Индолы в качестве модуляторов никотинового рецептора ацетилхолина подтипа альфа-7

ИНДОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ НИКОТИНОВОГО РЕЦЕПТОРА АЦЕТИЛХОЛИНА ПОДТИПА АЛЬФА-7N-[(2-трифторметил-1 Н-индол-5-ил)метил]-5(трифторметил)-2-пиримидинкарбоксамида, являющимся модуляторами никотинового 7 рецептора ацетилхолина (nAChR).(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГЛЭКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB) 017726 Изобретение относится к новым производным индола, обладающим активностью в отношении модуляции никотинового 7-рецептора ацетилхолина (nAChR). Изобретение также относится к применению этих производных для лечения заболеваний и состояний, опосредуемых модуляцией 7-nAChR. Кроме того, изобретение относится к композициям, содержащим эти производные, и способам их получения. Нейромедиатор ацетилхолин (ACh) за счет связывания с холинергическими рецепторами вызывает открытие ионных каналов в системе млекопитающего. Центральная нервная система (CNS) включает два типа ACh-рецептора: мускариновые рецепторы и nAChR. nAChR представляют собой управляемые лигандами ионные каналы, содержащие пять субъединиц (в отношении обзора, см. Colquhon и др. (1997),Advances in Pharmacology, 39, 191-220; Williams и др. (1994), Drug NewsPerspectives, 7, 205-223; Doherty и др. (1995), Annual reports in Medicinal Chemistry, 30, 41-50). Семейство генов nAChR может быть разделено на две группы: таковые, кодирующие -субъединицы, и таковые, кодирующие -субъединицы(в отношении обзора, см. KarlinAkabas (1995), Neuron, 15, 1231-1244; Sargent (1993), Annu. Rev. Neurosci., 16, 403-443). Три из -субъединиц, 7, 8 и 9, могут формировать функциональные рецепторы,когда они экспрессируются раздельно, и формировать гомоолигомерные рецепторы. Исследования показывают, что нейронные никотиновые рецепторы играют важные роли в отношении модуляции нейротрансмиссии, когнитивной способности, сенсорного открытия мембранных каналов и тревожного расстройства (Zarei и др., Neuroscience, 1999, 88, 755-764, Frazier и др., J. Neurosci., 1998,18, 8228-8235, Radcliffe и др., J. Neurosci., 1998, 18, 7075-7083, Minana и др., Neuropharmacology, 1998, 37,847-857, Albuquerque и др., Toxicol. Lett., 1998, 102-103, 211-218, Neubauer и др., Neurology, 1998, 51,1608-1612, Stevens и др., Psychopharmacology, 1998, 136, 320-327, Adler и др., Schizophrenia Bull., 1998,24, 189-202); таким образом, возникает интерес к применению соединений, которые модулируют эти рецепторы, при лечении заболеваний центральной нервной системы. На роль 7-рецепторов в этиологии шизофрении наводят на мысль исследования (Freedman и др.,Psychopharmacology (2004), 174(1), 54-64), демонстрирующие ассоциацию между 7-локусом и дефицитом сенсорного открытия мембранных каналов, что представляет собой главный эндофенотип шизофрении. Такие дефициты сенсорного открытия мембранных каналов у пациентов временно аннулируются никотином за счет фармакологии, совместимой с воздействием через 7-рецептор. В дополнение, в случае животных моделей поражение холинергических афферентов переднего мозга или фармакологическая блокада 7-рецепторов вызывает подобные дефициты сенсорного открытия мембранных каналов, которые также наблюдают в случае инбредных мышиных линий, экспрессирующих пониженные уровни 7 рецептора. Сообщалось, что никотин нормализует дефициты как в случае пораженных животных, так и в случае инбредных мышиных линий, снова за счет фармакологии, совместимой с активностью 7 рецептора. Сообщалось, что фармакологическая блокада 7-рецепторов ухудшает кратковременную рабочую память грызуна, в то время как сообщалось, что активация рецептора усиливает деятельность в той же самой парадигме, таким образом вовлекая 7-рецепторы в качестве мишени для когнитивного улучшения. 7-nAChR характеризуются своей кинетикой быстрой активации и высокой проницаемостью для ионов Са 2+ по сравнению с другими подтипами (Delbono и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 280, 428438) и проявляют быструю десенсибилизацию после воздействия агонистов (Castro и др., Neurosci. Lett.,1993, 164, 137-140, Couturier и др., Neuron, 1990, 5, 847-856, Alkondon и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994,271, 494-506). Лечение с помощью агонистов 7-рецептора, следовательно, может быть проблематичным, потому что как ацетилхолин, так и никотин, оба, проявляют активацию с последующей блокадой и/или десенсибилизацией рецептора и, следовательно, длительное лечение с помощью агониста может дать хороший результат при кажущемся антагонизме. В дополнение, показано, что агонисты проявляют наивысшую аффинность к десенсибилизированному состоянию рецептора и, таким образом, могут опосредовать десенсибилизацию рецептора при концентрациях ниже порога активации рецептора (Briggs and McKenna,Neuropharmacology, 1998, 37, 1095-1102). Указанную проблему можно преодолеть путем лечения с помощью позитивного аллостерического модулятора (РАМ). РАМ усиливают активацию 7-nAChR, опосредуемую эндогенными или экзогенными агонистами, без активации самого рецептора, т.е. в отсутствие агониста. Описано множество РАМ(Lightfoot и др., Progress in medicinal chemistry, 46:131-71, 2008). Согласно первому аспекту изобретение относится к соединению из перечня А, выбираемому из группы, состоящей изN-[(1-метил-2-трифторметилиндол-5-ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиримидинкарбоксамида; или его соли. Соединения из перечня А могут образовывать фармацевтически приемлемые соли, например нетоксичные аддитивные соли кислот, образуемые с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, с карбоновыми кислотами или с органосульфоновыми кислотами. Примеры включаютHCl-, HBr-, HI-соль, сульфат или бисульфат, нитрат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат,сахарат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, камсилат, метансульфонат, этансульфонат,бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат. В отношении обзора о пригодных фармацевтических солях см. Berge и др., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977; P.L. Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33(1986), 201-217; и Bighley и др., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc., New York,1996, том 13, c. 453-497. В одном воплощении соль соединения из перечня А представляет собой фармацевтически приемлемую соль. В дальнейшем, соединения из перечня А и их фармацевтически приемлемые соли называют как"соединения согласно изобретению". Специалисту в данной области должно быть понятно, что некоторые защищенные производные соединений согласно изобретению, которые могут быть получены до конечной стадии снятия защиты, могут не обладать фармакологической активностью как таковые, но, в некоторых случаях, могут быть введены перорально или парентерально и, впоследствии, могут быть метаболизированы в организме до образования соединений, описанных в первом аспекте, которые являются фармакологически активными. Следовательно, такие производные могут быть описаны как "пролекарства". Все защищенные производные и пролекарства соединений, описанных в первом аспекте, включены в объем изобретения. Примеры пригодных пролекарств для соединений согласно изобретению описаны в Drugs of Today, том 19,9,1983, c. 499-538, и в Topics in Chemistry, глава 31, c. 306-316, и в "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, 1985, глава 1 (раскрытия, документы о которых включены в данный контекст путем ссылки). Специалисту в данной области, далее, должно быть понятно, что некоторые фрагменты, известные специалисту в данной области как "профрагменты", например, как описано Н. Bundgaard, в "Design of Prodrugs"(раскрытие, документ о котором включен в данный контекст путем ссылки), могут быть включены в соответствующие функциональности, когда такие функциональности присутствуют в соединении, описанном в первом аспекте. Соединения согласно изобретению могут существовать в сольватированной или гидратированной форме. Соединения согласно изобретению или сольваты/гидраты соединений либо соли могут существовать в одной или более полиморфных формах. Следовательно, согласно дальнейшему аспекту изобретение относится к сольвату, гидрату или пролекарству соединений согласно изобретению. Некоторые соединения согласно изобретению могут существовать в одной или более таутомерных формах. Все таутомеры и их смеси включены в объем изобретения. Некоторые соединения согласно изобретению могут иметь один или более хиральных центров и,таким образом, существовать в виде ряда стереоизомерных форм. Соединения, имеющие один хиральный центр, могут существовать в виде энантиомеров или в виде рацемической смеси, содержащей энантиомеры. Соединения, имеющие два или более хиральных центров, могут существовать в виде диасте-2 017726 реоизомеров или энантиомеров. Все стереоизомеры (например, энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси включены в объем изобретения. Рацемические смеси могут быть разделены с получением их индивидуального энантиомера путем применения препаративной ВЭЖХ, используя колонку с хиральной стационарной фазой, или подвергнуты разделению с получением индивидуальных энантиомеров, используя методы, известные специалисту в данной области. Кроме того, хиральные промежуточные соединения могут быть подвергнуты разделению и использованы для получения индивидуальных энантиомеров. Изобретение также включает все пригодные изотопные вариации соединений согласно изобретению. Изотопную вариацию соединения согласно изобретению определяют как таковую, в которой по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомную массу,отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода,серы, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Некоторые изотопные вариации согласно изобретению, например, такие, в которые введен радиоактивный изотоп,такой как 3 Н или 14 С, пригодны при исследованиях распределения в лекарственном средстве и/или тканисубстрате. Изотопы тритий, т.е. 3 Н, и углерод-14, т.е. 14 С, особенно предпочтительны из-за легкости их получения и детектируемости. Далее, замещение изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, проистекающие от большей метаболической стабильности,например, потребности в отношении увеличенного периода полураспада in vivo или пониженной дозировки, и, следовательно, это может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопные вариации соединений согласно изобретению обычно можно получить стандартными способами, как, например, иллюстративными способами или путем получений, описанных в нижеприводимых примерах и получениях, используя соответствующие изотопные вариации пригодных реагентов. Соединения согласно изобретению можно получить различными путями. Эти способы составляют дальнейшие аспекты изобретения. Соединения из перечня А можно получить, как проиллюстрировано ниже в случае соединения 1. Соединение 1 можно получить в соответствии со схемой 1 путем взаимодействия соединения формулы (II), т.