Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, имеющее общую формулу (I), или его фармакологически приемлемая соль

Рисунок 1

в которой R1 обозначает C1-C8-алкил, замещенный C1-C8-алкил, C1-C6-алкокси, (C1-C6-алкил)карбонил, C5-C6-циклоалкил, замещенный C5-C6-циклоалкил, фенил, замещенный фенил, пиридил или тетрагидропиранил, заместитель(и) каждой группы в R1 представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей a;

R2 обозначает атом водорода;

R3 обозначает C1-C6-алкил или C3-C8-циклоалкил;

R4 обозначает атом водорода;

R5 обозначает атом водорода;

R6 обозначает атом водорода;

R7 обозначает C1-C6-алкил;

R8 обозначает C1-C6-алкил;

X представляет собой группу, имеющую формулу (II)

Рисунок 2

А обозначает одну из следующих групп:

Рисунок 3

Y обозначает простую связь;

В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (V)

Рисунок 4

в которой D обозначает фенил;

X2 обозначает группу, имеющую формулу -O-;

R10 обозначает метил или C1-C3-алкил, замещенный метоксигруппой, и

заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей a; и

группа заместителей a представляет собой группу, состоящую из C1-C2-алкила, галоген C1-C2-алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, метоксикарбонила, карбамоила и галогена.

2. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, в котором

R1 обозначает C1-C8-алкил, замещенный C1-C8-алкил, C5-C6-циклоалкил, замещенный C5-C6-циклоалкил, фенил, замещенный фенил, пиридил или тетрагидропиранил;

заместитель(и) каждой группы в R1 представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей a1;

группа заместителей a1 представляет собой группу, состоящую из C1-C2-алкила, галоген C1-C2-алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, карбамоила и галогена.

3. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, в котором

R1 обозначает C1-C6-алкил, замещенный C1-C6-алкил, C5-C6-циклоалкил, замещенный C5-C6-циклоалкил, фенил или замещенный фенил (в котором заместитель(и) представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей a2);

группа заместителей a2 представляет собой группу, состоящую из C1-C2-алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы и карбамоила.

4. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R1обозначает C3-C6-алкил или C5-C6-циклоалкил.

5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармакологически приемлемая соль, в котором

R3 обозначает C1-C6-алкил или циклопропил и

R4 обозначает атом водорода.

6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармакологически приемлемая соль, в котором

R3 обозначает C1-C6-алкил и

R4 обозначает атом водорода.

7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором А обозначает группу

Рисунок 5

8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором А обозначает группу

Рисунок 6

9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармакологически приемлемая соль, в котором

R7 обозначает C1-C4-алкил и

R8 обозначает C1-C4-алкил.

10. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R7 и R8обозначают метильные группы.

11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармакологически приемлемая соль, в котором

В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (Va)

Рисунок 7

в которой Da представляет собой фенил;

X2a обозначает группу, имеющую формулу -O-;

R10a обозначает метил или C1-C3-алкил, замещенный метоксигруппой;

заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей a5; и

группа заместителей a5 представляет собой C1-C2-алкил, галоген C1-C2-алкил, метокси и галоген.

12. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, в котором

R1 обозначает C1-C6-алкил, замещенный C1-C6-алкил, C5-C6-циклоалкил, замещенный C5-C6-циклоалкил, фенил или замещенный фенил (в котором заместитель(и) каждой группы R1представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей a2);

R2 обозначает атом водорода;

R3 обозначает C1-C6-алкил;

R4 обозначает атом водорода;

R5 и R6обозначают атомы водорода;

R7 обозначает метил;

R8 обозначает метил;

Y обозначает простую связь и

В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (Vb)

Рисунок 8

в которой Db представляет собой фенил;

X2b обозначает группу, имеющую формулу -O-;

R10b обозначает метил C1-C3-алкил, замещенный метоксигруппой;

заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей a1;

группа заместителей a1 представляет собой группу, состоящую из C1-C2-алкила, галоген C1-C2-алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, карбамоила и галогена; и

группа заместителей a2 представляет собой группу, состоящую из C1-C2-алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы и карбамоила.

13. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, в котором

R1 обозначает C3-C6-алкил или C5-C6-циклоалкил;

R2 обозначает атом водорода;

R3 обозначает C1-C4-алкил;

R4 обозначает атом водорода;

R5 и R6обозначают атомы водорода;

R7 обозначает метил;

R8 обозначает метил;

Y обозначает простую связь;

В обозначает фенил, замещенный фенил (в котором заместитель(и) представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей a5) или группу, имеющую формулу (Vc)

Рисунок 9

в которой Dc представляет собой фенил;

X2c обозначает группу, имеющую формулу -O-;

R10c обозначает замещенный C1-C3-алкил, замещенный метоксигруппой; и

группа заместителей a5 представляет собой C1-C2-алкил, галоген C1-C2-алкил, метокси и галоген.

14. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

бутиламид (2S,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты,

бутиламид (2S,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты,

[(S)-2-метилбутил]амид (2S,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты,

циклопентиламид (2S,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты,

изобутиламид (2S,4S,5S)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты,

(2,2-диметилпропил)амид (2S,4S,5S)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты,

(2,2-диметилпропил)амид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты,

(2,2-диметилпропил)амид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты,

(2,2-диметилпропил)амид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты,

(2,2-диметилпропил)амид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты,

(2,2-диметилпропил)амид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты,

(2,2-диметилпропил)амид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты,

циклогексиламид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты,

циклогексиламид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты,

циклогексиламид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты,

циклопентиламид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты,

[(S)-2-метилбутил]амид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты,

циклопентиламид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты и

циклопентиламид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

16. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина.

17. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения или профилактики гипертензии.

18. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина.

19. Применение по п.18, в котором заболеванием является гипертензия.

20. Способ лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина, включающий введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемой соли.

21. Способ по п.20, в котором заболеванием является гипертензия.

22. Способ по п.20 или 21, в котором теплокровным животным является человек.


