Тризамещенные пиразолы в качестве модуляторов рецепторов ацетилхолина

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

или его стереохимически изомерная форма, где

Z означает C1-6алкил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, R1R2N-C(=O)-, R3O-C(=O)- и галогена;

Q означает 2,2-дифторбензодиоксол-5-ил;

L означает фенил, пиридинил или бензодиоксанил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-6ал­кила, C1-6алкил-O-, C1-6алкил-S-, полигалогенС1-6алкила, полигалогенС1-6алкил-O-, моно- и ди(С1-6алкил)амино, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, СН3О-С1-6алкил-NH-, НО-C1-6алкил-NH-, С3-6циклоалкила, С3-6цик­лоалкил-NH-, С3-6циклоалкил-C1-6алкил-NH-, C1-6алкил-O-C1-6алкила-, метоксикарбонила и С3-6циклоалкил-O-C1-6ал­кила-;

каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, С1-4алкил-О-C1-6алкил или С3-6циклоалкилС1-6алкил; или

R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и морфолинила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и C1-6алкила;

R3 означает водород или C1-3алкил; или

его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.

2. Соединение по п.1, где

Z означает C1-4алкил, замещенный гидроксилом или R1R2N-С(=O)-;

Q означает 2,2-дифторбензодиоксол-5-ил;

L означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и метокси; пиридинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, С1-2алкиламино, метоксикарбонила и C1-2алкилоксиС1-2алкила; или бензодиоксанил;

каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, метил, этил, циклопропил или циклопропилметил;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.

3. Соединение по п.1, где

L означает пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, С1-2алкиламино, метоксикарбонила и С1-2алкилоксиС1-2алкила; или бензодиоксанил;

каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил или циклопропилметил;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.

4. Соединение по п.1, где

Z означает (2S)-2-гидроксипропил, (2S)-2-гидроксибутил, (CH3)2N-C(=O)-CH2-CH2-, CH3NH-C(=O)-CH2-, C2H5NH-C(=O)-СН2-, цикло-C3H5NH-C(=O)-СН2-, цикло-С3Н5-СН2-NH-С(=O)-СН2- или цикло-C4H7NH-C(=O)-CH2-,

Q означает 2,2-дифторбензодиоксол-5-ил;

L означает 4-пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, метила, метиламино, этиламино, диметиламино, метоксикарбонила и метоксиметила;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.

5. Соединение по п.1, где

Z означает (2S)-2-гидроксипропил, (2S)-2-гидроксибутил, (CH3)2N-C(=O)-CH2-CH2-, CH3NH-C(=O)-CH2-, C2H5NH-C(=O)-CH2-, цикло-C3H5NH-С(=O)-CH2-, цикло-С3Н5-СН2-NH-C(=О)-СН2- или цикло-C4H7NH-C(=O)-CH2-,

Q означает 2,2-дифторбензодиоксол-5-ил;

L означает 4-метоксифенил или бензодиоксанил;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.

6. Применение соединения по любому из пп.1-5 для производства лекарственного средства для лечения или профилактики психических расстройств, нарушений умственной деятельности или воспалительных заболеваний.

7. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики психических расстройств, нарушений умственной деятельности или воспалительных заболеваний, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 в качестве активного ингредиента.

8. Способ приготовления композиции по п.7, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-5.