е. соответствующей карбоновой кислоты, с соединением формулы (III). Можно использовать типичные условия, включающие обработку пригодным связующим агентом, таким как HATU, HOBt,DCC, в подходящем растворителе, таком как DCM или ДМФА. Альтернативные условия включают конверсию карбоновой кислоты (II) до соответствующего ацилхлорида, используя оксалилхлорид, в подходящем растворителе (таком как ТГФ или DCM), с подходящим основанием (таким как триэтиламин). Схема 1 Альтернативно, соединения из перечня А можно получить из других соединений из перечня А. Соединения формулы (III) можно получить в соответствии со схемой 2. В результате обработки соединения формулы (IV) трифторуксусным ангидридом, в присутствии основания (такого как триэтиламин), в подходящем растворителе (таком как DCM), получают соединение формулы (V). В результате галогенирования соединения формулы (V) подходящим источником радикалов галогена, таким как сульфурилхлорид или N-бромсукцинимид, в подходящем растворителе (таком как четыреххлористый углерод) получают соединение формулы (VI). В результате обработки соединения формулы (VI) производным фосфина (таким как трифенилфосфин) получают соединение формулы (VII), которое можно циклизовать до получения соединений формулы (VIII). Типичные условия циклизации включают нагревание в подходящем растворителе (таком как ДМФА) до температуры выше 100 С. Соединение формулы (III) получают путем восстановления соединения формулы (VIII) бораном или боргидридом никеля. Схема 2 Альтернативно, соединения формулы (IIIa), т.е. соединение формулы (III), где алкилирован азот индола, можно получить в соответствии с реакционной схемой 3, путем введения во взаимодействие соединения формулы (VIII) с подходящим алкилгалогенидом (таким как метилиодид), в присутствии основания (такого как гидрид натрия), в подходящем растворителе (таком как ДМФА), с последующим вос-3 017726 становлением, используя боран или боргидрид никеля. Схема 3 Соли можно получить стандартным способом путем введения во взаимодействие с соответствующей кислотой или производным кислоты. Соединения согласно изобретению могут быть пригодны для лечения заболеваний и состояний,опосредуемых позитивной аллостерической модуляцией 7-nAChR, или заболеваний и состояний, которые связаны с модуляцией 7-nAChR. Заболевания или состояния, опосредуемые позитивной аллостерической модуляцией 7-nAChR, или заболевания и состояния, которые связаны с модуляцией 7-nAChR,включают (цифры в скобках после перечисленных ниже заболеваний относятся к классификационному коду в руководстве "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4-е изд., опубликованном Американской психиатрической ассоциацией (DSM-IV), и/или в Международной классификации болезней,10-е изд. (ICD-10:(бред) (297.1) (включая подтипы: тип эротомании, тип напыщенного бреда, тип бредовой ревности, тип мании преследования, соматический тип, смешанный тип бреда и неустановленный тип); непродолжительное психотическое расстройство (298.8); "разделенное" психотическое расстройство (297.3); психотическое расстройство вследствие общего медицинского состояния (включая подтипы с иллюзиями и галлюцинациями); индуцируемое веществом психотическое расстройство (включая подтипы с иллюзиями (293.81) и галлюцинациями (293.82; и психотическое расстройство, не установленное иным образомii) когнитивное ухудшение, включая, например, лечение ухудшения когнитивных функций, включая внимательность, ориентацию, нарушение способности к обучению, память (т.е. нарушения памяти,амнезию, амнестические расстройства, синдром транзиторной глобальной амнезии и ухудшение памяти,связанное с возрастом) и речевую функцию; а также, когнитивное ухудшение в результате удара, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезни Пика, деменции, вызванной СПИДом, или другими состояниями деменции, как, например, деменция вследствие мультиинфаркта, деменция вследствие употребления алкоголя, деменция, вызванная гипотиреозом, и деменция, связанная с другими дегенеративными нарушениями, такими как мозжечковая атрофия и амиотропический латеральный склероз; другие острые или подострые состояния, которые могут быть причиной когнитивного ухудшения, такие как расстройство сознания или депрессия (состояния псевдодеменции) при травме, травма головы, когнитивное ухудшение, вызванное возрастом, удар, нейродегенеративные нарушения, состояния, вызванные употреблением лекарственного средства, нейротоксические агенты, слабовыраженное когнитивное ухудшение, когнитивное ухудшение, связанное с возрастом, когнитивное ухудшение, вызванное аутизмом, синдромом Дауна, когнитивный дефицит, вызванный другими заболеваниями, такими как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия и другие психотические расстройства, и когнитивные нарушения, связанные с лечением с помощью электрошоковой терапии; и дискинетические нарушения, такие как болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный нейролептиками, и поздний дискинез;iii) депрессия и нарушения настроения, например эпизодические депрессивные состояния (эпизодическая депрессия) (включая основную форму эпизодической депрессии, маниакальную эпизодическую депрессию, смешанные формы эпизодической депрессии и гипоманиакальную эпизодическую депрессию); депрессивные расстройства (включая основную форму депрессивного расстройства, дистимическое расстройство (дистимия) (300.4), депрессивное расстройство, не установленное иным образом(311; биполярные расстройства (включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (т.е. основная форма рецидивной эпизодической депрессии с гипоманиакальными эпизодическими состояниями) (296.89), циклотимическая депрессия (301.13) и биполярное расстройство, не установленное иным образом (296.80; другие нарушения настроения (включая нарушение настроения вследствие общего медицинского состояния (293.83), которое включает подтипы с признаками депрессии, с признаками, подобными основной форме эпизодической депрессии, с признаками маниакальности и с признаками смешанных форм депрессии); индуцированное веществом нарушение настроения (включая подтипы с признаками депрессии, с признаками маниакальности и с признаками смешанных форм депрессии); и нарушение настроения, не установленное иным образом (296.90);iv) тревожное расстройство, например социальное тревожное расстройство; паническая атака; агорафобия (боязнь пространства), паническое расстройство; агорафобия без "истории" панического расстройства (300.22); специфическая фобия (300.29) (включая подтипы как боязнь животных, боязнь естественной среды, боязнь вида крови при инъекции, боязнь разного рода ситуаций и другой тип фобии);(309.81); сильный стресс (308.3); генерализованное тревожное расстройство (300.02); тревожное расстройство вследствие общего медицинского состояния (293.84); индуцируемое веществом тревожное расстройство и тревожное расстройство, не установленное иным образом (300.00);v) расстройства, связанные с веществом, например расстройства, вызванные приемом некоего вещества (включая зависимость от некоего вещества, тягу к некоему веществу и злоупотребление неким веществом); расстройства, вызванные приемом некоего вещества (включая интоксикацию за счет некоего вещества, абстиненцию (прекращение приема) некоего вещества, бредовое состояние, вызванное приемом некоего вещества, устойчивую деменцию, вызванную приемом некоего вещества, устойчивое амнестическое расстройство, вызванное приемом некоего вещества, психотическое расстройство, вызванное приемом некоего вещества, нарушение настроения, вызванное приемом некоего вещества, тревожное расстройство, вызванное приемом некоего вещества, половую дисфункцию, вызванную приемом некоего вещества, нарушение сна, вызванное приемом некоего вещества, и искаженное восприятие при приеме галлюциногенов ("взгляд в прошлое"); нарушения, связанные с употреблением спиртных напитков (включая алкогольную зависимость (303.90), злоупотребление спиртными напитками (305.00), алкогольную интоксикацию (303.00), прекращение употребления спиртных напитков (291.81), бредовое состояние вследствие алкогольной интоксикации, бредовое состояние вследствие прекращения употребления спиртных напитков, устойчивую деменцию, вызванную употреблением спиртных напитков, устойчивое амнестическое расстройство, вызванное употреблением спиртных напитков, психотическое расстройство, вызванное употреблением спиртных напитков, нарушение настроения, вызванное употреблением спиртных напитков, тревожное расстройство, вызванное употреблением спиртных напитков, половую дисфункцию, вызванную употреблением спиртных напитков, нарушение сна, вызванное употреблением спиртных напитков, и нарушение, связанное с употреблением спиртных напитков, не установленное иным образом (291.9; нарушения, связанные с приемом амфетамина (или подобного амфетамину вещества) (например, зависимость от амфетамина (304.40), злоупотребление амфетамином (305.70), интоксикация амфетамином (292.89), прекращение приема амфетамина (292.0), бредовое состояние, вызванное интоксикацией амфетамином, психотическое расстройство, вызванное приемом амфетамина,нарушение настроения, вызванное приемом амфетамина, тревожное расстройство, вызванное приемом амфетамина, половая дисфункция, вызванная приемом амфетамина, нарушение сна, вызванное приемом амфетамина, и нарушение, связанное с приемом амфетамина, не установленное иным образом (292.9; нарушения, связанные с приемом кофеина (включая интоксикацию кофеином (305.90), тревожное расстройство, вызванное приемом кофеина, нарушение сна, вызванное приемом кофеина, и нарушение, связанное с приемом кофеина, не установленное иным образом (292.9; нарушения, связанные с употреблением марихуаны (включая зависимость от марихуаны (304.30), злоупотребление марихуаной (305.20),интоксикацию марихуаной (292.89), бредовое состояние, вызванное интоксикацией марихуаной, психотическое расстройство, вызванное употреблением марихуаны, тревожное расстройство, вызванное употреблением марихуаны, и нарушение, связанное с употреблением марихуаны, не установленное иным образом (292.9; нарушения, связанные с употреблением кокаина (включая зависимость от кокаина(304.20), злоупотребление кокаином (305.60), интоксикацию кокаином (292.89), прекращение приема кокаина (292.0), бредовое состояние, вызванное интоксикацией кокаином, психотическое расстройство,вызванное употреблением кокаина, нарушение настроения, вызванное употреблением кокаина, тревожное расстройство, вызванное употреблением кокаина, половая дисфункция, вызванная употреблением кокаина, нарушение сна, вызванное употреблением кокаина, и нарушение, связанное с употреблением кокаина, не установленное иным образом (292.9; нарушения, связанные с приемом галлюциногена(включая зависимость от галлюциногена (304.50), злоупотребление галлюциногеном (305.30), интоксикацию галлюциногеном (292.89), искажение восприятия, вызванное приемом галлюциногена ("взгляд в прошлое") (292.89), бредовое состояние, вызванное интоксикацией галлюциногеном, психотическое расстройство, вызванное приемом галлюциногена, нарушение настроения, вызванное приемом галлюциногена, тревожное расстройство, вызванное приемом галлюциногена, и нарушение, связанное с приемом галлюциногена, не указанное иным образом (292.9; нарушения, связанные с употреблением средства для вдыхания (включая зависимость от средства для вдыхания (304.60), злоупотребление средством для вдыхания (305.90), интоксикацию средством для вдыхания (292.89), бредовое состояние, вызванное интоксикацией средством для вдыхания, устойчивую деменцию, вызванную употреблением средства для вдыхания, психотическое расстройство, вызванное употреблением средства для вдыхания, нарушение