Некоторые производные 2-пиразинона и их применение в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы

НЕКОТОРЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРАЗИНОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ НЕЙТРОФИЛЬНОЙ ЭЛАСТАЗЫ В изобретении предложены некоторые новые 6-гетероарил-5-метил-3-оксо-4-[3(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамидные производные, их фармацевтически приемлемые соли и их конкретные формы вместе со способами их получения, содержащими их фармацевтическими композициями и их применением в терапии. Соединения являются ингибиторами нейтрофильной эластазы человека. Эйндж Дебра (GB), Чапман Дэвид,Линдш Мартин, Лнн Ханс,Лундквист Микаэль, Мунк Аф Розеншльд Магнус, Никитидис Антониос (SE), Пейви Джон (GB) Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU) 017297 Область изобретения Настоящее изобретение относится к 2-пиразиноновым производным, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Предшествующий уровень техники Эластазы являются, возможно, наиболее разрушительными ферментами в организме, обладая способностью разрушать практически все компоненты соединительной ткани. Неконтролируемый протеолитический распад под действием эластаз вовлечен в ряд патологических состояний. Человеческая нейтрофильная эластаза (hNE), член химотрипсинового суперсемейства сериновых протеаз, представляет собой 33-кДа фермент, который находится в азурофильных гранулах нейтрофилов. В нейтрофилах концентрация NE превышает 5 мМ, и ее общее клеточное количество, как подсчитано, составляет вплоть до 3 пг. При активации NE быстро высвобождается из гранул во внеклеточное пространство, а некоторая часть остается связанной с мембраной плазмы нейтрофилов (см. Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). Главная внутриклеточная физиологическая функция NE заключается в деградации чужеродных органических молекул, поглощенных нейтрофилами путем фагоцитоза, тогда как главной мишенью внеклеточной эластазы является эластин (Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155). По сравнению с другими протеазами (например, протеиназой 3), NE уникальна тем, что обладает способностью разрушать практически все белки внеклеточного матрикса и ключевые белки плазмы (см. Kawabat et al.,2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). Она разрушает широкий спектр внеклеточных матриксных белков,таких как эластин, коллагены типа 3 и типа 4, ламинин, фибронектин, цитокины и так далее (Ohbayashi,H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980). NE является главным общим медиатором многих патологических изменений, наблюдаемых при хронической болезни легких, включая разрушение эпителия(Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113). Деструктивная роль NE была установлена почти 40 лет назад, когда Laurell и Eriksson сообщили о связи хронической обструкции дыхательных путей и эмфиземы с дефицитом сывороточного 1-антитрипсина (Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140). Впоследствии было определено, что 1-антитрипсин является наиболее важным эндогенным ингибитором человеческой NE. Дисбаланс между человеческой NE и эндогенной антипротеазой, как полагают, является причиной избытка человеческой NE в легочных тканях, что считается главным патогенным фактором при хронической обструктивной болезни легких (COPD). Избыток человеческой NE демонстрирует заметный деструктивный профиль и активно принимает участие в разрушении нормальных легочных структур с последующим необратимым расширением дыхательных путей, что наблюдается главным образом при эмфиземе. Имеет место увеличение рекрутмента нейтрофилов в легкие, что связано с увеличенной эластазной нагрузкой в легких и эмфиземой у мышей с дефицитом ингибитора 1-протеиназы (Cavarra et al., 1996, Lab.Invest. 75, 273-280). Индивидуумы с более высокими уровнями комплекса NE-ингибитор 1-протеазы в бронхоальвеолярном лаваже показывают значительно ускоренное ухудшение функции легких по сравнению с теми, у кого эти уровни ниже (Betsuyaku et al., 2000, Respiration, 67, 261-267). Инстилляция человеческой NE через трахею у крыс вызывает легочное кровотечение, аккумуляцию нейтрофилов в течение острой фазы и эмфизематозные изменения в течение хронической фазы (Karaki et al., 2002, Am. J. Resp.Crit. Care Med., 166, 496-500). Исследования показали, что острая фаза легочной эмфиземы и легочного кровотечения, вызванные NE у хомяков, могут быть ингибированы предварительным лечением ингибиторами NE (Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167). Нейтрофил-доминирующее воспаление дыхательных путей и слизистая обструкция дыхательных путей являются главными патологическими признаками COPD, включая кистозный фиброз и хронический бронхит. NE нарушает выработку муцина, что приводит к слизистой обструкции дыхательных путей. Сообщается, что NE усиливает экспрессию главного гена респираторного муцина, MUC5AC(Fischer, B.MVoynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452). Аэрозольное введение NE морским свинкам вызывает обширное повреждение эпителия в течение 20 мин контакта (Suzuki et al., 1996, Am. J.Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411). Более того, NE снижает частоту пульсации ресничек человеческого респираторного эпителия in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667), что согласуется со сниженным клиренсом реснитчатого эпителия, который наблюдается у больных COPD (Currie et al., 1984,Thorax, 42, 126-130). Инстилляция NE в дыхательные пути приводит к гиперплазии слизистой железы у хомячков (Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366). NE также играет роль в гиперсекреции слизи при астме. В модели острой астмы на сенсибилизированных аллергеном морских свинках ингибитор NE предотвращал дегрануляцию бокаловидных клеток и гиперсекрецию слизи (Nadel et al.,1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196). Также было показано, что NE играет роль в патогенезе легочного фиброза. Комплекс NE:ингибитор 1-протеиназы повышен в сыворотке у пациентов с фиброзом легких, что коррелирует с клиническими параметрами этих пациентов (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125). В мышиной модели человеческого фиброза легких NE ингибитор уменьшает фиброз легких, индуцированный блеомицином(Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S). Уровень NE в плазме, как обнаружено, повышен у пациентов,у которых развился ARDS (респираторный дистресс-синдром взрослых), что подразумевает важность NE в раннем патогенезе ARDS (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433). Антипротеазы и NE в комплексе с антипротеазой повышены в области рака легких (Marchandise et al., 1989, Eur.Resp. J. 2, 623-629). Недавние исследования показали, что полиморфизм в промоторной области гена NE ассоциирован с развитием рака легких (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120). С повышенными уровнями NE ассоциировано острое повреждение легких, вызванное эндотоксином у экспериментальных животных (Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018). Как было показано, при остром воспалении легких, вызванном интратрахеальной инъекцией липополисахарида у мышей, повышена активность NE в бронхоальвеолярном лаваже, которая в значительной степени ингибируется ингибитором NE (Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur.Resp. J., 8, 1293-1299). NE также играет важную роль в индуцированном нейтрофилами повышении легочной капиллярной проницаемости, наблюдаемой в модели острого легочного повреждения, вызванного фактором некроза опухоли(TNF) и форбол-миристат-ацетатом (РМА) в изолированных перфузированных легких кролика (Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94). Также предположили, что NE играет роль в уплотнении легочной сосудистой стенки, индуцированной монокротолином, и сердечной гипертрофии (Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 24112419). Ингибитор сериновой эластазы реверсирует легочную гипертензию, индуцированную монокроталином, и ремоделирование в легочных артериях крыс (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702). Последние исследования показали, что сериновая эластаза, т.е. NE или сосудистая эластаза, играют важную роль в мускуляризации небольших легочных артерий, вызванной сигаретным дымом у морских свинок (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960).NE играет ключевую роль в экспериментальном церебральном ишемическом повреждении(Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918) и ишемии миокарда в сердце крыс (Tiefenbacher et al.,1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570). Уровни человеческой NE в плазме значительно повышены по сравнению с нормой при воспалительном заболевании кишечника, например болезни Крона или неспецифическом язвенном колите (Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311). Кроме того, было высказано предположение, что NE вовлечена в патогенез ревматоидного артрита (Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57). Развитие коллаген-индуцированного артрита у мышей подавляется ингибитором NE (Kakimoto et al.,1995, Cellular Immunol. 165, 26-32). Таким образом, человеческая NE известна как одна из самых разрушительных сериновых протеаз, и она вовлечена в ряд воспалительных заболеваний. Важным эндогенным ингибитором человеческой NE является 1-антитрипсин. Дисбаланс между человеческой NE и антипротеазой, как полагают, вызывает избыток человеческой NE, что в результате приводит к неконтролируемому разрушению ткани. Баланс протеаза/антипротеаза может быть нарушен сниженной доступностью 1-антитрипсина либо посредством инактивации окислителями, такими как сигаретный дым, либо в результате генетической неспособности производить достаточные сывороточные уровни. Человеческая NE вовлечена в активацию или обострение ряда заболеваний, таких как легочная эмфизема, фиброз легких, респираторный дистресссиндром взрослых (ARDS), ишемическо-реперфузионное повреждение, ревматоидный артрит и легочная гипертензия. Авторы изобретения обнаружили группу соединений, которые представляют собой сильные ингибиторы человеческой NE, а также обладают благоприятными фармакокинетическими и физическими свойствами. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 представляет собой диаграмму дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы А 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида. Фиг. 2 представляет собой диаграмму дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы В 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида. Фиг. 3 представляет собой диаграмму дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы С 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида. Фиг. 4 представляет собой диаграмму дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы D 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида. Фиг. 5 представляет собой диаграмму дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы Е 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида.-2 017297 Описание изобретения Согласно настоящему изобретению предложено соединение, выбранное из: 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида,6-[1-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида,6-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида,6-[1-(4-цианофенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида,4-(3-цианофенил)-6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-N-циклопропил-5-метил-3-оксо-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида и 6-(1-(4-цианофенил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-1 Н-имидазол-2-ил)-5-метил-3-оксо-4-(3(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида или фармацевтически приемлемой соли любого из них. В одном из воплощений соединение представляет собой 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. В одном из воплощений соединение представляет собой 6-[1-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. В одном из воплощений соединение представляет собой 6-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5 ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. В одном из воплощений соединение представляет собой 6-[1-(4-цианофенил)-3-метил-1 Н-пиразол 5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. В одном из воплощений соединение представляет собой 4-(3-цианофенил)-6-[1-(4-цианофенил)-1Hпиразол-5-ил]-N-циклопропил-5-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. В одном из воплощений соединение представляет собой 6-(1-(4-цианофенил)-4,4-диметил-4,5 дигидро-1 Н-имидазол-2-ил)-5-метил-3-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропиразин-2 карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. Названия соединений генерировали с использованием программного обеспечения ACD Labs version 6.00. Соответствующие молекулярные структуры представлены в разделе "Примеры". Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ получения соединения, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемой соли. Конкретные способы получения каждого перечисленного выше соединения раскрыты в разделе"Примеры" настоящего описания. Такие способы образуют аспект настоящего изобретения. Необходимые исходные вещества или имеются в продаже, или известны из литературы, или могут быть получены с использованием известных методик. Конкретные способы получения некоторых ключевых исходных веществ раскрыты в разделе "Примеры" настоящего описания, и такие способы образуют аспект настоящего изобретения. Некоторые промежуточные соединения могут быть новыми. Такие новые промежуточные соединения образуют еще один аспект этого изобретения. Специалисту в данной области техники понятно, что в способах по настоящему изобретению может потребоваться защита некоторых функциональных групп, таких как гидроксильная группа или аминогруппа, с помощью защитных групп. Таким образом, получение перечисленных выше соединений может включать на подходящей стадии добавление и/или удаление одной или более чем одной защитной группы. Защита функциональных групп и снятие защиты с них описаны в "Protective Groups in Organicedition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). Перечисленные выше соединения могут быть превращены в их фармацевтически приемлемую соль,предпочтительно соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат,ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, пируват, сукцинат, оксалат, метансульфонат или паратолуолсульфонат. Понятно, что когда существуют определенные изомерные формы, тогда изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров (включая атропоизомеры) перечисленных выше соединений и их смесей. Применение таутомеров и их смесей также образует аспект настоящего изобретения.-3 017297 Полиморфизм можно охарактеризовать как способность конкретного соединения кристаллизоваться в разных кристаллических модификациях при сохранении одинаковой химической формулы. Полиморфы данного вещества химически идентичны по содержанию одних и тех же атомов, связанных друг с другом одним и тем же образом, но отличаются своими кристаллическими модификациями, что может влиять на одно или более чем одно физическое свойство, такое как скорость растворения, температура плавления, объемная плотность, стабильность, свойства текучести и т.д. Используемые в описании в отношении конкретного соединения термины "полиморф", "кристаллическая модификация", "кристаллическая форма", "кристаллическая модификация" и "(кристаллическая) форма" следует рассматривать как синонимы. В одном из воплощений изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма А и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (XPRD), содержащую специфические пики при 8,0, 15,9 и 17,82, где указанную картину XPRD измеряют с использованием CuK-излучения. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма А и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (XPRD), содержащую специфические пики при 7,4, 8,0, 10,7, 15,9, 16,2,17,6, 17,8, 21,6, 22,8 и 24,92, где указанную картину XPRD измеряют с использованием CuKизлучения. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма А и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (XPRD), по существу, такую же, как представленная на фиг. 1, где указанную картину XPRD измеряют с использованием CuK-излучения. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма В и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 18,0, 18,2 и 24,72. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма В и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 12,5, 14,3, 14,4, 15,7, 17,5, 18,0, 18,2,18,8, 22,2 и 24,72. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма В и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как представленная на фиг. 2. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма С и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 7,6, 20,1 и 22,92. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма С и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 7,6, 8,6, 10,7, 12,1, 16,6, 17,1, 20,1,20,2, 22,7 и 22,92. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма С и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как представленная на фиг. 3. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма D и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 7,4, 10,6 и 18,22. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма D и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 7,4, 10,6, 17,3, 18,2, 18,5, 21,4,22,8, 23,1, 24,8 и 24,92.-4 017297 В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма D и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как представленная на фиг. 4. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма Е и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 7,4, 10,1 и 19,02. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма Е и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 6,9, 7,4, 10,1, 14,7, 15,0, 15,7, 16,4,19,0, 19,3 и 22,52. В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, обозначенная как форма Е и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как представленная на фиг. 5. Понятно, что относительные интенсивности пиков в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (XPRD) могут варьироваться в зависимости от ориентации образца при тестировании и от типа и установок используемого прибора, вследствие чего интенсивности в записанных картинах XPRD,включенных здесь, до некоторой степени являются иллюстративными и не предназначены для того, чтобы их использовать для абсолютных сравнений. Кристаллические модификации или формы по изобретению предпочтительно являются, по существу, чистыми, это означает, что каждая кристаллическая модификация или форма соединения 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида содержит менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, предпочтительно менее чем 3%, предпочтительно менее чем 1% по массе примесей, включая другие кристаллические модификации или формы этого соединения. Таким образом, в одном из воплощений изобретения предложена, по существу, чистая кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, обозначенная как форма А и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (XPRD), содержащую специфические пики при 8,0,15,9 и 17,82, где указанную картину XPRD измеряют с использованием CuK-излучения. В еще одном воплощении изобретения предложена, по существу, чистая кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, обозначенная как форма А и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (XPRD), содержащую специфические пики при 7,4, 8,0, 10,7,15,9, 16,2, 17,6, 17,8, 21,6, 22,8 и 24,92, где указанную картину XPRD измеряют с использованиемCuK-излучения. В еще одном воплощении изобретения предложена, по существу, чистая кристаллическая модификация 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, обозначенная как форма А и охарактеризованная как имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (XPRD), по существу, такую же, как представленная на фиг. 1,где указанную картину XPRD измеряют с использованием CuK-излучения. Форму А 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида воспроизводимым образом получают, когда 6-[1-(4-цианофенил)-1Hпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид подвергают кристаллизации или перекристаллизации из N,N-диметилацетамида или метилизобутилкетона при приблизительно 50-60 С. Форму А получают в виде кристаллического порошка, который, по существу, на 100% является кристаллическим, что определяют путем измерений дифракции рентгеновских лучей на порошке. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) показывает, что форма А 6-[1-(4-цианофенил)-1Hпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида представляет собой высокоплавкое твердое вещество с началом плавления при 270 С и пиком при 275 С. Форма А 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида является негигроскопичной, демонстрируя поглощение воды менее 0,2 мас.% при относительной влажности 0-80% (RH) при 25 С.-5 017297 Форму В 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида получают, когда соединение суспендируют в воде в условиях окружающей среды. Форма В представляет собой высокоплавкое твердое вещество с началом плавления при 264 С и пиком при 267 С. Потом оно может быть перекристаллизовано в форму А, а впоследствии снова расплавлено с началом плавления при приблизительно 270 С. Форма В 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида является негигроскопичной, демонстрируя поглощение воды менее 0,2 мас.% при RH 0-80% при 25 С. Форму С 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида получают, когда соединение подвергают кристаллизации или перекристаллизации из метанола в условиях окружающей среды. Температура плавления формы С не установлена, поскольку при нагревании она превращается в форму А при приблизительно 150 С. Форму D 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида получают, когда соединение суспендируют в воде в условиях окружающей среды. Температура плавления формы D не установлена, поскольку при нагревании она превращается в форму А при приблизительно 210 С. Форму Е 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида получают, когда соединение суспендируют в смеси гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС)/вода, например в смеси 0,5% НРМС/вода, в условиях окружающей среды. Температура плавления формы Е 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида не установлена, поскольку при нагревании она превращается в форму А при приблизительно 220 С. В тех случаях, когда нагревают любую из форм А-Е 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, не наблюдают никакой потери растворителя и никаких других температурных явлений перед плавлением или твердотельными превращениями, такими как изложенные выше. С использованием раскрытых здесь способов форму А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида можно воспроизводимым образом получить в ходе маломасштабного, средне- или крупномасштабного синтеза. Форма А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида обладает превосходными и очень благоприятными свойствами твердого тела. Она является высококристаллической, негигроскопичной и термически стабильной при температуре менее 260 С, демонстрируя отсутствие потери растворителя, а также отсутствие других температурных явления перед плавлением. В одном из аспектов настоящего изобретения предложена форма А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Нпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы получения формы А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида. Таким образом, в одном из аспектов изобретения предложен способ получения формы А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида, включающий кристаллизацию или перекристаллизацию изN,N-диметилацетамида. В еще одном аспекте изобретения предложен способ получения формы А 6-[1-(4-цианофенил)-1Hпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида,включающий кристаллизацию или перекристаллизацию из метилизобутилкетона. Перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью в качестве фармацевтических средств, в частности в качестве модуляторов сериновых протеаз, таких как протеиназа 3 и панкреатическая эластаза, и особенно нейтрофильной эластазы человека, и таким образом могут быть полезны в лечении или профилактике воспалительных заболеваний и состояний. Перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в лечении заболеваний респираторного тракта, таких как обструктивные заболевания дыхательных путей, включая астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физической нагрузкой, индуцированную приемом лекарственных средств(включая индуцированную приемом аспирина и NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и индуцированную пылью астму, как интермиттирующую, так и персистирующую, и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперреактивности дыхательных путей; хроническая обструктивная болезнь легких (COPD); бронхит, в том числе инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизема; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; пневмофиброз, в том числе криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатическая интерстициальная пневмония, фиброз, являющийся осложнением противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения легочной трансплантации; васкулитоподобные и тромботические расстройства легочной-6 017297 сосудистой сети и легочная гипертензия; противокашлевая активность, в том числе лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, в том числе медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, в том числе нервный ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз; острая вирусная инфекция, в том числе простуда, и инфекция, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая атипичную пневмонию(SARS и аденовирусом. Перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в лечении заболеваний костей и суставов, таких как артритиды, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичный, так и вторичный по отношению, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; цервикальный и поясничный спондилит и боль в нижней области спины и шеи; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, в том числе анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцируемая спондилоартропатия; септический артрит и другие ассоциированные с инфекцией артропатии и заболевания кости, такие как туберкулез, в том числе болезнь Потта и полиартрит Понсе; острый и хронический индуцируемый отложением кристаллов синовит, в том числе уратная подагра, заболевание вследствие отложения пирофосфата кальция и воспаление сухожилий, синовиальной сумки и синовиальной жидкости, ассоциированное с апатитом кальция; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, заболевание соединительной ткани смешанного типа и недифференцируемое заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; юношеский артрит, в том числе идиопатические воспалительные артритиды суставов любой локализации и ассоциированные синдромы, ревматическая лихорадка и ее системные осложнения; васкулитиды, в том числе гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чурга-Штраусса(Muckle-Wells), семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи (Kikuchi); индуцированные приемом лекарственных средств артралгии, поражения кожи при тендините и миопатии. Перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в лечении боли и перестройки соединительной ткани при скелетно-мышечных нарушениях из-за повреждения (например, спортивной травмы) или следующих заболеваний: артритиды (например,ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра или вызванная кристаллами артропатия), другое заболевание суставов (такое как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-челюстного сустава),заболевание с перестройкой кости (такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондриты, склеродермия, смешанное нарушение соединительной ткани, спондилоартропатии или заболевание периодонта (такое как периодонтит). Перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в лечении заболеваний кожи, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные поражения кожи и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейная экзема, герпетиформная экзема, красный плоский лишай, склеротический и атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка,пузырчатка, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротические отеки,васкулитиды, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная алопеция, облысение по мужскому типу, синдром Свита (Sweet), болезнь Вебера-Крисчена, множественная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; индуцированные приемом лекарственных средств расстройства, в том числе стойкая лекарственная сыпь. Перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в лечении заболеваний глаза, таких как блефарит; конъюнктивит, в том числе круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; иритит; передний и задний увеит; хореоидит; аутоиммунная реакция; дегенеративные или воспалительные расстройства, влияющие на сетчатку; офтальмия, в том числе симпатическая офтальмия; саркоидоз; инфекции, в том числе вирусная, грибковая и бактериальная. Перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, такого как глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, в том числе рефлюкс-эзофагит; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, в том числе неспецифический язвенный колит, проктит, зуд заднего прохода; глютеновая болезнь, синдром разраженного кишечника, невоспалительная диарея и пищевые аллергии, которые могут оказывать действия, не имеющие отношения к кишечнику (например, мигрень, ринит или экзема).-7 017297 Перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклекроз, влияющий на коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, в том числе миокардиальный саркоид; ишемические реперфузионные повреждения; эндокардит, вальвулит и аортит, в том числе инфекционный (например, сифилитический); васкулитиды; заболевания проксимальных и периферических вен, в том числе флебит, и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен. Перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в онкологии, например в лечении обычных видов рака, в том числе опухолей предстательной железы, молочной железы, легкого, яичников, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и головного мозга, и злокачественных новообразований, влияющих на костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, например лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом; включая предупреждение и лечение метастатического заболевания и рецидивов опухолей и паранеопластических синдромов. В частности, перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), муковисцидоза, легочной эмфиземы, бронхита, включая хронический бронхит, бронхоэктаза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), легочной гипертензии, астмы, включая рефрактивную астму, ринита, псориаза,ишемического реперфузионного повреждения, ревматоидного артрита, остеоартрита, синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), хронической раны, рака, атеросклероза, пептических язв, болезни Крона, неспецифического язвенного колита и повреждения слизистой оболочки желудка. Более конкретно, перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD), муковисцидоза,бронхоэктаза, астмы и ринита. Еще более конкретно, перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD). Еще более конкретно, перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении муковисцидоза. Еще более конкретно, перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении бронхоэктаза. Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемая соль, или его форма, как определено выше, для применения в терапии. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена форма А 6-[1-(4-цианофенил)-1Hпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида для применения в терапии. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена форма В 6-[1-(4-цианофенил)-1Hпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида для применения в терапии. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезна модуляция активности нейтрофильной эластазы. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении воспалительного заболевания или состояния. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение 6-[1-(4-цианофенил)-1 Нпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении воспалительного заболевания или состояния. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение формы А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении воспалительного заболевания или состояния.-8 017297 В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение формы В 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении воспалительного заболевания или состояния. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), муковисцидоза, легочной эмфиземы, бронхита, включая хронический бронхит, бронхоэктаза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), легочной гипертензии, астмы, включая рефрактивную астму, ринита, псориаза, ишемического реперфузионного повреждения, ревматоидного артрита, остеоартрита, синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), хронической раны, рака,атеросклекроза, пептических язв, болезни Крона, неспецифического язвенного колита и повреждения слизистой оболочки желудка. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD). В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение 6-[1-(4-цианофенил)-1 Нпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD). В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение формы А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD). В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение формы В 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD). В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, как оно перечислено выше,или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезна модуляция активности нейтрофильной эластазы. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, как оно перечислено выше,или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для лечения воспалительного заболевания или состояния. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид или фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для лечения воспалительного заболевания или состояния. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена форма А 6-[1-(4-цианофенил)-1Hпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, как определено выше, для лечения воспалительного заболевания или состояния. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена форма В 6-[1-(4-цианофенил)-1Hпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, как определено выше, для лечения воспалительного заболевания или состояния. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, как оно перечислено выше,или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для лечения респираторного дистресссиндрома взрослых (ARDS), муковисцидоза, легочной эмфиземы, бронхита, включая хронический бронхит, бронхоэктаза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), легочной гипертензии,астмы, включая рефрактивную астму, ринита, псориаза, ишемического реперфузионного повреждения,ревматоидного артрита, остеоартрита, синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), хронической раны, рака, атеросклекроза, пептических язв, болезни Крона, неспецифического язвенного колита и повреждения слизистой оболочки желудка. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, как оно перечислено выше,или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для лечения хронического обструктивного заболевания легких (COPD). В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для лечения хронического обструктивного заболевания легких(COPD). В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена форма А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Нпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, как определено выше, для лечения хронического обструктивного заболевания легких (COPD).-9 017297 В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена форма В 6-[1-(4-цианофенил)-1Hпиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, как определено выше, для лечения хронического обструктивного заболевания легких (COPD). В контексте настоящего описания термин "терапия" также включает "профилактику", если нет конкретных указаний на противоположное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует понимать соответствующим образом. Ожидают, что профилактика является особенно подходящей для лечения лиц, которые пострадали от предыдущего эпизода или иным образом рассматриваются как имеющие повышенный риск рассматриваемого заболевания или состояния. Лица, имеющие риск развития конкретного заболевания или состояния, обычно включают в себя тех, кто имеет семейную историю заболевания или состояния, или тех,кто был идентифицирован генетическим тестированием или скринингом как особенно подверженный развитию этого заболевания или состояния. В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска заболевания или состояния,при котором полезно ингибирование активности нейтрофильной эластазы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы, как определено выше. В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска воспалительного заболевания или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы, как определено выше. В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска воспалительного заболевания или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше. В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска воспалительного заболевания или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества формы А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, как определено выше. В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска воспалительного заболевания или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества формы В 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, как определено выше. В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска респираторного дистресссиндрома взрослых (ARDS), муковисцидоза, легочной эмфиземы, бронхита, включая хронический бронхит, бронхоэктаза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), легочной гипертензии,астмы, включая рефрактивную астму, ринита, псориаза, ишемического реперфузионного повреждения,ревматоидного артрита, остеоартрита, синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), хронической раны, рака, атеросклекроза, пептических язв, болезни Крона, неспецифического язвенного колита и повреждения слизистой оболочки желудка, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы, как определено выше. В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска хронического обструктивного заболевания легких (COPD), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы, как определено выше. В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска хронического обструктивного заболевания легких (COPD), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли,как определено выше. В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска хронического обструктивного заболевания легких (COPD), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества формы А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, как определено выше. В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска хронического обструктивного заболевания легких (COPD), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества формы В 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида, как определено выше. Для упомянутых выше терапевтических применений вводимую дозировку будут, конечно, варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Суточная дозировка соединения по изобретению может находиться в диапазоне от 0,05 до 100 мг/кг.