Новые противосудорожные i-ar(алк)ил-имидазолин-2-оны, содержащие в 4-положении двузамещенный остаток амина, и способ их получения

1 Изобретение относится к I-Аr(алк)илимидазолин-2-онам, содержащим в 4-ом положении двузамещенный остаток амина, к способу их получения и к их применению в качестве фармацевтических средств для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности различных форм эпилепсии.I-Аr(алк)ил-имидазолин-2-оны с незамещенным остатком амина или метиламина в 4-ом положении получают согласно уровню техники превращением ар(алк)иламиноацетамидов с бромцианом. N-алкилированием изготовленных таким способом 4-амино-1-ар(алк)илимидазолин-2-онов получают 3-алкил- или 1 имино-алкил-3-алкил-1-Ar(алк)ил-имидазолин 2-оны, причем аминогруппу в 4-ом положении подвергают таутомеризации до иминогруппы. Дальнейшее N-алкилирование до соединений общей формулы 1 поэтому невозможно, так что соединения, согласно изобретению, нельзя получать этим способом [патент США 4044021; патент ФРГ 2251354].I-Ar(алк)ил-имидазолин-2-оны с двузамещенным остатком амина в 4-ом положении до сих пор не были описаны. Известно много соединений с противосудорожным действием. Однако и сегодня еще не все заболевания эпилепсией можно лечить удовлетворительно. Таким образом, в основе изобретения лежит задача, предоставить в распоряжение новые соединения с благоприятными фармакологическими свойствами, которые можно применять,например, в качестве антиэпилептических лекарственных средств. В соответствии с настоящим изобретением эти новые соединения обозначают I-Аr(алк)илимидазолин-2-оны общей формулы 1R1 и R2 вместе обозначают группу алкилена с 2-6 атомами углерода, в которой -СН 2 группа может быть замещена кислородом, азотом или серой. Число СН 2-групп составляет или 0(1-арилимидазолин-2-он) или 1(1-аралкил-имидазолин 2-он). В качестве примеров для соединений общей формулы 1 следует назвать: 1-фенил-4-морфолино-имидазолин-2-он,1-(4-метокси)-4-пиперидино-имидазолин 2-он,1-(4-хлорфенил)-4-морфолино-имидазолин-2-он, 000535 2 1-(4-хлорфенил)-4-пиперидино-имидазолин-2-он,1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-имидазолин-2-он,1-(4-бромфенил)-4-морфолино-имидазолин-2-он,1-(3-хлорфенил)-4-морфолино-имидазолин-2-он,1-(4-хлорфенил)-4-гексаметилениминоимидазолин-2-он,1-(4-хлорфенил)-4-(4-метилпиперазино)имидазолин-2-он,1-(4-метилфенил)-4-морфолино-имидазолин-2-он,1-(4-хлорфенил)-4-(циклогексил-метиламино)-имидазолин-2-он,1-(4-фторфенил)-4-морфолино-имидазолин-2-он,1-бензил-4-морфолино-имидазолин-2-он. В соответствии с настоящим изобретением соединения общей формулы 1 можно получать согласно новому способу реакцией обмена соединений общей формулы 2 где Х = водород, С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкокси,трифторметил, галоген, с вторичным амином. Получение соединений формулы 1 можно осуществлять на выбор в растворителе или в избытке вторичного амина при температурах между 50 и 160 С. В качестве растворителей применяют предпочтительно ароматические углеводороды, например бензол, толуол, хлорбензол или дихлорбензол. Предпочтительно работают в присутствии связывающих воду веществ, таких как цеолиты или сульфат натрия. Реакцию ускоряют добавлением общепринятых катализаторов конденсации, таких как 4-толуолсульфокислота. Соединения, согласно изобретению, пригодны для изготовления фармацевтических составов, фармацевтические составы могут содержать одно или несколько соединений согласно изобретению. Для изготовления фармацевтических лекарственных форм можно применять обычные фармацевтические носители и вспомогательные вещества. Лекарственные средства можно применять парентерально (например внутривенно, внутримышечно, подкожно) или орально. Формы применения можно изготовлять общеизвестными в фармацевтической практике и обычными способами. Соединения, согласно изобретению, обладают сильными противосудорожными действиями. Их тестировали на их противосудорожное действие на живом организме путем внутрибрюшинного применения на мышах или крысах(пероральное применение) по обычному международному стандарту (Pharmac.Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) и Антиэпилептическое лекарство,3 издание, Рейвен Пресс, Нью-Йорк 1989) (Табл. 1). Например, для соединения 2 (1-(4 хлорфенил)-4-морфолино-имидазолин-2-он) у крысы для максимального электрошока определяли ЕД 50 (перорально) до 21 мг/кг, в тесте с подкожным применением пентетразола ЕД 50 до 16 мг/кг и для токсичности для нервной системы НТ 50400 кг/мг. В противоположность этому известные антиэпилептические свойства создают максимальный электрошок или в модели или в тесте с пентэтразолом, или при более сильном действии в PTZ-тесте они очень токсичны для нервной системы. Таблица 1 Соедине- Логание, соот- рифм Р 2) ветствующее примерам 1 Сравнительное вещество Карбамазепин Валпроат 4 3) Мышь, внутрибрюшинное: MES = максимальный электрошок, PTZ = подкожное, пентэтразол. 4) в мг/кг 5) в % защищенных животных Получение новых соединений общей формулы 1 следует пояснить подробнее на основании примеров выполнения изобретения. Примеры осуществления изобретения. Общие инструкции для получения соединений формулы 1 по табл.1, примеры 1-11. Вариант А. 0,05 мол 1-арил-имидазолин 2,4-диона общей формулы 2 (n=0), 200 мг 4 толуолсульфокислоты добавляют к 100 мл соответствующего вторичного амина. Затем нагревают при флегме на экстракторе Сокслета, причем экстракционную оболочку предварительно наполняют приблизительно 25 г удерживающего воду твердого вещества (применяют кальцинированный сульфат натрия, сульфат магния,NaOH, КОН, цеолиты). После 8-30 ч протекания реакции раствор фильтруют в горячем состоянии и подвергают перегонке приблизительно до половины объема на ротационном выпарном аппарате. Прозрачный раствор охлаждают в ледяной бане и отделяют получающуюся кристаллическую суспензию от амина. Содержащееся в сыром продукте исходное вещество экстрагируют с 50 мл горячего ацетона. Продукт перекристаллизовывают из н-пропанола. Из отделенного амина можно снова получать около 0,02 мл непревращенного 1-арилимидазолин-2,4-диона. Вариант В. 0,05 мол 1-аралкилимидазолин-2,4-диона общей формулы 2 (n=1) вступает в реакцию обмена с вторичным амином, как описано в варианте А. После 8-30 ч протекания реакции раствор фильтруют в горячем виде и затем сгущают досуха на ротационном выпарном аппарате. К остатку добавляют 50 мл хлористого метилена и 50 мл 2 н HCl. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют еще два раза хлористым метиленом. Выделенную водную фазу подщелачивают при помощи 50 мл 10 %-ной NaOH и экстрагируют 1-4-амино-1-аралкил-имидазолин-2-он с помощью 100 мл хлористого метилена. Эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия, и сырой продукт перекристаллизовывают из этанола или ацетона, после отгонки хлористого метилена. Вариант С. 0,05 мол 1-ар(алк)илимидазолин-2,4-диона общей формулы 2 вступает во взаимодействие с 100 мл диметиламмоний-диметилкарбамата, как описано в вариантах А и В. После 40 ч протекания реакции обрабатывают по варианту А и В. 6 1-(4-хлорфенил)-4-морфолиноимидазолин-2-он,1-(4-хлорфенил)-4-пиперидиноимидазолин-2-он,1-(4-хлорфенил)-4-диметиламиноимидазолин-2-он,1-(4-бромфенил)-4-морфолиноимидазолин-2-он,1-(3-хлорфенил)-4-морфолиноимидазолин-2-он,1-(4-хлорфенил)-4-гексаметилениминоимидазолин-2-он,1-(4-хлорфенил)-4-(4-метилпиперазино)имидазолин-2-он,1-(4-метилфенил)-4-морфолиноимидазолин-2-он,1-(4-хлорфенил)-4-(циклогексилметиламино)-имидазолин-2-он,1-(4-фторфенил)-4-морфолиноимидазолин-2-он,1-бензил-4-морфолино-имидазолин-2-он. 3. Способ получения соединений общей формулы 1, отличающийся тем, что соединения общей формулы 2 Обратно выделенное исходное вещество учитывали при расчете выхода ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Новые соединения общей формулы 1R1 и R2 вместе обозначают группу алкилена с 2-6 атомами углерода, в которой группа-СН 2- может быть замещена кислородом, азотом или серой. 2. Соединения по п.1, представляющие собой: 1-фенил-4-морфолино-имидазолин-2-он,1-(4-метокси)-4-пиперидино-имидазолин 2-он, где X = водород, С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкокси,трифторметил, галоген,превращают с вторичным амином HNR1R2 при температурах между 50 и 160 С, причем R1 и R2 имеют указанное значение. 4. Фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что в качестве активного вещества они содержат соединение общей формулы 1 и, в случае необходимости, фармацевтические вещества-носители и вспомогательные вещества. 5. Фармацевтические композиции по п.4,отличающиеся тем, что в качестве активного вещества они содержат, по меньшей мере, одно из соединений по п.2. 6. Применение соединений общей формулы 1 для получения лекарственных средств при лечении заболеваний эпилепсией. 7. Применение соединений по п.2 для получения лекарственных средств при лечении заболеваний эпилепсией.