Бензофуро- и бензотиенопиримидиновые модуляторы гистаминового рецептора н4

БЕНЗОФУРО- И БЕНЗОТИЕНОПИРИМИДИНОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ГИСТАМИНОВОГО РЕЦЕПТОРА Н 4 В изобретении описаны бензофуро- и бензотиенопиримидиновые соединения формулы (I),которые применимы в качестве модуляторов рецептора H4 где R1 и R2 независимо представляют собой Н, Cl, F, Br, метил, этил, метокси, NO2 или CF3; R5 представляет собой Н, метокси, Cl, F, Br или CF3; фрагмент А представляет собой N или CRa, гдеRa представляет собой Н или Cl; при условии, что по меньшей мере два заместителя из числа R1,R2, R5 и Ra представляют собой Н; X представляет собой О или S; -N(R3)R4 является одним из следующих фрагментов: где q представляет собой 0 или 1; Rb, Rc и Rd независимо представляют собой Н или C1-3-алкил иRe представляет собой метил или два заместителя Re совместно образуют метиленовый или этиленовый мостик; R6 представляет собой Н или метил; R7 представляет собой Н; C1-4-алкил, незамещенный или замещенный группами -ОН, -SCH3 или -NH2; аллил или циклопропил; а также их фармацевтически приемлемые соли. Описанные соединения могут применяться в фармацевтических композициях и способах лечения заболеваний, расстройств и болезненных состояний, опосредованных активностью рецептора Н 4, например аллергии, астмы, аутоиммунных заболеваний и зуда. 015344 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к некоторым бензофуро- и бензотиенопиримидиновым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к способам применения этих соединений для лечения заболеваний, расстройств и болезненных состояний, опосредованных активностью гистаминового рецептора Н 4. Предпосылки изобретения Гистаминовый рецептор Н 4 (H4R) является последним из идентифицированных рецепторов гистамина (для ознакомления с обзорами, см. Fung-Leung, W.-P., et al., Curr. Opin. Invest. Drugs, 2004, 5(11),1174-1183; de Esch, I.J.P., et al., Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26(9), 462-469). Этот рецептор обнаружен в костном мозге и селезенке, и он экспрессируется на эозинофилах, базофилах, мастоцитах (Liu, С., et al.,Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426; Morse, K.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066;al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1), 300-307), дендритных клетках и человеческих синовиальных клетках, полученных у пациентов с ревматоидным артритом (Ikawa,Y., et al., Biol. Pharm. Bull. 2005,28(10), 2016-2018). Однако экспрессия в нейтрофилах и моноцитах выражена в меньшей степени (Ling,P., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171). Экспрессия рецептора, по крайней мере частично, регулируется различными воспалительными стимулами (Coge, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001; 284(2), 301-309; Morse, et al., 2001), поддерживая мнение, что активация рецептора Н 4 влияет на воспалительные реакции. В силу преимущественной экспрессии на иммунокомпетентных клетках рецептор Н 4 тесно связан с регуляторными функциями гистамина при иммунном ответе. Биологическая активность гистамина в контексте иммунологии и аутоиммунных заболеваний тесно связана с аллергическими реакциями и их неблагоприятными последствиями, такими как воспаление. События, которые вызывают воспалительную реакцию, включают физическое раздражение (включая травму), химическое раздражение, инфекцию и проникновение инородного организма. Воспалительная реакция характеризуется болью, повышенной температурой, покраснением, опуханием, понижением функций или комбинацией перечисленных факторов. Дегрануляция мастоцитов (экзоцитоз) высвобождает гистамин и ведет к воспалительной реакции,которая может первоначально характеризоваться модулированной гистамином реакцией по типу "цветения". Широкий спектр иммунологических стимулов (например, аллергены или антитела) и неиммунологических (например, химических) стимулов может вызывать активацию, рекрутинг и дегрануляцию мастоцитов. Активация мастоцитов инициирует аллергическую воспалительную реакцию, которая, в свою очередь, вызывает рекрутинг других эффекторных клеток, что вносит дополнительный вклад в развитие воспалительной реакции. Было показано, что гистамин вызывает хемотаксис мышиных мастоцитов(Hofstra, et al., 2003). Хемотаксис не имеет места при использовании мастоцитов, полученных из Н 4 рецептор-нокаутированных мышей. Кроме того, эта реакция блокируется Н 4-специфичными антагонистами, но не антагонистами рецепторов H1, Н 2 или Н 3 (Hofstra, et al., 2003; Thurmond, R.L., et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1), 404-413). Также была исследована in vivo миграция мастоцитов к гистамину и было показано, что она зависима от рецептора Н 4 (Thurmond, et al., 2004). Миграция мастоцитов может играть определенную роль при аллергическом рините и аллергии, если обнаруживается увеличение количества мастоцитов (Kirby, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383; Crimi, E., etal., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6),2295-2301; Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478; Kassel, O., et al.,Clin. Exp. Allergy, 2001, 31(9), 1432-1440). Кроме того, известно, что в ответ на действие аллергенов происходит перераспределение мастоцитов к эпителиальной выстилке слизистой оболочки носа (Fokkens,W.J., et al., Clin. Exp. Allergy, 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., et al., J. Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933). Эти результаты показывают, что хемотаксическая реакция мастоцитов опосредуется Н 4 гистаминовыми рецепторами. Было показано, что эозинофилы могут демонстрировать хемотаксис по направлению к гистамину(O'Reilly, М., et al., J. Recept. Signal Transduction, 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127; Ling et al., 2004). С применением Н 4-селективных лигандов было показано, что индуцированный гистамином хемотаксис эозинофилов опосредуется рецептором Н 4 (Buckland etal., 2003; Ling et al., 2004). Экспрессия адгезивных молекул CD11b/CD18 (LFA-1) и CD54 (ICAM-1) на клеточной поверхности эозинофилов возрастает после обработки гистамином (Ling et al., 2004). Это увеличение блокируется антагонистами рецептора Н 4, но не антагонистами рецепторов H1, Н 2 или Н 3. Кроме того, рецептор H4R играет определенную роль в деятельности дендритных клеток и Т-клеток. В человеческих дендритных клетках, полученных из моноцитов, раздражение H4R подавляет выработку IL-12p70 и является движущей силой опосредованного гистамином хемотаксиса (Gutzmer, R.,et al., J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232). Также сообщалось об определенной роли рецептора Н 4 в деятельности CD8+ Т-клеток. Gantner и соавторы (2002) показали, что оба рецептора Н 4 и Н 2 регулируют индуцированное гистамином высвобождение IL-16 из человеческих CD8+ Т-клеток. IL-16 