- 10017297 Перечисленные выше соединения или их фармацевтически приемлемые соли, или их форма могут быть использованы самостоятельно, но обычно их будут вводить в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль/форма (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Обычные способы выбора и приготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science ofDosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, где все проценты по массе основаны на массе всей композиции. В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или его форму, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида. В изобретении также предложен способ получения фармацевтической композиции по изобретению,включающий смешивание соединения, как оно перечислено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы, как определено выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, на кожу или в легкое и/или дыхательные пути) в форме, например, кремов, растворов, суспензий, гептафторалкановых (HFA) аэрозолей и сухих порошковых препаратов, например препаратов в ингаляционном устройстве, известном как Turbuhaler; или системно, например пероральным введением в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул; или парентеральным введением в форме растворов или суспензий; или подкожным введением; или ректальным введением в форме суппозиториев; или трансдермально. Сухие порошковые препараты и HFA-аэрозоли под давлением соединений по изобретению можно вводить пероральной или назальной ингаляцией. Для ингаляции соединение тонко измельчают желаемым образом. Тонкоизмельченное соединение предпочтительно имеет среднемассовый диаметр менее чем 10 мкм и его можно суспендировать в пропеллентной смеси с помощью диспергирующего вещества,такого как C8-C10-жирная кислота или ее соль (например, олеиновая кислота), соль желчной кислоты,фосфолипид, алкилсахарид, перфторированное или полиэтоксилированное поверхностно-активное вещество или другое фармацевтически приемлемое диспергирующее вещество. Соединения по изобретению также можно вводить посредством сухого порошкового ингалятора. Ингалятор может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор и может представлять собой срабатывающий при вдохе сухой порошковый ингалятор. Одна из возможностей заключается в смешивании тонкоизмельченного соединения с веществомносителем, например моно-, ди- или полисахаридом, сахарным спиртом или другим полиолом. Подходящими носителями являются сахара, например лактоза, глюкоза, раффиноза, мелезитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маннит; и крахмал. Альтернативно, тонкоизмельченное соединение можно покрывать другим веществом. Порошковую смесь также можно распределить в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит желаемую дозу активного соединения. Другая возможность заключается во включении тонкоизмельченного порошка в сферы, которые разрушаются во время процедуры ингаляции. Этим сферонизированным порошком можно заполнять резервуар многодозового ингалятора для лекарственного средства, например, известного какTurbuhaler, в котором дозирующее устройство отмеряет желаемую дозу, которая затем ингалируется пациентом. Используя эту систему, активный ингредиент доставляют пациенту с веществом-носителем или без него. Для перорального введения соединение по изобретению можно смешивать с адъювантом или носителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом; крахмалом, например картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином; производным целлюлозы; связывающим веществом,например желатином или поливинилпирролидоном; и/или смазывающим веществом, например стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, воском, парафином и т.п., и затем прессовать в таблетки. Если требуются таблетки с оболочкой, то ядра, полученные, как описано выше, можно покрывать концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк и диоксид титана. Альтернативно, таблетку можно покрывать подходящим полимером, растворенным в легколетучем органическом растворителе.- 11017297 Для получения мягких желатиновых капсул соединение по изобретению можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения с использованием любых упомянутых выше эксципиентов для таблеток. Твердые желатиновые капсулы также можно заполнять жидкими или полутвердыми препаратами соединения по изобретению. Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих соединение по изобретению, причем остальное представляет собой сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Возможно, такие жидкие препараты могут содержать красители, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие эксципиенты, известные специалистам в данной области техники. Соединения по изобретению также можно вводить в сочетании с другими соединениями, используемыми для лечения указанных выше состояний. Таким образом, изобретение дополнительно относится к комбинированным терапиям, при которых соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, или его форму, или фармацевтическую композицию либо препарат, содержащие соединение по изобретению, вводят одновременно или последовательно, или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более чем одного из перечисленных состояний. В частности, для лечения воспалительных заболеваний, таких как (но без ограничения ими) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по изобретению можно объединять с агентами, перечисленными ниже. Нестероидные противовоспалительные агенты (далее NSAID), в том числе неселективные ингибиторы циклооксигеназ СОХ-1/СОХ-2, применяемые местно или системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); селективные ингибиторы СОХ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); ингибирующие циклооксигеназу доноры оксида азота (CINOD); глюкокортикостероиды (вводимые местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным путями); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлороквин; d-пеницилламин; ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота; анальгетики; диацереин; внутрисуставные лекарства, такие как производные гиалуроновой кислоты; и пищевые добавки, такие как глюкозамин. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы вместе с цитокином или агонистом либо антагонистом функции цитокинов (включая агенты, которые действуют на цитокиновые сигнальные пути, такие как модуляторы системы SOCS), включая альфа-, бета- и гамма-интерфероны; инсулиноподобный фактор роста I (IGF-1); интерлейкины (IL), в том числе IL1-23, и антагонисты или ингибиторы интерлейкинов, такие как анакинра; ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (TNF-), такие как моноклональные антитела против TNF (например, инфликсимаб; адалимумаб и CDP-870) и антагонисты рецепторов TNF, в том числе иммуноглобулиновые молекулы (такие как этанерцепт) и низкомолекулярные агенты, такие как пентоксифиллин. Дополнительно, изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с моноклональным антителом, направленным на Влимфоциты (таким как CD20 (ритуксимаб, MRA-aIL16R и Т-лимфоциты (CTLA4-Ig, HuMax Il-15). Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с модулятором функции рецепторов хемокинов,таким как антагонист CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9,CCR10 и CCR11 (для семейства С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и CX3CR1 для семейства С-Х 3-С. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с ингибитором матриксных металлопротеаз(ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11), и ММР-9, и ММР-12, в том числе такими агентами, как доксоциклин. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с ингибитором биосинтеза лейкотриенов, ингибитором 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонистом белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), таким как зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-замещеный)тиофен-2-алкилсульфонамид; 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразоны; метокситетрагидропираны, такие какZeneca ZD-2138; соединение SB-210661; пиридинилзамещенное 2-цианонафталиновое соединение, такое как L-739,010; 2-цианохинолиновое соединение, такое как L-746,530; или индольное или хинолиновое- 12017297 соединение, такое как MK-591, MK-886 и BAY x 1005. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с антагонистом рецепторов лейкотриенов (LT)B4, LTC4, LTD4 и LTE4, выбранным из группы, состоящей из фенотиазинов-3-1, таких как L-651,392; амидиновых соединений, таких как CGS-25019c; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксимидамидов, таких как BIIL 284/260; и таких соединений, как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст,пранлукаст, верлукаст (MK-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715A) и BAY x 7195. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с ингибитором фосфодиэстеразы (PDE), таким как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин; селективным ингибитором изофермента PDE,включая ингибитор PDE4, ингибитор изоформы PDE4D или ингибитор PDE5. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с антагонистом гистаминовых рецепторов типа 1,таким как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, ферфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин; применяемым перорально, местно или парентарально. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с ингибитором протонного насоса (таким как омепразол) или гастропротективным антагонистом гистаминовых рецепторов типа 2. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с антагонистом гистаминовых рецепторов типа 4. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с сосудосуживающим симпатомиметиком, представляющим собой агонист адренорецепторов альфа-1/альфа-2, таким как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорэпинефрина гидрохлорид. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с антихолинергическими агентами, в том числе антагонистом мускариновых рецепторов (M1, M2 и М 3), таким как атропин, гиосцин, гликопирролят,ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензепин. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с агонистом бета-адренорецепторов (включая бета-рецепторы подтипов 1-4), таким как изопреналин, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат или пирбутерол, или их хиральный энантиомер. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с хромоном, таким как натрия кромогликат или недокромил натрия. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с глюкокортикоидом, таким как флунизолид,триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будезонид, флутиказона пропионат, циклезонид или мометазона фуроат. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с агентом, который модулирует ядерный рецептор гормона, такой как рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR). Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы вместе с иммуноглобулином (Ig) или препаратомIg либо антагонистом или антителом, модулирующим функционирование Ig, таким как anti-IgE (например, омализумаб). Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с другим системным или местно наносимым противовоспалительным агентом, таким как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с комбинациями аминосалицилатов и сульфапиридина, такого как сульфасалазин, месалазин, балсалазид и олсалазин; и иммуномодуляторными агентами, такими как тиопурины, и кортикостероидами, такими как будезонид. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы вместе с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета-лактам, фторхинолон, метронидазол, ингалируемый аминогликозид; противовирусным агентом, включая ацикловир, фамцикловир, валацикловир,ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамавир и оселтамавир; ингибитором- 13017297 протеазы, таким как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин или зидовудин; или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин или эфавиренз. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с сердечно-сосудистым агентом, таким как блокатор кальциевых каналов, блокатор бета-адренорецепторов, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагонист рецепторов ангиотензина-2; агентом, снижающим уровень липидов, таким как статин или фибрат; модулятором морфологии клеток крови, таким как пентоксифиллин; тромболитическим агентом или антикоагулянтом, таким как ингибитор агрегации тромбоцитов. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с агентом, действующим на CNS (центральная нервная система), таким как антидепрессант (такой как сертралин), лекарственное средство против болезни Паркинсона (такое как депренил, L-dopa, ропинирол, прамипексол, ингибитор МАОВ (моноаминоксидаза В), такое как селегин и разагилин, ингибитор comP, такой как тасмар, ингибитор А-2, ингибитор обратного захвата дофамина, антагонист NMDA (N-метил-D-аспартат), никотиновый агонист, дофаминовый агонист или ингибитор нейрональной синтазы оксида азота), или лекарственное средство против болезни Паркинсона, такое как донепезил, ривастигмин, такрин, ингибитор СОХ-2, пропентофиллин или метрифонат. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с агентом для лечения острой или хронической боли, таким как анальгетик, действующий центрально или периферически (например, опиоид или его производное), карбамазепин, фенитоин, натрия вальпроат, амитриптилин или другой(ие) антидепрессант(ы), парацетамол или нестероидный противовоспалительный агент. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с парентерально или местно применяемым(включая ингаляцию) локальным обезболивающим агентом, таким как лигнокаин или его производное. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, или его форму также можно использовать в комбинации с агентом против остеопороза, включая гормональный агент, такой как ралоксифен, или бифосфонат, такой как алендронат. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его формы с (1) ингибитором триптазы; (2) антагонистом фактора активации тромбоцитов (PAF); (3) ингибитором интерлейкин-превращающего фермента (ICE);(4) ингибитором IMPDH (инозинмонофосфатдегидрогеназа); (5) ингибитором молекул адгезии, в том числе антагонистами VLA-4; (6) катепсином; (7) ингибитором киназы, таким как ингибитор тирозинкиназы (такой как Btk, Itk, Jak3 или MAP, например гефитиниб или мезилат иматиниба), серин/треонинкиназы (таким как ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (МАР-киназы), такой как р 38, JNK, протеинкиназа А, В или С, или киназа ингибиторной киназы (IKK, или киназы, участвующей в регуляции клеточного цикла (такой как циклин-зависимая киназа); (8) ингибитором глюкозо-6 фосфат-дегидрогеназы; (9) антагонистом рецепторов кинин-B1 либо -B2; (10) средством против подагры,например колхицином; (11) ингибитором ксантин-оксидазы, например аллопуринолом; (12) средством,способствующим выведению мочевой кислоты, например пробенецидом, сульфинпиразоном или бензбромароном; (13) стимулятором секреции гормона роста; (14) трансформирующим фактором роста(TGF); (15) тромбоцитарным фактором роста (PDGF); (16) фактором роста фибробластов, например основным фактором роста фибробластов (bFGF); (17) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF); (18) капсаициновым кремом; (19) антагонистом рецепторов тахикининаNK1 или NK3, таким как NKP-608C, SB-233412 (талнетант) или D-4418; (20) ингибитором эластазы, таким как UT-77 или ZD-0892; (21) ингибитором THF-альфа-превращающего фермента (ТАСЕ); (22) ингибитором индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS); (23) рецептор-гомологичной молекулой для хемоаттрактанта, экспрессированной на ТН 2-клетках (такой как антагонист CRTH2); (24) ингибитором p38;(25) агентом модулирования функционирования Toll-подобных рецепторов (TLR); (26) агентом модулирования активности пуринергических рецепторов, таких как Р 2 Х 7; (27) ингибитором активации фактора транскрипции, таким как NF-B, API или STATS. Соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или его форму также можно использовать в комбинации с существующим терапевтическим агентом для лечения рака, например, подходящие агенты включают:(1) антипролиферативное/антинеопластическое лекарственное средство или их комбинацию, используемые в медицинской онкологии, такое как алкилирующий агент (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина); антиметаболит (например, антифолат, такой как фторпиримидин, например 5-фторурацил или тегафур,ралтитрексед, метотрексат, цитозина арабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противоопухолевый антибиотик (например, антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин,- 14017297 дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин или митрамицин); антимитотический агент (например, алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, виндезин или винорелбин,или таксоид, такой как таксол или таксотер); или ингибитор топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или камптотецин);(2) цитостатический агент, такой как антиэстроген (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен,дролоксифен или иодоксифен), обратный регулятор эстрогенового рецептора (например, фулвестрант),антиандроген (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид или ципротерона ацетат), антагонист(3) агент, который ингибирует инвазию раковых клеток (например, ингибитор металлпротеиназ, такой как маримастат, или ингибитор рецепторного функционирования урокиназного активатора плазминогена);(4) ингибитор функционирования ростовых факторов, например антитело к ростовому фактору (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб или анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С 225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназ или ингибитор серин/треонинкиназ, ингибитор семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибитор EGFR семейства тирозинкиназ, такой как(эрлотиниб,OSI-774) или 6-акриламидо- -(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033, ингибитор семейства факторов роста тромбоцитарного происхождения или ингибитор семейства факторов роста гепатоцитарного происхождения;(5) антиангиогенный агент, такой как агент, который ингибирует эффекты васкулярноэндотелиального фактора роста (например, антитело против васкулярно-эндотелиального клеточного фактора роста бевацизумаб, соединение, описанное в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 илиWO 98/13354), или соединение, которое действует по другому механизму (например, линомид, ингибитор функционирования интегрина v3 или ангиостатин);(6) агент, поражающий сосуды, такой как комбретастатин А 4, или соединение, описанное в(7) агент, используемый в антисмысловой терапии, например агент, нацеленный на одну из мишеней, перечисленных выше, такой как ISIS 2503, анти-ras антисмысловой агент;(8) агент, используемый в методологии генной терапии, например в подходах, заключающихся в замене аберрантных генов, таких как подходы в отношении аберрантного р 53 или аберрантного BRCA1 или BRCA2, GDEPT (нацеленная на гены ферментная пролекарственная терапия), такие как подходы с использованием цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы, и подходы,состоящие в увеличении устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия множественной лекарственной устойчивости; или(9) агент, используемый в иммунотерапевтическом подходе, например ex vivo и in vivo методы для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, методы снижения вялости Т-клеток, методы с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, методы с использованием цитокинтрансфицированных опухолевых клеточных линий и методы с использованием антиидиотипических антител. В частности, соединения по изобретению можно вводить в сочетании со вторым активным ингредиентом, выбранным из:(а) ингибитора PDE4, включая ингибитор изоформы PDE4D;(в) антагониста мускариновых рецепторов (например, М 1-, М 2- или М 3-антагониста, такого как селективный М 3-антагонист), такого как ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин, телензепин;(г) модулятора функционирования хемокинового рецептора (такого как антагонист CCR1- или(е) нестероидного агониста глюкокортикоидного рецептора;(ж) стероидного агониста глюкокортикоидного рецептора и(з) ингибитора протеаз (такого как ингибитор ММР 12 или ММР 9). Настоящее изобретение далее будет дополнительно объяснено путем ссылки на следующие иллюстративные примеры.- 15017297 Общие способы. Дифракция рентгеновских лучей на порошке (XPRD). Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) получали на системе тета-тетаPANalytical X'Pert PRO MPD с использованием пропущенного через никелевый фильтр CuK-излучения(1,5418 , 45 кВ, 40 мА) и детектора X'Celerator. Использовали программируемую дивергентную щель и программируемую отсеивающую щель, обеспечивающие длину излучения 10 мм. Картины дифракции регистрировали при 2-402 в режиме непрерывного сканирования. Скорость сканирования составляла 4/мин, с увеличением на 0,016. Измерения осуществляли в условиях окружающей среды. Тонкие плоские образцы готовили на плоских пластинах диоксида кремния с нулевым фоном с использованием тефлоновой палочки. Пластины закрепляли в держателях для образцов и вращали в горизонтальном положении во время измерения. Картины XRPD при повышенных температурах получали с использованием температурной камерыAnton Paar TTK450, установленной в описанном выше приборе. Использовали программируемую дивергентную щель и программируемую отсеивающую щель, обеспечивающие длину излучения 10 мм. Картины дифракции регистрировали при 2-402 в режиме непрерывного сканирования. Скорость сканирования составляла 6/мин, с увеличением на 0,016. В стандартном эксперименте температуру образца увеличивали с шагами 10 С и картины XRPD регистрировали сразу после достижения требуемой температуры. Таким образом, получали серии картин XRPD до конечной температуры плавления для каждого тестируемого образца. Специалистам в области дифракции рентгеновских лучей на порошке понятно, что на относительные интенсивности пиков могут влиять, например, зерна, имеющие размер больше приблизительно 30 мкм и неоднородные размеры, которые могут повлиять на анализ образцов. Кроме того, понятно, что интенсивности могут колебаться в зависимости от экспериментальных условий и приготовления образца,таких как предпочтительная ориентация частиц в образце. Применение автоматических или фиксированных дивергентных щелей также влияет на расчет относительной интенсивности. Специалист в данной области техники может столкнуться с такими эффектами при сравнении картин дифракции. Специалисту также понятно, что на позицию отражений может влиять точная высота, на которой образец устанавливается в дифрактометре, и нулевая калибровка дифрактометра. Планарность поверхности образца также может оказывать небольшое действие. Следовательно, представленные данные картины дифракции не следует рассматривать как абсолютные значения. Калориметрия (DSC). С использованием стандартных способов, описанных, например, в Hhne, G.W.Н. et al. (1996),Differencial Scanning Calorimetry, Springer, Berlin, калориметрический ответ для тестируемого образца на увеличение температуры исследовали с использованием аппарата для дифференциальной сканирующей калориметрией с модулируемой температурой ТА Instruments Q2000 Modulated Temperature DifferentialScanning Calorimeter (MTDSC). Измерения осуществляли при температуре от 15 до 300 С с использованием модуляции 0,50 С в интервалах 40 с и скорости увеличения 5 С/мин. Приблизительно от 1 до 5 мг тестируемого образца помещали в алюминиевые стаканчики с крышками (без обжимания) в атмосфере азота. Хорошо известно, что в DSC начальная и максимальная температуры могут варьировать в зависимости от чистоты образца и параметров прибора, в особенности скорости сканирования температуры. Специалист в данной области техники может использовать стандартную оптимизацию/калибровку для установки инструментальных параметров в дифференциальном сканирующем калориметре таким образом, что могут быть собраны данные, сравнимые с представленными здесь данными. Гравиметрический анализ (TGA). Гравиметрический ответ для тестируемых образцов на увеличение температур исследовали с использованием термогравиметрического анализатора Q500 Thermal Gravimetric Analyser (TGA) (ТАInstruments). Образцы нагревали в потоке газообразного азота со скоростью нагревания 10 С/мин. Приблизительно от 1 до 3 мг тестируемого образца помещали в стакан и нагревали до приблизительно 300 С. Обмен влагой. Гравиметрические ответы для тестируемых образов на изменения влажности исследовали с использованием аппарата для гравиметрической сорбции влаги TGA 5000 (ТА Instruments) Gravimetrical VapourSorption (GVS). Относительную влажность (RH) увеличивали в диапазоне от 5 до 90% RH и уменьшали назад до 0% RH в двух циклах. Каждый уровень RH поддерживали в достигнутом равновесном состоянии (изменение массы образца 0,01 мас.% в течение 10 мин). Измерения обычно осуществляли при 25 С. Приблизительно 5 мг тестируемого образца помещали в стакан и оценивали. Гигроскопичность рассчитывали как относительное изменение массы образца между двумя состояниями от 0 до 80% RH в течение второго цикла.- 16017297 Спектры 1 Н ЯМР и 13 С ЯМР регистрировали на приборе Varian Inova при 400 МГц или VarianMercury-VX при 300 МГц. Центральные пики хлороформа-d (H 7,27 млн-1), диметилсульфоксида-d6 (H 2,50 млн-1), ацетонитрила-d3 (H 1,95 млн-1) или метанола-d4 (H 3,31 млн-1) использовали в качестве внутренних стандартов. Колоночную хроматографию осуществляли с использованием силикагеля (0,0400,063 мм, Merck). Если не указано иное, то исходные материалы имелись в продаже. Все растворители и коммерческие реагенты имели лабораторную чистоту и были использованы в том виде, в котором они были получены. Анализ методом LC-MS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) осуществляли следующим способом. Прибор Agilent 1100; колонка Waters Symmetry 2,130 мм; масс-спектрометрия с ХИАД (химическая ионизация при атмосферном давлении); скорость потока 0,7 мл/мин; длина волны 254 нм; растворитель А: вода + 0,1% TFA; растворитель В: ацетонитрил + 0,1% TFA; градиент 15-95%/В 8 мин, 95% В 1 мин. Аналитическую хроматографию осуществляли на колонке Symmetry С 18, 2,130 мм, с размером частиц 3,5 мкм, со смесью ацетонитрил/вода/0,1% трифторуксусная кислота в качестве подвижной фазы в градиенте от 5 до 95% ацетонитрила в течение 8 мин при потоке 0,7 мл/мин. Сокращения или термины, используемые в примерах, имеют следующие значения:(0,508 г, 3,00 ммоль) перемешивали в метаноле (25 мл) и воде (2,5 мл) на воздухе в круглодонной колбе объемом 100 мл при 65 С. Через 1 ч смесь оставляли охлаждаться до 45 С, добавляли воду (50 мл) и затем смесь охлаждали до КТ. После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (100 мл) и затем сушили на воздухе с получением метил-6-(3-(2-(4 цианофенил)гидразоно)проп-1-инил)-5-метил-3-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропиразин-2 карбоксилата (1,18 г, 95%) в виде желтого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):2,21 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,78 8,00 (m, 4H), 10,55 (s, 1H). ХИАД-МС m/z: [MH+=480]. Анализ методом LC показал 2 пика с М+Н = 480 (цис- и транс-изомеры). Метил-6-(3-(2-(4-цианофенил)гидразоно)проп-1-инил)-5-метил-3-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)3,4-дигидропиразин-2-карбоксилат (1,713 г, 3,57 ммоль) смешивали с 7,0 М аммиаком в метаноле (35 мл,1624,56 ммоль), делили на две части и каждую часть по отдельности подвергали обработке во флаконе- 17017297 для микроволновой обработки объемом 20 мл в Biotage Initiator при 120 С в течение 20 мин. Во время реакции наблюдали давление 10 бар (1 МПа). Две реакционные смеси объединяли и упаривали с получением темно-коричневого остатка (1,756 г), который растворяли в небольшом объеме MeCN, наносили на колонку с сухим диоксидом кремния (2,5 (1 (длина 7 (диаметр) см) и элюировали смесью от 0:10 до 4:6MeCN:трет-бутилметиловый эфир при разрежении. Чистые фракции упаривали с получением коричневого вещества (1,29 г), который растворяли в горячем абсолютном этаноле (13 мл), перемешивали при 50 С в течение 0,5 ч, а затем в течение ночи при КТ. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида (0,9699 г, 58,5%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3Cl):8,31 (s, 1 Н), 7,90 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 2H),7,62 (m, 4H), 6,68 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,28 (s, 1H), 1,86 (s, 3H). ХИАД-МС m/z: 465,0 [MH+]. Пример 1a. Форма А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метид-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида. К метил-6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксилату (377 г) и МеОН (3,8 л, 10 об.) в атмосфере азота добавляли раствор аммиака (1,12 л, 7 М в МеОН, 10 экв.). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 36 ч. Затем смесь фильтровали, промывали МеОН (2754 мл) и сушили под вакуумом. Неочищенное вещество растворяли в ацетоне (10,7 л) при 45 С и фильтровали для удаления частиц. Фильтрат концентрировали до объема приблизительно 3,8 л. Получающуюся в результате суспензию разбавляли путем добавления метилизобутилкетона (10 л) и далее путем перегонки удаляли 3,2 л растворителя. Для достижения суммарного объема, составляющего приблизительно 53 относительных объемов (относительно субстрата), добавляли дополнительное количество метилизобутилкетона (7,8 л). Получающуюся в результате суспензию нагревали до 53-60 С и поддерживали в этом температурном диапазоне до тех пор,пока тестирование в процессе получения (DSC) не показало, что достигнут желаемый полиморф (62 ч для этой конкретной партии). Суспензию охлаждали до 25 С в течение 4 ч и затем поддерживали при 2025 С в течение 36 ч. Продукт собирали путем фильтрования и осадок на фильтре промывали метилизобутилкетоном (1,9 л). Осадок на фильтре сушили в вакуумной печи при 55 С до достижения постоянной массы. После сушки получали указанное в заголовке соединение (310,8 г, 87%) в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,31 (s, 1 Н), 7,90 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 2H),7,62 (m, 4H), 6,68 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,28 (s, 1H), 1,86 (s, 3H). ХИАД-МС m/z: 465,0 [MH+]. Этилоксо[3-(трифторметил)фенил]аминоацетат 3-Трифторметиланилин (350 г, 1 экв.), триэтиламин (351 г, 1,6 экв.) и этилацетат (4,55 л) загружали в колбу, помещали в атмосферу азота и охлаждали до 0 С. По каплям добавляли этилоксалилхлорид(356 г, 1,2 экв.), поддерживая температуру реакционной смеси 5-10 С. Реакционную смесь нагревали до 16 С и поддерживали при 16-19 С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь гасили водой (2,33 л). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1,05 л). Органические слои объединяли и промывали 2 М HCl (0,88 л), водой (0,88 л), насыщенным водным бикарбонатом натрия (0,58 л) и водой (0,88 л). Органический слой концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (568,2 г,100%) в виде оранжевого/желтого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):11,09 (s, 1 Н), 8,19 (s, 1 Н), 8,03 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7,61 (t, J=8,1 Гц,1 Н), 7,51 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,32 (q, J=7,5 Гц, 2 Н), 1,32 (t, J=7,0 Гц, 3H). ХИАД-МС m/z: 262,0 [МН+]. Этанол (1,27 л) и этилоксо[3-(трифторметил)фенил]аминоацетат (243,15 г, 1 экв.) нагревали до образования флегмы. К реакционной смеси в течение 1 ч добавляли 1-амино-2-пропанол (73,2 г,- 18017297 1,05 экв.) в этаноле (0,29 л). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 3 ч,а затем охлаждали до 20-25 С. Растворитель удаляли на роторном испарителе и получающееся в результате белое твердое вещество растворяли в этилацетате (1,6 л). Раствор уменьшали в объеме на 80% путем перегонки при атмосферном давлении. Затем добавляли гептан (1,29 л) и продукт выпадал в осадок. Далее смесь охлаждали до 0-5 С и поддерживали при этой температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали гептаном (0,24 л). Влажный продукт сушили при 50 С в течение 16 ч в вакуумной печи. Указанное в заголовке соединение (227,88 г, 84,3%) выделяли в виде белого кристаллического твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):10,99 (bs, 1H), 8,77 (t, J=6,3 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,2 Гц,1H), 7,60 (t,J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,5 Гц, 1 Н), 4,91 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,78 (p, J=5,7 Гц, 1H), 3,20-3,12 (m,2H), 1,05 (d, J=6,3 Гц, 3H). ХИАД-МС m/z: 273,1 [MH+-18]. Ацетонитрил (3,06 л) и N-(2-гидроксипропил)-N'-[3-(трифторметил)фенил]этандиамид (200 г,1 экв.) загружали в реакционный сосуд с получением белой суспензии. В реактор загружали суспензию гидрата хлорида рутения (2,33 г, 0,02 экв.) в воде (0,21 л). Бромат натрия (114,4 г, 1,1 экв.) растворяли в воде (0,48 л) и по каплям добавляли к темно-коричневому раствору в течение 2 ч, поддерживая температуру реакционной смеси 20-25 С. Затем температуру реакционной смеси 20-25 С поддерживали в течение еще 4 ч. К смеси добавляли воду (3,4 л) и продукт собирали путем фильтрования. Осадок на фильтре промывали водой (0,84 л) и сушили при 65 С. Указанное в заголовке соединение (177,2 г, 89,2%) выделяли в виде бледно-серого пушистого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):11,04 (s, 1 Н), 9,08 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,1 Гц,1H), 7,61 (t, J=8,1 Гц, 1 Н), 7,50 (d, J=7,9 Гц, 1 Н), 4,09 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,14 (s, 3H). Концентрированную серную кислоту (2,35 л) нагревали до 50-55 С и затем порциями в течение 2 ч добавляли N-(2-оксопропил)-N'-[3-(трифторметил)фенил]этандиамид (200 г, 1 экв.) с получением прозрачного коричневого раствора. Через 3,25 ч реакционную смесь охлаждали до 20 С. Затем реакционную смесь добавляли к воде (6 л), поддерживая температуру ниже 10 С. Далее белую суспензию перемешивали при 0-5 С в течение еще 1 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (2 л) и влажный продукт повторно загружали в колбу. Загружали воду (0,85 л) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (0,25 л). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде увлажненного водой не совсем белого твердого вещества (228,0 г, содержание воды 26,5%, скорректированная масса 168,0 г, 90%). 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):11,24 (bs, 1H), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,77 (t, J=7,8 Гц, 1 Н), 7,67 (d,J=7,8 Гц, 1H), 6,30 (d, J=5,2 Гц, 1H), 1,61 (d, J=1,1 Гц, 3H). ХИАД-МС m/z: 271,0 [MH+]. 3-Бром-6-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразин-2(1H)-он- 19017297 В колбу загружали 6-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиразин-2,3-дион (289,34 г,100%, 1 экв.) и толуол (3 л) и суспензию нагревали до образования флегмы. Собирали азеотропную воду(53 мл) и суспензию охлаждали до 25 С. Затем при пониженном давлении при менее 50 С удаляли толуол с получением не совсем белого порошка. Это вещество затем добавляли к ацетонитрилу (2,95 л) и реакционную смесь нагревали до 64-67 С. В отдельной 3-горлой колбе объемом 2 л растворяли оксибромид фосфора (368,4 г, 1,2 экв.) в ацетонитриле (1,475 л). Далее в основную колбу в течение 45 мин при 64-67 С добавляли раствор POBr3/ацетонитрил. Затем реакционную смесь поддерживали при 64-67 С в течение 4,5 ч, а потом охлаждали до 20-25 С. Для гашения реакционной смеси в течение 30 мин добавляли насыщенный бикарбонат натрия в воде (10,3 л). Затем смесь перемешивали в течение 6 ч при 2025 С. Затем твердое вещество отфильтровывали и осадок на фильтре промывали водой (20,55 л) с получением указанного в заголовке соединения в виде увлажненного водой твердого вещества (486,4 г,74,3%, 100%). 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):7,96 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,83 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,77 (d,J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 1,84 (s, 3H). ХИАД-МС m/z: 232,9 и 234,9 [MH+]. Метил-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилат 3-Бром-6-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразин-2(1H)-он (750 г), диацетоксипалладий (3 г,0,006 экв.), 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан (6,6 г, 0,007 экв.) и триэтиламин (600 мл) растворяли в метаноле (3,15 л). Реакционную смесь дегазировали монооксидом углерода (10 бар (1 МПа и нагревали до 65 С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали до 2/3 ее объема и охлаждали до 0 С. Продукт фильтровали, промывали трижды метанолом и диэтиловым эфиром (1 л). Указанное в заголовке соединение суспендировали в воде (2 л), фильтровали и сушили под вакуумом с получением 590 г (85%). 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,5 Гц, 1 Н), 7,83 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,77 (d,J=7,5 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). ХИАД-МС m/z: 313,0 [MH+]. Метил-6-бром-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилатDMF (1 л) и добавляли к эфирному раствору в течение 1 ч. После добавления реакционную смесь перемешивали при 17-20 С в течение 10 ч. Реакционную смесь добавляли к воде (15 л) при перемешивании. Получающуюся в результате суспензию перемешивали при 20-25 С в течение ночи. Указанное в заголовке соединение собирали путем фильтрования. Осадок на фильтре промывали водой (1 л) и гептаном(1 л), а затем сушили до постоянной массы при 40 С с получением 456 г (91%). 1 Н ЯМР (299,947 МГц, DMSO-d6):7,94 (d, J=6,9 Гц, 2 Н), 7,86 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,9 Гц,1H), 3,83 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). 4-(1 Н-Пиразол-1-ил)бензонитрил(1110 мл) нагревали при 120 С в течение 7 ч. Суспензию охлаждали до 25 С и добавляли воду (2920 мл). Реакционную смесь экстрагировали МТВЕ (31460 мл) и объединенные экстракты промывали водой(31460 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (1460 мл). Органическую фазу концентрировали при атмосферном давлении до тех пор, пока температура сосуда не увеличилась до 65 С. В течение- 20017297 30 мин при 60-65 С добавляли гептан (1700 мл) и затем собирали еще 300 мл дистиллята. Раствор перемешивали при 60-65 С в течение 15 мин, а затем охлаждали до менее 5 С. Суспензию фильтровали, промывали гептаном (2200 мл) и сушили под вакуумом до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (245,3 г, 87%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6,51 (q, 1 Н), 7,71 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,98 (d,1H). 4-[5-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]бензонитрил-202 С. В течение 140 мин, поддерживая внутреннюю температуру -202 С, добавляли гексиллитий(2,3 М, 1,542 л, 1,2 экв.). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -202 С в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до -502 С, а потом медленно в течение 13 мин добавляли раствор бензонитрила (325 мл) в THF (2,4 л), поддерживая температуру -502 С. После завершения добавления смесь перемешивали при -502 С в течение 2,5 ч. К реакционной смеси в течение 66 мин, поддерживая температуру -502 С, добавляли изопропилпинаколборат-(2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил 1,3,2-диоксаборолан) (753,4 мл, 1,25 экв.) с последующей промывкой линии THF (0,3 л). После завершения добавления смесь оставляли перемешиваться в течение 45 мин. Затем смесь оставляли нагреваться до -15 С. В течение 45 мин, поддерживая температуру менее 0 С, добавляли уксусную кислоту (0,51 л, 1 экв.). Затем смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре от 0 до -5 С. Затем в течение 1,5 ч,поддерживая температуру от 0 до -5 С, добавляли воду (1,5 л), а потом добавляли дополнительное количество воды (4,5 л) в течение 1 ч. После завершения добавления воды смесь перемешивали при температуре от 0 до -5 С в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали, четыре раза промывали холодной водой (1000 мл), а затем сушили в вакуумной печи при 40 С до постоянной массы с получением 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]бензонитрила (566 г, 64%). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,30 (s, 12H), 6,97 (d, 1H), 7,73 (m, 5H). Метил-6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксилат 1-ил]-бензонитрил (503 г, 1,536 экв.), ацетат натрия (273,1 г, 3 экв.), дихлор-1,1-бис-(ди-третбутилфосфино)ферроцен-палладий (36,1 г, 0,05 экв.) и DMF (4,35 л) загружали в реакционный сосуд в инертной атмосфере и нагревали до 50 С. После достижения температуры добавляли воду (20 мл, 1 экв.) и смесь перемешивали в течение 9 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до 20-25 С и затем добавляли к воде (21,8 л) в течение периода времени 2 ч. Смесь перемешивали при 20-25 С в течение 30 мин, а затем путем фильтрования выделяли продукт. Осадок на фильтре промывали водой (24,3 л) и трет-бутилметиловым эфиром (24,3 л), а затем сушили в течение ночи под вакуумом при 20-25 С с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (493 г). Далее неочищенный продукт (493 г) очищали путем растворения в ацетонитриле (9,7 л) и пропускания через два фильтра CUNO. Фильтры промывали ацетонитрилом (25 л). Объединенные органические фазы обрабатывали акцептором Smopex 111 (98,6 г), перемешивая при 50 С в течение 10 ч, а затем фильтровали через диоксид кремния (60 , 230-400 меш, 2,46 кг). Диоксид кремния снова промывали ацетонитрилом (24,9 л). Объединенные ацетонитрильные растворы концентрировали до приблизительно 2,5 л. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (5 л) и затем удаляли путем перегонки. Этот процесс повторяли еще дважды. Получающуюся в результате суспензию фильтровали и продукт промывали трет-бутилметиловым эфиром (1 л) с получением чистого указанного в заголовке соединения (398,5 г, 73%). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):7,82-7,80 (m, 2H), 7,75-7,70 (m, 3H), 7,58-7,53 (m, 2 Н), 7,44 (s, 1H), 7,34 1-(4-Хлорфенил)-1H-пиразол получали из 1-бром-4-хлорбензола и пиразола в соответствии со способом Cristau et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 4, 695-709. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):8,53 (d, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,88 (d, J=9,6 Гц, 2 Н), 7,76 (d, J=2,1 Гц, 1 Н),7,55 (d, J=9,2 Гц, 2 Н), 6,56 (t, J=2,1 Гц, 1H) млн-1. ХИАД-МС m/z: 179,1 (основной фрагмент) [МН+]. В сухой колбе 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (0,30 мл, 1,8 ммоль) в безводном THF (10 мл) в атмосфере аргона обрабатывали 1,6 М раствором н-бутиллития в гексанах (1,1 мл, 1,8 ммоль) при -76 С в течение 2 мин. После перемешивания в течение 5 мин при -76 С добавляли раствор 1-(4-хлорфенил)-1Hпиразола (0,21 г, 1,1 ммоль) в безводном THF (2 мл) в течение 4 мин. После перемешивания в течение 20 мин при -76 С сразу добавляли хлорид трибутилолова (0,30 мл, 1,11 ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивали при -76 С в течение 10 мин и при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем гасили путем добавления метанола (1 мл). Смесь концентрировали при помощи роторного испарителя, остаток переносили в воду (20 мл) и промывали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при помощи роторного испарителя. Очистка неочищенного продукта флэшхроматографией на диоксиде кремния с этилацетатом/н-гептаном (1:7) в качестве элюента позволила получить 1-(4-хлорфенил)-5-трибутилстаннил-1 Н-пиразол (0,20 г, 40%) в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):7,77 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,42 (d, J=8,7 Гц, 2 Н),6,54 (d, J=1,7 Гц, 1H), 1,40-1,10 (m's, 12H), 0,97-0,85 (m, 6H), 0,79 (t, J=7,2 Гц, 9 Н) млн-1. ХИАД-МС m/z: 469,1 (основной фрагмент) [МН+]. Метил-6-йод-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилат (ИВ 1,0,133 г, 0,304 ммоль), 1-(4-хлорфенил)-5-трибутилстаннил-1H-пиразол (0,16 г, 0,33 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,011 г, 0,015 ммоль) и безводный THF (1,5 мл) во флаконе трижды последовательно нагревали (в общей сложности 55 мин) в микроволновом реакторе (Biotage) при 130 С до израсходования большей части ИВ, содержащего йод. Темный раствор концентрировали досуха с диоксидом кремния и наносили на колонку с диоксидом кремния. Флэш-хроматография с этилацетатом/нгептаном (от 1:4 до 2:1) позволила получить метил-6-[2-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилат (0,0915 г, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3CN):7,88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,66(br s, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (m, 4H), 6,61 (d, J=2,1 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,83 (s, 3H) млн-1. ХИАД-МС m/z: 489,0 (основной фрагмент) [МН+]. Метил-6-[1-(4-хлорфенил)пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксилат (0,0915 г, 0,187 ммоль) растворяли в 7 М аммиаке в метаноле (4,0 мл,28 ммоль) и нагревали в микроволновом реакторе (Biotage) при 60 С в течение 7 мин. Фиолетовый раствор концентрировали при помощи роторного испарителя. Неочищенный продукт очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка Kromasil С 18) с ацетонитрилом-водой (от 60 до 97% Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием способа, аналогичного описанному для примера 1. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):8,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,09 (dd, J=8,1/2,5 Гц, 1 Н), 7,997,79 (m, 7 Н), 7,72 (bs, 1H), 6,73 (d, 7=1,7 Гц, 1 Н), 1,85 (s, 3H). ХИАД-МС m/z: 475,0 [МН+]. Пример 4. 6-[1-(4-Цианофенил)-3-метил-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием способа, аналогичного описанному для примера 1. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):8,07 (bs, 1H), 7,96-7,83 (m, 5H), 7,77 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,69 (bs, 1H),7,62 (d,J=8,8 Гц, 2H), 6,57 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,85 (s, 3H). ХИАД-МС m/z: 479,1 [MH+]. Пример 5. 4-(3-Цианофенил)-6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-Н-циклопропил-5-метил-3 оксо-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием способа, аналогичного описанному для примера 2. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):0,42 (dt, 2H), 0,68 (td, 1H), 1,90 (s, 2H), 2,76 (квинтет, 1 Н), 3,32 (s,3H), 6,75 (d, 1H), 7,65 (dt, 2H), 7,77-7,93 (m, 4H), 8,02 (d, 1H), 8,06 (dt, 1H), 8,65 (d, 1H). ХИАД-МС m/z: 462,1 [MH+]. Пример 6. 6-(1-(4-Цианофенил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-1 Н-имидазол-2-ил)-5-метил-3-оксо-4-(3(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид- 23017297 4-Фторбензонитрил (7,0 г, 58 ммоль) и 2-метилпропан-1,2-диамин (14 г, 160 ммоль) нагревали в герметичном флаконе в микроволновом реакторе (Biotage) при 180 С в течение 25 мин двумя партиями. Каждую партию растворяли в метаноле (50 мл) и затем концентрировали с использованием диоксида кремния досуха. Флэш-хроматография каждой партии на диоксиде кремния с чистым ацетонитрилом и 2% триэтиламина в ацетонитриле в качестве элюентов позволила получить 4-(2-амино-2 метилпропиламино)бензонитрил (9,58 г, объединенный выход 88%) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):7,41 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 6,71 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 6,49 (t, J=6,0 Гц, 1H),2,93 (d, J=6,0 Гц, 2 Н), 1,04 (s, 6H) млн-1. ХИАД-МС m/z: 190,0 [МН+]. В пробирке для работы под давлением из нержавеющей стали (Парра), снабженной внутренним цилиндрическим стеклянным сосудом и магнитной мешалкой, смешивали метил-6-йод-5-метил-3-оксо-4(3-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилат (ИВ 1, 1447 мг, 3,3 ммоль), 4-(2-амино-2 метилпропиламино)бензонитрил (750 мг, 4,0 ммоль), триэтиламин (3,2 мл, 23 ммоль) и ацетонитрил(35 мл). Смесь продували аргоном в течение 10 мин. После добавления бис-(трибутилфосфин)палладия(120 мг, 0,23 ммоль) пробирку для работы под давлением закрывали, вакуумировали и заполняли монооксидом углерода последовательно пять раз. Содержимое пробирки для работы под давлением перемешивали в атмосфере монооксида углерода (6,5 бар (650 кПа при 50 С в течение 9 ч. Анализ методомLC-MS показал приблизительно 50%-ную конверсию до желаемого продукта и непрореагировавший ИВ. Темный красно-коричневый раствор концентрировали досуха, растворяли в этилацетате (200 мл), промывали водой (250 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с диоксидом кремния досуха. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с этилацетатом/н-гептаном (1:3 и 1:1) в качестве элюентов позволила получить метил-6-(1-(4-цианофениламино)-2-метилпропан-2 иламино)-5-метил-3-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилат (0,38 г, 22%) в виде желтого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):7,93 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,92 (br s, 1H), 7,85 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (br s,1H), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,42 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,67 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H),3,48 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,41 (s, 6 Н) млн-1. ХИАД-МС m/z: 528,0 (основной фрагмент) [МН+]. Пентаоксид фосфора (0,81 г, 5,7 ммоль) одной порцией добавляли к перемешиваемому раствору метил-6-(1-(4-цианофениламино)-2-метилпропан-2-илкарбамоил)-5-метил-3-оксо-4-(3(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилата (0,50 г, 0,95 ммоль) и сухого ацетонитрила(10 мл) в атмосфере аргона при 60 С. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и вливали в перемешиваемую смесь этилацетата (50 мл), насыщенного бикарбоната натрия (30 мл) и воды (10 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу неоднократно промывали этилацетатом (350 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (140 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением светло-коричневого стекла (0,633 г). Очистка препаративной HPLC (колонка XBridge) с 40-95% ацетонитрилом в воде в качестве элюента позволила получить метил-6-(1-(4-цианофенил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2 ил)-5-метил-3-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилат (0,259 г, 54%) в виде бежевого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):8,06 (br s, 1 Н), 8,02 (br s, 1H), 7,96 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (t, J=8,0 Гц,1 Н), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7,69 (br s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,96 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 3,836 (d, JAB=9,6 Гц,1 Н), 3,782 (d, JBA=9,6 Гц, 1 Н), 2,10 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H)млн-1. ХИАД-МС m/z: 510,0 (основной фрагмент) [МН+]. Метил-6-(1-(4-цианофенил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-5-метил-3-оксо-4-(3(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилат (0,26 г, 0,51 ммоль) в метаноле (5 мл) и 7,0 М аммиак в метаноле (14 мл, 98 ммоль) перемешивали в герметичной стеклянной пробирке при 60 С в течение 60 мин и при КТ в течение 45 мин. Раствор концентрировали при помощи роторного испарителя с получением неочищенного продукта в виде темно-красной пленки. Очистка препаративной HPLC с обращенной фазой (колонка XTerra) с ацетонитрилом-водой (с добавленным аммиаком) в качестве элюента позволила получить желтое твердое вещество (0,156 г). Продукт перемешивали с абсолютным этанолом (2,8 мл) в герметичной пробирке при 60 С в течение 3,5 ч, при 40 С в течение ночи и при КТ в течение ночи. Твердый продукт отфильтровывали, промывали небольшими объемами абсолютного этанола и сушили при 65 С и 0,1 мм рт.ст. (примерно 13 Па) в течение ночи с получением 6-(1-(4 цианофенил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-5-метил-3-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида (0,116 г, 48%) в виде светло-желтого твердого вещества. Чистота в соответствии с HPLC: 99-100%. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):8,03 (br s, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,96 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (t, J=8,0 Гц,1 Н), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,96 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 3,847 (d, JAB=9,6 Гц,1 Н), 3,795 (d, JBA=9,6 Гц, 1 Н), 2,10 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) млн-1. ХИАД-МС m/z: 495,1 (основной фрагмент) [МН+].