Текст

Смотреть все

ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АЦЕТИЛХОЛИНА Настоящее изобретение относится к производным 1-алкил-3-анилин-5-арилпиразола формулы(I) и к их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, фармацевтическим композициям, их содержащих, и к их применению в терапии. В особенности, изобретение относится к положительным аллостерическим модуляторам никотиновых рецепторов ацетилхолина, проявляющим способность повышать эффективность агонистов никотиновых рецепторов. Тюринг Йоханнес Вильхельмус Йохн Ф., Макдональд Грегор Джеймс,Чжуан Вэй (BE) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE) Настоящее изобретение относится к производным 1-алкил-3-анилин-5-арилпиразола и их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к их применению в терапии. В особенности, изобретение относится к положительным аллостерическим модуляторам никотиновых рецепторов ацетилхолина, которые проявляют способность повышать эффективность агонистов никотиновых рецепторов. Предыдущий уровень техники в данной области Международная публикация WO-2 007/118903 описывает 1-алкил-3-анилин-5-арил-1,2,4-триазолы в качестве положительных модуляторов никотиновых рецепторов ацетилхолина, пригодных для лечения неврологических, дегенеративных и психических нарушений. Европейский патент ЕР-0248523 описывает N-(4-метоксифенил)-1-метил-5-фенил-2H-пиразол-3 амин, пригодный в качестве противовоспалительного средства широкого спектра действия. Предпосылки создания изобретения Обычно холинергические рецепторы связываются с эндогенным нейротрансмиттером ацетилхолином (AX(ACh, тем самым, стимулируя открытие ионных каналов. Рецепторы АХ в центральной нервной системе млекопитающих можно разделить на мускариновые (мАХР)(mAChR) и никотиновые (нАХР(nAChR подтипы на основе агонистической активности мускарина и никотина, соответственно. Никотиновые рецепторы ацетилхолина являются лиганд-управляемыми ионными каналами, состоящими из пяти субъединиц. Члены семейства генов субъединиц нАХР были разделены на две группы на основании кодируемых ими аминокислотных последовательностей; одна группа, содержащая так называемые субъединицы, и вторая группа, содержащая -субъединицы. Было показано, что три типа -субъединиц,7, 8 и 9, образуют функциональные рецепторы при экспрессии только одного типа и, соответственно, было предположено, что они образуют гомоолигомерные пентамерные рецепторы. Исследователями была разработана модель аллостерического переходного состояния нАХР, которая включает, по меньшей мере, состояние покоя, активированное состояние и "десенсибилизированное" состояние закрытого ионного канала, которое характеризуется тем, что рецепторы становятся не чувствительными к агонисту. Различные лиганды нАХР могут стабилизировать конформационное состояние рецептора, с которым они предпочтительно связываются. Например, агонисты АХ и (-)-никотина стабилизируют, соответственно, активные и десенсибилизированные состояния. Изменения активности никотиновых рецепторов были отмечены при ряде заболеваний. Некоторые из них, например, миастения гравис и аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия (ADNFLE) ассоциированы со снижениями активности передачи сигнала посредством никотиновых рецепторов либо вследствие уменьшения числа рецепторов, либо вследствие повышения десенсибилизации. Предполагается, что снижение числа никотиновых рецепторов опосредует когнитивные расстройства, наблюдаемые при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения. Эффекты никотина из табака также опосредуются никотиновыми рецепторами, и поскольку действие никотина заключается в стабилизации рецепторов в десенсибилизированном состоянии, повышенная активность никотиновых рецепторов может ослабить желание курить. Соединения, связывающиеся с нАХР, были предложены для лечения ряда заболеваний, связанных со снижением холинергической функции, таких как дефицит обучаемости, нарушение познавательной способности, расстройство внимания и потеря памяти. Модуляция активности 7-никотиновых рецепторов, как полагают, окажет благоприятное воздействие в ряде заболеваний, включающих болезнь Альцгеймера, деменцию, развивающуюся при болезни диффузных телец Леви, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, тревогу, шизофрению, маниакальный синдром, биполярную депрессию, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Жилль де ла Туретта, травму головного мозга или другие неврологические, дегенеративные или психические расстройства, при которых происходит потеря холинергических синапсов, включающие синдром смены часовых поясов, пристрастие к никотину, боль. Однако лечение агонистами никотиновых рецепторов, которые оказывают воздействие на тот же участок, что и АХ, является проблематичным, поскольку АХ не только активирует, но и блокирует активность рецепторов посредством механизмов, включающих десенсибилизацию и неконкурентную блокировку. Кроме того, продолжительная активация, по-видимому, вызывает инактивацию в течение длительного времени. Поэтому можно предположить, что агонисты АХ снижают активность так же, как и усиливают ее. В целом, у никотиновых рецепторов, и особенно у 7-никотинового рецептора, десенсибилизация ограничивает продолжительность действия используемого агониста. Описание изобретения Авторы изобретения обнаружили, что некоторые новые производные пиразола могут увеличивать эффективность воздействия агонистов на никотиновые рецепторы ацетилхолина (нАХР). Соединения,обладающие указанным типом действия (в описании называют как "положительные аллостерические модуляторы"), вероятно, могут оказаться пригодными для лечения состояний, ассоциированных с ослаблением передачи сигнала посредством никотиновых рецепторов. При терапевтическом назначении такие соединения могут восстанавливать нормальную межневронную связь, не воздействуя на временный профиль активации. Кроме того, положительные аллостерические модуляторы, как полагают, не инактивируют рецепторы в течение продолжительного времени, как это может произойти при пролонгированном использовании агонистов. Положительные модуляторы нАХР согласно настоящему изобретению пригодны для лечения и профилактики психических расстройств, снижений и нарушений интеллектуальной деятельности, воспалительных заболеваний и состояний, при которых модуляция 7-никотинового рецептора оказывает благоприятное воздействие. Настоящее изобретение относится к производным 1-алкил-3-анилин-5-арилпиразола, проявляющим свойства положительных аллостерических модуляторов, в частности, повышающим эффективность воздействия агонистов на 7-никотиновые рецепторы. Изобретение также относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Изобретение также относится к применению указанных производных для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения психических нарушений, снижений или нарушений интеллектуальной деятельности,воспалительных заболеваний и состояний, при которых модуляция 7-никотинового рецептора оказывает благоприятное воздействие. Соединения согласно настоящему изобретению отличаются по структуре от соединений предыдущего уровня техники в данной области. Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме, гдеZ означает С 1-6 алкил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, R1R2N-C(=O) -, R3O-C(=O)- и галогена;L означает фенил, пиридинил или бензодиоксанил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано,C1-6 алкила, C1-6 алкил-O-, С 1-6 алкил-S-, полигалогенС 1-6 алкила, полигалогенС 1-6 алкил-O-, моно- и ди(С 1-6 алкил)амино, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, CH3O-C1-6 алкил-NH-, НО-C1-6 алкил-NH-,С 3-6 циклоалкила, С 3-6 циклоалкил-NH-, С 3-6 циклоалкил-С 1-6 алкил-NH-, метоксикарбонила, С 1-6 алкил-O-C1-6 алкила- и С 3-6 циклоалкил-O-С 1-6 алкила-; каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, C1-4 алкил-О-C1-6 алкил или С 3-6 циклоалкилС 1-6 алкил; илиR1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и морфолинила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и C1-6 алкила;R3 означает водород или C1-3 алкил; или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату. Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I) или к его стереоизомерной форме, гдеZ означает C1-4 алкил, замещенный гидроксилом или R1R2N-С(=O)-;L означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и метокси; пиридинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, С 1-2 алкиламино, метоксикарбонила и С 1-2 алкилоксиС 1-2 алкила; или бензодиоксанил; каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, метил, этил, циклопропил или циклопропилметил; или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату. Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) или к его стереоизомерной форме, гдеL означает пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, С 1-2 алкиламино, метоксикарбонила и C1-2 алкилоксиС 1-2 алкила; или бензодиоксанил; каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил или циклопропилметил; или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату.L означает 4-пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, метила, метиламино, этиламино, диметиламино, метоксикарбонила и метоксиметила; или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату. Настоящее изобретение, относится, в частности, к соединению формулы (I) или к его стереоизомерной форме, гдеL означает 4-метоксифенил или бензодиоксанил; или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату. Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их аддитивных солей, гидратов и сольватов могут содержать один или более хиральных центров и существовать в виде стереоизомерных форм. Термин "стереоизомерные формы", используемый в описании, определяет все возможные стереоизомерные формы, в которых соединения формулы (I) и их аддитивные соли могут существовать. Если не указано иное, химическое обозначение соединений указывает на смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, указанные смеси, содержащие все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, в также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их соли,сольваты, в основном, свободные, т.е. ассоциированные менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, в частности, менее чем с 2%, и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими солями, у которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и основания, представленные в описании,включают терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли кислоты и основания, которые соединения формулы (I) могут образовывать. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты могут быть получены подходящим образом путем обработки основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты. В свою очередь, указанные солевые формы могут быть превращены обработкой соответствующим основанием в свободную основную форму. Термин сольваты относится к алкоголятам, которые соединения формулы (I), а также их соли, могут образовывать. Некоторые из соединений формулы (I) также могут существовать в их таутомерной форме. Хотя такие формы прямо не указаны в представленной выше формуле, они должны быть включены в объем настоящего изобретения. Получение соединений Соединение согласно изобретению, большей частью, может быть получено путем осуществления ряда последовательных стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области. В частности,соединения в данной заявке на патент могут быть получены согласно одному или более из следующих способов получения. На следующих схемах, и если не указано иное, все переменные элементы используют, как определено в формуле (I). Соединения согласно данному изобретению могут быть получены любым из нескольких стандартных способов синтеза, обычно используемых специалистами в области органической химии, и, в основном, их получают согласно схеме 1 путем превращения 3-N-замещенного производного 3-(метилтио)-1 арилпроп-2-ен-1-она общей формулы (II) в пиразолы формулы (I), используя соответствующий гидразин(III), при известных в данной области условиях. Данное превращение обычно осуществляют в протонном растворителе, таком как спирт, в частности, спирт с разветвленной цепью, такой как трет-бутиловый спирт, при температуре между комнатной температурой и 180 С, в частности между 90 и 160 С. Альтернативно, указанное выше превращение может быть осуществлено в апротонном растворителе, таком как ТГФ или тому подобное, при температуре между комнатной температурой и 180 С, в частности, между 100 и 160 С, необязательно в трубке под давлением или автоклаве. Подобная реакция приводит к образованию смеси двух региоизомеров с анилиновой функцией либо в 3-положении, как в (I), либо в 5 положении, как в (I'). Отношение, при котором указанные выше изомеры (I) и (I') образуются, зависит от нескольких факторов, таких как концентрация реагирующих веществ и растворитель и, в частности, от природы 2-пропен-1-она (I) и гидразина (III). Добавление кислоты Льюиса может внести преимущества,такие как снижение температуры реакции, и также воздействовать на изомерное отношение (I) и (I'). Примерами успешных вариантов использования кислоты Льюиса являются, но не ограничиваются ими,использование ZnCl2 в ТГФ и трифлата лантана (III) в трет-бутиловом спирте. В некоторых случаях, когда гидразин (III) используют в виде соли хлористо-водородной кислоты, использование стехиометрического количества третичного аминного основания, такого как диизопропилэтиламин, или тому подобное,может оказаться благоприятным. Синтез 3-N-замещенных производных 3-(метилтио)-1-арилпроп-2-ен-1-она общей формулы (II) может быть эффективно осуществлен различными способами синтеза, успех которых зависит от природы субстрата, в частности арильной группы L. В первом варианте осуществления изобретения, как показано на схеме 2, структурный элемент, содержащий ацетил, общей формулы (IV) взаимодействует с арилтиоизоцианатом общей формулы (V). Указанная реакция включает in situ депротонирование ацетильной группы сильным неорганическим основанием, таким как гидрид натрия, или тому подобное, в апротонном растворителе, таком как ДМФ или тому подобное, в диапазоне температур между -20 и 40 С, предпочтительно при 0 С. Добавление арилтиоизоцианата общей формулы (V) к in situ образованному еноляту, как описано выше, осуществляют между -20 и 40 С, предпочтительно при 0 С. Затем полученный таким образом продукт присоединения может быть превращен in situ путем добавления метилйодида при температуре в диапазоне между 0 и 40 С, предпочтительно при комнатной температуре, в 3-Nзамещенное производное 3-(метилтио)-1-арилпроп-2-ен-1-она общей формулы (II). Промежуточные соединения формулы (II) также могут существовать в таутомерной форме (II-а), в Е- или Z-конфигурации или их смеси (схема 2). Схема 2 Во втором варианте осуществления изобретения, который включает две раздельные стадии синтеза,как показано на схеме 3, структурный элемент, содержащий ацетил общей формулы (IV), взаимодействует с дисульфидом углерода. Указанная реакция включает прежде депротонирование ацетильной группы сильным неорганическим основанием, таким как гидрид натрия, или тому подобное, в апротонном растворителе, таком как ДМФ или тому подобное, при температуре в диапазоне между -20 С и 40 С,предпочтительно при 0 С. Добавление дисульфида углерода к in situ образованному еноляту, как описано выше, осуществляют между -20 С и 40 С, предпочтительно при 0 С. Затем полученный таким образом продукт присоединения может быть превращен in situ путем добавления метилйодида при температуре в диапазоне между 0 и 40 С в промежуточное соединение общей формулы (VI). На второй стадии промежуточное соединение общей формулы (VI) обрабатывают анилином, H2NQ, в апротонном растворителе, таком как толуол, или тому подобное, и наиболее предпочтительно обработку осуществляют при повышенных температурах, таких как 110 С. Предпочтительным является использование каталитической кислоты Льюиса и, может быть, но не ограничивается им, эфирата трехфтористого бора. Синтез ацетилзамещенного промежуточного соединения общей формулы (IV) может быть успешно осуществлен при использовании исходного ароматического нитрила L-CN (схема 3 а). Указанный нитрил обрабатывают реагентом Гриньяра, таким как Me-MgBr, в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, или тому подобное. Приемлемый диапазон температур для осуществления указанного превращения составляет между 0 и 40 С, предпочтительно при комнатной температуре. Специалист в данной области будет понимать, что данная реакция приведет к образованию соответствующего имина (IV),и что последующая стадия гидролиза в разбавленном водном растворе кислоты приведет к образованию ацетилзамещенного промежуточного соединения общей формулы (IV). Схема 3 а Спирты-гидразины общей формулы (III-а), в описании обозначенные (VIII), могут быть получены из монозамещенного оксирана общей формулы (VII), где R4 представляет собой С 1-4 алкил, при нагревании в избытке гидрата гидразина (схема 4). Предпочтительно температура реакции составляет 40-70 С, и время реакции составляет 2 ч. Если оксиран (VII) доступен в оптически чистом виде, образовавшийся в результате спирт-гидразин (VIII) получают с соответствующей стереохимической идентичностью и чистотой, такой как, например, когда R4 является этилом. Схема 4 Несколько соединений общей формулы (I) может быть получено путем превращений функциональной группы, включающих заместители L и Z. Схема 5 представляет собой пример указанного превращения функциональной группы, включающего заместитель Z в соединении общей формулы (I). В частности, на схеме 5 представлено получение амидов карбоновой кислоты общей формулы (Ib) из соответствующих сложных эфиров карбоновой кислоты (Ia), где R3 представляет собой C1-3 алкил, включающее обработку первичным или вторичным алифатическим амином HNR1R2. В одном варианте осуществления изобретения указанное выше превращение может быть осуществлено, исходя непосредственно из сложного эфира (Ia). Предпочтительным растворителем является протонный растворитель, такой как низший алкиловый спирт, например, метанол или тому подобное. Предпочтительной температурой реакции является температура между комнатной температурой и 120 С. Схема 5 Альтернативно, алкиловый эфир карбоновой кислоты (Ia) вначале подвергают гидролизу с получением соответствующей карбоновой кислоты общей формулы (Ic). Данное превращение может быть осуществлено при использовании гидроксида металла (М-ОН), такого как гидроксид калия, или более предпочтительно