обнаружен в бронхоальвеолярной жидкости больных астмой, подвергшихся действию аллергена или гистаминаCrit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111), и его считают важным для миграции клеток CD4+. Активность рецептора в клетках этих типов указывает на его важную роль в адаптивных иммунных ответах, например тех, которые проявляются при аутоиммунных заболеваниях.In vivo антагонисты рецептора Н 4 проявляли способность блокировать нейтрофилию в моделях зимозан-индуцированного перитонита или плеврита (Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003,307(3), 1072-1078; Thurmond, et al., 2004). Кроме того, антагонисты рецептора Н 4 проявляют активность в широко применяемой и хорошо охарактеризованной модели колита (Varga, С., et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138). Эти результаты подтверждают вывод о том, что антагонисты рецептора Н 4 обладают противовоспалительной эффективностью in vivo. Другая физиологическая роль гистамина заключается в том, что он является медиатором зуда, и антагонисты рецептора H1 неполностью эффективны при его клиническом лечении. В последнее время выяснилось, что рецептор Н 4 также вовлечен в вызванную гистамином чесотку у мышей (Bell, J.K., et al.,Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380). Воздействие гистамина могло быть блокировано антагонистами Н 4. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что рецептор Н 4 вовлечен в зуд, вызванный гистамином, и что, следовательно, антагонисты рецептора Н 4 обладают позитивным действием при лечении зуда. Модулирование рецепторов Н 4 регулирует выделение медиаторов воспаления и ингибирует рекрутинг лейкоцитов, обеспечивая тем самым возможность профилактики и/или лечения заболеваний и состояний, опосредованных Н 4, включая неблагоприятные последствия аллергических реакций, например воспаление. Соединения по настоящему изобретению обладают модулирующими свойствами в отношении рецептора Н 4; способностью ингибировать рекрутинг лейкоцитов; противовоспалительными свойствами. Примеры руководств по тематике воспаления включают: 1) Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed.; LippincottMedical Students); Academic Press: New York, 1995; 3) Cecil; et al. Textbook of Medicine, 18th ed.; W.B. Saunders Co., 1988; 4) Stedman's Medical Dictionary. Описание известного уровня техники и обзорные материалы по воспалению и состояниями, связанными с воспалением, могут быть найдены, например, в следующих статьях: Nathan, С., Nature, 2002,420(6917), 846-852; Tracey, K.J., Nature, 2002, 420(6917), 853-859; Coussens, L.M., et al., Nature, 2002,420(6917), 860-867; Libby, P., Nature, 2002, 420, 868-874; Benoist, C., et al., Nature, 2002,420(6917), 875-878; Weiner, H.L., et al., Nature, 2002, 420(6917), 879-884; Cohen, J., Nature, 2002,420(6917), 885-891; Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217. Таким образом, низкомолекулярные модуляторы гистаминового рецептора Н 4 по настоящему изобретению регулируют выделение медиаторов воспаления и ингибируют рекрутинг лейкоцитов и могут быть применимы при лечении воспалений различной этиологии, включая следующие состояния и заболевания: воспалительные расстройства, аллергические расстройства, дерматологические расстройства,аутоиммунные заболевания, лимфатические расстройства, зуд и расстройства, связанные с иммунодефицитом. Заболевания, расстройства и медицинские состояния, которые опосредуются активностью гистаминового рецептора Н 4, включают расстройства, указанные в настоящем изобретении. Конденсированные пиримидиновые соединения были описаны в патентах СШАUS 3706747 иUS 3755583, опубликованных заявках на патент СШАUS2005/0153989 и US 2006/0111416, опубликованной международной заявке на патент WO 2005/042500, опубликованной международной заявке на патент WO 2006/050965 и JP 06220059. Однако сохраняется потребность в мощных модуляторах гистаминового рецептора H4 с желаемыми фармацевтическими свойствами. Некоторые бензофуро- и бензотиенопиримидиновые производные, как было обнаружено в контексте настоящего изобретения, обладают способностью модулировать действие гистаминового рецептора Н 4.-2 015344 Сущность изобретения В одном из аспектов настоящее изобретение относится к химическим соединениям, выбранным из числа соединений следующей формулы (I): где каждый из заместителей R1 и R2 независимо представляет собой Н, Cl, F, Br, метил, этил, метокси, NO2 или CF3;R5 представляет собой Н, метокси, Cl, F, Br или CF3; фрагмент А представляет собой N или CRa; где Ra представляет собой Н или Cl; при условии, что по меньшей мере два заместителя из числа R1, R2, R5 и Ra представляют собой Н;-N(R3)R4 является одним из следующих фрагментов: где q представляет собой 0 или 1; заместители R3 и R4 образуют единый фрагмент или являются отдельными заместителями в зависимости от структуры каждого из указанных фрагментов; каждый из заместителей Rb, Rc и Rd независимо представляет собой Н или C1-3-алкил; каждый из заместителей Re представляет собой метил или два заместителя Re совместно образуют метиленовый или этиленовый мостик;R7 представляет собой Н; C1-4-алкил, не замещенный или замещенный группами -ОН, -SCH3 илиNH2; аллил или циклопропил; а также фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов формулы (I). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение,выбранное из тех соединений, которые описаны или приведены ниже в подробном описании изобретения. В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, каждая из которых включает эффективное количество по меньшей мере одного из химических соединений, выбранных из числа соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы(I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов формулы (I). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать фармацевтически приемлемый наполнитель.-3 015344 В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения субъекта, у которого обнаружено или который страдает от заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью гистаминового рецептора Н 4, включающий введение субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из числа соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов соединений формулы (I). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способа по настоящему изобретению заболевание, расстройство или медицинское состояние представляет собой воспаление. В настоящем описании термин "воспаление" относится к реакции, которая развивается вследствие выделения гистамина,которое, в свою очередь, вызвано действием по меньшей мере одного стимула. Примерами таких стимулов являются иммунологические стимулы и не иммунологические стимулы. В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ модулирования активности гистаминового рецептора Н 4, включающий действие на гистаминовый рецептор H4 эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из числа соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I). Цель настоящего изобретения заключается в преодолении или улучшении по меньшей мере одного из недостатков обычных методик и/или известного уровня техники или в обеспечении применимой альтернативы способам известного уровня техники. Дополнительные варианты осуществления, отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения должны быть ясны из следующего далее подробного описания и в результате практической реализации настоящего изобретения. Подробное описание изобретения и предпочтительных вариантов его осуществления Для лаконичности изложения содержание публикаций, в том числе патентов, упоминаемых в данном описании, включено в описание в качестве ссылок. В настоящем описании термины "включающий" и "содержащий" применяются в их открытом, не ограничивающем смысле. Термин "алкил" относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил (Me, который также может быть отображен структурно символом /), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил (t-Bu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, а также группы, которые согласно обычным знаниям в данной области техники и изложенному в настоящем изобретении определению могли бы рассматриваться в качестве эквивалентов любого из приведенных выше примеров. Термин "циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому,конденсированному полициклическому или спирополициклическому карбоциклу, включающему от 3 до 12 циклических атомов на карбоцикл. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие структуры в форме соответствующим образом связанных фрагментов: Термин "гетероциклоалкил" относится к моноциклической или конденсированной, мостиковой или спирополициклической структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и включает от 3 до 12 циклических атомов на цикл, выбранных из атомов углерода, и до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Циклическая структура может необязательно содержать до двух оксогрупп у атомов углерода или серы, являющихся членами цикла.-4 015344 Иллюстративные структуры в форме соответствующим образом связанных фрагментов включают Термин "гетероарил" относится к моноциклическим, конденсированным бициклическим или конденсированным полициклическим ароматическим гетероциклам (циклическим структурам, включающим циклические атомы, выбранные из атомов углерода, и до четырех гетероатомов, выбранных из азота,кислорода и серы), включающим от 3 до 12 циклических атомов на гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие структуры в форме соответствующим образом связанных фрагментов: Специалисты в данной области техники должны понять, что перечисленные или показанные выше примеры гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп не являются исчерпывающими и что также могут быть выбраны дополнительные фрагменты, находящиеся в рамках определенных таким образом терминов. Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод. Термин "гало" относится к фрагменту, замещенному хлором, фтором, бромом или йодом. Термин "замещенный" означает, что указанная группа или фрагмент несет один или несколько заместителей. Термин "незамещенный" означает, что указанная группа не несет заместителей. Термин "необязательно замещенный" означает, что указанная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями. Если термин "замещенный" используется для описания структурной системы, имеется в виду, что замещение может происходить по любому положению системы, разрешенному с точки зрения валентности. Имеется в виду, что любая формула, приведенная в настоящем описании, отображает соединения,имеющие структуры, изображенные структурной формулой, а также их определенные варианты или формы. В частности, соединения любой из приведенных в описании формул могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений, отображенные общей формулой, а также их смеси считаются входящими в число соединений данной формулы. Таким образом, имеется в виду, что любая формула, приведенная в изобретении, отображает рацемат, одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереомерных форм, одну или несколько атропоизомерных форм, а также их смеси. Кроме того,некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис- или трансизомеров), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров. Дополнительно, имеется в виду, что любая приведенная в изобретении форма отображает гидраты, сольваты и полиморфы таких соединений и их смеси.-5 015344 Для достижения более сжатого описания некоторые из количественных выражений, данных в настоящем описании, не квалифицируются термином "примерно". Следует понимать, что независимо от того, применяется ли явно термин "примерно" или нет, имеется в виду, что каждая количественная величина, приведенная в настоящем описании, относится к фактически приведенному значению, а также имеется в виду, что она относится к приближению к этой данной величине, которое может обоснованно подразумеваться на основании обычных знаний в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, связанные с экспериментальными условиями и/или условиями измерения этой данной величины. Во всех случаях, когда выход реакции приведен в виде процентной величины, этот выход относится к массе соединения, для которого этот выход приведен, по отношению к максимально возможному количеству этого же соединения, которое могло бы быть получено в особых стехиометрических условиях. Концентрации, которые даны в виде процентных соотношений, относятся к массовым соотношениям,если не указано иначе. В настоящем изобретении упоминание химического соединения означает упоминание любого из следующих: (а) фактически указанной формы такого химического соединения и (b) любой из форм такого химического соединения в среде, в которой это соединение рассматривается при его упоминании. Например, упоминание в настоящем описании такого соединения, как R-COOH, охватывает упоминания любой из таких форм, как, например, R-COOH(тв), R-COOH(раств) и R-COO-(раств). В этом примере обозначение R-COOH(тв) относится к твердому соединению, которое могло бы, например, входить в состав таблеток или некоторых других твердых фармацевтических композиций или препаратов; обозначениеR-COOH(раств) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе и обозначениеR-COO-(раств) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, например диссоциированной форме соединения в водной среде, откуда бы не появилась такая диссоциированная форма - из кислоты R-COOH, из ее соли или любого другого соединения, которое образует R-COO- при диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере выражение типа "подвергая данное соединение действию соединения формулы R-COOH" относится к действию на данное соединение формы или форм соединения