Текст

Смотреть все

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки Настоящее изобретение позволяет получить превосходное гипотензивное лекарственное средство. Лекарственное средство согласно настоящему изобретению включает соединение, имеющее общую формулу (I) и т.п. в которой R1 - Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный алкенил, в случае необходимости замещенный циклический углеводород, в случае необходимости замещенный гетероцикл и т.п.; R2 - Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный алкенил, в случае необходимости замещенный циклоалкил и т.п.;R3, R4 - Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный алкенил, в случае необходимости замещенный циклоалкил и т.п.; R5, R6 - Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный циклоалкил, в случае необходимости замещенный алкокси и т.п.; R7, R8 - Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный циклоалкил и т.п.; X - формула (II) и т.п.; А - в случае необходимости замещенный циклический углеводород, в случае необходимости замещенный гетероцикл и т.п.; Y простая связь, в случае необходимости замещенный алкилен, в случае необходимости замещенный алкенилен, -(СН 2)a-X1-(СН 2)b- (X1 - формула -NH-, -О- и т.п.; a, b - 0-5) и т.п.; В - в случае необходимости замещенный циклический углеводород, в случае необходимости замещенный гетероцикл и т.п. 015664 Область техники Настоящее изобретение относится к новому циклическому соединению амина или к его фармакологически приемлемой соли, имеющему превосходную ренинингибирующую активность и которое может быть использовано в качестве лекарственного средства [в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) артериальной гипертензии]; к ингибитору ренина, включающему циклическое соединение амина или его фармакологически приемлемую соль; к фармацевтической композиции, предпочтительно фармацевтической композиции для лечения или профилактики артериальной гипертензии, содержащей циклическое соединение амина или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; к применению циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции, предпочтительно фармацевтической композиции для лечения или профилактики указанного заболевания; к способу лечения или профилактики заболевания, предпочтительно указанного заболевания,включающему введение теплокровному животному (в частности, человеку) фармакологически эффективного количества циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли; к способу получения циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли. Уровень техники Артериальную гипертензию определяют в справочниках ВОЗ/МОГ как симптом с систолическим кровяным давлением 140 мм рт.ст. или более или с диастолическим кровяным давлением 90 мм рт.ст. или более. Сообщается, что в настоящее время приблизительно 40 млн пациентов в Японии и приблизительно 1 млрд пациентов в мире страдают от артериальной гипертензии (DicisionResources, Inc). Постоянная артериальная гипертензия вызывает геморрагию мозга, инфаркт мозга, аневризму аорты, нефросклероз, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и т.п. и в конце концов приводит к смерти. Широкомасштабные клинические испытания показывают, что введение гипотензивного лекарственного средства ингибирует эти заболевания. В настоящее время предпринимаются усилия по активному понижению кровяного давления введением гипотензивного лекарственного средства, физическими упражнениями, оздоровлением пищевых привычек и т.п.; однако желательны и другие средства достижения достаточного регулирования давления крови. Главным механизмом артериальной гипертензии является активация системы ренин-ангиотензин(далее иногда называемой системой R-A). Система R-A является типичной вазопрессорной системой в живом организме, которая увеличивает кровяное давление, сохраняя натрий (минерализация) в организме для увеличения объема циркулирующей крови или сокращения гладкой мускулатуры сосудов. В системе R-A ренин преобразует ангиотензиноген в ангиотензин I, и ангиотензинпревращающий фермент(далее иногда называемый АСЕ) превращает ангиотензин I в ангиотензин II. Предполагается, что ангиотензин II действует на рецепторы ангиотензина типа 1 (далее иногда называемые AT1), вызывая вазоконстрикцию, пролиферацию клеток или продукцию коллагена, и вызывает артериальную гипертензию и последующую органную недостаточность. В настоящее время в качестве гипотензивных лекарственных средств используются ингибиторы АСЕ, ингибирующие продукцию ангиотензина II (далее иногда называемые ACEI), и блокаторы рецептора ангиотензина, ингибирующие стимулы для AT1 (далее иногда называемые ARB). Известно, что эти лекарственные средства имеют значительные гипотензивные и органопротективные эффекты. Ренин является аспарагинпротеазой, преобразующей ангиотензиноген в ангиотензин I, и, как считают, является ограничивающим ферментом в системе R-A. Соответственно считается, что ингибиторы ренина эффективно ингибируют систему R-A и, как ожидают, будут иметь тот же самый гипотензивный эффект, как ACEI и ARB (Circulation, 2005, vol. 112, p. 1012-18). Известны некоторые амидные соединения -аминогидроксиалкановой кислоты, имеющие ренинингибирующую активность (см., например, патентные документы 1 или 2). Также известно амидное соединение -аминогидроксиалкилалкановой кислоты, в котором атом углерода в положении 2(-положение) замещен атомом азота (см., например, патентные документы 3 или 4), или в котором атом углерода в положении 8 замещен атомом азота (см., например, патентный документ 5). Однако не было известно амидное соединение -аминогидроксиалкилалкановой кислоты, которое имеет циклическую группу в положении 7 или в котором атом углерода в положении 7 атома углерода замещен атомом азота. Соединение согласно настоящему изобретению значительно отличается по структуре от указанных известных соединений тем, что соединение по изобретению имеет циклическую группу в положении 7, или тем, что атом углерода в положении 7 замещен атомом азота. Патентный документ 1: Патент США 5559111. Патентный документ 2: Патент Японии 3240322. Патентный документ 3: WO 2005/070870. Патентный документ 4: WO 2005/090304.-1 015664 Патентный документ 5: WO 2005/051895. Раскрытие изобретения Авторы настоящего изобретения провели исследования нового циклического соединения амина для разработки превосходного гипотензивного лекарственного средства и обнаружили, что циклическое соединение амина, имеющее определенную структуру, или его фармакологически приемлемая соль имеет превосходные свойства в отношении ренинингибирующей активности, растворимости, пероральной абсорбции, концентрации в крови, метаболической стабильности, распределения в тканях, биодоступности(далее иногда называемой ВА), активности in vitro, активности in vivo, быстрого начала действия лекарственного средства, длительного эффекта лекарственного средства, физической стабильности, взаимодействия лекарственного средства, токсичности и т.