гидроксид лития. Реакцию осуществляют в водной среде и наиболее предпочтительно ее осуществляют в присутствии по меньшей мере одного или более, предпочтительно двух смешиваемых с водой со-растворителей, таких как ТГФ и метанол или тому подобное. Затем превращение карбоновой кислоты (Ic) в амиды формулы (Ib) осуществляют посредством известных в данной области способов,таких как, например, обработка первичным или вторичным амином HNR1R2, как описано выше, в присутствии обычно применяемого для образования амида связующего реагента, такого как HBTU (гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония), EDCl или EDAC, в апротонном растворителе,подобном CH2Cl2, или более предпочтительно в полярном апротонном растворителе, подобном ТГФ или ДМФА, в присутствии вспомогательного реагента аминного основания, такого как диизопропилэтила-5 018187 мин. При определенных условиях использование НОВТ в качестве вспомогательного реагента является предпочтительным. Схемы 6-8 представляют собой примеры превращений функциональных групп, включающих заместитель L в соединении общей формулы (I). В первом примере указанной модификации заместителя L,как показано на схеме 6, удаление атома хлора в структуре общей формулы (Id) может быть достигнуто посредством каталитического восстановления в атмосфере водорода и при использовании в качестве катализатора Pd/C, в присутствии неорганического основания, такого как ацетат калия, или аминного основания, такого как триэтиламин, или тому подобное. Альтернативно, когда любой из заместителей Z и Q содержат функциональности, которые не совместимы с условиями каталитического гидрирования, заданное соединение общей формулы (Ie) может быть получено из хлорпиридина общей формулы (Id), гдеR5, R6 и R7 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, обработкой карбеноподобным катализатором, таким как Pd-катализатор [1,3-бис[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-2-имидазолидинилиден]хлор(3-2-пропенил) палладий ([478980-01-7]), в присутствии сильного основания, такого как метилат натрия, в протонном растворителе, таком как метанол или 2-пропанол, или тому подобное. Указанная реакция может быть осуществлена при повышенной температуре, такой как 100-120 С в СВЧ-печи (схема 6). Схема 6 Во втором примере модификации заместителя L, как показано на схеме 7, вытеснение атома хлора в структуре общей формулы (Id) может быть достигнуто путем обработки хлорзамещенного пиридинилпиразола общей формулы (Id) C1-6 алкиламином в спиртовом растворителе, таком как этанол или тому подобное, и путем нагревания при высоких температурах, предпочтительно при 100-120 С, в трубке под давлением или СВЧ-печи (схема 7). Схема 7 В третьем примере модификации заместителя L, как показано на схеме 8, введение заместителя метоксиметила может быть достигнуто путем осуществления последовательных трех стадий синтеза, используя в качестве исходного соединения хлорзамещенный пиридинилпиразол общей формулы (Id). На первой стадии алкилкарбоксилат общей формулы (Ig) может быть получен из предшественника хлорпиридинила (Id) путем реакции включения СО. Подходящими условиями являются использование ацетата палладия в присутствии лиганда, такого как 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP), в атмосфере СО при давлении 50 атм, и неорганического основания, такого как ацетат калия или тому подобное. Далее для реакции требуется полярный растворитель, такой как ТГФ или тому подобное, и спиртовой сорастворитель. В случае, когда C1-3 алкилом является метил, сорастворителем должен быть метанол. Реакция наилучшим образом протекает при высокой температуре в диапазоне, таком как между 120 и 150 С. Схема 8 На второй стадии гидрометильное соединение общей формулы (IX) может быть получено путем обработки алкилкарбоксилата (Ig) восстановителем, таким как боргидрид лития или боргидрид натрия, в присутствии хлорида кальция. Реакция может быть предпочтительно осуществлена в диапазоне температур между 0 С и комнатной температурой, в смеси растворителей, состоящей из апротонного растворителя, такого как ТГФ или тому подобное, и протонного растворителя, такого как метанол или тому по-6 018187 добное. На третьей стадии первичная гидроксильная группа в структуре общей формулы (IX) может быть преобразована в метансульфонат при использовании третичного аминного основания, такого как триэтиламин, или тому подобное, и метансульфонилхлорида в апротонном растворителе, таком как ТГФ или тому подобное, при комнатной температуре. Указанный метансульфонат "захватывается" in situ метилатом натрия в метаноле в качестве растворителя с получением соединения общей формулы (Ih). Специалист в данной области оценит, что в процессе осуществления последовательных реакций, представленных на схеме 8, защитная группа требуется, если любой один или оба заместителя Z и Q содержат функциональности, которые не совмещаются с условиями реакций, используемыми на схеме 8. Например, когда Z содержит гидроксильную функцию, указанный гидроксил может быть защищен силильной функцией, такой как трет-бутилдиметилсилил или тому подобное, используя известные в данной области условия. Указанная силильная защитная группа может быть удалена в конце последовательных реакций,показанных на схеме 8, в присутствии тетрабутиламмонийфторида при известных в данной области условиях. В другом варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способом, который включает функционализацию N-1-атома промежуточного соединения общей формулы (X), как показано на схеме 9. Подобная стратегия является особенно пригодной в случаях, где гидразиновый реагент общей формулы (III) не является легко доступным. Схема 9 На первой стадии промежуточное соединение общей формулы (X) получают путем взаимодействия 3-N-замещенного производного 3-(метилтио)-1-арилпроп-2-ен-1-она общей формулы (II) с гидразином. Указанное превращение обычно осуществляют в протонном растворителе, таком как спирт, в частности спирт с разветвленной цепью, такой как трет-бутиловый спирт или тому подобное, при температуре между комнатной температурой и 180 С, в частности между 90 и 120 С. На второй стадии аминофункцию анилина защищают путем использования защитной группы, которая обычно применяется специалистами в данной области. В частности, трет-бутоксикарбонильная (Boc) группа может быть предпочтительно использована. Для того чтобы получить защищенный пиразол общей формулы (XI), указанную Восгруппу можно ввести путем депротонирования пиразола общей формулы (X), используя сильное неорганическое основание, такое как гидрид натрия или тому подобное, в апротонном растворителе, таком как ДМФА или тому подобное, с последующей блокировкой Boc2O. Предпочтительная температура реакции составляет между 0 С и комнатной температурой. На третьей стадии последовательных реакций синтеза,изображенных на схеме 9, защищенный пиразол общей формулы (XI) обрабатывают алкилирующим реагентом Z-X, где Z является группой, определенной выше, и X представляет собой удаляемую группу,такую как хлор, бром или п-толуолсульфонат, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия, или тому подобное, в апротонном растворителе, таком как ДМФА или тому подобное, при температуре в диапазоне между 0 и 70 С, с получением защищенных пиразолов в виде смеси региоизомеров (Ij) и (Ij'). Конечную стадию удаления защитной группы выполняют при известных в данной области условиях, особенно путем обработки трифторуксусной кислотой, в галогенсодержащем сорастворителе, таком как дихлорметан, или тому подобное, при комнатной температуре с получением соединений общей формулы (I) и (I'). Фармакология Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами 7-никотинового рецептора. Никотиновый рецептор 7 (7-нАХР) принадлежит к суперсемейству "cys-петельных", ионотропных, лиганд-управляемых ионных каналов,которое включает семейства рецепторов 5-НТ 3, GABAA и глицина. Никотиновый рецептор 7 активируется ацетилхолином и продуктом его расщепления холином, и основной характеристикой 7-нАХР является его быстрая десенсибилизация при постоянном присутствии агониста. Он является вторым наиболее распространенным подтипом никотиновых рецепторов в головном мозге и важным регулятором высвобождения многих нейротрансмиттеров. Он имеет дискретное распределение в некоторых структурах головного мозга, значимых для процессов внимания и познания, таких как гиппокамп и префронтальная кора головного мозга, и связан с рядом психических и неврологических нарушений у человека. Он также вовлечен в холинергический воспалительный путь. Генетическое доказательство его связывания с шизофренией представлено в виде прочной связи между признаком шизофрении (нарушение сенсорного регулирования) и локусом 7 на 15ql3-14 и поли-7 018187 морфизмами в сердцевинной области промотора гена 7. Свидетельством патологического состояния является потеря иммунореактивности 7 и -Btxсвязывания в гиппокампе, фронтальной и поясной коре головного мозга при шизофрении, при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера и в паравентрикулярном ядре и соединяющем ядре (nucleus reuniens) при аутизме. Фармакологическое проявление, такое как выраженная привычка к курению у больных шизофренией по сравнению с нормальными людьми, интерпретировалось как попытка больных