R-COOH, которая существует или которые существуют в среде, в которой такое действие имеет место. В этом случае, если данное соединение находится, например, в водной среде, имеется в виду,что соединение R-COOH находится в той же самой среде и, следовательно, данное соединение подвергается действию таких частиц, как R-COOH(водн) и/или R-COO-(водн), где подстрочный индекс "(водн.)" означает "водный" в соответствии с обычным смыслом этого термина в химии и биохимии. В данных номенклатурных примерах была выбрана функциональная группа карбоновой кислоты; однако этот выбор не подразумевает ограничения, а является лишь иллюстрацией. Следует понимать, что аналогичные примеры могут быть приведены для других функциональных групп, включая, но не ограничиваясь перечисленным, гидроксильные группы, основные азотсодержащие фрагменты, как, например, фрагменты аминов, и любые другие группы, которые взаимодействуют или претерпевают известные превращения в среде, которая содержит данное соединение. Такие взаимодействия и превращения включают, не ограничиваясь перечисленным, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, в том числе гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В настоящем описании не приведены дополнительные примеры из этой области, так как эти взаимодействия и превращения в данной среде хорошо известны любому рядовому специалисту в данной области техники. Предполагается также, что любая из приведенных в описании формул в равной степени представляет как не меченые, так и изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, отображенные формулами, приведенными в настоящем описании, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомами, имеющими выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению,включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2 Н, 3 Н,11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F, 36Cl, 125I соответственно. Такие изотопно-меченые соединения применимы в исследованиях метаболизма (предпочтительно с применением 14 С), исследованиях кинетики реакций (с применением, например, 2 Н или 3 Н), методиках обнаружения или визуализации изображений [таких как позитронная эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT)], включая анализ распределения лекарственных препаратов или субстратов по тканям, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, соединение, меченное 18F или 11C, может быть особенно предпочтительно для PET или SPECT исследований. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, например дейтерием (т.е. 2 Н), может дать определенные терапевтические преимущества, являющиеся следствием большей метаболической стабильности, например увеличенного времени полужизни in vivo, или меньших требований к дозировкам. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению и их пролекарства в основном могут быть получены путем осуществления методик, раскрытых в схемах или примерах и синтезах, описанных ниже по тексту, путем замены обычных реагентов легко доступными изотопно-мечеными реагентами.-6 015344 При упоминании любой приведенной в описании формулы не имеется в виду, что выбор конкретного фрагмента из списка возможных заместителей для указанного переменного фрагмента не предполагает тот же самый выбор заместителей для других переменных фрагментов, встречающихся в других частях молекулы. Другими словами, если переменный заместитель встречается в структуре более одного раза, выбор заместителей из приведенного списка является независимым от выбора заместителей для того же самого переменного фрагмента в других частях структуры, если не оговорено иное. В качестве первого примера по терминологии заместителей, если заместитель S1 пример представляет собой один из заместителей S1 и S2 и заместитель S2 пример представляет собой один из заместителей S3 иS4, то эти отнесения соответствуют вариантам осуществления настоящего изобретения, соответствующим следующим альтернативам: S1 пример представляет собой S1 и S2 пример представляет собой S3; S1 пример представляет собой S1 и S2 пример представляет собой S4; S1 пример представляет собой S2 и S2 пример представляет собой S3; S1 пример представляет собой S2 и S2 пример представляет собой S4; а также эквивалентам каждой из таких альтернатив. Соответственно более короткое высказывание "S1 пример представляет собой один из заместителей S1 и S2 и S2 пример представляет собой один из заместителей S3 и S4" используется в настоящем описании с целью краткости изложения, но не в порядке ограничения. Имеется в виду, что приведенный выше первый пример по терминологии заместителей, который описан в общих терминах,призван иллюстрировать различное отнесение заместителей, описанное в настоящем изобретении. Предыдущее правило, данное в настоящем изобретении для заместителей, распространяется, в случае его применимости, на такие элементы, как R1-7, А, X, Ra-3 и q, a также на любые другие общие символы заместителей, использованные в настоящем описании. Кроме того, если для каждого элемента или заместителя дано более чем одно отнесение, варианты осуществления настоящего изобретения включают различные группировки, которые могут быть получены из приведенных отнесений, взятых независимо, а также их эквиваленты. В качестве второго примера по терминологии заместителей, если в описании указано, что заместитель S пример представляет собой один из заместителей S1, S2 и S3, этот перечень относится к вариантам осуществления настоящего изобретения, для которых S пример представляет собой заместитель S1; S пример представляет собой заместитель S2; S пример представляет собой заместитель S3; S пример представляет собой один из заместителей S1 и S2; S пример представляет собой один из заместителей S1 и S3; S пример представляет собой один из заместителей S2 и S3; S пример представляет собой один из заместителей S1, S2 и S3 и S пример представляет собой любой эквивалент каждой из этих альтернатив. Соответственно более короткое высказывание "S пример представляет собой один из заместителей S1, S2 и S3" применяется в настоящем описании с целью краткости изложения, а не в порядке ограничения. Имеется в виду, что приведенный выше второй пример по терминологии заместителей, который описан в общих терминах, призван иллюстрировать различное отнесение заместителей, описанное в настоящем изобретении. Предыдущее правило, данное в настоящем изобретении для заместителей, распространяется, в случае его применимости, на такие элементы, как R1-7, А, X, Ra-e и q, а также на любые другие общие символы заместителей, использованные в настоящем описании. Имеется в виду, что обозначение "Ci-j", где ji, в случае применения в настоящем изобретении к классу заместителей, относится к вариантам осуществления настоящего изобретения, в которых независимо реализуется любое и каждое число атомов углерода в заместителе от i до j, включая