п. и может быть использовано как лекарственное средство [в частности, лекарственное средство для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) артериальной гипертензии]. Настоящее изобретение было осуществлено на основании указанного открытия. Настоящее изобретение относится к новому циклическому соединению амина или к его фармакологически приемлемой соли, имеющему превосходную ренинингибирующую активность и которое может быть использовано как лекарственное средство [в частности, лекарственное средство для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) артериальной гипертензии]; к ингибитору ренина, включающему циклическое соединение амина или его фармакологически приемлемую соль; к фармацевтической композиции, предпочтительно фармацевтической композиции для лечения или профилактики артериальной гипертензии, содержащей циклическое соединение амина или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; к применению циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции, предпочтительно фармацевтической композиции для лечения или профилактики указанного заболевания; к способу лечения или профилактики заболевания, предпочтительно указанного заболевания,включающему введение теплокровному животному (в частности, человеку) фармакологически эффективного количества циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли; к способу получения циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится к следующему.(1) Соединение, имеющее общую формулу (I), или его фармакологически приемлемая соль в которой R1 обозначает C1-C8-алкил, замещенный C1-C8-алкил, C1-C6-алкокси, (C1-C6-алкил)карбонил,C5-C6-циклоалкил, замещенный C5-C6-циклоалкил, фенил, замещенный фенил, пиридил или тетрагидропиранил, заместитель(и) каждой группы в R1 представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей ; А обозначает одну из следующих групп:-2 015664 В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (V)R10 обозначает метил или C1-C3-алкил, замещенный метоксигруппой; заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей ; группа заместителейпредставляет собой группу, состоящую из C1-C2-алкила, галоген C1-C2 алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, метоксикарбонила, карбамоила и галогена. Предпочтительное соединение, имеющее общую формулу (I), представляет собой следующее.R1 обозначает C1-C8-алкил, замещенный C1-C8-алкил, C5-C6-циклоалкил, замещенный C5-C6 циклоалкил, фенил, замещенный фенил, пиридил или тетрагидропиранил; заместитель(и) каждой группы в R1 представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей 1; группа заместителей 1 представляет собой группу, состоящую из C1-C2-алкила, галоген C1-C2 алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, карбамоила и галогена.R1 обозначает C1-C6-алкил, замещенный C1-C6-алкил, C5-C6-циклоалкил, замещенный C5-C6 циклоалкил, фенил или замещенный фенил (в котором заместитель(и) представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей 2); группа заместителей 2 представляет собой группу, состоящую из C1-C2-алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы и карбамоила.(5) Соединение согласно любому из (1)-(4), в котором R3 обозначает C1-C6-алкил или циклопропил 4 и R обозначает атом водорода.(6) Соединение согласно любому из (1)-(4), в котором R3 обозначает C1-C6-алкил и R4 обозначает атом водорода.(7) Соединение согласно любому из (1)-(6), в котором А обозначает группу(8) Соединение согласно любому из (1)-(6), в котором А обозначает группу(9) Соединение согласно любому из (1)-(8), в котором R7 обозначает C1-C4-алкил и R8 обозначает(10) Соединение согласно любому из (1)-(8), в котором R7 и R8 обозначают метильные группы.(11) Соединение согласно любому из (1)-(10), в котором В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (Va)R10a обозначает метил или C1-C3-алкил, замещенный метоксигруппой; заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей 5; группа заместителей 5 представляет собой C1-C2-алкил, галоген C1-C2-алкил, метокси и галоген.(12) Соединение согласно любому из (1)-(10), в которомR1 обозначает C1-C6-алкил, замещенный C1-C6-алкил, C5-C6-циклоалкил, замещенный C5-C6 циклоалкил, фенил или замещенный фенил (в котором заместитель(и) каждой группы R1 представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей 2);Y обозначает простую связь; В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (Vb)R10b обозначает метил C1-C3-алкил, замещенный метоксигруппой; заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей 1; группа заместителей 1 представляет собой группу, состоящую из C1-C2-алкила, галоген C1-C6 алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, карбамоила и галогена; группа заместителей 2 представляет собой группу, состоящую из C1-C2-алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы и карбамоила.(13) Соединение согласно любому из (1)-(12), в которомY обозначает простую связь; В обозначает фенил, замещенный фенил (в котором заместитель(и) представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей 5) или группу,имеющую формулу (Vc)(14) Соединение согласно любому из (1)-(12), выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: бутиламид (2S,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси 2-изопропилгексановой кислоты,бутиламид(2R,4S,5S)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5 оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты,циклопентиламид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты и циклопентиламид (2R,4S,5S)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты. Настоящее изобретение также относится к следующему.(15) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из (1)-(14) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.(16) Фармацевтическая композиция согласно (15) для лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина.(17) Фармацевтическая композиция согласно (15) для лечения или профилактики гипертензии.(18) Применение соединения согласно любому из (1)-(14) или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина.(19) Применение согласно (18), в котором заболеванием является гипертензия.(20) Способ лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина, включающий введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества соединения согласно любому из (1)-(14) или его фармакологически приемлемой соли.