настроения, вызванное употреблением средства для вдыхания, тревожное расстройство, вызванное употреблением средства для вдыхания, и нарушение, связанное с употреблением средства для вдыхания, не указанное иным образом (292.9; нарушения, связанные с употреблением никотина (включая зависимость от никотина (305.1), прекращение употребления никотина (292.0) и нарушение, связанное с употреблением никотина, не указанное иным образом (292.9; нарушения, связанные с употреблением опиоида (включая зависимость от опиоида (304.00), злоупотребление опиоидом (305.50), интоксикацию опиоидом (292.89), прекращение употребления опиоида (292.0), бредовое состояние, вызванное интоксикацией опиоидом, психотическое расстройство, вызванное употреблением опиоида, нарушение настрое-5 017726 ния, вызванное употреблением опиоида, половая дисфункция, вызванная употреблением опиоида, нарушение сна, вызванное употреблением опиоида, и нарушение, связанное с употреблением опиоида, не указанное иным образом (292.9; нарушения, связанные с приемом фенциклидина (или подобного фенциклидину вещества) (включая зависимость от фенциклидина (304.60), злоупотребление фенциклидином(305.90), интоксикацию фенциклидином (292.89), бредовое состояние, вызванное интоксикацией фенциклидином, психотическое расстройство, вызванное приемом фенциклидина, нарушение настроения,вызванное приемом фенциклидина, тревожное расстройство, вызванное приемом фенциклидина, и нарушение, связанное с приемом фенциклидина, не указанное иным образом (292.9; нарушения, связанные с приемом болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства (включая зависимость от болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства (304.10), злоупотребление болеутоляющим, снотворным или анксиолитическим средством (305.40), интоксикацию болеутоляющим, снотворным или анксиолитическим средством (292.89), прекращение приема болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства (292.0), бредовое состояние, вызванное интоксикацией болеутоляющим,снотворным или анксиолитическим средством, бредовое состояние, вызванное прекращением приема болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства, устойчивую деменцию, вызванную приемом болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства, устойчивое амнестическое расстройство, вызванное приемом болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства, психотическое расстройство, вызванное приемом болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства, нарушение настроения, вызванное приемом болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства, тревожное расстройство, вызванное приемом болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства, половая дисфункция, вызванная приемом болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства, нарушение сна, вызванное приемом болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства, и нарушение, связанное с приемом болеутоляющего, снотворного или анксиолитического средства, не указанное иным образом (292.9; нарушение, связанное с приемом нескольких психоактивных веществ (включая зависимость от нескольких психоактивных веществ (304.80; и нарушения,связанные с употреблением другого (или неизвестного) вещества (включая анаболические стероиды,вдыхаемые пары нитратов и веселящий газ);vi) нарушения сна, например первичные нарушения сна, такие как диссомния (включая первичную инсомнию (307.42), первичную гиперсомнию (307.44), нарколепсию (347), нарушения сна, связанные с дыханием (780.59), нарушение сна, связанное с циркадным ритмом (307.45), и диссомния, не установленная иным образом (307.47; первичные нарушения сна, такие как парасомния (включая кошмарные сновидения (кошмары) (307.47), нарушение от страшного сна (307.46), нарушение сна из-за лунатизма(307.46), и парасомния, не установленная иным образом (307.47; нарушения сна, связанные с другим психическим расстройством (включая инсомнию, связанную с другим психическим расстройством(307.42) и гиперсомнию, связанную с другим психическим расстройством (307.44; нарушение сна вследствие общего медицинского состояния; и нарушение сна, вызванное приемом некоего вещества(включая подтипы как инсомния, гиперсомния, парасомния и смешанные формы нарушений сна);vii) пищевые расстройства, такие как нервно-психическая анорексия (307.1) (включая подтипы как ограничение количества еды и переедание/очищение); нейрогенная булимия (307.51) (включая подтипы как очищение и невозможность очищения); ожирение; сильное пристрастие к еде; обжорство и пищевое расстройство, не установленное иным образом (307.50);viii) различные виды аутизма, включая аутистическое нарушение (299.00), синдром Аспергера, синдром Ретта, дезинтегративное расстройство у детей и тяжелые нарушения развития, не установленные иным образом;ix) синдром дефицита внимания или гиперактивности (включая подтипы как синдром дефицита внимания или гиперактивность смешанного типа (314.01), синдром дефицита внимания или гиперактивность невнимательного типа (314.00), синдром дефицита внимания или гиперактивность импульсивного типа (314.01) и синдром дефицита внимания или гиперактивность, не установленные иным образом(314.9; гиперкинетический синдром; расстройство в отношении социального поведения, такое как нарушение порядка (включая подтипы как расстройство поведения у детей, начинающееся в раннем детстве (321.81), расстройство поведения в подростковом возрасте (312.82) и точно не установленное расстройство поведения (312.89), вызывающее оппозиционное расстройство (313.81) и расстройство социального поведения, не установленное иным образом; и нарушения здоровья в виде тика, такие как синдром Туретта (307.23); х) расстройства личности, включая подтипы как параноидное расстройство личности (301.0), шизоидное расстройство личности (301.20), шизотипичное расстройство личности (301.22), диссоциальное расстройство личности (301.7), пограничное расстройство личности (301.83), "актерское" (сценическое) расстройство личности (301.50), нарцистическое расстройство личности (301.81), неконтактное расстройство личности ("избегающая личность") (301.82), зависимое расстройство личности (301.6), обсессивно-компульсивное расстройство личности (301.4) и расстройство личности, не установленное иным образом (301.9);xi) половые дисфункции, такие как нарушения либидо (включая снижение либидо (302.71) и поло-6 017726 вую аверсию (302.79; нарушения полового возбуждения (включая нарушение полового возбуждения у женщин (302.72) и расстройство эрекции у мужчин (302.72; оргазмические расстройства (включая оргазмическое расстройство у женщин (302.73), оргазмическое расстройство у мужчин (302.74) и проспермию (302.75; расстройство, связанное с болевыми ощущениями во время занятий сексом (включая диспареунию (302.76) и вагинизм (306.51; половая дисфункция, не установленная иным образом (302.70); парафилия (половое извращение) (включая эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81), фроттеризм(302.89), педофилию (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84), трансвестистский фетишизм (302.3), вуйеризм (302.82) и парафилию, не установленную иным образом (302.9; расстройства тендерной идентичности (включая расстройство тендерной идентичности у детей (302.6) и расстройство тендерной идентичности у подростков или у взрослых людей (302.85; и половое нарушение, не указанное иным образом (302.9). Соединения согласно изобретению также пригодны для лечения воспалительного заболевания, боли при воспалительном заболевании, ревматоидного артрита и сепсиса. В одном воплощении пациентом является человек. Термин "лечение" включает профилактику, которая подходит для соответствующего(их) состояния(ий). Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к соединению из перечня А, как описано выше, или к его соли для применения в качестве лекарственного средства. В одном аспекте изобретение относится к соединению из перечня А, как описано выше, или к его соли для применения при лечении заболевания, которое связано со снижением функции никотинового 7-рецептора ацетилхолина. В одном аспекте изобретение относится к соединению из перечня А, как описано выше, или к его соли для применения при лечении заболевания, которое излечивают с помощью позитивной аллостерической модуляции никотинового 7-рецептора ацетилхолина. В одном аспекте изобретение относится к соединению из перечня А, как описано выше, или к его соли для применения в качестве позитивного аллостерического модулятора никотинового 7-рецептора ацетилхолина. В другом аспекте изобретение относится к соединению из перечня А, как описано выше, или к его соли, для применения при лечении психотического расстройства. В одном воплощении изобретение относится к соединению из перечня А, как описано выше, или к его соли для применения при лечении шизофрении. В одном воплощении изобретение относится к соединению из перечня А, как описано выше,или к его соли для применения при лечении тревожного расстройства или депрессии. Изобретение также относится к соединению из перечня А, как описано выше, или к его соли для применения при лечении когнитивного ухудшения. Изобретение также относится к соединению из перечня А, как описано выше, или к его соли для применения при лечении болезни Альцгеймера. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения из перечня А, как описано выше, или его соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, которое связано со снижением функции никотинового 7-рецептора ацетилхолина. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения из перечня А, как описано выше, или его соли для получения лекарственного средства для применения при лечении заболевания, которое излечивают с помощью позитивной аллостерической модуляции никотинового 7-рецептора ацетилхолина. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения из перечня А, как описано выше, или его соли для получения лекарственного средства для позитивной аллостерической модуляции никотинового 7-рецептора ацетилхолина. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения из перечня А, как описано выше, или его соли для получения лекарственного средства для применения при лечении психотического расстройства. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения из перечня А, как описано выше, или его соли для получения лекарственного средства для применения при лечении шизофрении. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения из перечня А, как описано выше, или его соли для получения лекарственного средства для применения при лечении тревожного расстройства или депрессии. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения из перечня А, как описано выше, или его соли для получения лекарственного средства для применения при лечении когнитивного ухудшения. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения из перечня А, как описано выше, или его соли для получения лекарственного средства для применения при лечении болезни Альцгеймера. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения заболевания, которое связано со снижением функции никотинового 7-рецептора ацетилхолина, который включает введение человеку, нуж-7 017726 дающемуся в этом, эффективного количества соединения из перечня А, как описано выше, или его соли. В одном аспекте изобретение относится к способу лечения заболевания, которое излечивают с помощью позитивной аллостерической модуляции никотинового 7-рецептора ацетилхолина, который включает введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения из перечня А,как описано выше, или его соли. В одном аспекте изобретение относится к способу позитивной аллостерической модуляции никотинового 7-рецептора ацетилхолина, который включает введение человеку эффективного количества соединения из перечня А, как описано выше, или его соли. В другом аспекте изобретение относится к способу применения для лечения психотического расстройства, который включает введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения из перечня А, как описано выше, или его соли. В одном воплощении изобретение относится к способу лечения шизофрении, который включает введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения из перечня А, как описано выше, или его соли. В одном воплощении изобретение относится к способу лечения тревожного расстройства или депрессии, который включает введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения из перечня А, как описано выше, или его соли. Изобретение также относится к способу лечения когнитивного ухудшения, который включает введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения из перечня А, как описано выше, или его соли. Изобретение также относится к способу лечения болезни Альцгеймера, который включает введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения из перечня А, как описано выше,или его соли. Вообще, соединения из перечня А или их соли можно вводить в дозах в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 1000 мг в сутки в виде одной или разделенных доз (т.е. 1-4 дозы в сутки), хотя неизбежно могут встречаться вариации в зависимости от вида, массы, возраста и состояния субъекта, которого лечат, а также от выбранного конкретного пути введения. В одном воплощении дозу вводят один раз в сутки. В одном воплощении уровень дозировки находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 500 мг/кг массы тела в сутки. В дальнейшем воплощении уровень дозировки находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Соединения из перечня А и их соли также могут быть пригодны в комбинации с другими активными средствами, такими как типичные и атипичные антипсихотические средства, стабилизаторы настроения (нормотимики), антидепрессанты, анксиолитики, лекарственные средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивные энхансеры, для обеспечения улучшенного лечения психотических расстройств. Комбинированные терапии согласно изобретению, например, проводят дополнительно. Под дополнительным введением подразумевают разграниченное или "перекрывающееся" введение каждого из компонентов в форме отдельных фармацевтических композиций или "устройств". Этот режим терапевтического введения двух или более терапевтических агентов обычно устанавливает специалист в данной области и согласно контексту в качестве дополнительного терапевтического введения; это введение также известно в качестве добавочного терапевтического введения (в режиме add-on). Любой из этих режимов и все режимы лечения, при которых пациент получает отдельно, но разграниченным или "перекрывающимся" образом терапевтическое введение соединений из перечня А или их солей и по меньшей мере один антипсихотический агент, стабилизатор настроения, антидепрессант, анксиолитик, лекарственное средство с экстрапирамидными побочными эффектами или когнитивный энхансер, входят в объем изобретения. В одном воплощении дополнительного терапевтического введения, как описано в данном контексте, пациент обычно стабилизируется после терапевтического введения одного или более компонентов в течение определенного периода времени и затем получает другой компонент. Соединения из перечня А или их соли можно вводить в виде дополнительного терапевтического лечения пациентам, которым вводят по меньшей мере один антипсихотический агент, стабилизатор настроения, антидепрессант,анксиолитик, лекарственное средство с экстрапирамидными побочными эффектами или когнитивный энхансер, но объем изобретения также включают дополнительное терапевтическое введение по меньшей мере одного антипсихотического агента, стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами или когнитивного энхансера, пациентам, которым вводят соединения из перечня А или их соли. Комбинированные терапии согласно изобретению также можно проводить одновременно. Под одновременным введением подразумевают режим лечения, где отдельные компоненты вводят вместе, или в виде отдельной фармацевтической композиции или "устройства", включающего или содержащего оба компонента, или в виде раздельных композиций или "устройств", каждое из которых включает один из компонентов, вводимых одновременно. Такие комбинации отдельных индивидуальных компонентов для синхронной комбинации могут быть получены в виде "набора-из-частей".-8 017726 В дальнейшем аспекте, следовательно, изобретение относится к способу лечения психотического расстройства с помощью дополнительного терапевтического введения соединений из перечня А или их солей пациенту, получающему терапевтическое введение по меньшей мере одного антипсихотического агента. В дальнейшем аспекте изобретение относится к применению соединений из перечня А или их солей для получения лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения для лечения психотического расстройства у пациента, получающего терапевтическое введение по меньшей мере одного антипсихотического агента. Изобретение далее относится к соединениям из перечня А или их солям для применения для дополнительного терапевтического введения, для лечения психотического расстройства у пациента, получающего терапевтическое введение по меньшей мере одного антипсихотического агента. В дальнейшем аспекте изобретение относится к способу лечения психотического расстройства путем дополнительного терапевтического введения по меньшей мере одного антипсихотического агента пациенту, получающему терапевтическое введение соединений из перечня А или их солей. В дальнейшем аспекте изобретение относится к применению по меньшей мере одного антипсихотического агента,для получения лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения, для лечения психотического расстройства у пациента, получающего терапевтическое введение соединений из перечня А или их солей. Изобретение далее относится по меньшей мере к одному антипсихотическому агенту для дополнительного терапевтического введения, для лечения психотического расстройства у пациента,получающего терапевтическое введение соединений из перечня А или их солей. В дальнейшем аспекте изобретение относится к способу лечения психотического расстройства путем одновременного терапевтического введения соединений из перечня А или их солей в комбинации по меньшей мере с одним антипсихотическим агентом. Изобретение, далее, относится к применению комбинации соединений из перечня А или их солей и по меньшей мере одного антипсихотического агента для получения лекарственного средства, для одновременного терапевтического введения, для лечения психотического расстройства. Изобретение, далее, относится к применению соединений из перечня А или их солей для получения лекарственного средства для одновременного терапевтического введения по меньшей мере с одним антипсихотическим агентом для лечения психотического расстройства. Изобретение, далее, относится к соединениям из перечня А или их солям для применения для одновременного терапевтического введения по меньшей мере с одним антипсихотическим агентом для лечения психотического расстройства. Изобретение, далее, относится к применению по меньшей мере одного антипсихотического агента для получения лекарственного средства для одновременного терапевтического введения с соединениями из перечня А или их солями для лечения психотического расстройства. В дальнейшем аспекте изобретение относится к "набору-из-частей" для применения при лечении психотического расстройства, включающему первую дозированную форму, содержащую соединения из перечня А или их соли, и одну или более следующих дозированных форм, каждая из которых содержит антипсихотический агент для одновременного терапевтического введения. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения психотического расстройства путем дополнительного терапевтического введения соединения согласно изобретению пациенту, получающему терапевтическое введение активного ингредиента, выбираемого из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера. В дальнейшем аспекте изобретение относится к применению соединения согласно изобретению для получения лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения для лечения психотического расстройства у пациента, получающего терапевтическое введение активного ингредиента, выбираемого из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера. Изобретение также относится к применению соединения согласно изобретению для дополнительного терапевтического введения для лечения психотического расстройства у пациента, получающего терапевтическое введение активного ингредиента, выбираемого из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера. Изобретение, далее, относится к применению соединения согласно изобретению для применения для дополнительного терапевтического введения, для лечения психотического расстройства у пациента,получающего терапевтическое введение активного ингредиента, выбираемого из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера. В дальнейшем аспекте изобретение относится к способу лечения психотического расстройства путем дополнительного терапевтического введения активного ингредиента, выбираемого из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера, пациенту, получающему терапевтическое введение соединения согласно изобретению. В дальнейшем аспекте изобретение относится к применению активного ингредиента, выбираемого-9 017726 из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера, для получения лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения для лечения психотического расстройства у пациента, получающего терапевтическое введение соединения согласно изобретению. Изобретение также относится к применению активного ингредиента, выбираемого из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера, для дополнительного терапевтического введения, для лечения психотического расстройства у пациента, получающего терапевтическое введение соединения согласно изобретению. В дальнейшем аспекте изобретение относится к способу лечения психотического расстройства путем одновременного терапевтического введения соединения согласно изобретению в комбинации с активным ингредиентом, выбираемым из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера. Изобретение, далее, относится к применению комбинации соединения согласно изобретению и активного ингредиента, выбираемого из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта,анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера, для получения лекарственного средства для одновременного терапевтического введения для лечения психотического расстройства. Изобретение, далее, относится к применению комбинации соединения согласно изобретению и активного ингредиента, выбираемого из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта,анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера, для