i и j. В качестве примера термин C1-3 независимо относится к вариантам осуществления, в которых имеется один атом углерода (C1), вариантам осуществления, в которых имеется два атома углерода (С 2), и вариантам осуществления, в которых имеется три атома углерода (С 3). Термин Cn-m алкил относится к алифатической цепи, линейной или разветвленной, с общим числомN входящих в него атомов углерода, удовлетворяющим условию nNm, где mn. Имеется в виду, что упоминание в настоящем описании любого двойного заместителя охватывает различные возможности присоединения, если существует более чем одна такая возможность. Например,упоминание двойного заместителя -А-В-, где АВ, относится в настоящем описании к такому двойному заместителю, в котором фрагмент А присоединен к первому замещенному элементу и фрагмент В присоединен ко второму замещенному элементу, и, кроме того, относится к такому двойному заместителю, в котором А присоединен ко второму замещенному элементу и В присоединен к первому замещенному элементу. В соответствии с предшествующим интерпретирующим рассмотрением отнесения заместителей и номенклатуры подразумевается, что явное упоминание в настоящем описании множества химических структур подразумевает, если это имеет химический смысл и если не указано иное, независимое указание на варианты осуществления, входящие в это множество, и указание на все без исключения возможные варианты осуществления подгрупп множества, на которое дана ссылка. В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой Н, метокси, Cl, Br, F илиCF3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой Н или CF3.-7 015344 В некоторых вариантах осуществления А представляет собой N. В других вариантах осуществления А представляет собой CRa. В некоторых вариантах осуществления Ra представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой О. В других вариантах осуществления X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления -N(R3)R4 представляет собой где q означает 0 и Rb и Rc соответствуют данным ранее определениям. В других вариантах осуществления -N(R3)R4 представляет собой где Rd соответствует данным ранее определениям. В других вариантах осуществления -N(R3)R4 представляет собой где Rd соответствует данным ранее определениям. В еще одной группе вариантов осуществления -N(R3)R4 представляет собой где Rd соответствует данным ранее определениям. В еще одной группе вариантов осуществления -N(R3)R4 представляет собой где Rb, Rc и Rd соответствуют данным выше определениям. В еще одной группе вариантов осуществления -N(R3)R4 представляет собой где Rb, Rc и Rd соответствуют данным выше определениям. В еще одной группе вариантов осуществления -N(R3)R4 представляет собой где q, Rb, Rc и Rd соответствуют данным выше определениям. В еще одной группе вариантов осуществления -N(R3)R4 представляет собой где q и Rd соответствуют данным выше определениям. В некоторых вариантах осуществления каждый из заместителей Rb, Rc и Rd независимо представляет собой Н или метил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой Н. В других вариантах осуществления R7 представляет собой метил, 2-гидроксиэтил,2-метансульфанилэтил или 2-аминоэтил. Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений,представленных формулой (I), предпочтительно описанных выше соединений и конкретных соединений,приведенных в настоящем изобретении в качестве примеров, а также способы лечения с применением таких солей. Имеется в виду, что "фармацевтически приемлемая соль" означает соль свободной кислоты или основания соединения, представленного формулой (I), которая является нетоксичной, биологически переносимой или подходящей по другим биологическим параметрам для введения субъекту. Для получения общей информации см. S.M.Berge, et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19 и Handbook ofPharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich,2002. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются такие соли, которые обладают фармакологической эффективностью и подходят для контакта с тканями пациентов без неприемле-8 015344 мой токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение формулы (I) может включать в основном кислотные группы, в основном основные группы или оба типа функциональных групп и соответственно может взаимодействовать с рядом неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с получением фармацевтически приемлемых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты,фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин 1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты,фенилбутираты, цитраты, лактаты, -гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты. Если соединение формулы (I) содержит основный атом азота, желаемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, известным в технике, например обработкой свободного основания неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.п.; а также органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фенилуксусная кислота,пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриловая кислота; кислотами, являющимися производными пиранозидов, такими как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота; альфа-гидрокси кислотами, такими как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота; аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота; ароматическими кислотами,такими как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота,сульфоновыми кислотами, такими как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, а также совместимыми смесями кислот, например,такими, которые приведены в примерах настоящего описания, а также любыми другими кислотами и их смесями, которые считаются эквивалентами или приемлемыми заместителями перечисленных кислот в свете обычного уровня знаний в данной области. Если соединение формулы (I) представляет собой кислоту, например карбоновую кислоту или сульфоновую кислоту, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочно-земельного металла, любая совместимая смесь оснований, например, такая, которая приведена в примерах настоящего изобретения, а также любое другое основание или их смесь, которая считается эквивалентом или приемлемым заместителем перечисленных оснований в свете обычного уровня знаний в данной области. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли,полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, карбонатов, бикарбонатов, первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов, таких как бензиламин, пирролидины,пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, являющиеся производными натрия, кальция,калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития. Настоящее изобретение относится также к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы (I) и способам лечения, в которых применяются такие фармацевтически приемлемые пролекарства. Термин "пролекарство" означает предшественника намеченого соединения, который после введения субъекту превращается в намеченое соединение в результате химических или физиологических процессов in vivo, таких как сольволиз или ферментное расщепление, или в физиологических условиях(например, пролекарство при попадании в среду с физиологическим рН превращается в соединение формулы (I. "Фармацевтически приемлемое пролекарство" представляет собой пролекарство, являющееся нетоксичным, биологически переносимым и, иными словами, подходящим с биологической точки зрения для введения субъекту. Иллюстративные методики выбора и получения подходящих пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Примеры пролекарств включают соединения, содержащие аминокислотные остатки или полипептидные цепи из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, ковалентно связанных амидной или сложноэфирной связью, со свободными амино-, гидрокси- или карбоксильными группами соединений формулы (I). Примеры аминокислотных остатков включают 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин, изодесмозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту,цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин сульфон.-9 015344 Могут быть получены другие типы пролекарств, например, путем получения производных свободных карбоксильных групп соединений формулы (I), таких как амиды или сложные алкилсодержащие эфиры. Примеры амидов включают соединения, полученные из аммиака, первичных C1-6-алкиламинов и вторичных ди(С 1-6-алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклоалкильные или гетероарильные циклические фрагменты. В число примеров амидов входят амиды, полученные из аммиака, C1-3-алкил первичных аминов и ди(С 1-2-алкил)аминов. Примеры сложных эфиров по настоящему изобретению включают эфиры, содержащие C1-7-алкил, С 5-7-циклоалкил, фенил и фенил(C1-6-алкил). Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры. Пролекарства могут быть получены также за счет образования производных свободных гидроксильных групп с применением групп, в число которых входят гемисукцинаты, эфиры фосфорной кислоты, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, согласно методикам, изложенным в Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Карбаматные производные гидрокси- и аминогрупп также могут давать пролекарства. Кроме того,пролекарствами могут являться производные карбонатов, сложные эфиры сульфоновой кислоты и сложные эфиры серной кислоты, полученные с участием гидроксигрупп молекулы. Для образования пролекарств также применимо получение таких производных гидроксигрупп, как (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые простые эфиры, где ацильная группа может быть превращена в сложный алкиловый эфир, необязательно замещенный одной или несколькими эфирными группами, аминогруппами или карбоксигруппами, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, который описан выше. Пролекарства этого типа могут быть получены, как описано в J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Свободные аминогруппы также могут быть превращены в амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все эти структурные фрагменты пролекарств могут включать различные группы, в том числе функциональные группы простых эфиров, аминов и карбоновых кислот. Настоящее изобретение относится также к фармацевтически активным метаболитам соединений формулы (I) и применению этих метаболитов в способах по настоящему изобретению. Термин "фармацевтически активные метаболиты" означает фармакологически активный продукт метаболизма в организме соединения формулы (I) или его соли. Пролекарства и активные метаболиты соединений могут быть выявлены с применением обычных методик, известных или имеющихся в технике. См., например,Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86(7), 765-767;(Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты (совместно именуемые "действующие средства") по настоящему изобретению применимы в качестве модуляторов гистаминовых рецепторов H4 в способах по настоящему изобретению. Эти действующие средства могут применяться в способах по настоящему изобретению для лечения или профилактики медицинских состояний, заболеваний или расстройств, опосредованных модулированием гистаминового рецептора Н 4, например, раскрытых в настоящем изобретении. Имеется в виду, что симптомы болезненных состояний включены в формулировку"медицинские состояния, расстройства или заболевания". Соответственно, настоящее изобретение относится к способам применения описанных в настоящем изобретении действующих средств для лечения субъектов, у которых выявлено или которые страдают от заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью гистаминового рецептора Н 4,например воспаления. Таким образом, действующие средства по настоящему изобретению могут применяться в качестве противовоспалительных средств. В некоторых вариантах осуществления действующее средство по настоящему изобретению вводят с целью лечения воспаления. Воспаление может быть связано с различными заболеваниями, расстройствами или состояниями, такими как воспалительные расстройства, аллергические расстройства, дерматологические расстройства, аутоиммунные заболевания, лимфатические расстройства и расстройства,связанные с иммунной недостаточностью, включая более конкретные состояния и заболевания, приведенные ниже. С точки зрения начала и развития воспаления воспалительные заболевания или заболевания или состояния, опосредованные воспалением, включают, не ограничиваясь перечисленным, острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление. Иллюстративные типы воспаления, которые могут подвергаться лечению с применением средства,модулирующего гистаминовый рецептор H4 по настоящему изобретению, включают воспаление, являющееся следствием любого из многих состояний, таких как аллергия, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая колит, болезнь Крона и язвенный колит), псориаз, чесотка, зудящая кожа, атопический дерматит, аллергическая сыпь (крапивница), воспаление глаз (например, послеоперационное воспаление глаз), конъюнктивит, сухость глаз, носовые полипы, аллергический ринит, зуд в носу, склеродермия, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, иммунно-опосредованный сахарный диабет (известный также как диабет типа I) и волчанка, которая характеризуется избыточным или продолжительным воспалением на некоторых стадиях заболевания. Другие аутоиммунные заболевания, ко- 10015344 торые ведут к воспалению, включают тяжелую псевдопаралитическую миастению, аутоиммунные невропатии, такие как синдром Гийена-Барре, аутоиммунный увеит, аутоиммунную гемолитическую анемию, злокачественную анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, темпоральный артериит, антифосфолипидный синдром, васкулит, такой