(21) Способ согласно (20), в котором заболеванием является гипертензия, или(22) способ согласно любому из (20), (21), в котором теплокровным животным является человек. В общей формуле (I) согласно настоящему изобретению "C1-C8-алкил" представляет собой прямой или разветвленный алкил, имеющий 1-8 атомов углерода. Эта группа может представлять собой метил,этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил,3-пентил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил,1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 2,2-диметил-1-бутил,2,3-диметил-1-бутил, 1-гептил, 1-гептил или 1-октил, например предпочтительно C2-C7-алкил, более предпочтительно C3-C6-алкил, еще более предпочтительно C4-C6-алкил и наиболее предпочтительно 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-1-бутил или 2,2-диметил-1-пропил. В общей формуле (I) "C2-C6-алкенил" является прямой или разветвленной алкенильной группой,имеющей 2-6 атомов углерода и имеющей одну или более углерод-углеродных двойных связей. Эта группа может, например, представлять собой винил, 2-пропенил (аллил), 2-бутенил, 2-пентенил, 3-метил 2-бутенил, 2-гексенил или 3-метил-2-пентенил. "C2-C6-алкенил" в R1 предпочтительно представляет собой C3-C6-алкенил и более предпочтительно C4-C6-алкенил. "C2-C6-алкенил" в R2, R3 и R4 предпочтительно представляет собой C2-C4-алкенил и более предпочтительно C2-C3-алкенил. "C2-C6-алкенил" в R10 предпочтительно представляет собой C2-C4-алкенил и более предпочтительно C3-C4-алкенил. В общей формуле (I) "C2-C6-алкинил" является прямой или разветвленной алкинильной группой,имеющей 2-6 атомов углерода и имеющей одну или более углерод-углеродных тройных связей. Эта группа может представлять собой, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил,1-пентинил, 2-пентинил или 1-гексинил. "C2-C6-алкинил" в R1 предпочтительно представляет собой C3C6-алкинил и более предпочтительно C4-C6-алкинил. "C2-C6-алкинил" в R2, R3 и R4 предпочтительно представляет собой C2-C4-алкинил и более предпочтительно C2-C3-алкинил. "C2-C6-алкинил" в R10 предпочтительно представляет собой C2-C4-алкинил и более предпочтительно C3-C4-алкинил. В общей формуле (I) "C1-C6-алкокси" является гидроксильной группой, замещенной одним C1-C6 алкилом, описанным ниже. Эта группа может представлять собой, например, метокси, этокси,1-пропокси, 2-пропокси, 1-бутокси, 2-бутокси, 2-метил-1-пропокси, 2-метил-2-пропокси, 1-пентилокси,2-пентилокси, 3-пентилокси, 2-метил-2-бутокси, 3-метил-2-бутокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси,3-гексилокси, 2-метил-1-пентилокси, 3-метил-1-пентилокси, 2-этил-1-бутокси, 2,2-диметил-1-бутокси или 2,3-диметил-1-бутокси. "C1-C6-алкокси" в R1 предпочтительно представляет собой C3-C6-алкокси и более предпочтительно C4-C6-алкокси. "C1-C6-алкокси" в R3 и R4 предпочтительно представляет собойC2-C4-алкокси и более предпочтительно C2-C3-алкокси. "C1-C6-алкокси" в R5, R6, R7, R8 и группе заместителейпредпочтительно представляет собой C1-C4-алкокси и более предпочтительно C1-C2-алкокси."C1-C6-алкокси" в группе заместителейпредпочтительно представляет собой C1-C4-алкокси, более предпочтительно C1-C2-алкокси и наиболее предпочтительно метокси. В общей формуле (I) "C1-C6-алкилтио" является группой меркапто, замещенной одним C1-C6 алкилом, описанным ниже. Эта группа может представлять собой, например, метилтио, этилтио, 1 пропилтио, 2-пропилтио, 1-бутилтио, 2-бутилтио, 2-метил-1-пропилтио, 2-метил-2-пропилтио, 1 пентилтио, 2-пентилтио, 3-пентилтио, 2-метил-2-бутилтио, 3-метил-2-бутилтио, 1-гексилтио, 2 гексилтио, 3-гексилтио, 2-метил-1-пентилтио, 3-метил-1-пентилтио, 2-этил-1-бутилтио, 2,2-диметил-1 бутилтио или 2,3-диметил-1-бутилтио. "C1-C6-алкилтио" в R1 предпочтительно представляет собой C3-C6 алкилтио и более предпочтительно C4-C6-алкилтио. "C1-C6-алкилтио" в R3 и R4 предпочтительно представляет собой C2-C4-алкилтио и более предпочтительно C2-C3-алкилтио. "C1-C6-алкилтио" в группе заместителейпредпочтительно представляет собой C1-C4-алкилтио и более предпочтительно C1-C2 алкилтио. "C1-C6-алкилтио" в группе заместителейпредпочтительно представляет собой C1-C4 алкилтио, более предпочтительно C1-C2-алкилтио и наиболее предпочтительно метилтио. В общей формуле (I) "C1-C6-алкиламино" является аминогруппой, замещенной одним C1-C6 алкилом, описанным ниже. Эта группа может представлять собой, например, метиламино, этиламино, 1 пропиламино, 2-пропиламино, 1-бутиламино, 2-бутиламино, 2-метил-1-пропиламино, 2-метил-2 пропиламино, 1-пентиламино, 2-пентиламино, 3-пентиламино, 1-гексиламино, 2-гексиламино или 3 гексиламино. "C1-C6-алкиламино" в R1 предпочтительно представляет собой C3-C6-алкиламино и более предпочтительно C4-C6-алкиламино. "C1-C6-алкиламино" в R5, R6, R7, R8 и группе заместителейпредпочтительно представляет собой C1-C4-алкиламино и более предпочтительно C1-C2-алкиламино. "C1-C6 алкиламино" в группе заместителейпредпочтительно представляет собой C1-C4-алкиламино и более предпочтительно C1-C2-алкиламино. В общей формуле (I) "ди(C1-C6-алкил)амино" является аминогруппой, замещенной двумя C1-C6 алкильными группами, описанными ниже, которые являются одинаковыми или разными. Эта группа может представлять собой, например, диметиламино, метилэтиламино, метилпропиламино [такой как Nметил-N-(1-пропил)амино], метилбутиламино [такой как N-(1-бутил)-N-метиламино], метилпентиламино, метилгексиламино, диэтиламино, этилпропиламино [такой как N-этил-N-(1-пропил)амино], этилбутиламино, дипропиламино, пропилбутиламино, дибутиламино, дипентиламино или дигексиламино."Ди(C1-C6-алкил)амино" в R1 предпочтительно представляет собой ди(C3-C6-алкил)амино и более предпочтительно ди(C4-C6-алкил)амино. "Ди(C1-C6-алкил)амино" в R5, R6, R7, R8 и группе заместителейпредпочтительно представляет собой ди(C1-C4-алкил)амино и более предпочтительно ди(C1-C2 алкил)амино. "Ди(C1-C6-алкил)амино" в группе заместителейпредпочтительно представляет собой ди(C1-C4-алкил)амино и более предпочтительно ди(C1-C2-алкил)амино. В общей формуле (I) согласно настоящему изобретению "(C1-C6-алкил)карбонил" является карбонильной группой, замещенной одним C1-C6-алкилом, описанным ниже. Эта группа может представлять собой, например, метилкарбонил, этилкарбонил, 1-пропилкарбонил, 2-пропилкарбонил, 1 бутилкарбонил,2-бутилкарбонил,2-метил-1-пропилкарбонил,2-метил-2-пропилкарбонил,1 пентилкарбонил,2-пентилкарбонил,3-пентилкарбонил,2-метил-2-бутилкарбонил,3-метил-2 бутилкарбонил, 1-гексилкарбонил, 2-гексилкарбонил, 3-гексилкарбонил, 2-метил-1-пентилкарбонил, 3 метил-1-пентилкарбонил, 2-этил-1-бутилкарбонил, 2,2-диметил-1-бутилкарбонил или 2,3-диметил-1 бутилкарбонил. "(C1-C6-алкил)карбонил" в R1 предпочтительно представляет собой (C3-C6 алкил)карбонил и более предпочтительно (C4-C6-алкил)карбонил. "(C1-C6-алкил)карбонил" в R7, R8 и группе заместителейпредпочтительно представляет собой (C1-C4-алкил)карбонил и более предпочтительно (C1-C2-алкил)карбонил. В общей формуле (I) "(C1-C6-алкокси)карбонил" является карбонильной группой, замещенной одним C1-C6-алкокси, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метоксикарбонил,этоксикарбонил,1-пропоксикарбонил,2-пропоксикарбонил,1-бутоксикарбонил,2 бутоксикарбонил, 2-метил-1-пропоксикарбонил, 2-метил-2-пропоксикарбонил, 1-пентилоксикарбонил, 2 пентилоксикарбонил, 3-пентилоксикарбонил, 2-метил-2-бутоксикарбонил, 