посредством самолечения добиться состояния, при котором имеет место недостаточность никотинергической трансмиссии рецептора 7. Преходящая нормализация нарушений сенсорного регулирования (до-импульсивное подавление, PPI) как в моделях животных, так и у человека, при введении никотина и временном восстановлении нормального сенсорного регулирования у шизофреников, когда холинергическая активность переднего мозга низкая (например, стадия 2 сна), была интерпретирована как результат преходящей активации 7-никотинового рецептора с последующей десенсибилизацией. Таким образом, имеется основание предположить, что активация 7-нАХР будет оказывать терапевтически благоприятные воздействия при ряде нарушений ЦНС (психических и неврологических). Как уже упоминалось, 7-нАХР быстро снижает свою чувствительность при постоянном присутствии природного трансмиттера ацетилхолина, а также экзогенных лигандов, таких как никотин. В десенсибилизированном состоянии рецептор остается связанным с лигандом, но функционально неактивным. Данная ситуация не представляется проблематичной для природных трансмиттеров, таких как ацетилхолин и холин, поскольку они являются субстратами для эффективных механизмов расщепления (ацетилхолинэстераза) и выведения (холиновый транспортер). Указанные механизмы расщепления/выведения трансмиттеров, вероятно, позволяют сохранить баланс между активируемым и десенсибилизированным состояниями 7-нАХР в физиологически эффективной области. Однако синтетические агонисты, которые не являются субстратами для природных механизмов расщепления и выведения, рассматриваются как имеющие потенциальную ответственность за повышенную стимуляцию, а также за сдвиг равновесия популяции 7-нАХР в сторону постоянно десенсибилизированного состояния, которое является нежелательным при нарушениях, где недостаточность экспрессии и функции 7-нАХР играет некоторую роль. Агонисты по своей природе должны нацеливаться на связывающий карман АХ, который является высоко консервативным у различных подтипов никотиновых рецепторов, что приведет к возможным неблагоприятным реакциям в результате неспецифической активации других подтипов никотиновых рецепторов. Поэтому, чтобы избежать указанных возможных недостатков, альтернативной терапевтической стратегией относительно агонизма 7 является усиление восприимчивости рецептора к природным агонистам с помощью положительных аллостерических модуляторов (РАМ). РАМ определяют как агент,который связывается с участком, отличным от участка связывания агониста, и, поэтому, не следует ожидать, что он проявит агонистические свойства или приведет к десенсибилизации, но он усилит восприимчивость 7-нАХР к природному трансмиттеру. Значение указанной стратегии заключается в том, что для заданного количества трансмиттера величина ответа 7-нАХР увеличивается в присутствии РАМ относительно уровня трансмиссии, возможной в его отсутствие. Что касается нарушений, при которых существует недостаток белка 7-нАХР, РАМ-индуцированное повышение трансмиссии никотинового холинергического рецептора 7 может оказаться благоприятным. Поскольку РАМ зависит от присутствия природного трансмиттера, возможность повышенной стимуляции ограничивается механизмами расщепления/выведения для природного трансмиттера. Соединения согласно настоящему изобретению классифицируют как тип 1-4 на основании качественных кинетических характеристик, которые определяют методом фиксации напряжения целой клетки. Данная классификация основана на влиянии РАМ-соединения для рецептора 7, как описано выше, на сигнал, вызванный используемым агонистом. В частности, указанным выше агонистом является холин при концентрации 1 мМ. В предпочтительных экспериментальных условиях указанное выше РАМсоединение для рецептора 7 и холин одновременно применяют к клетке, как представлено в описании ниже. Десенсибилизацию определяют как закрытие рецептора при активации в течение действия агониста применяемым в электрофизиологии методом фиксации напряжения целой клетки, о чем свидетельствует снижение уровня выходящего тока после первоначальной активации агонистом. Определение типов РАМ 1-4 описано ниже: Тип 0 соединения незначительно увеличивают величину тока, вызванного 1 мМ холина. Тип 1 соединения увеличивают величину тока, вызванного 1 мМ холина, но незначительно изменяют кинетику рецептора. В частности, скорость и степень десенсибилизации, вызванной агонистом, не изменяется. Ответ к 1 мМ холина, модулированный соединением, поэтому является близким к линейному изменению ответа к 1 мМ холина в отсутствие РАМ-соединения для рецептора 7. Тип 2 соединения увеличивают величину тока, вызванного 1 мМ холина, в то же время снижают скорость и/или степень десенсибилизации. Тип 3 соединения увеличивают величину тока, вызванного 1 мМ холина. Когда соединения тестируют при более высоких концентрациях вплоть до 10 мкМ, они полностью ингибируют десенсибилиза-8 018187 цию, в частности, при использовании 1 мМ холина в течение 250 мс. Тип 4 соединения способствуют первоначальной десенсибилизации рецептора с последующим повторным открытием рецептора в течение действия агониста. При концентрациях РАМ-соединения для 7 с низкой потенциальной способностью, индуцированная агонистом активация, за которой следует десенсибилизация, может еще отставать от индуцированного соединением повторного открытия, как первоначального входящего тока-максимума. При более высокопотенциальных концентрациях РАМсоединения для рецептора 7, повторное открытие происходит быстрее, чем закрытие вследствие десенсибилизации, так что первоначальный ток-максимум исчезает. Соединение рассматривается как имеющее интересующую РАМ-подобную активность, когда увеличение максимального тока составляет по меньшей мере 200% по сравнению с контрольным ответом к холину (= 100%). Такие соединения классифицируют в экспериментальной части как принадлежащие к специфическому типу РАМ. Соединения, не удовлетворяющие условию, не классифицируют как принадлежащие к специфическому типу РАМ. Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление способов лечения, которые включают введение либо положительного аллостерического модулятора как единственного активного вещества, модулирующего активность эндогенных агонистов никотинового рецептора, таких как ацетилхолин или холин, либо введение положительного аллостерического модулятора вместе с агонистом никотинового рецептора. В отдельном виде этого аспекта изобретения способ лечения включает лечение положительным аллостерическим модулятором никотинового рецептора 7, как представлено в описании, и агонистом никотинового рецептора 7 или частичным агонистом. Примеры подходящих соединений с агонистической активностью никотинового рецептора 7 включают моногидрохлорид 4 бромфенилового эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (SSR180711A); (-)-спиро[1 азабицикло[2.2.2]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он; дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазеина (GTS-21); гидрохлорид [N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] (PNU-282987); никотин; варениклин; МЕМ 3454; AZD-0328 и МЕМ 63908. Положительные модуляторы нАХР согласно настоящему изобретению пригодны для лечения или профилактики психических расстройств, нарушений умственных способностей или заболеваний или состояний, при которых модуляция активности никотинового рецептора 7 является благотворной. Отдельный аспект способа изобретения составляет способ лечения дефицита обучаемости, нарушения познавательной способности, расстройства внимания или потери памяти, модуляция активности никотинового рецептора 7, как предполагается, окажет благоприятный эффект в ряде заболеваний, включающих болезнь Альцгеймера, деменцию, развивающуюся при болезни диффузных телец Леви, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, тревогу, шизофрению, маниакальный синдром, биполярную депрессию, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Жилль де ла Туретта, травму головного мозга или другие неврологические, дегенеративные или психические расстройства, при которых происходит потеря холинергических синапсов, включающие синдром смены часовых поясов, пристрастие к никотину, боль. Соединения также могут найти терапевтическое использование в качестве противовоспалительных лекарственных средств, поскольку субъединица никотинового ацетилхолинового рецептора 7 является существенной для ингибирования синтеза цитокинов по холинергическому воспалительному пути. Примерами медицинских показаний, при которых можно лечить данными соединениями, являются эндотоксемия, эндотоксический шок, сепсис, ревматоидный артрит, астма, рассеянный склероз, псориаз, крапивница, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание желчного пузыря, болезнь Крона, язвенный колит, послеоперационная непроходимость кишечника, панкреатит, сердечная недостаточность, острое повреждение легких и отторжение аллотрансплантата. Соединения согласно изобретению могут найти терапевтическое использование при следующих показаниях, как познавательная способность при шизофрении, познавательная способность при болезни Альцгеймера, умеренные когнитивные нарушения, болезнь Паркинсона, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, язвенный колит, панкреатит, артрит, сепсис, послеоперационная непроходимость