R,S)-этил-2-(4-пиридил)-2-(N,N-диметиламино)ацетат. К раствору (R,S)-этил 2-(4- 29