3-метил-2-бутоксикарбонил,1-гексилоксикарбонил, 2-гексилоксикарбонил, 3-гексилоксикарбонил, 2-метил-1-пентилоксикарбонил, 3 метил-1-пентилоксикарбонил, 2-этил-1-бутоксикарбонил, 2,2-диметил-1-бутоксикарбонил или 2,3 диметил-1-бутоксикарбонил. "(C1-C6-алкокси)карбонил" в R1 предпочтительно представляет собой (C3C6-алкокси)карбонил и более предпочтительно (C4-C6-алкокси)карбонил. "(C1-C6-алкокси)карбонил" в R7,R8 и группе заместителейпредпочтительно представляет собой (C1-C4-алкокси)карбонил и более предпочтительно (C1-C2-алкокси)карбонил. В общей формуле (I) "C3-C10-циклическая углеводородная группа" является моноциклической или бициклической углеводородной группой, имеющей 3-10 атомов углерода, и включает насыщенную циклическую C3-C10-углеводородную группу (C3-C10-циклоалкил), частично ненасыщенную циклическуюC3-C10-углеводородную группу и ароматическую C6-C10-углеводородную группу (C6-C10-арил). Насыщенная циклическая C3-C10-углеводородная группа может представлять собой, например, циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, бицик-6 015664 ло[2,2,1]гептил (норборнил), бицикло[4,2,0]октил, бицикло[3,2,1]октил, бицикло[4,3,0]нонил, бицикло[4,2,1]нонил, бицикло[3,3,1]нонил, бицикло[5,3,0]октил или бицикло[4,4,0]октил (пергидронафтил). Частично ненасыщенная циклическая C3-C10-углеводородная группа является указанной насыщенной циклической C3-C10-углеводородной группой, которая является частично окисленной. Эта группа может представлять собой, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентандиенил, циклогексенил, циклогександиенил, циклогептенил, циклогептандиенил, циклооктенил, циклооктандиенил,циклооктантриенил, циклононенил, циклодеценил, инданил или инденил. Ароматическая C6-C10 углеводородная группа может представлять собой, например, фенил или нафтил. "C3-C10-циклическая углеводородная группа" в R1 предпочтительно представляет собой циклическую C3-C8-углеводородную группу, более предпочтительно C3-C8-циклоалкил или фенил, еще более предпочтительно C4-C7 циклоалкил и более предпочтительно C5-C6-циклоалкил. "C3-C10-циклическая углеводородная группа" в В и D предпочтительно представляет собой C3-C10-циклоалкил или C6-C10-арил, более предпочтительноC6-C10-арил и наиболее предпочтительно фенил. В общей формуле (I) "3-10-членный гетероцикл" является моноциклической или бициклической 310-членной гетероциклической группой, содержащей 1-3 атома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и включает 3-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, 3-10-членный частично ненасыщенный гетероцикл и 5-10-членный ароматической гетероцикл. 310-членный насыщенный гетероцикл может представлять собой, например, азиридинил, азетидинил,пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пергидроазепинил, гомопиперазинил,гомоморфолинил или декагидрохинолинил. 3-10-членный частично ненасыщенный гетероцикл представляет собой указанный 3-10-членный насыщенный гетероцикл, который является частично окисленным или представляет собой следующие 5-10-членные ароматические гетероциклы, которые являются частично восстановленными. Эта группа может представлять собой, например, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, оксазолинил, тиазолинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, дигидроиндолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидрохиназолинил или тетрагидрохиназолинил. 510-членный ароматической гетероцикл может представлять собой, например, пирролил, фурил, тиенил,пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, азепинил, азоцинил, азонинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил,бензизотиазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил или хиназолинил. "3-10-членный гетероцикл" в R1 и группе заместителейпредпочтительно представляет собой 3-8-членный гетероцикл, более предпочтительно 3-8-членный насыщенный гетероцикл или 5- или 6-членный ароматической гетероцикл и еще более предпочтительно 4-7-членный насыщенный гетероцикл. "3-10-членный гетероцикл" в В и D предпочтительно представляет собой 3-10-членный насыщенный гетероцикл или 5-10-членный ароматической гетероцикл, более предпочтительно 5-10-членный ароматической гетероцикл и еще более предпочтительно 5- или 6-членный ароматический гетероцикл. В общей формуле (I) "C1-C6-алкил" в каждом заместителе представляет собой прямой или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода. Эта группа может представлять собой, например, метил,этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил, 3 пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1 пентил, 2-этил-1-бутил, 2,2-диметил-1-бутил или 2,3-диметил-1-бутил. "C1-C6-алкил" в R2, R5, R6, R9, R11,группе заместителейи группе заместителейпредпочтительно представляет собой C1-C4-алкил и более предпочтительно C1-C2-алкил. "C1-C6-алкил" в R3 и R4 предпочтительно представляет собой C1-C4-алкил,более предпочтительно C1-C3-алкил и наиболее предпочтительно метил, этил или 2-пропил. "C1-C6 алкил" в R7 предпочтительно представляет собой C1-C4-алкил, более предпочтительно C1-C2-алкил и наиболее предпочтительно метил. "C1-C6-алкил" в R10 предпочтительно представляет собой C2-C6-алкил,более предпочтительно C2-C4-алкил, еще более предпочтительно C3-C4-алкил и наиболее предпочтительно 1-пропил. В общей формуле (I) "C3-C8-циклоалкил" является циклическим алкилом, имеющим 3-8 атомов углерода. Эта группа может представлять собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и предпочтительно представляет собой C3-C6-циклоалкил и более предпочтительно C3-C4-циклоалкил. В общей формуле (I) "3-10-членный азотсодержащий гетероцикл" является указанным 3-10 членным гетероциклом, содержащим по меньшей мере один атом азота. Эта группа предпочтительно представляет собой 3-10-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл или 5-10-членный азотсодержащий ароматической гетероцикл и более предпочтительно 4-8-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл. В общей формуле (I) "C1-C5-алкилен" является прямой или разветвленной алкиленовой группой,имеющей 1-5 атомов углерода. Эта группа может представлять собой, например, метилен, этилен-СН 2 СН 2 СН(Me)-] или пентаметилен [-(СН 2)5-] и предпочтительно представляет собой C2-C4-алкилен и более предпочтительно C2-C3-алкилен. В общей формуле (I) "3-10-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл" является 3-10 членным насыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл, который содержит по меньшей мере один атом азота. Эта группа предпочтительно представляет собой 4-8-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, более предпочтительно 5- или 6-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, еще более предпочтительно пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил,пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил или тиоморфолинил и наиболее предпочтительно пиперазинил. В общей формуле (I) "3-10-членный