кишечника и острое повреждение легких. Исходя из описанных выше фармакологических свойств, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для производства лекарственного средства, направленного на лечение или профилактику психических расстройств, расстройства интеллекта или заболевания или состояния, при которых модуляция никотинового рецептора 7 оказывает благотворное действие. Исходя из благоприятных свойств соединений формулы (I), разработан способ лечения теплокровных животных, включая человека, или способ предотвращения у теплокровных животных, включая человека, развития заболеваний, при которых модуляция никотинового рецептора 7 оказывает благоприятный эффект, таких заболеваний, как шизофрения, маниакальный синдром и биполярная депрессия,-9 018187 тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучаемости, нарушение познавательной способности, расстройство внимания, потеря памяти, деменция, развивающаяся при болезни диффузных телец Леви, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Жилль де ла Туретта, травма головного мозга, синдром смены часовых поясов, пристрастие к никотину и боль. Указанные выше способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), включая все его стереохимически изомерные формы, его фармацевтически приемлемую аддитивную соль, сольват или четвертичный амин, теплокровным животным, включая человека. Специалист в данной области должен признать, что терапевтически эффективным количеством РАМ согласно настоящему изобретению является количество, достаточное для модуляции активности никотинового рецептора 7, и что указанное количество изменяется inter alia в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом препарате и состояния больного. Обычно количество РАМ, которое должно вводиться в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний,при которых модуляция никотинового рецептора 7 оказывает благоприятный эффект, таких как шизофрения, маниакальный синдром и биполярная депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучаемости, нарушение познавательной способности, расстройство внимания, потеря памяти, деменция, развивающаяся при болезни диффузных телец Леви, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Жилль де ла Туретта, травма головного мозга, синдром смены часовых поясов, пристрастие к никотину и боль, будет определять лечащий врач отдельно для каждого случая. Вообще, подходящей дозой является доза, которая приводит к концентрации РАМ в месте действия в интервале от 0,5 нМ до 200 мкМ, и более предпочтительно от 5 нМ до 50 мкМ. Для того чтобы достичь таких воздействующих концентраций, больному, нуждающемуся в лечении, вероятно, будут вводить от 0,01 до 2,50 мг/кг массы тела, в частности от 0,1 до 0,50 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также названного в описании как активный ингредиент, требуемое для достижения терапевтического эффекта, как известно, будет, различаться от случая к случаю, различаться в зависимости от отдельного соединения, способа введения, возраста и состояния реципиента и отдельного нарушения или заболевания, подвергаемого лечению. Способ лечения также может включать введение активного ингредиента по схеме между одним и четырьмя введениями в день. В указанных способах лечения соединения согласно изобретению предпочтительно приготавливают до приема. Как описано ниже, подходящие фармацевтические композиции приготавливают известными способами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты. Настоящее изобретение также предоставляет композиции для предотвращения или лечения заболеваний, при которых модуляция никотинового рецептора 7 оказывает благоприятный эффект, таких как шизофрения, маниакальный синдром и биполярная депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучаемости, нарушение познавательной способности, расстройство внимания, потеря памяти, деменция,развивающаяся при болезни диффузных телец Леви, синдром гиперактивности с дефицитом внимания,болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Жилль де ла Туретта, травма головного мозга, синдром смены часовых поясов, пристрастие к никотину и боль. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно представлять его в виде фармацевтической композиции. Таким образом, настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должен быть "приемлемым" в смысле быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не оказывать неблагоприятное воздействие на реципиентов. Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики, например, такими способами, которые описаны в публикации Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990 см. особенно Часть 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Терапевтически эффективное количество отдельного соединения, в виде основания или аддитивной соли, как активного ингредиента объединяют в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может находиться в различных видах в зависимости от формы препарата, желаемой для введения. Указанные фармацевтические композиции желательны в стандартных лекарственных формах, подходящих предпочтительно для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или местного введения, такого как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или тому подобного. Например, при приготовлении композиций в пероральной дозированной форме любые из обычных фармацевтических сред могут быть использованы такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов,таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара,- 10018187 каолин, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой самую эффективную пероральную стандартную лекарственную форму, в случае которой, безусловно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно включать стерилизованную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя другие ингредиенты, например, способствующие растворимости, могут быть включены. Например, могут быть приготовлены инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены инъецируемые суспензии, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное. В композициях, подходящих для чрескожного введения,носитель необязательно включает усиливающее проникновение средство и/или подходящее смачиваемое средство, необязательно объединенное с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, причем добавки не вызывают каких-либо существенных неблагоприятных воздействий на кожу. Указанные выше добавки могут облегчить доставку к коже и/или могут быть полезными для приготовления желаемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, в виде действующего немедленно на месте средства или в виде мази. Особенно благоприятным является приготовление описанных выше фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, как используют в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим как однократные дозировки, каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное для достижения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их отдельные кратные единицы. Точная дозировка и частота введения зависят от отдельно взятого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, степени нарушения и общего физического состояния отдельного больного, а также другого лекарственного средства, которое может принимать индивидуум, хорошо известное специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное выше эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от восприимчивости субъекта, подвергаемого лечению,и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения согласно настоящему изобретению. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, все проценты даны на основании общей массы композиции. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для системного введения,такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или местного введения, такого как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или тому подобного. Соединения предпочтительно вводят перорально. Точная дозировка и частота введения зависят от отдельного используемого соединения формулы (I), отдельного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, степени нарушения и общего физического состояния отдельного больного, а также другого лекарственного препарата, который индивидуум может принимать, хорошо известного специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от восприимчивости субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача,предписывающего соединения согласно настоящему изобретению. Соединения формулы (I) также могут быть использованы в комбинации с другими обычными агонистами никотинового рецептора 7, такими как, например, моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (SSR180711A); (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан 3,5'-оксазолидин]-2'-он; дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазеина (GTS-21) или гидрохлорид [N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] (PNU-282987); никотин; варениклин; МЕМ 3454; AZD-0328 и МЕМ 63908. Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и агониста никотинового рецептора 7. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту,включающему (а) соединение формулы (I) и (b) агонист никотинового рецептора 7, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в лечении заболеваний, где модуляция никотинового рецептора 7 оказывает благоприятное действие. Различные лекарственные средства могут быть комбинированы в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Экспериментальная часть Некоторые способы получения соединений согласно данному изобретению иллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные вещества получены от частных поставщиков и использованы без дальнейшей очистки. В описании "ТГФ" означает тетрагидрофуран; "ДМФА" означает N,N-диметилформамид; "EtOAc" означает этилацетат; "ДМСО" означает диметилсульфоксид; "мин" означает минуты; "DMAA" означает"EDAC" означает N3-(этилкарбонимидоил)-N1,N1-диметил-1,3-пропандиамин; "EDCI" означает моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина; "НОВТ" означает 1-гидрокси-1 Нбензотриазол; "Вос 2 О" означает ди-трет-бутилдикарбонат и "Pd(OAc)2" означает диацетат палладия. Реакции, осуществляемые под действием микроволнового излучения, проводили в реакторе с одним режимом: Initiator Sixty EXP microwave reactor (Biotage AB), или в реакторе с несколькими режимами: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения. А. Получение промежуточных соединений Описание 1. 2-Хлор-3-метил-4-пиридинкарбонитрил (D1) 2-Хлор-3-метил-4-пиридинкарбоновую кислоту (30 г; 174 ммоль) растворяли в пиридине (250 мл) и охлаждали до 0 С. Затем добавляли по каплям метансульфонилхлорид (13,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Затем NH3 (газ) добавляли под давлением и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По окончании реакции избыток NH3 удаляли в вакууме. Затем реакционную смесь охлаждали до 0 С, добавляли метансульфонилхлорид (140 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выливали в 0,1 М раствор HCl (200 мл) при 0 С (осторожно) и доводили до рН=7 1 М раствором NaOH. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2100 мл), промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4),фильтровали, и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (очистка посредством флэш-хроматографической системы Biotage; градиент:EtOAc/гептан от 15/85 до 30/70). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали в вакууме. Выход: 12,6 г D1. Описание 2. 1-(2-Хлор-3-метилпиридин-4-ил)этанон (D2) В предварительно высушенной колбе D1 (12,6 г; 82,9 ммоль) растворяли в Et2O (безводный) (200 мл) и под защитой N2 (газообразный) медленно добавляли бромметилмагний (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем медленно выливали в смесь ледН 2 О (600 мл) и 37%-ный водный раствор HCl (100 мл). Реакционную смесь перемешивали и экстрагировали Et2O (200 мл 4). Затем объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Выход: 11,6 г D2 (чистота продукта 88%). Следующие промежуточные соединения также были получены способом, подобным способу, описанному для D1 и D2:(1,64 г; 41 ммоль) порциями. Затем добавляли по каплям раствор D19 (полученного согласно описаниюD17 и D18) (7,6 г; 34,2 ммоль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем медленно добавляли CH3I (4,85 г; 41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор выливали в холодную воду (0-5 С) и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали (упаривание совместно с 250 мл толуола). Остаток кристаллизовали из Et2O. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход 8,28 г D6 (ЖХМС показала, что чистота продукта была 100%). Подобным способом были получены следующие промежуточные соединения:(2S)-2-Этилоксиран (24,5 г; 421,8 ммоль) растворяли в моногидрате гидразина (1:1) (84,5 г; 1687,3 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50 С. Реакционную смесь затем упаривали на водяной бане при 50 С. Добавляли ксилол (2), чтобы совместно упарить избыток моногидрата гидразина (1:1). После охлаждения до комнатной температуры получали белое твердое вещество. Выход: 39,3 г D12 (89,45%). Следующее промежуточное соединение также получали способом, подобным способу, описанному для D12: Суспензию NaH (60%) (8,69 г, 0,224 моль) в ДМФ (100 мл) охлаждали до 0 С. К полученной суспензии медленно добавляли 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)этанон (20 г, 0,112 моль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь вновь охлаждали до 0 С и медленно добавляли CS2 (8,52 г, 0,112 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч до ее использования на следующей стадии без дальнейшей очистки. Реакционную смесь из предыдущей стадии реакции, D14, (28,48 г, 0,112 моль) и ДМФ (100 мл) вновь охлаждали до 0 С, и затем медленно добавляли CH3I (32 г, 0,224 моль). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. По истечении этого периода реакционную смесь выливали на лед и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили(Na2SO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат 10/1). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали в вакууме. Выход: 25 г D15 (79,3%). с) (2Z)-3-[(3,4-Дифторфенил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-3-(метилтио)-2-пропен 1-он (D16) Раствор D15 (3 г, 0,0106 моль), 3,4-дифторбензоламина (2,05 г, 0,0159 моль) и комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (0,17 г, 0,0106 моль) в сухом толуоле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и промывали хлористо-водородной кислотой(10%) и водой. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 5/1 до 1/1). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали в вакууме. Выход: 2,2 г D16 (Выход 57%). Описание 17-18. а) 3,4-Дифтор-5-метоксибензоламин (D17) Смесь 3,4,5-трифторбензоламина (40 г; 272 ммоль) и NaOMe (30% в МеОН) (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь выливали на лед с 37% водным раствором HCl (150 мл). Затем добавляли CH2Cl2 и рН реакционной смеси доводили до рН = 7-8, используя водный раствор Na2CO3. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: от 50:50 гептан/CH2Cl2 до CH2Cl2 без примеси). Очищенные фракции собирали и растворитель упаривали в вакууме. Выход: 21,3 г D17.D17 (2,2 г; 12,3 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (60 мл) в 250-мл колбе. Затем добавляли 1,1'карбонотиоилбис-2(1 Н)-пиридинон (3,42 г; 14,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали водой (2) и 10%-ным водным раствором Na2CO3. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:CH2Cl2 от 70:30 до 50:50). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали в вакууме. Выход: 2,02 г D18 (82%). Следующее промежуточное соединение также получали способом, подобным способу, описанному для D17 и D18:DMAA (2 г; 20,2 ммоль) растворяли в EtOH (100 мл) в 250-мл колбе. Добавляли моногидрат гидразина (64%) (1:1) (2,4 г; 30,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали и остаток упаривали совместно с ксилолом (2100 мл). Остаток растворяли в EtOH (50 мл) и раствор охлаждали до 0 С, и добавляли по каплям Boc2O (раствор в EtOH). Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. К реакционной смеси добавляли D18 (2,02 г; 10 ммоль), смесь перемешивали в течение ночи и затем растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (флэш-хроматографическая система очистки Biotage; градиентEtOAc/гептан от 30/70 до 70/30). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали в вакууме. Выход: 5,89 г D20. Описание 21-23. а) 5-(2-Хлор-6-метил-4-пиридинил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1 Н-пиразол-3-амин (D21)D8 (1,45 г; 3,58 ммоль) добавляли к смеси моногидрата гидразина (1:1) 64% (0,24 г; 4,66 ммоль) в tBuOH (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. Растворитель упаривали в вакууме, добавляли H2O (10 мл) к реакционной смеси и затем смесь экстрагировали Et2O. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Выход: 1,61 г D21. Следующее промежуточное соединение также получали способом, подобным способу, описанному для D21:NaH (60% чистоты) (0,21 г; 5,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли Boc2O (1,16 г; 5,35 ммоль). Баню со льдом отставляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, реакцию гасили добавлением воды, затем смесь экстрагировали EtOAc (330 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (флэш-хроматографическая система очистки Biotage; градиент CH2Cl2/10% МеОН в CH2Cl2 от 100/0 до 0/100). Выход: 0,49 г D22. с) 1,1-Диметилэтиловый эфир [5-(2-хлор-6-метил-4-пиридинил)-1-[(3S)-3-гидроксибутил]-1 Нпиразол-3-ил][4-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбаминовой кислоты (D23)D22 (0,39 г; 0,83 ммоль) и Cs2CO3 (0,5 г) растворяли в ДМФ (20 мл) и затем осторожно добавляли 1(4-метилбензолсульфонат)-1,3-бутандиол (0,3 г; 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего реакцию гасили добавлением воды и смесь экстрагировали CH2Cl2 (220 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (градиент CH2Cl2/10% МеОН в CH2Cl2 от 100/0 до 0/100). Выход: 0,5 г D23. Описание 24-26. а) Метиловый эфир 4-[3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-[(2S)-2-(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]бутил]-1 Н-пиразол-5-ил]-2-пиридинкарбоновой кислоты (D24) Хлор (1,1-диметилэтил)диметилсилан (0,0701 г; 0,465 ммоль) и 4 Н-имидазол (0,0528 г; 0,775 ммоль) растворяли в сухом ДМФ (15 мл) и затем добавляли Е 5 (0,156 г; 0,388 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80 С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н 2 О и затем экстрагировали Et2O. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (флэш-хроматографическая система очистки Biotage; градиент ацетон/гептан от 20/80 до 50/50). Выход: 190 мг D24. Смесь D24 (0,187 г; 0,362 ммоль) и NaBH4 (0,2 г) в ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл) охлаждали до 0 С, затем добавляли CaCl22 Н 2 О (0,2 г). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакцию гасили добавлением насыщенного раствора NH4Cl и смесь экстрагировали EtOAc (2). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. с) К суспензии D25 (0,15 г; 0,307 ммоль) и Et3N (0,1 мл) в ТГФ при комнатной температуре добавляли метансульфонилхлорид (0,0238 мл; 0,307 ммоль; 1,48 г/мл). Через 15 мин после растворения суспензии добавляли по каплям NaOMe (30% в МеОН) (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc (2). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток, содержащий D26,использовали для дальнейших реакций без очистки. В. Получение конечных соединений Пример 1. 5-(2-Хлор-3-метил-4-пиридинил)-3-3-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино]-N,Nдиметил-1 Н-пиразол-1-пропанамид (Е 1)D6 (полученный согласно описанию 6) (1,0 г; 2,48 ммоль) добавляли к смеси 3-гидразинил-N,Nдиметилпропанамида (0,65 г; 4,95 ммоль) в t-BuOH (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 150 С в течение 16 ч. Затем растворитель упаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (флэш-хроматографическая система очистки Biotage: градиент ацетон/гептан от 20/80 до 50/50). Затем растворитель упаривали в вакууме и собирали две фракции. Желаемая фракция содержала 0,40 г Е 1 (34,3%). Пример 2. а) 5-(2-Хлор-4-пиридинил)-3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-N,N-диметил-1 Н-пиразол 1-пропанамид (Е 2)(30 мл) и реакционную смесь перемешивали при 150 С в течение 3 ч. Растворитель упаривали в вакууме,и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (флэш-хроматографическая система очистки Biotage; градиент ацетон/гептан от 20/80 до 50/50). Собирали две фракции. Желаемая фракция содержала 0,30 г Е 2 (2,5%).D11 (полученный согласно описанию 6) (0,85 г; 2,2 ммоль) добавляли к смеси 3-гидразинил-N,Nдиметилпропанамида (0,50 г; 3,8 ммоль) в t-BuOH (30 мл), затем добавляли 1,1,1 трифторметансульфокислоту, соль лантана (3+) (3:1) (0,105 г; 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч и затем растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (флэш-хроматографическая система очистки Biotage; градиент ацетон/гептан от 20/80 до 50/50) и 2 фракции собирали. Растворитель упаривали в вакууме. Желаемая фракция содержала 0,20 г Е 2 (2%). Пример 3. 5-(2-Хлор-4-пиридинил)-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-N,N-диметил-1 Н-пиразол-1 пропанамид (Е 3)D7 (полученный согласно описанию D6) (0,71 г; 0,0021 моль) растворяли в t-BuOH (50 мл), затем добавляли 3-гидразинил-N,N-диметилпропанамид (0,71 г; 0,0055 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем растворитель упаривали в вакууме. Продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Shandon Hyperprep C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 мкм, 250 г, I.D. 5 см). Использовали градиент с тремя подвижными фазами. Фаза А: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде; фаза В: СН 3 ОН; фаза С: CH3CN. Собирали две фракции. Желаемая фракция содержала: 0,14 г Е 3 (16,5%). Пример 4. (альфа-S)-5-(2-хлор-6-метил-4-пиридинил)-3-4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино] альфа-метил-1 Н-пиразол-1-пропанол (Е 4)D23 (полученный согласно описанию D23) (0,5 г; 0,92 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл) и затем добавляли ТФУ (1,4 мл; 18,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3, затем реакционную смесь экстрагировалиCH2Cl2 (330 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили В 75-мл автоклав из нержавеющей стали загружали в атмосфере N2 E48 (полученный согласно примеру 1) (2 г; 5,28 ммоль), Pd(OAc)2 (0,0236 г; 0,106 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0,087 г; 0,211 ммоль), ацетат калия (1,55 г; 15,8 ммоль) и смесь метанол/ТГФ (1:1) (40 мл). Автоклав закрывали и создавали давление до 50 бар посредством СО, и взаимодействие осуществляли в течение 16 ч при температуре 125 С. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (флэш-хроматографическая система очистки Biotage; градиент ацетон/гептан от 20/80 до 70/30) и получали 2 фракции. Желаемая фракция содержала 267 мг Е 5 (13%). Пример 6. (альфа-S)-3-[(3,4-дифторфенил)амино]альфа-этил-5-[2-(метоксиметил)-4-пиридинил]-1 Нпиразол-1-этанол (Е 6)D26 (полученный согласно описанию D26) (0,15 г; 0,298 ммоль) растворяли в TBAF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворитель упаривали в вакууме и остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали несколько раз Н 2 О. Органический слой отделяли и сушили (MgSO4). Фильтрат, оставшийся на масле, фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Shandon Hyperprep C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 мкм, 250 г, I.D. 5 см). Использовали градиент с 3 подвижными фазами. Фаза А: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде; фаза В (необязательная) : МеОН; фаза C: CH3CN. Две фракции собирали и обрабатывали. Желаемая фракция содержала 34,5 мг Е 6 (29,8%). Пример 7. 3-[(3,4-Дифторфенил)амино]-5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N-метил-1 Нпиразол-1-ацетамид (Е 7) Смесь E10 (полученного согласно описанию E10) (0,55 г; 1,324 ммоль) и MeNH2/EtOH (15 мл; 1,324 ммоль) нагревали в течение ночи в герметично закрытом сосуде при 90 С. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (элюент: 0,1% ТФУ в CH3CN/0,1% ТФУ в Н 2 О). Фракции продукта собирали и нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Желаемый продукт экстрагировалиEtOAc (2100 мл). Отделенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Выход: 0,230 г Е 7 (43,6%). Пример 8. (альфа-S)-3-[(3,5-дифторфенил)амино]альфа-этил-5-[2-(этиламино)-4-пиридинил]-1 Нпиразол-1-этанол (Е 8) Е 47 (полученный согласно примеру 1) (0,47 г; 1,24 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и затем добавляли EtNH2 (2 г). Реакционную смесь перемешивали при 160 С под давлением в течение 24 ч и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Shandon Hyperprep C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 мкм, 250 г, I.D. 5 см). Использовали градиент с 3 подвижными фазами. Фаза А: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде; фаза В (необязательная) : МеОН; фаза С: CH3CN). Фракции собирали и вновь подвергали очистке высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Shandon Hyperprep C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 мкм, 250 г, I.D. 5 см). Использовали градиент с 2 подвижными фазами. Фаза А: 90% 0,5% раствораNH4OAc в воде + 10% CH3CN; фаза В: CH3CN. Фракции собирали и обрабатывали. Желаемая фракция содержала 0,0789 г Е 8 (16%). Пример 9. 3-3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]амино]-N,N-диметил-5-(3-метил-4-пиридинил)-1 Нпиразол-1-пропанамид (Е 9) Е 1 (0,40 г; 0,85 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и затем Et3N (0,5 мл), 10%, RaNi (0,1 г) и добавляли раствор тиофена (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали под давлением Н 2 в течение ночи. Растворитель упаривали в вакууме и затем добавляли H2O (10 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc(330 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4),фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Shandon Hyperprep C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 мкм, 250 г, I.D. 5 см). Использовали градиент с 2 подвижными фазами. Фаза А: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде; фаза В: CH3CN. Фракции собирали и обрабатывали. Желаемая фракция содержала 0,25 г Е 9 (67,55%). Пример 10. Этиловый эфир 3-[(3,4-дифторфенил)амино]-5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1 Нпиразол-1-уксусной кислоты (E10) Смесь D16 (0,00138 моль), моногидрохлорида этилового эфира 2-гидразинилуксусной кислоты (1:1)(0,00276 моль) и K2CO3 (0,00206 моль) в t-BuOH (100 мл) перемешивали при 85 С в течение ночи в герметично закрытом реакционном сосуде. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель фильтрата упаривали в вакууме. Выход: 0,55 г E10 (96,5%). Пример 185. (альфа-S)-3-[(3-хлорфенил)амино]альфа-этил-5-[2-метил-4-пиридинил]-1 Н-пиразол-1 этанол (Е 185)(0,6 мл) и i-PrOH (4 мл) перемешивали в СВЧ-печи в течение 10 мин при 60 С. Реакционную смесь упаривали, промывали водой и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Выход: 30,9 мг Е 185(8,07%). Следующие соединения формулы (I), представленные в табл. 1 и 2, получали аналогично описанным выше примерам (Пример No.)

МПК / Метки

МПК: C07D 401/04, C07D 231/38, A61K 31/455, C07D 407/04, C07D 407/14, A61P 25/00

Метки: ацетилхолина, качестве, рецепторов, пиразолы, тризамещенные, модуляторов

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-18187-trizameshhennye-pirazoly-v-kachestve-modulyatorov-receptorov-acetilholina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Тризамещенные пиразолы в качестве модуляторов рецепторов ацетилхолина</a>

Похожие патенты