одновременного терапевтического введения, для лечения психотического расстройства. Изобретение, далее, относится к применению соединения согласно изобретению для получения лекарственного средства для одновременного терапевтического введения с активным ингредиентом, выбираемым из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера, для лечения психотического расстройства. Изобретение, далее, относится к применению соединения согласно изобретению для одновременного терапевтического введения с активным ингредиентом, выбираемым из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера, для лечения психотического расстройства. Изобретение, далее, относится к соединению согласно изобретению для применения для одновременного терапевтического введения с активным ингредиентом, выбираемым из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера, для лечения психотического расстройства. Изобретение, далее, относится к применению активного ингредиента, выбираемого из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера, для получения лекарственного средства, для одновременного терапевтического введения с соединением согласно изобретению, для лечения психотического расстройства. Изобретение, далее, относится к применению активного ингредиента, выбираемого из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера, для одновременного терапевтического введения с соединением согласно изобретению, для лечения психотического расстройства. В дальнейшем аспекте изобретение относится к "набору-из-частей" для применения для лечения психотического расстройства, включающему первую дозированную форму, содержащую соединение согласно изобретению, и одну или более следующих дозированных форм, каждая из которых содержит активный ингредиент, выбираемый из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта,анксиолитика, лекарственного средства с экстрапирамидными побочными эффектами и когнитивного энхансера, для одновременного терапевтического введения. Примеры антипсихотических лекарственных средств, которые могут быть пригодны согласно изобретению, включают, но не ограничиваясь этим: блокаторы натриевых каналов; антагонисты смешанного 5 НТ/допамин-рецептора; позитивные модуляторы mGluR5; антагонисты D3; антагонисты 5 НТ 6; модуляторы никотинового альфа-7-рецептора; ингибиторы транспортера глицина GlyT1; частичный D2 агонист/D3-антагонист/Н 3-антагонисты; модуляторы АМРА; антагонисты NK3, такие как осанетант и талнетант; атипичные антипсихотические агенты, например клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипиразол, зипразидон и амисульприд; бутирофеноны, такие как галоперидол, пимозид и дроперидол; фенотиазины, такие как хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, перфеназин,флуфеназин, тифлупромазин, прохлорперазин и ацетофеназин; тиоксантены, такие как тиотиксен и хлорпротиксен; тиенобензодиазепины; дибензодиазепины; бензизоксазолы; дибензотиазепины; имидазолидиноны; бензизотиазолилпиперазины; триазин, такой как ламотригин; дибензоксазепины, такие как- 10017726 локсапин; дигидроиндолоны, такие как молиндон; арипипразол; и их производные, которые обладают антипсихотической активностью. Примеры торговых марок и поставщиков выбираемых антипсихотических лекарственных средств,которые могут быть пригодны для применения согласно изобретению, включают следующие: клозапин(выпускается под торговой маркой CLOZARIL фирмой Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); оланзапин (выпускается под торговой маркой ZYPREXA фирмой Lilly); зипразидон (выпускается под торговой маркой GEODON фирмой Pfizer); рисперидон (выпускается под торговой маркой RISPERDAL фирмой Janssen); кветиапинфумарат (выпускается под торговой маркой SEROQUEL фирмой AstraZeneca); сертиндол (выпускается под торговой маркой SERLECT); амисульприд (выпускается под торговой маркой SOLION фирмой Sanofi-Synthelabo); галоперидол (выпускается под торговой маркойHALDOL фирмой Ortho-McNeil); галоперидолдеканоат (выпускается под торговой маркой HALDOLdecanoate); галоперидоллактат (выпускается под торговыми марками HALDOL и INTENSOL); хлорпромазин (выпускается под торговой маркой THORAZINE фирмой SmithKline Beecham (GSK; флуфеназин (выпускается под торговой маркой PROLIXIN фирмами Apothecon, Copley, Schering, Teva и American Pharmaceutical Partners, Pasadena); флуфеназиндеканоат (выпускается под торговой маркойPROLIXIN decanoate); флуфеназинэнантат (выпускается под торговой маркой PROLIXIN); флуфеназингидрохлорид (выпускается под торговой маркой PROLIXIN); тиотиксен (выпускается под торговой маркой NAVANE фирмой Pfizer); тиотиксенгидрохлорид (выпускается под торговой маркойNAVANE); трифлуоперазин (10-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2-(трифторметил)фенотиазиндигидрохлорид, выпускается под торговой маркой STELAZINE фирмой SmithKline Beckman); перфеназин (выпускается под торговой маркой TRILAFON фирмой Schering); перфеназин и амитриптилингидрохлорид (выпускаются под торговой маркой ETRAFON TRILAFON); тиоридазин (выпускается под торговой маркой MELLARIL фирмой Novartis, Roxane, HiTech, Teva и Alpharma); молиндон (выпускается под торговой маркой MOBAN фирмой Endo); молиндонгидрохлорид (выпускается под торговой маркой MOBAN); локсапин (выпускается под торговой маркой LOXITANE фирмой Watson); локсапингидрохлорид (выпускается под торговой маркой LOXITANE) и локсапинсукцинат (выпускается под торговой маркой LOXITANE). Кроме того, можно применять бенперидол (Glianimon), перазин (Taxilan) или мелперон (Eunerpan). Другие пригодные антипсихотические лекарственные средства включают промазин (выпускается под торговой маркой SPARINE), трифлурпромазин (выпускается под торговой маркой VESPRIN),хлорпротиксен (выпускается под торговой маркой TARACTAN), дроперидол (выпускается под торговой маркой INAPSINE), ацетофеназин (выпускается под торговой маркой TINDAL), прохлорперазин(выпускается под торговой маркой COMPAZINE), метотримепразин (выпускается под торговой маркой NOZINAN), пипотиазин (выпускается под торговой маркой PIPOTRIL), илоперидон, пимозид и флупентиксол. Антипсихотические лекарственные средства, перечисленные выше под торговой маркой, также могут быть доступны от других поставщиков, под другими торговыми марками. В одном дальнейшем аспекте изобретения пригодные антипсихотические агенты включают оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипипразол, галоперидол, клозапин, зипразидон, талнетант и осанетант. Стабилизаторы настроения, которые можно применять в терапии согласно изобретению, включают литий, вальпроат натрия/вальпроевую кислоту/дивальпроекс, карбамазепин, ламотригин, габапентин,топирамат, окскарбазепин и тиагабин. Антидепрессивные лекарственные средства, которые можно применять в терапии согласно изобретению, включают антагонисты серотонина, антагонисты CRF-1, ингибитор Сох-2/антагонисты двойного действияSSRI; ингибиторы тройного действия обратного поглощения допамина/норадреналина/серотонина; антагонисты NK1; антагонисты двойного действия NK1 и NK2; антагонисты двойного действия NK1/SSRI; антагонисты NK2; агонисты серотонина (такие как рауволсцин, иохимбин и метоклопрамид); ингибиторы обратного поглощения серотонина (такие как циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, фемоксетин, индалпин, зимелдин, пароксетин и сертралин); ингибиторы двойного действия обратного поглощения серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин,ребоксетин, дулоксетин и милнаципран); ингибиторы обратного поглощения норадреналина (такие как ребоксетин); трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин и тримипрамин); ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид,моклобемид, фенелзин и транилципромин); антагонисты 5 НТ 3 (такие как, например, ондансетрон и гранисетрон) и другие (такие как бупропион, аминептин, радафаксин, миансерин, миртазапин, нефазодон и тразодон). Анксиолитики, которые можно применять в терапии согласно изобретению, включают антагонистыV1b, антагонисты 5 НТ 7 и бензодиазепины, такие как альпразолам и лоразепам. Лекарственные средства с экстрапирамидными побочными эффектами, которые можно применять в терапии согласно изобретению, включают антихолинергические средства (такие как бензтропин, бипе- 11017726 риден, проциклидин и тригексифенидил), антигистаминные средства (такие как дифенгидрамин) и допаминергические средства (такие как амантадин). Когнитивные энхансеры, которые можно применять в терапии согласно изобретению, включают,например, ингибиторы холинэстеразы (такие как такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин), антагонисты Н 3 и агонисты мускаринового М 1-рецептора (такие как цевимелин). В одном воплощении активный ингредиент для применения в комбинации с соединением согласно изобретению представляет собой атипичное антипсихотическое средство, например клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипиразол, зипразидон или амисульприд. В одном воплощении активный ингредиент для применения в комбинации с соединением согласно изобретению представляет собой типичное антипсихотическое средство, например хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиотиксин, галоперидол, тифлурпромазин, пимозид, дроперидол, хлорпротиксен, молиндон или локсапин. В другом воплощении активный ингредиент для применения в комбинации с соединением согласно изобретению представляет собой стабилизатор настроения, например литий, вальпроат натрия/вальпроевую кислоту/дивальпроекс, карбамазепин, ламотригин, габапентин, топирамат, окскарбазепин или тиагабин. В другом воплощении активный ингредиент для применения в комбинации с соединением согласно изобретению представляет собой антидепрессант, например агонист серотонина (такой как рауволсцин,иохимбин или метоклопрамид); ингибитор обратного поглощения серотонина (такой как циталопрам,эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, фемоксетин, индалпин, зимелдин, пароксетин или сертралин); ингибитор двойного действия обратного поглощения серотонина/норадреналина (такой как венлафаксин,ребоксетин, дулоксетин или милнаципран); ингибиторы обратного поглощения норадреналина (такие как ребоксетин); трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин или тримипрамин); ингибитор моноаминоксидазы (такой как изокарбоксазид,моклобемид, фенелзин или транилципромин) или другие (такие как бупропион, аминептин, радафаксин,миансерин, миртазапин, нефазодон или тразодон). В другом воплощении активный ингредиент для применения в комбинации с соединением согласно изобретению представляет собой анксиолитик, например бензодиазепин, такой как алпразолам или лоразепам. Для применения в терапии соединения согласно изобретению обычно вводят в виде стандартной фармацевтической композиции. Изобретение, следовательно, в дальнейшем аспекте относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение из перечня А, как описано выше, или его соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Фармацевтическую композицию можно применять для лечения любого состояния, описанного в данном контексте. Соединения согласно изобретению можно вводить любым подходящим способом, например путем перорального, парентерального (например, внутривенного), буккального, сублингвального, назального,ректального или трансдермального введения, и соответственно с помощью подходящих фармацевтических композиций. Соединения согласно изобретению, которые активны, когда они применяются перорально, можно получить в виде жидкостей или твердых веществ, например в виде сиропов, суспензий или эмульсий,таблеток, капсул и лепешек. Жидкий препарат обычно состоит из суспензии или раствора соединения или его соли в подходящем(их) жидком(их) носителе(ях), например в водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Этот препарат также может содержать суспендирующий агент, консервант, ароматизатор или краситель. Композицию в форме таблетки можно получить, используя любой(ые) пригодный(ые) фармацевтический(ие) носитель(и), обычно используемый(мые) для получения твердых препаратов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу и целлюлозу. Композицию в форме капсулы можно получить, используя стандартную инкапсуляцию. Например,пилюли, содержащие активный ингредиент, могут быть получены, используя стандартные носители, и затем введены в твердую желатиновую капсулу; альтернативно, дисперсию или суспензию можно получить, используя любой(ые) пригодный(ые) фармацевтический(ие) носитель(и), например водные смолы,целлюлозы, силикаты или масла, и затем дисперсией или суспензией наполняют мягкую желатиновую капсулу. Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии данного соединения или его соли в стерильном водном носителе или пригодном для парентерального введения масле, например полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно, раствор можно лиофилизовать и затем восстанавливать подходящим растворителем непосредственно перед введением. Композиции для назального введения можно пригодным образом получить в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Препараты в виде аэрозоля обычно включают раствор или тонкодисперсную- 12017726 суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе, и обычно находятся в количествах в виде одной или множества доз, в стерильной форме, в герметично закрытом контейнере, который может иметь форму ампулы или запасной ампулы, для применения в пульверизаторе. Альтернативно, герметично закрытый контейнер может представлять собой унитарное дозирующее устройство, такое как назальный ингалятор с единичной дозой или аэрозольный дозатор,оснащенный дозирующим клапаном, который предназначен для выдачи дозы на один впрыск содержимого, выталкиваемого из контейнера. Когда дозированная форма включает аэрозольный дозатор, он содержит пропеллент, который может быть сжатым газом, таким как сжатый воздух, или органическим пропеллентом, таким как фторхлоруглеводород. Аэрозольные дозированные формы также могут представлять собой распылитель с насосом. Композиции, пригодные для буккального или сублингвального введения, включают таблетки, лепешки и пастилки, где активный ингредиент получен с носителем, таким как сахар и гуммиарабик, трагакант или желатин и глицерин. Композиции для ректального введения подходящим образом получают в форме суппозиториев, содержащих обычную основу для суппозитория, такую как масло какао. Композиции, пригодные для трансдермального введения, включают мази, гели и пластыри. Композиция может быть в единичной дозированной форме, такой как таблетка, капсула или ампула. Композиция может быть в единичной дозированной форме, такой как таблетка, капсула или ампула. Каждая единичная доза для перорального введения может содержать, например, 1-500 мг (и для парентерального введения содержит, например, 0,1-50 мг) соединения формулы (I) или его соли, в расчете на свободное основание. В одном воплощении единичная доза для перорального введения содержит 50450 мг. В дальнейшем воплощении единичная доза содержит 100-400 мг. Для достижения постоянства адъюнктивного введения композиции в случае каждого из компонентов или комбинации компонентов находятся, например, в форме единичной дозы. Основные соединения Ниже описывается получение ряда соединений согласно изобретению. В нижеприводимых методиках после каждого исходного вещества обычно предусматривается ссылка на промежуточный продукт. Это предусмотрено только для помощи специалисту-химику. Исходные вещества, необязательно, могут быть получены согласно серии экспериментов, относящейся к этому. Соединения согласно изобретению и промежуточные продукты названы с использованием программного обеспечения по химии ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto,Ontario, M5H2L3, Канада). Исходные вещества получают от коммерческих поставщиков и используют без дальнейшей очистки, за исключением иначе указанного. Флэш-хроматографию осуществляют, используя колонки, предварительно заполненные силикагелем Isolute Flash или Biotage в качестве стационарной фазы, и растворители аналитической чистоты в качестве элюента, за исключением иначе указанного. ЯМР-спектры снимают при температурах 298 К, 303,2 К или 300 К, при установленной частоте, используя или прибор Bruker DPX400 или AV400, и работают при использовании разбавленного раствора в CDCl3, за исключением иначе указанного. Все ЯМР-спектры соотносят к тетраметилсилану (ТМС H 0, C 0). Все константы взаимодействия выражают в герцах (Гц) и мультиплетности сигналов указывают как с (синглет), ушир.с (уширенный синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), дд (двойной дублет),дт (двойной триплет) и м (мультиплет). Один из следующих способов используют для LC/MS-анализа. Способ 1. Время анализа в общем используемом способе составляет 2 мин. При вышеуказанном способе объемная скорость потока составляет 1 мл/мин. Объем введенной пробы в случае общего способа составляет 0,5 мкл. Температура колонки составляет 40 С. УФ-диапазон детектирования составляет 20-330 нм. Регистрации полного ионного тока получают для положительной и отрицательной ионизации электрораспылением (ES+/ES-) и/или химической положительной и отрицательной ионизации при атмосферном давлении (АР+/АР-). Все приводимые времена удерживания измеряют, используя LC/MS (жидкостная хромотография/масс-спектрометрия). Где предназначено, эти времена удерживания используют в качестве руководства для очистки, используя масс-направленную автоматизированную очистку (MDAP). Очистка. Ряд соединений очищают, используя систему масс-направленной автоматизированной очистки(MDAP), включающую оборудование для ВЭЖХ и подходящий масс-спектрометр, такой как спектрометр Waters ZQ. Промежуточный продукт 1. N-(4-Циано-2-метилфенил)-2,2,2-трифторацетамид В круглодонной колбе 4-амино-3-метилбензонитрил (Alfa Aesar, Avocado, Lancaster; 10,88 г, 82 ммоль) и Et3N (22,95 мл, 165 ммоль) перемешивают в DCM (200 мл) при температуре 0 С. Посредством капельной воронки медленно добавляют TFAA (13,95 мл, 99 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в 2 М раствор HCl (150 мл). Органический слой затем собирают и после этого промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл), сушат (MgSO4), отфильтровывают и растворитель удаляют, получая твердое вещество темножелтого цвета (19,37 г). В круглодонной колбе, N-(4-циано-2-метилфенил)-2,2,2-трифторацетамид (промежуточный продукт 1, 19,37 г, 85 ммоль), сульфурилдихлорид (27,6 мл, 340 ммоль) и дифенилпероксиангидрид (1,028 г,4,24 ммоль) нагревают в четыреххлористом углероде (210 мл) при температуре 100 С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем реакционную смесь выливают в 2 М раствор HCl(350 мл). Органический слой затем собирают и растворитель удаляют, получая N-[2-(хлорметил)-4 цианофенил]-2,2,2-трифторацетамид в виде масла оранжевого цвета (25,54 г), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Это масло добавляют к трифенилфосфину (26,2 г, 100 ммоль) и смесь нагревают в толуоле (300 мл) при температуре 110 С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры в течение ночи и осадок отфильтровывают и промывают небольшими количествами толуола и диэтилового эфира, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (29,91 г).(промежуточный продукт 2, 50,41 г, 95 ммоль) в ДМФА (180 мл) нагревают при температуре 140 С в течение 7 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворители выпаривают. Полученный остаток объединяют с соответствующим остатком из другого эксперимента (где промежуточный продукт 2, 7,9 г, 15,05 ммоль,нагревают в ДМФА (50 мл) при температуре 155 С в течение 2 ч). Объединенные остатки подвергают азеотропной перегонке с толуолом (2 раза по 100 мл). Полученный остаток растирают в диэтиловом эфире (500 мл) и осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром (100 мл). Фильтрат выпаривают и полученное масло оранжевого цвета (60 г) растворяют в DCM (200 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Добавляют изогексан до тех пор, пока остается мутность (400 мл), и перемешивают смесь в течение 3 суток. Так как не наблюдают осадка, смесь выпаривают и хроматографируют (Biotage 75L, элюируя дихлорметаном), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (21,7 г). Раствор 2-трифторметил-1 Н-индол-5-карбонитрила (промежуточный продукт 3, 0,16 г, 0,761 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), охлажденный на бане воды со льдом, обрабатывают 1 М раствором комплекса борана с тетрагидрофураном (3,05 мл, 3,05 ммоль), добавляя в виде капель из шприца. Реакционную смесь затем оставляют перемешиваться в атмосфере аргона в течение 18 ч, потом оставляют ее нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем гасят метанолом (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь затем выливают в SCX-картридж(10 г) и хорошо промывают метанолом. Желательный продукт затем элюируют, используя 2 М раствор аммиака в метаноле. Выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Промежуточный продукт 5. [(2-Трифторметил-1 Н-индол-5-ил)метил]амингидрохлорид Раствор 2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-карбонитрила (промежуточный продукт 3, 21,7 г, 103 ммоль) в ТГФ (300 мл), охлажденный на бане воды со льдом, обрабатывают комплексом борана с тетрагидрофураном (250 мл, 250 ммоль), добавляемым по каплям через капельную воронку. Смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 5 ч, затем оставляют ее нагреваться до комнатной температуры. Смесь потом перемешивают еще в течение следующих 18 ч при комнатной температуре. По каплям добавляют метанол (100 мл) и смесь затем перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Растворители удаляют и остаток растворяют в метаноле (300 мл). Смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор HCl в диэтиловом эфире(1 М раствор, 200 мл) и растворители выпаривают. Остаток растирают в диэтиловом эфире (2 раза по 200 мл). Остаток суспендируют в DCM (50 мл) и диэтиловом эфире (300 мл) и добавляют следующую порцию раствора HCl в диэтиловом эфире (1 М раствор, 100 мл). Смесь затем отфильтровывают в атмосфере аргона и твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (21,7 г). К раствору 6-бром-3-пиридинкарбоновой кислоты (Sigma-Aldrich, 100 мг, 0,495 ммоль) в 1,2 диметоксиэтане (9 мл) добавляют [3-(этилокси)фенил]бороновую кислоту (Sigma-Aldrich, 247 мг, 1,485 ммоль), карбонат натрия (315 мг, 2,97 ммоль), предварительно растворенный в воде (1 мл), и бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (52,1 мг, 0,074 ммоль). Смесь нагревают при температуре 140 С в течение 30 мин в микроволновом реакторе (интенсивное поглощение). Добавляют этилацетат и воду,затем водный раствор HCl (5 М раствор). Водный слой