азотсодержащий частично ненасыщенный гетероцикл" является 3-10-членным частично ненасыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл, который содержит по меньшей мере один атом азота. Эта группа предпочтительно представляет собой 4-8-членный азотсодержащий частично ненасыщенный гетероцикл, более предпочтительно 5- или 6-членный азотсодержащий частично ненасыщенный гетероцикл и еще более предпочтительно пирролинил, имидазолинил, дигидропиридил или тетрагидропиридил. В общей формуле (I) "насыщенная циклическая C3-C10-углеводородная группа" является насыщенной циклической C3-C10-углеводородной группой (C3-C10-циклоалкил), включенной в указанную C3-C10 циклическую углеводородную группу. Эта группа предпочтительно представляет собой C4-C8 циклоалкил, более предпочтительно C5-C6-циклоалкил и наиболее предпочтительно циклогексил. В общей формуле (I) "частично ненасыщенная циклическая C3-C10-углеводородная группа" является частично ненасыщенной циклической C3-C10-углеводородной группой, включенной в указанную C3C10-циклическую углеводородную группу. Эта группа предпочтительно представляет собой частично ненасыщенную циклическую C4-C8-углеводородную группу и более предпочтительно частично ненасыщенную циклическую C5-C6-углеводородную группу. В общей формуле (I) "3-10-членный насыщенный гетероцикл" является 3-10-членным насыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл. Эта группа предпочтительно представляет собой 4-8-членный насыщенный гетероцикл, более предпочтительно 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл и еще более предпочтительно пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил или тиоморфолинил. В общей формуле (I) "3-10-членный частично ненасыщенный гетероцикл" является 3-10-членным частично ненасыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл. Эта группа предпочтительно представляет собой 4-8-членный частично ненасыщенный гетероцикл, более предпочтительно 5- или 6-членный частично ненасыщенный гетероцикл и еще более предпочтительно пирролинил, имидазолинил, дигидропиридил или тетрагидропиридил. В общей формуле (I) "C1-C6-алкилен" является прямой или разветвленной алкиленовой группой,имеющей 1-6 атомов углерода. Эта группа может представлять собой, например, метилен, этилен [-(СН 2)2-], метилметилен[-СН(Me)-], триметилен [-(СН 2)3-], метилэтилен [-СН(Ме)СН 2- или -СН 2 СН(Me)-], тетраметилен [-(СН 2)4-],метилтриметилен [-СН(Me)CH2CH2-, -CH2CH(Me)СН 2- или -СН 2 СН 2 СН (Me)-], пентаметилен [-(СН 2)5-] или гексаметилен [-(СН 2)6-] и предпочтительно представляет собой C1-C4-алкилен, более предпочтительно C1-C2-алкилен и наиболее предпочтительно метилен. В общей формуле (I) "C2-C6-алкенилен" является линейной или разветвленной алкениленовой группой, имеющей 2-6 атомов углерода и имеющей одну или более углерод-углеродных двойных связей. Эта группа может представлять собой, например, винилен [-СН=СН-], пропенилен (аллилен) [-СН=СН-(СН 2)или -(СН 2)-СН=СН-], 1-метилвинилен, 2-метилвинилен, бутенилен, 1-метил-1-пропенилен, 2-метил-1 пропенилен, 3-метил-1-пропенилен, пентенилен или гексенилен и предпочтительно представляет собойC2-C4-алкенилен и более предпочтительно C2-C3-алкенилен. В общей формуле (I) "C2-C6-алкинилен" является прямой или разветвленной алкиниленовой группой, имеющей 2-6 атомов углерода и имеющей одну или более углерод-углеродных тройных связей. Эта группа может представлять собой, например, этинилен [-СС-], пропинилен [-СС-(СН 2)- или-(СН 2)-СС-], бутинилен, 3-метилпропинилен, пентинилен или гексинилен и предпочтительно представляет собой C2-C4-алкинилен и более предпочтительно C2-C3-алкинилен. В общей формуле (I) "насыщенная циклическая C3-C8-углеводородная группа" является эквивалентной указанному C3-C8-циклоалкилу. Эта группа предпочтительно представляет собой C3-C6 циклоалкил и более предпочтительно C3-C5-циклоалкил. В общей формуле (I) "частично ненасыщенная циклическая C3-C8-углеводородная группа" является частично ненасыщенной циклической C3-C10-углеводородной группой, включенной в указанную C3-C10 циклическую углеводородную группу, которая имеет 3-8 атомов углерода. Эта группа может представлять собой, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексе-8 015664 нил, циклогександиенил, циклогептенил, циклогептандиенил, циклооктенил, циклооктандиенил или циклооктантриенил, и предпочтительно представляет собой частично ненасыщенную циклическую C3C6-углеводородную группу и более предпочтительно частично ненасыщенную циклическую C3-C5 углеводородную группу. В общей формуле (I) "3-8-членный насыщенный гетероцикл" является 3-10-членным насыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл, который является 3-8-членной группой. Эта группа может представлять собой, например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пергидроазепинил, гомопиперазинил или гомоморфолинил, и предпочтительно представляет собой 3-6-членный насыщенный гетероцикл и более предпочтительно 3-5 членный насыщенный гетероцикл. В общей формуле (I) "3-8-членный частично ненасыщенный гетероцикл" является 3-10-членным частично ненасыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл, который является 3-8-членной группой. Эта группа может представлять собой, например, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, оксазолинил, тиазолинил, дигидропиридил или тетрагидропиридил, и предпочтительно представляет собой 3-6-членный частично ненасыщенный гетероцикл и более предпочтительно 35-членный частично ненасыщенный гетероцикл. В общей формуле (I) "галоген C1-C6-алкил" является указанным C1-C6-алкилом, замещенным 1-7 атомами галогена, описанными ниже. Эта группа может представлять собой, например, фторметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, трифторметил, трихлорметил, 2-фторэтил, 2-бромэтил, 2 хлорэтил, 2-иодэтил, 2, 2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трихлорэтил, пентафторэтил, 3-фторпропил, 3 хлорпропил, 4-фторбутил, 5-фторпентил или 6-фторгексил. Эта группа предпочтительно представляет собой галоген C1-C4-алкил и более предпочтительно галоген C1-C2-алкил (в котором галоген представляет собой 1-5 групп, выбранных из группы, состоящей из фтора и хлора). В общей формуле (I) "галоген(C1-C6-алкокси)" является указанным C1-C6-алкокси, замещенным 1-7 атомами галогена, описанными ниже. Эта группа может представлять собой, например, фторметокси,дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, трифторметокси, трихлорметокси, 2-фторэтокси, 2 бромэтокси, 2-хлорэтокси, 2-иодэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трихлорэтокси, пентафторэтокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 4-фторбутокси, 5-фторпентилокси или 6-фторгексилокси, и предпочтительно представляет собой галоген (C1-C4-алкокси), более предпочтительно галоген (C1-C2 алкокси) (причем галоген представляет собой 1-5 групп, выбранных из группы, состоящей из фтора и