- 24017297 Исходное вещество ИВ 1. Метил-6-йод-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилат. 3-Трифторметиланилин (5,0 г, 31 ммоль) и триэтиламин (3,54 г, 35 ммоль) растворяли в DCM(60 мл, сухой). Смесь охлаждали на льду и к перемешиваемому раствору по каплям добавляли раствор этилоксалилхлорида (4,36 г, 32 ммоль) в DCM (15 мл). После завершения добавления реакционную смесь оставляли на 10 мин. Реакционную смесь промывали водой (50 мл), затем промывали рассолом (30 мл) и органическую фазу сушили над Na2SO4. Фильтрование и упаривание позволили получить этилоксо[3(трифторметил)фенил]аминоацетат (8,04 г, 99%) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):11,09 (s, 1 Н), 8,19 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7,61 (t, J=8,1 Гц,1H), 7,51 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,32 (q, J=7,5 Гц, 2 Н), 1,32 (t, J=7,0 Гц, 3H). ХИАД-МС m/z: 262,0 [МН+]. Этилоксо[3-(трифторметил)фенил]аминоацетат (8,04 г, 30,7 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл,99,5%). К перемешиваемому раствору одной порцией добавляли 1-амино-2-пропанол (рацемический,2,32 г, 31 ммоль) и смесь нагревали до образования флегмы в течение 90 мин. Смесь оставляли охлаждаться и упаривали досуха с получением N-(2-гидроксипропил)-N'-[3-(трифторметил)фенил]этандиамида(8,80 г, 99%) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):10,99 (bs, 1 Н), 8,77 (t, J=6,3 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,2 Гц,1H), 7,60 (t, J=8,1 Гц, 1 Н), 7,49 (d, J=7,5 Гц, 1 Н), 4,91 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,78 (p, J=5,7 Гц, 1H), 3,20-3,12 (m,2H), 1,05 (d, J=6,3 Гц, 3H). ХИАД-МС m/z: 273,1 [MH+-18].CH3CN (50 мл) и воде (7 мл). К перемешиваемому раствору добавляли NaBrO3 (1,15 г, 7,58 ммоль) и раствор RuCl3H2O в CH3CN (3 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и протекание реакции контролировали при помощи LC-MS и TLC. Органический растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между DCM (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу сушили с Na2SO4 и после фильтрования и упаривания получали N-(2-оксопропил)-N'-[3-(трифторметил)фенил]этандиамид (2,0 г, 91%) в виде серобелого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):11,04 (s, 1H), 9,08 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,1 Гц,1H), 7,61 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,50 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,09 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,14 (s, 3H).N-(2-Оксопропил)-N'-[3-(трифторметил)фенил]этандиамид (1,6 г, 5,5 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (15 мл) помещали во флакон (20 мл). К этому раствору добавляли концентрированную серную кислоту (40 капель), колбу герметично закрывали и нагревали при перемешивании до 100 С в течение 90 мин. Добавляли еще 40 капель серной кислоты и реакционную смесь оставляли подвергаться взаимодействию в течение еще 90 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и под вакуумом удаляли уксусную кислоту. Остаток распределяли между EtOAc (60 мл) и водой (40 мл). Водную фазу нейтрализовали путем добавления раствора NaOH до рН 6-7. Органическую фазу сушили и после фильтрования и упаривания получали неочищенный продукт, который очищали на диоксиде кремния с получением 6-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиразин-2,3-диона (1,1 г, 74%) в виде желтоватого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):11,24 (bs, 1H), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,77 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (d,J=7,8 Гц, 1H), 6,30 (d, J=5,2 Гц, 1H), 1,61 (d, J=1,1 Гц, 3H). ХИАД-МС m/z: 271,0 [МН+]. 6-Метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиразин-2,3-дион (0,52 г, 1,92 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (10 мл) помещали во флакон (20 мл). К получающейся в результате суспензии осторожно добавляли оксалилбромид (0,53 мл, 1,24 г, 5,75 ммоль). Во время добавления образовывалась пена, после того, как пена осела, начинали перемешивание. Добавляли DMF (3 капли), флакон герметично закрывали и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли еще одну порцию оксалилбромида (0,2 мл, 0,46 г,2,23 ммоль) и DMF (3 капли) и взаимодействие осуществляли в течение еще 24 ч. Смесь распределяли между DCM (20 мл) и водой (20 мл) и сушили органическую фазу. Фильтрование и упаривание позволили получить неочищенный продукт, который очищали на диоксиде кремния с получением 3-бром-6 метил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразин-2(1 Н)-она (0,59 г, 93%). 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):7,96 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,83 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,77 (d,J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 1,84 (s, 3H). ХИАД-МС m/z: 232,9 и 234,9 [MH+]. В стальной реактор высокого давления (Парра) с входом для газа СО загружали 3-бром-6-метил-1[3-(трифторметил)фенил]пиразин-2(1 Н)-он (0,25 г, 0,75 ммоль), Pd(OAc)2 (0,015 г, 0,067 ммоль), PPh3(0,030 г, 0,11 ммоль) и метанол (25 мл). К этой смеси добавляли триэтиламин (0,5 мл, 0,36 г, 3,6 ммоль) и магнитную мешалку. Реактор продували СО и к системе прикладывали давление 6 атм (примерно 0,6 МПа) СО. Реактор нагревали при перемешивании до 90 С, смесь интенсивно перемешивали и реакционную смесь оставляли подвергаться взаимодействию в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния с получением метил-5-метил-3-оксо-4-[3- 25017297(1,5 г,4,8 ммоль), сухой DCM (7,0 мл), трифторуксусную кислоту (3,0 мл) и N-йодсукцинимид (1,0 г,4,5 ммоль) смешивали и перемешивали при КТ в темноте (колбу покрывали алюминиевой фольгой). Через 5 ч добавляли воду (5 мл) и смесь концентрировали при помощи роторного испарителя. Еще раз добавляли воду (3 мл) и смесь концентрировали, как описано выше. Получающуюся в результате смесь разбавляли ацетонитрилом до суммарного объема 50 мл. Очистка препаративной HPLC с ацетонитрилом-водой в качестве элюента (нейтральный элюент) позволила получить метил-6-йод-5-метил-3-оксо-4[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилат (0,905 г, 46%) в виде желтого кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):7,93 (br s, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,84 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,75 (d,J=7,6 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). ХИАД-МС m/z: 438,8 (MH+). Исходное вещество ИВ 2. Метил-6-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксилат Метил-6-йод-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксилат (ИВ 1,1,2 г, 2,8 ммоль), димер аллилпалладий(II)-хлорида (0,0072 г), 10% по массе три(трет-бутил)фосфина в гексане (2,1 мл) и безводный DMF (3,0 мл) перемешивали до получения прозрачного раствора. Добавляли диэтил-ацеталь пропаргилальдегида (0,44 мл, 3,1 ммоль) в безводном DMF (2,3 мл), а затем 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (0,63 г, 5,6 ммоль) небольшими порциями. Красный раствор продували сухим аргоном в течение 5 мин и затем перемешивали в атмосфере аргона при КТ. Через 4 ч растворитель выпаривали с использованием масляного насоса. Остаток переносили в ацетонитрил (10 мл), фильтровали через стекловату и затем концентрировали с диоксидом кремния. Хроматография на диоксиде кремния с этилацетатом-гептанами (1:10 и 1:2) в качестве элюентов позволила получить указанное в заголовке соединение (0,46 г, 37%) в виде желтого масла. 1 Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2):7,84 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,43 (d,J=8,4 Гц, 1H), 5.47 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80-3,71 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,23 (t, J=7,2 Гц,6 Н). ХИАД-МС m/z: 439 (МН+), 393 (М-45). Анализ человеческой нейтрофильной эластазы с использованем FRET (резонансный перенос энергии флуоресценции) с гашением. В анализе используют человеческую нейтрофильную эластазу (HNE), очищенную от сыворотки(Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841). HNE хранили в 50 мМ ацетате натрия (NaOAc), 200 мМ хлориде натрия (NaCl), pH 5,5, с добавлением 30% глицерина при-20 С. Использовали протеазный субстрат Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64). Субстрат хранили в диметилсульфоксиде (DMSO) при -20 С. Добавления в анализе осуществляли следующим образом: тестируемые соединения и контроли добавляли в черные 96-луночные плоскодонные планшеты (Greiner 655076), 1 мкл в 100% DMSO, а затем 30 мкл HNE в буфере для анализа с детергентом 0,01% Triton (товарный знак) Х-100. Состав буфера для анализа: 100 мМ трис-(гидроксиметил)аминометан (TRIS) (рН 7,5) и 500 мМ NaCl. Фермент и соединения инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли 30 мкл субстрата в буфере для анализа. Смесь инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Концентрации фермента HNE и субстрата во время инкубирования составляли 1,7 нМ и 100 мкМ соответственно. Анализ затем останавливали путем добавления 60 мкл стоп-раствора(140 мМ уксусная кислота, 200 мМ монохлорацетат натрия, 60 мМ ацетат натрия, рН 4,3). Флуоресценцию измеряли на приборе Wallac 1420 Victor 2 при следующих установках: возбуждение 380 нм, эмиссия 460 нм. Значения IC50 (50%-ная ингибирующая концентрация) определяли путем подгонки кривой Xlfit с- 26017297 использованием модели 205. При тестировании с помощью вышеприведенного скрининга, соединения из примеров демонстрировали значения IC50 в отношении ингибирования активности человеческой нейтрофильной эластазы менее чем 30 мкМ, что указывает на то, что соединения по изобретению, как полагают, обладают полезными терапевтическими свойствами. Конкретные результаты представлены в таблице. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, выбранное из 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида,6-[1-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида,6-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида,6-[1-(4-цианофенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида,4-(3-цианофенил)-6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-N-циклопропил-5-метил-3-оксо-3,4 дигидропиразин-2-карбоксамида и 6-(1-(4-цианофенил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-5-метил-3-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида,или фармацевтически приемлемая соль любого из них. 2. Соединение по п.1, представляющее собой 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3 оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1, представляющее собой 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3 оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид. 4. Соединение по п.1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5-метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин 2-карбоксамида. 5. Соединение по п.1, представляющее собой форму А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида и охарактеризованное как имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 8,0; 15,9 и 17,82, где указанную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке измеряют с использованием CuK-излучения. 6. Соединение по п.1, представляющее собой форму А 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида и охарактеризованное как имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 7,4; 8,0; 10,7; 15,9; 16,2; 17,6; 17,8; 21,6; 22,8 и 24,92, где указанную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке измеряют с использованием CuK-излучения. 7. Соединение по п.1, представляющее собой форму В 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида и охарактеризованное как имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 18,0; 18,2 и 24,72, где указанную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке измеряют с использованием CuK-излучения. 8. Соединение по п.1, представляющее собой форму В 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида и охарактеризованное как имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 12,5; 14,3; 14,4; 15,7; 17,5; 18,0; 18,2; 18,8; 22,2 и 24,72, где указанную картину дифракции рентгенов- 27017297 ских лучей на порошке измеряют с использованием CuK-излучения. 9. Соединение по п.1, представляющее собой форму С 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида и охарактеризованное как имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 7,6; 20,1 и 22,92, где указанную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке измеряют с использованием CuK-излучения. 10. Соединение по п.1, представляющее собой форму С 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида и охарактеризованное как имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 7,6; 8,6; 10,7; 12,1; 16,6; 17,1; 20,1; 20,2; 22,7 и 22,92, где указанную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке измеряют с использованием CuK-излучения. 11. Соединение по п.1, представляющее собой форму D 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида и охарактеризованное как имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 7,4; 10,6 и 18,22, где указанную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке измеряют с использованием CuK-излучения. 12. Соединение по п.1, представляющее собой форму D 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида и охарактеризованное как имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 7,4; 10,6; 17,3; 18,2; 18,5; 21,4; 22,8; 23,1; 24,8 и 24,92, где указанную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке измеряют с использованием CuK-излучения. 13. Соединение по п.1, представляющее собой форму Е 6-[1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида и охарактеризованное как имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 7,4; 10,1 и 19,02, где указанную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке измеряют с использованием CuK-излучения. 14. Соединение по п.1, представляющее собой форму Е 6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамида и охарактеризованное как имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую специфические пики при 6,9; 7,4; 10,1; 14,7; 15,0; 15,7; 16,4; 19,0; 19,3 и 22,52, где указанную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке измеряют с использованием CuK-излучения. 15. Соединение по п.1, представляющее собой 6-[1-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-5-метил-3 оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль. 16. Соединение по п.1, представляющее собой 6-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль. 17. Соединение по п.1, представляющее собой 6-[1-(4-цианофенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил]-5 метил-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль. 18. Соединение по п. 1, представляющее собой 4-(3-цианофенил)-6-[1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол 5-ил]-N-циклопропил-5-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль. 19. Соединение по п.1, представляющее собой 6-(1-(4-цианофенил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Hимидазол-2-ил)-5-метил-3-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропиразин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 или 2 вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.