экстрагируют большим количеством этилацетата. Органические слои выпаривают досуха и очищают, используя SAX-колонку массой 5 г, которую предварительно кондиционируют с помощью МеОН. Колонку промывают метанолом (2 колоночных объема) и затем элюируют 0,5 М раствором NH3 в МеОН. Элюент выпаривают досуха при пониженном давлении,получая твердое вещество желтого цвета. Очищают путем MDAP, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (29 мг). К раствору 2-хлор-5-пиримидинкарбоновой кислоты (Anichem LLC, 100 мг, 0,631 ммоль) в 1,2 диметоксиэтане (9 мл) добавляют [3-(этилокси)фенил]бороновую кислоту (Sigma-Aldrich, 314 мг, 1,892 ммоль), карбонат натрия (401 мг, 3,78 ммоль), предварительно растворенный в воде (1 мл), и бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (66,4 мг, 0,095 ммоль). Смесь нагревают при температуре 140 С в течение 30 мин в микроволновом реакторе (интенсивное поглощение). Катализатор отфильтровывают и маточный раствор выпаривают досуха. Очищают, используя MDAP, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (10 мг). Раствор метил-5-хлор-2-пиразинкарбоксилата (Bio-Farma, 1,50 г, 8,69 ммоль) в смеси метанола (16 мл) и воды (8 мл) перемешивают при комнатной температуре и обрабатывают карбонатом калия (1,201 г,8,69 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч и метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой (20 мл) и водный слой подкисляют путем добавления 5 М раствора хлористо-водородной кислоты. Экстрагируют (2 раза) этилацетатом и сушат над MgSO4, затем удаляют растворитель при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,00 г) в виде твердого вещества белого цвета. В атмосфере аргона осторожно добавляют 55%-ный раствор иодисто-водородной кислоты (20 мл),при перемешивании, к смеси 3,6-дихлорпиридазина (ABCR, 4,0 г, 26,8 ммоль) и иодида натрия (5,39 г,35,97 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 40 С в течение 18 ч и осторожно выливают на лед при перемешивании. Медленно добавляют концентрированный раствор гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 20 мин. Водный слой (рН 12) затем экстрагируют DCM и органический слой собирают, используя гидрофобную фритту. Слой DCM выпаривают, получая 3-хлор-6 иодпиридазин в виде твердого вещества белого цвета (5,99 г). Перемешиваемый раствор метилхлордифторацетата (865 мг, 5,99 ммоль) в ДМФА (20 мл) обрабатывают иодидом меди(I) (855 мг, 4,49 ммоль), фторидом калия (348 мг, 5,99 ммоль) и 3-хлор-6- 17017726 иодпиридазином (720 мг, 2,99 ммоль) и нагревают при температуре 115 С в течение 6 ч. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между водой и этилацетатом, и смесь отфильтровывают через кизельгур. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат над MgSO4. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырой продукт. Однако хроматография на силикагеле(50 г) при элюировании с помощью 0-50% этилацетата в пентане не дает желательного продукта. Поэтому ДМФА, который конденсирован в роторном испарителе, осторожно выпаривают при комнатной температуре до объема 2-3 мл и растворяют в этилацетате, промывают (3 раза) водой и сушат над MgSO4. ТСХ на силикагеле при элюировании с помощью 50% этилацетата в пентане показывает наличие одного пятна (Rf=0,7). Осторожное концентрирование раствора при пониженном давлении и конечное выпаривание в токе аргона, при атмосферном давлении приводит к получению масла желтого цвета (0,324 г). По показаниям ЯМР имеется смесь 3-хлор-6-(трифторметил)пиридазина, этилацетата и ДМФА, ее используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Раствор загрязненного 3-хлор-6-(трифторметил)пиридазина (324 мг, 1,775 ммоль) в этаноле (20 мл) обрабатывают с помощью ацетата палладия(II) (3,99 мг, 0,018 ммоль), комплекса DPPF и палладия (43,5 мг, 0,053 ммоль) и триэтиламина (0,297 мл, 2,130 ммоль) и вводят в реакционный сосуд высокого давления со 100 мл PAAR. Сосуд герметично закрывают, продувают монооксидом углерода, вентилируют и затем пропускают СО под давлением примерно в 30 бар. Герметично закрытый сосуд затем нагревают при температуре 120 С (давление повышается до 40 бар). Спустя 16 ч сосуд охлаждают, давление сбрасывают и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле(10 г) и элюируют с помощью 0-30% этилацетата в пентане, получая этил-6-(трифторметил)-3 пиридазинкарбоксилат в виде твердого вещества палевого цвета (75 мг). Раствор этил-6-(трифторметил)-3-пиридазинкарбоксилата (73 мг, 0,332 ммоль) в этаноле (1 мл) обрабатывают 2 М раствором гидроксида натрия (2 мл, 4,00 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию затем подкисляют путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над MgSO4 и выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества палевого цвета (60 мг). Гидрид натрия (60%-ный в минеральном масле) (76 мг, 1,903 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-трифторметил-1 Н-индол-5-карбонитрилу (промежуточный продукт 3, 200 мг, 0,952 ммоль) в ДМФА (5 мл), в атмосфере аргона и при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют йодметан (0,119 мл, 1,903 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться еще в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический экстракт промывают смесью воды с насыщенным солевым раствором (1:1) (2 раза по 50 мл), сушат (MgSO4), отфильтровывают и растворитель удаляют, получая указанное в заголовке соединение (290 мг), которое затем используют на следующей реакционной стадии без дальнейшей очистки. 1 Раствор 1-метил-2-трифторметил-5-цианоиндола (промежуточный продукт 14, 240 мг, 1,071 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденный до температуры 0 С, обрабатывают комплексом борана с тетрагидрофураном (1 М раствор) (2,355 мл, 2,355 ммоль), добавляя по каплям из шприца, и перемешивают в атмосфере аргона в течение 24 ч. Реакционную смесь гасят метанолом (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь выпаривают досуха, получая сырое, указанное в заголовке соединение в виде пены белого цвета (300 мг), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. 6-Бром-N-[2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метил-3 Смесь [2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метиламингидрохлорида (промежуточный продукт 5, 1 г, 3,99 ммоль), 6-бром-3-пиридинкарбоновой кислоты (Matrix Scientific, 0,887 г, 4,39 ммоль), EDC (0,841 г, 4,39 ммоль), НОВТ (0,672 г, 4,39 ммоль) и DIPEA (2,8 мл, 16,03 ммоль), в DCM (50 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь хорошо перемешивают с насыщенным водным раствором NaHCO3, органические слои разделяют и водный слой затем экстрагируют (3 раза с помощьюEtOAc). Объединенные органические слои сушат (фазоразделитель) и выпаривают при пониженном давлении с получением твердого вещества белого цвета. Растирают в диэтиловом эфире в течение ночи и отфильтровывают, получая сырое твердое вещество белого цвета (1,16 г). Порцию этого вещества (88 мг) затем очищают посредством MDAP, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (54 мг).m/z [М+Н]+: 396/398 (М+1); 1 Н-ЯМР (400 МГц, d4MeOD):8,79 (1 Н, д), 8,10 (1 Н, дд), 7,70 (1 Н, дд), 7,64 (1 Н, с), 7,42 (1 Н, д),7,30 (1 Н, д), 6,86 (1 Н, с), 4,66 (2 Н, с) (не наблюдают обмена протонов NH (2. Соединение 1. N-[(2-Трифторметил-1 Н-индол-5-ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиримидинкарбоксамид 2-(Трифторметил)-5-пиримидинкарбоновую кислоту (Bio-Farma) (108 мг, 0,560 ммоль) перемешивают в дихлорметане (10 мл). Добавляют оксалилхлорид (0,082 мл, 0,934 ммоль), затем ДМФА (1,808 мкл, 0,023 ммоль). Реакционную смесь затем оставляют перемешиваться в течение 2 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь,далее, выпаривают досуха и полученные остатки затем растворяют в дихлорметане (10 мл). Добавляют раствор [2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метиламина (промежуточный продукт 4, 100 мг, 0,467 ммоль), в DCM (10 мл), затем триэтиламин (0,130 мл, 0,934 ммоль). Реакционную смесь, далее, оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха. Полученные остатки затем очищают посредством MDAP, получая указанное в заголовке соединение (105 мг). 2-Хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (209 мг, 1,317 ммоль) перемешивают в дихлорметане (20 мл). Добавляют оксалилхлорид (0,210 мл, 2,394 ммоль), затем ДМФА (4,63 мкл, 0,060 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться далее в течение 2 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем выпаривают досуха и полученные остатки, далее, растворяют в дихлорметане (20 мл). Добавляют раствор [2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метиламина (промежуточный продукт 4, 300 мг, 1,197 ммоль) вDCM (10 мл), затем триэтиламин (0,500 мл, 3,59 ммоль). Реакционную смесь затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха. Полученные остатки затем распределяют между 2 М раствором HCl (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой собирают, сушат (MgSO4), отфильтровывают и растворитель удаляют. Полученные остатки затем очищают посредством MDAP, получая указанное в заголовке соединение (240 мг).- 19017726 ДМФА (0,5 мл), затем DIPEA (0,050 мл, 0,287 ммоль) и, наконец, [2-(трифторметил)-1 Н-индол-5 ил]метиламин (промежуточный продукт 4, 24 мг, 0,096 ммоль), в ДМФА (1 мл). Раствор перемешивают в течение 24 ч. ДМФА удаляют, используя роторный испаритель, затем добавляют DCM и раствор бикарбоната натрия. Смесь выливают в фазоразделитель. Органический слой выпаривают досуха и очищают при использовании MDAP, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (27 мг). К перемешиваемому раствору HATU (121 мг, 0,319 ммоль), в ДМФА (1 мл), добавляют 5(метилокси)-2-пиразинкарбоновую кислоту (AniChem LLC, 49,2 мг, 0,319 ммоль), в ДМФА (0,5 мл), затем DIPEA (0,084 мл, 0,479 ммоль) и, наконец, [2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метиламин (промежуточный продукт 4, 40 мг, 0,160 ммоль), в ДМФА (1 мл). Раствор перемешивают в течение 24 ч. ДМФА удаляют, используя роторный испаритель, затем добавляют DCM и раствор бикарбоната натрия. Смесь выливают в фазоразделитель. Органический слой выпаривают досуха и очищают при использованииMDAP, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (34 мг).DIPEA (0,084 мл, 0,479 ммоль) и, наконец, [2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метиламин (промежуточный продукт 4, 40 мг, 0,160 ммоль), в ДМФА (1 мл). Раствор перемешивают в течение 24 ч. ДМФА удаляют, используя роторный испаритель, затем добавляют DCM и раствор бикарбоната натрия. Смесь выливают в фазоразделитель, органический слой выпаривают досуха и очищают при использованииMDAP, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (11 мг). К перемешиваемому раствору HATU (30,3 мг, 0,080 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют 2-[3(этилокси)фенил]-5-пиримидин карбоновую кислоту (промежуточный продукт 7, 10 мг, 0,041 ммоль), в ДМФА (0,5 мл), затем DIPEA (0,021 мл, 0,120 ммоль) и, наконец, [2-(трифторметил)-1 Н-индол-5 ил]метиламин (промежуточный продукт 4, 10 мг, 0,040 ммоль), в ДМФА (1 мл). Раствор перемешивают в течение 24 ч, затем ДМФА удаляют, используя роторный испаритель. К остатку затем добавляют DCM и раствор бикарбоната натрия. Смесь выливают в фазоразделитель, органический слой выпаривают досуха и очищают, при использовании MDAP, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (8 мг).N-[(2-Трифторметил-1 Н-индол-5-ил)метил]-5-(4-метилпиперидин)-2-пиримидин К перемешиваемому раствору HATU (34,4 мг, 0,090 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляют (2-(4-метил-1 пиперидинил)-5-пиримидин карбоновую кислоту) (Matrix Scientific, 20 мг, 0,090 ммоль), в 0,5 мл ДМФА,затем DIPEA (0,016 мл, 0,090 ммоль) и, наконец, [2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метиламин (промежуточный продукт 4, 22,66 мг, 0,090 ммоль), в 1 мл ДМФА. Продолжают перемешивать в течение 16 ч. Добавляют 1 М раствор лимонной кислоты (10 мл) и смесь затем экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический экстракт, далее, промывают 1 М раствором лимонной кислоты (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушат (MgSO4), отфильтровывают и выпаривают досуха. Полученные остатки затем очищают путем MDAP, досуха, получая указанное в заголовке соединение (19 мг).