хлора) и еще более предпочтительно дифторметокси или трифторметокси. В общей формуле (I) "(C1-C6-алкил)карбониламино" является аминогруппой, замещенной одним(C1-C6-алкил)карбонилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метилкарбониламино,этилкарбониламино,1-пропилкарбониламино,2-пропилкарбониламино,1 бутилкарбониламино,2-бутилкарбониламино,2-метил-1-пропилкарбониламино,2-метил-2 пропилкарбониламино, 1-пентилкарбониламино, 2-пентилкарбониламино, 3-пентилкарбониламино, 2 метил-2-бутилкарбониламино,3-метил-2-бутилкарбониламино,1-гексилкарбониламино,2 гексилкарбониламино,3-гексилкарбониламино,2-метил-1-пентилкарбониламино,3-метил-1 пентилкарбониламино, 2-этил-1-бутилкарбониламино, 2,2-диметил-1-бутилкарбониламино или 2,3 диметил-1-бутилкарбониламино и предпочтительно представляет собой (C1-C4-алкил)карбониламино и более предпочтительно (C1-C2-алкил)карбониламино. В общей формуле (I) "(C1-C6-алкиламино)карбонил" является карбонильной группой, замещенной одним C1-C6-алкиламино, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метиламинокарбонил,этиламинокарбонил,1-пропиламинокарбонил,2-пропиламинокарбонил,1 бутиламинокарбонил,2-бутиламинокарбонил,2-метил-1-пропиламинокарбонил,2-метил-2 пропиламинокарбонил, 1-пентиламинокарбонил, 2-пентиламинокарбонил, 3-пентиламинокарбонил, 1 гексиламинокарбонил, 2-гексиламинокарбонил или 3-гексиламинокарбонил, и предпочтительно представляет собой (C1-C4-алкиламино)карбонил и более предпочтительно (C1-С 2 алкиламино)карбонил. В общей формуле (I) "ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил" является карбонильной группой, замещенной одним ди(C1-C6-алкил)амино, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например,диметиламинокарбонил, метилэтиламинокарбонил, метилпропиламинокарбонил [такой как N-метил-N(1-пропил)аминокарбонил], метилбутиламинокарбонил [такой как N-(1-бутил)-N-метиламинокарбонил],метилпентиламинокарбонил, метилгексиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, этилпропиламинокарбонил [такой как N-этил-N-(1-пропил)аминокарбонил], этилбутиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, пропилбутиламинокарбонил, дибутиламинокарбонил, дипентиламинокарбонил или дигексиламинокарбонил, и предпочтительно представляет собой ди(C1-C4-алкил)аминокарбонил и более предпочтительно ди(C1-C2-алкил)аминокарбонил. В общей формуле (I) "(C1-C6-алкиламино)сульфонил" является сульфонильной группой (-SO2-), замещенной одним C1-C6-алкиламино, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например,(метиламино)сульфонил,(этиламино)сульфонил,(1-пропиламино)сульфонил,(2-пропиламино)сульфонил, (1-бутиламино)сульфонил, (2-бутиламино)сульфонил, (2-метил-1-пропиламино)сульфонил,-9 015664(2-метил-2-пропиламино)сульфонил, (1-пентиламино)сульфонил, (2-пентиламино)сульфонил, (3 пентиламино)сульфонил, (1-гексиламино)сульфонил, (2-гексиламино)сульфонил или (3-гексиламино)сульфонил и предпочтительно представляет собой (C1-C4-алкиламино)сульфонил и более предпочтительно (C1-C2-алкиламино)сульфонил. В общей формуле (I) "ди(C1-C6-алкил)аминосульфонил" является сульфонильной группой (-SO2-), в которой атом серы замещен одним ди(C1-C6-алкил)амино, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, (диметиламино)сульфонил, (метилэтиламино)сульфонил, (метилпропиламино)сульфонил [такой как [N-метил-N-(1-пропил)амино]сульфонил], (метилбутиламино)сульфонил [такой как[N-(1-бутил)-N-метиламино]сульфонил],(метилпентиламино)сульфонил,(метилгексиламино)сульфонил, (диэтиламино)сульфонил, (этилпропиламино)сульфонил [такой как [N-этил-N-(1 пропил)амино]сульфонил], (этилбутиламино)сульфонил, (дипропиламино)сульфонил, (пропилбутиламино)сульфонил, (дибутиламино)сульфонил, (дипентиламино)сульфонил или (дигексиламино)сульфонил и предпочтительно представляет собой ди(C1-C4-алкил)аминосульфонил и более предпочтительно ди(C1C2-алкил)аминосульфонил. В общей формуле (I) "галоген" может представлять собой фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно представляет собой фтор, хлор или бром и более предпочтительно фтор или хлор. В общей формуле (I) "C6-C10-арил" является 6-10-членной ароматической углеводородной группой. Эта группа может представлять собой, например, фенил или нафтил и предпочтительно представляет собой фенил. В общей формуле (I) "(C1-C6-алкокси)имино" является гидроксииминогруппой (=N-OH), атом кислорода в которой замещен одним C1-C6-алкилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метоксиимино, этоксиимино, 1-пропоксиимино, 2-пропоксиимино, 1-бутоксиимино, 1 пентилоксиимино или 1-гексилоксиимино и предпочтительно представляет собой (C1-C4-алкокси)имино и более предпочтительно (C1-C2-алкокси)имино. В общей формуле (I) "C1-C6-алкилсульфинил" является сульфинильной группой (-SO-), замещенной одним C1-C6-алкилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метилсульфинил, этилсульфинил, 1-пропилсульфинил, 2-пропилсульфинил, 1-бутилсульфинил, 2-бутилсульфинил, 2 метил-1-пропилсульфинил, 2-метил-2-пропилсульфинил, 1-пентилсульфинил, 2-пентилсульфинил, 3 пентилсульфинил, 2-метил-2-бутилсульфинил, 3-метил-2-бутилсульфинил, 1-гексилсульфинил, 2 гексилсульфинил, 3-гексилсульфинил, 2-метил-1-пентилсульфинил, 3-метил-1-пентилсульфинил, 2-этил 1-бутилсульфинил, 2,2-диметил-1-бутилсульфинил или 2,3-диметил-1-бутилсульфинил, и предпочтительно представляет собой C1-C4-алкилсульфинил и более предпочтительно C1-C2-алкилсульфинил. В общей формуле (I) "C1-C6-алкилсульфонил" является сульфонильной группой (-SO2-), замещенной одним C1-C6-алкилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метансульфонил, этансульфонил, 1-пропансульфонил, 2-пропансульфонил, 1-бутансульфонил, 2 бутансульфонил, 2-метил-1-пропансульфонил, 2-метил-2-пропансульфонил, 1-пентансульфонил, 2 пентансульфонил, 3-пентансульфонил, 2-метил-2-бутансульфонил, 3-метил-2-бутансульфонил, 1 гексансульфонил, 2-гексансульфонил, 3-гексансульфонил, 2-метил-1-пентансульфонил, 3-метил-1 пентансульфонил, 2-этил-1-бутансульфонил, 2,2-диметил-1-бутансульфонил или 2,3-диметил-1 бутансульфонил, предпочтительно представляет собой C1-C4-алкилсульфонил и более предпочтительноC1-C6-алкилсульфонилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метансульфониламино, этансульфониламино, 1-пропансульфониламино, 2-пропансульфониламино, 1 бутансульфониламино,2-бутансульфониламино,2-метил-1-пропансульфониламино,2-метил-2 пропансульфониламино, 1-пентансульфониламино, 2-пентансульфониламино, 3-пентансульфониламино,2-метил-2-бутансульфониламино, 3-метил-2-бутансульфониламино, 1-гексансульфониламино, 2 гексансульфониламино, 3-гексансульфониламино, 2-метил-1-пентансульфониламино, 3-метил-1 пентансульфониламино, 2-этил-1-бутансульфониламино, 2,2-диметил-1-бутансульфониламино или 2,3 диметил-1-бутансульфониламино и предпочтительно представляет собой (C1-C4-алкил)сульфониламино и более предпочтительно (C1-C2-алкил)сульфониламино. В общей формуле (I) "(C1-C6-алкиламино)карбониламино" является аминогруппой, замещенной одним (C1-С 6 алкиламино)карбонилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например,(метиламино)карбониламино,(этиламино)карбониламино,(1-пропиламино)карбониламино,(2 пропиламино)карбониламино, (1-бутиламино)карбониламино, (2-бутиламино)карбониламино, (2-метил 1-пропиламино)карбониламино, (2-метил-2-пропиламино)карбониламино, (1-пентиламино)карбониламино, (2-пентиламино)карбониламино, (3-пентиламино)карбониламино, (1-гексиламино)карбониламино, (2-гексиламино)карбониламино или (3-гексиламино)карбониламино и предпочтительно представляет собой (C1-С 4 алкиламино)карбониламино и более предпочтительно (C1-C2-алкиламино)карбониламино. В общей формуле (I) "ди(C1-C6-алкил)аминокарбониламино" является аминогруппой, замещенной одним ди(С 1-С 6 алкил)аминокарбонилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, на- 10015664 пример,(диметиламино)карбониламино,(метилэтиламино)карбониламино,(метилпропиламино)карбониламино [такой как [N-метил-N-(1-пропил)амино]карбониламино], (метилбутиламино)карбониламино [такой как [N-(1-бутил)-N-метиламино]карбониламино], (метилпентиламино)карбониламино, (метилгексиламино)карбониламино, (диэтиламино)карбониламино, (этилпропиламино)карбониламино[N-этил-N-(1-пропил)амино]карбониламино],(этилбутиламино)карбониламино, (дипропиламино)карбониламино, (пропилбутиламино)карбониламино, (дибутиламино)карбониламино, (дипентиламино)карбониламино или (дигексиламино)карбониламино, предпочтительно представляет собой ди(C1-C4-алкил)аминокарбониламино и более предпочтительно ди(C1-C2 алкил)аминокарбониламино. В общей формуле (I) "(C1-C6-алкиламино)сульфониламино" является сульфониламиногруппой(-SO2NH-), атом серы в которой замещен одним C1-C6-алкиламино, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, (метиламино)сульфониламино, (этиламино)сульфониламино, (1 пропиламино)сульфониламино, (2-пропиламино)сульфониламино, (1-бутиламино)сульфониламино, (2 бутиламино)сульфониламино, (2-метил-1-пропиламино)сульфониламино, (2-метил-2-пропиламино)сульфониламино, (1-пентиламино)сульфониламино, (2-пентиламино)сульфониламино, (3-пентиламино)сульфониламино,(1-гексиламино)сульфониламино,(2-гексиламино)сульфониламино или(-SO2NH-), атом серы в которой замещен одним ди(C1-C6-алкил)амино, описанным выше. Эта группа может представлять собой,например,(диметиламино)сульфониламино,(метилэтиламино)сульфониламино,(метилпропиламино)сульфониламино[N-метил-N-(1 пропил)амино]сульфониламино], (метилбутиламино)сульфониламино [такой как [N-(1-бутил)-Nметиламино]сульфониламино],(метилпентиламино)сульфониламино,(метилгексиламино)сульфониламино, (диэтиламино)сульфониламино, (этилпропиламино)сульфониламино [такой как [Nэтил-N-(1-пропил)амино]сульфониламино],(этилбутиламино)сульфониламино,(дипропиламино)сульфониламино, (пропилбутиламино)сульфониламино, (дибутиламино)сульфониламино, (дипентиламино)сульфониламино или (дигексиламино)сульфониламино и предпочтительно представляет собой ди(C1-C4-алкил)аминосульфониламино и более предпочтительно ди(C1-C2-алкил)аминосульфониламино. В общей формуле (I) а и b независимо обозначают предпочтительно целое число от 0 до 3, более предпочтительно целое число от 0 до 2 и наиболее предпочтительно 0 или 1. В общей формуле (I) X является частью А и каждая циклическая группа, определенная для А, содержит X в качестве составной части. А предпочтительно представляет собой группу, имеющую формулу Aa, Ab или Ae, показанную ниже, более предпочтительно группу, имеющую формулу Aa или Ab и наиболее предпочтительно группу,имеющую формулу Ab. Соединение, представленное общей формулой (I) согласно настоящему изобретению, может образовывать соль присоединения с кислотой, и соль присоединения с кислотой включена в настоящее изобретение. Соли присоединения с кислотой могут быть, например, гидрохлоридами, гидробромидами,сульфатами, нитратами, фосфатами, ацетатами, оксалатами, малонатами, фумаратами, малеатами, солями L-яблочной кислоты, D-яблочной кислоты, L-винной кислоты, D-винной кислоты, фталатами, трифторацетатами,метансульфонатами,бензолсульфонатами,п-толуолсульфонатами,2,4 диметилбензолсульфонатами, 2,4,6-триметилбензолсульфонатами, 4-этилбензолсульфонатами или нафталинсульфонатами. Соединение, представленное общей формулой (I) согласно настоящему изобретению, может образовывать соль присоединения с кислотой в любом отношении. Каждая из солей присоединения с кислотой (такая как соль с одноосновной кислотой, соль с двухосновной кислотой и полусоль с кислотой (1/2 кислая соль или их смеси включены в настоящее изобретение. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению может образовывать гидрат или сольват. Каждый гидрат и сольват или их смеси включены в настоящее изобретение. Когда соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению имеет по меньшей мере один центр асимметрии, осевую асимметрию, углерод-углеродную двойную связь, амидиногруппу и т.п., могут присутствовать оптические изомеры (включая энантиомеры и диастереомеры), геометрические изомеры, таутомеры и ротамеры. Эти изомеры и их смеси описаны единственной формулой, такой как формула (I). Настоящее изобретение включает каждый из этих изомеров и их смеси в любом отношении (включая рацематы). В настоящем изобретении артериальная гипертензия включает известные формы артериальной гипертензии и включает первичную артериальную гипертензию и вторичную артериальную гипертензию,такую как, например, почечная артериальная гипертензия, эндокринная артериальная гипертензия или нейрогенная артериальная гипертензия. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению имеет превосходные свойства в отношении ренинингибирующей активности, растворимости, проницаемости для мембраны клетки, пероральной абсорбции, концентрации в- 11015664 крови, метаболической стабильности, распределения в ткани, биодоступности, активности in vitro, активности in vivo, быстрого начала действия лекарственного средства, длительного эффекта лекарственного средства, физической стабильности, взаимодействия лекарственных средств, токсичности и т.п. и может быть использовано в качестве лекарственного средства [в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) артериальной гипертензии]. Предпочтительные соединения, представленные общей формулой (I), могут быть соединениями,показанными в следующих табл. 1-3. Однако соединение согласно настоящему изобретению не ограничено этими соединениями. В табл. 1-3 используются следующие сокращения:

МПК / Метки

МПК: A61P 9/12, C07D 403/04, A61P 9/10, C07D 409/04, A61P 13/12, A61K 31/496, C07D 241/08, A61K 31/495, C07D 401/04, A61P 9/04, C07D 241/06

Метки: циклическое, амина, соединение

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-15664-ciklicheskoe-soedinenie-amina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Циклическое соединение амина</a>

Похожие патенты