(0,25 мл). Эксперимент осуществляют в матричной форме, используя мини-блок Богдана. Блок встряхивают в течение 24 ч. Соединение очищают, используя колонку с аминопропилом, которую предварительно кондиционируют с помощью ДМФА. Колонку промывают ДМФА (2 раза). Промывки выпаривают досуха и полученный остаток затем очищают посредством MDAP, получая указанное в заголовке соединение.m/z [M+H]+: 385 (М+1); 1 Н-ЯМР (400 МГц, MeOD):7,99 (1 Н, с), 7,87-7,95 (4 Н, м), 7,72 (1 Н, с), 7,67 (1 Н, с), 7,44 (1 Н, д),7,33 (1 Н, д), 6,96 (1 Н, с), 6,77 (1H, с), 4,66 (2 Н, с). Следующие соединения получают путем подобной методики, которая описана для соединения 8,используя соответствующую карбоновую кислоту с [2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метиламингидрохлоридом (промежуточный продукт 4).- 21017726 Следующие соединения получают путем подобной методики, которая описана для промежуточного продукта 12, используя соответствующую карбоновую кислоту с [2-(трифторметил)-1 Н-индол-5 ил]метиламингидрохлоридом (промежуточный продукт 5): Раствор 6-(трифторметил)-3-пиридазинкарбоновой кислоты (промежуточный продукт 9,60 мг, 0,312 ммоль), HATU (131 мг, 0,344 ммоль) и DIPEA (0,164 мл, 0,937 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивают при комнатной температуре, в атмосфере аргона, в течение 15 мин и затем обрабатывают [2(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метиламингидрохлоридом (промежуточный продукт 5, 78 мг, 0,312 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч и выпаривают при пониженном давлении,удаляя ацетонитрил. Остаток растворяют в DCM и промывают водой. Органический раствор сушат надMgSO4 и выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают посредством MDAP, получая указанное в заголовке соединение (39 мг) в виде твердого вещества бледного цвета. Смесь 6-бром-N-[2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метил-3-пиридинкарбоксамида (промежуточный продукт 12, 80 мг, 0,201 ммоль), [2-(метилокси)фенил]бороновой кислоты (Sigma-Aldrich, 46 мг,0,303 ммоль) и карбоната цезия (131 мг, 0,402 ммоль), в DME (4 мл) и воде (1 мл), дегазируют путем барботирования аргона в течение 5 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (25 мг, 0,022 ммоль) и смесь нагревают в микроволновом реакторе при температуре 100 С в течение 30 мин. Смесь распределяют между EtOAc и водой, органические фазы сушат (через фазоразделитель, с небольшим количеством Na2SO4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при использованииMDAP, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (31 мг). Н-ЯМР (400 МГц, d4-MeOD):9,05 (1 Н, д), 8,24 (1 Н, дд), 7,92 (1 Н, д), 7,67 (1 Н, с), 7,65 (1 Н, д),7,41-7,48 (2 Н, м), 7,34 (1 Н, д), 7,12 (1 Н, д), 7,05 (1 Н, т), 6,86 (с, 1 Н), 4,70 (2 Н, с), 3,86 (3 Н, с) (не наблюдают обмена протонов NH (2. Следующие соединения получают путем подобной методики, которая описана для соединения 20,используя соответствующую бороновую кислоту с 6-бром-N-[2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метил 3-пиридинкарбоксамидом (промежуточный продукт 12) или 5-хлор-N-[2-(трифторметил)-1 Н-индол-5 ил]метил-2-пиразинкарбоксамидом (соединение 18).N-[(2-Трифторметил-1 Н-индол-5-ил)метил]-5-(NN-диметил)-2-пиримидинкар Металлический натрий (45,4 мг, 1,973 ммоль) растворяют в 2,2,2-трифторэтаноле (0,288 мл, 3,95 ммоль), получая свежеприготовленный раствор 2,2,2-трифторэтоксида натрия, который затем добавляют к перемешиваемому раствору N-[(2-трифторметил-1 Н-индол-5-ил)метил]-5-(хлор)-2-пиримидинкарбоксамида (соединение 2, 70 мг, 0,197 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь затем нагревают при температуре 100 С в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и гасят водой (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл) и органический экстракт промывают смесью вода:насыщенный солевой раствор (1:1, 2 раза по 10 мл), сушат (MgSO4), отфильтровывают и растворитель удаляют. Полученные остатки очищают посредством MDAP и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (40 мг). Полагают, что присоединение диметиламиногруппы происходит в результате разложения ДМФА в условиях реакции.N-[(2-Трифторметил-1 Н-индол-5-ил)метил]-5-(хлор)-2-пиримидинкарбоксамид (соединение 2, 100 мг, 0,282 ммоль) перемешивают в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл). Затем к реакционной смеси добавляют свежеполученный раствор 2,2,2-трифторэтоксида натрия (60%-ная дисперсия гидрида натрия в минеральном масле) (226 мг, 5,64 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл. Реакционную смесь, далее, нагревают при температуре 85 С в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем выпаривают досуха. Полученные остатки распределяют между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирают, сушат (MgSO4), отфильтровывают и растворитель удаляют. Полученные остатки очищают посредством MDAP и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (90 мг). 2-(Трифторметил)-5-пиримидинкарбоновую кислоту (Bio-Farma, 152 мг, 0,789 ммоль) перемешивают в DCM (10 мл). Добавляют оксалилхлорид (0,115 мл, 1,315 ммоль), затем ДМФА (0,509 мкл, 6,57 мкмоль). Реакционную смесь затем оставляют перемешиваться в течение 2 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь после этого выпаривают досуха и полученные остатки растворяют в DCM (10 мл). Добавляют раствор [(1-метил-2-трифторметилиндол-5-ил)метил]амина (промежуточный продукт 11, 150 мг,0,657 ммоль) в DCM (10 мл), затем триэтиламин (0,183 мл, 1,315 ммоль). Реакционную смесь затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят метанолом(10 мл) и выпаривают досуха. Полученные остатки, далее, распределяют между этилацетатом и 1 М раствором лимонной кислоты. Органический слой собирают, сушат (MgSO4), отфильтровывают и растворитель удаляют. Полученные остатки очищают посредством MDAP и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение (90 мг).m/z (ES-): 401 (M-1); 1 Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО):9,60 (1H, т), 9,44 (2 Н, с), 7,70 (1 Н, с), 7,63 (1 Н, д), 7,40 (1H, дд),7,10 (1 Н, с), 4,65 (2H, д), 3,86 (3 Н, с). Биологический тест. РАМ-активность соединений согласно изобретению по отношению к 7-nAChR может быть определена, используя следующий тест, основанный на притоке кальция в клетку, для которого используют планшет-ридер с детектированием по флуоресцентной метке (FLIPR) (см. Schroeder и др., J. BiomolecularScreening, 1(2), c. 75-80, 1996). Клеточную линию GH4C1, стабильно трансфицированную человеческим рецептором 7-nAChR,суспендировали в 384-луночном планшете и инкубировали при температуре 30 С в течение 48 ч в атмосфере с 5%-ным содержанием диоксида углерода. Среду для выращивания удаляли и клетки три раза промывали сбалансированным солевым раствором Хэнкса (HBSS), 20 мМ HEPES и 2,5 мМ пробенецида,добавляя 20 мкл промывочного раствора на каждую лунку. Добавляли нагрузочный раствор (20 мкл),содержащий HBSS, пробенецид, 1-4 мкМ Fluo4 AM (индикатор-краситель на кальций) и плюроновую кислоту, и планшет инкубировали в течение 45 мин при температуре 37 С в атмосфере, не содержащей диоксида углерода. Клетки три раза промывали, добавляя 30 мкл раствора на каждую лунку. Планшет,содержащий клетки и индикатор-краситель на кальций, затем переносили в FLIPR. Тест начинали путем получения базовой линии по точкам данных в интервалы по 10 с при последующем добавлении тестируемого соединения в буферном растворе (0,33% ДМСО) и разводили до конечной концентрации, составляющей 10 мкМ, и последовательное разведение в лунках, составляющее 1:2 или 1:3, приводило к низкой концентрации, 1 нМ. Спустя следующие 5-10 мин добавляли 10 мкл 50 мкМ раствора никотина и данные получали в течение 2-3 мин. Никотин вызывал быстрый, временный и воспроизводимый приток кальция, который может быть усилен с помощью позитивного аллостерического модулятора, т.е. тестируемых соединений. Основные соединения подвергали тестированию, используя тест, описанный выше, и получали значение рЕС 50, равное или больше чем 5,0, с максимальным потенцированием зоны ответа до приблизительно 1200% по отношению к никотиновому контролю. Тесты in vivo, пригодные для оценки активности позитивных модуляторов никотинового 7 рецептора, включают, но не ограничиваясь этим: когнитивные тесты, как в случае обычных животных,так и в случае фармакологически ослабленных животных, включая замедленное типирование и нетипирование в отношении положения, пассивное избегание, распознавание нового объекта, водный лабиринт Морриса (или его варианты), лучевой радиальный лабиринт, задача на время последовательной реакции выбора из пяти и выработка условного рефлекса на раздражитель/страх соперничества; тесты в отношении сенсорного воротного механизма, как в случае обычных животных, так и в случае фармакологически ослабленных животных, включая препульсовое ингибирование старт-рефлекса и слуховой воротный механизм; и тесты в отношении вызываемой лекарственным средством (как, например, амфетамином, морфином, фенциклидином) локомоторной активности. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение из перечня АN-[(1-метил-2-трифторметилиндол-5-ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиримидинкарбоксамид; или его соль. 2. Соединение по п.1, где соль соединения представляет собой фармацевтически приемлемую соль. 3. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства. 4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при лечении психотического расстройства. 5. Применение по п.4, где психотическим расстройством является шизофрения. 6. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при лечении когнитивного ухудшения. 7. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения психотического расстройства. 8. Применение по п.7, где психотическим расстройством является шизофрения. 9. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения когнитивного ухудшения. 10. Способ лечения психотического расстройства у человека, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. 11. Способ лечения шизофрении у человека, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. 12. Способ лечения когнитивного ухудшения у человека, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. 13. Фармацевтическая композиция, включающая: а) соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и b) один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.