как гранулематоз Вегенера, болезнь Бехчета, герпетиформный дерматит, обыкновенную пузырчатку, витилиго, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, аутоиммунные оофорит и орхит, аутоиммунные заболевания надпочечников, полимиозит, дерматомиозит,спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилит и синдром Шегрена. Чесотка, которую можно лечить средством, модулирующим гистаминовый рецептор H4 по настоящему изобретению, включает те виды чесотки, которые являются симптомом кожных аллергических заболеваний (таких как атопический дерматит и крапивница), а также других метаболических расстройств (таких как хроническая почечная недостаточность, застой желчи в печени и сахарный диабет). В других вариантах осуществления действующее средство по настоящему изобретению вводят для лечения аллергии, астмы, аутоиммунных заболеваний или чесотки. Так, например, действующие средства могут применяться для лечения субъектов, у которых выявлено или которые страдают от заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью гистаминового рецептора Н 4. Имеется в виду, что термин "лечить" или "лечение" в настоящем описании относится к введению действующего средства или композиции по настоящему изобретению субъекту с целью получения терапевтической или профилактической пользы за счет модулирования активности гистаминового рецептора H4. Лечение включает обращение, улучшение, облегчение, задержку развития,уменьшение тяжести или предотвращение заболевания, расстройства или состояния или одного или нескольких симптомов такого заболевания, расстройства или состояния, опосредованного модулированием активности гистаминового рецептора H4. Термин "субъект" относится к пациенту из числа млекопитающих, у которого имеется необходимость в таком лечении, например к человеку. "Модуляторы" включают как ингибиторы, так и активаторы, причем термин "ингибиторы" относится к соединениям, которые уменьшают, предотвращают, инактивируют, понижают чувствительность или осуществляют понижающую регуляцию экспрессии или активности гистаминового рецептора Н 4, а "активаторы" представляют собой соединения, которые увеличивают, активируют, способствуют, повышают чувствительность или осуществляют повышающую регуляцию экспрессии или активности гистаминового рецептора Н 4. В способах лечения по настоящему изобретению субъекту, у которого выявлены или который страдает от указанных заболеваний, расстройств и состояний, вводят эффективное количество по меньшей мере одного действующего средства по настоящему изобретению."Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество", а также грамматически связанные термины означают такое количество действующего соединения или фармацевтического действующего средства, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе in vitro,тканевой системе, животном или человеческом организме, по мнению исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, где медицинская реакция включает, не ограничиваясь этим, облегчение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению. Эффективные количества или дозировки действующих средств по настоящему изобретению могут быть установлены с помощью обычных методик, таких как моделирование, исследование нарастающих дозировок или клинические испытания, а также путем учета обычных факторов, например способа или пути введения или доставки лекарственного препарата, фармакокинетики действующего средства, тяжести и течения заболевания, расстройства или состояния, предшествующего или текущего лечения субъекта, состояния здоровья субъекта и реакции на лекарственные препараты, а также мнения лечащего врача. Типовые дозировки находятся в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 200 мг действующего средства на 1 кг массы тела субъекта в день, предпочтительно от примерно 0,05 до 100 мг/кг/день, или от примерно 1 до 35 мг/кг/день, или от примерно 0,1 до 10 мг/кг ежедневно в виде одной или нескольких единиц дозировки (например, BID,TID, QID). Для человека массой 70 кг иллюстративный диапазон подходящих дозировок составляет от примерно 0,05 до примерно 7 г/день или от примерно 0,2 до примерно 2,5 г/день. Если имеет место улучшение состояния пациента при заболевании, расстройстве или состоянии,дозировка может быть отрегулирована для профилактического или поддерживающего лечения. Например, дозировка или частота введения или оба этих параметра могут быть уменьшены как функция симптомов до уровня, при котором сохраняется желаемый терапевтический или профилактический эффект. Очевидно, если симптомы снижены до приемлемого уровня, лечение можно прекратить. Однако пациенту может потребоваться периодическое лечение на долговременной основе при любом периодическом повторении симптомов. Кроме того, действующие средства по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с дополнительными действующими ингредиентами при лечении указанных выше состояний. Дополнительные действующие ингредиенты могут вводиться отдельно от действующего средства формулы (I) или могут быть включены совместно с таким средством в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. В типовом варианте осуществления дополнительные действующие ингредиенты представляют собой такие ингредиенты, которые, как известно или обнаружено, являются эффективными при- 11015344 лечении состояний, расстройств или заболеваний, опосредованных активностью гистаминового рецептора H4, такие как другие модуляторы гистаминового рецептора Н 4, или соединения, проявляющие активность против другой мишени, связанной с конкретным состоянием, расстройством или заболеванием. Эта комбинация может служить для увеличения эффективности (например, за счет включения в комбинацию соединения, усиливающего действие или эффективность средства по настоящему изобретению),уменьшения одного или нескольких побочных эффектов или уменьшения требуемых дозировок действующего средства по настоящему изобретению. Если речь идет о модулировании целевого рецептора, "эффективное количество" означает количество, достаточное для влияния на активность такого рецептора. Определение активности целевого рецептора может быть осуществлено с помощью стандартных аналитических методик. Модулирование целевого рецептора применимо во многих случаях, включая анализы. Действующие средства по настоящему изобретению применяются по отдельности или в комбинации с одним или несколькими дополнительными действующими ингредиентами для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает эффективное количество по меньшей мере одного действующего средства по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению дополнительно включают фармацевтически приемлемый наполнитель. Термин "фармацевтически приемлемый наполнитель" относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически переносимым и, другими словами, подходящим для введения субъекту с биологической точки зрения, как, например, к инертному веществу, добавленному к фармакологической композиции или, иными словами, примененному в качестве носителя или разбавителя для облегчения введения действующего средства, и которое является совместимым с этим действующим средством. Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и разновидности крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Лекарственные формы фармацевтических композиций, содержащие одну или несколько единиц дозировки действующих соединений, могут быть получены с применением подходящих фармацевтических наполнителей и методик получения смесей, которые известны или стали доступны специалисту в данной области. Эти композиции в способах по настоящему изобретению могут вводиться подходящими путями доставки, например пероральным, парентеральным, ректальным, местным или глазным путями или при помощи ингаляции. Лекарственный препарат может быть в форме таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул,ромбических таблеток, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно композиции предназначены для внутривенной инфузии, местного введения или перорального введения. В случае перорального введения действующие средства по настоящему изобретению могут входить в состав таблеток или капсул или применяться в форме растворов, эмульсий или суспензий. Для получения пероральных композиций можно вводить действующие средства в составы в таком количестве, чтобы получать дозировки, равные, например, от примерно 0,05 до примерно 50 мг/кг в день, или от примерно 0,05 до примерно 20 мг/кг в день, или от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг в день. Пероральные таблетки могут включать действующий ингредиент(ы), смешанный(е) с совместимыми фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как разбавители, дезинтегрирующие средства, связующие средства, смазывающие средства, подсластители, вкусоароматические средства, красители и консерванты. Подходящие инертные наполнители включают карбонаты натрия и кальция, фосфаты натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Типовые жидкие наполнители для пероральных препаратов включают этанол, глицерин, воду и т.п. Типовыми дезинтегрирующими средствами являются крахмал, поливинилпирролидон (PVP), натрий крахмал гликолят, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота. Связующие средства могут включать крахмал и желатин. Смазывающие средства, если они присутствуют, могут включать стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Если это желательно, таблетки могут быть покрыты специальным веществом, таким как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина для отсрочки абсорбции в желудочно-кишечном тракте, или же они могут быть покрыты кишечным покрытием. Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул действующий ингредиент(ы) может быть смешан с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены путем смешивания действующего ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло,жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов жирных кислот с короткой цепью, полиэтиленгликоля 400 или пропиленгликоля. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму суспензий, растворов, эмульсий или сиропов или могут быть лиофилизованы или представлять собой сухие продукты, предназначенные для восстановления перед применением с помощью воды или другого подходящего носителя. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые наполнители, например суспендирующие средства (например, сорбит, метилцеллюлозу, альгинат натрия, желатин, гидро- 12015344 ксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и т.п.); неводные носители, например масла (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту); смачивающие средства, такие как лецитин; и, если это желательно, вкусоароматические или красящие средства. Действующие средства по настоящему изобретению могут также вводиться путем, отличным от перорального. Например, композиции могут быть предназначены для ректального введения в виде суппозитория. Для парентерального применения, включая внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный или подкожный пути введения, средства по настоящему изобретению могут быть включены в состав стерильных водных растворов или суспензий, буферированных до подходящего значения рН и изотоничности, или введены в масла, применимые для парентерального введения. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Описанные лекарственные формы могут быть представлены в виде форм, рассчитанных на введение одной дозы, например ампул или устройств для одноразовой инъекции, в виде форм, рассчитанных на введение большого числа доз, например пузырьков, из которых можно отбирать подходящую дозу, или в виде твердых форм или первичных концентратов, которые могут применяться для приготовления пригодных для инъекции составов. Иллюстративные диапазоны дозировок для инфузии находятся в пределах от примерно 1 до 1000 мкг/кг/мин действующего средства, смешанного с фармацевтически приемлемым носителем, на протяжении периода от нескольких минут до нескольких дней. При местном введении действующие средства могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10% лекарственного средства по отношению к носителю. В другом способе введения действующих средств по настоящему изобретению могут применяться пластыри для осуществления трансдермальной доставки. В качестве альтернативы действующие средства в способах по настоящему изобретению могут вводиться с помощью ингаляции, через носовую или ротовую полость, например, в виде спрея, дополнительно содержащего подходящий носитель. Далее будут описаны типовые химические структуры, применимые в способах по настоящему изобретению, со ссылками на иллюстративные синтетические схемы, показывающие общие способы их получения, и помещенные вслед за этим конкретные примеры. Специалисты в данной области должны понять, что для получения различных соединений, описанных в настоящем изобретении, можно выбрать подходящие исходные вещества, так чтобы в конечном счете сохранить желаемые заместители на протяжении всей схемы синтеза с защитой или без нее, что необходимо для получения желаемого продукта. С другой стороны, может оказаться необходимо или желательно вместо необходимых в конечном счете заместителей использовать подходящие группы, которые могут сохраняться в молекуле на протяжении всего синтеза и в конце могут быть заменены требуемыми заместителями при помощи соответствующей реакции. Если отсутствует специальное указание, переменные заместители соответствуют определениям,данным выше при описании формулы (I). Схема А Соединения формулы (I) могут быть получены по схеме А. Замещенные нитрилы (V), в которых LG представляет собой ОН (Va) или F (Vb), имеются в продаже или могут быть получены с применением известных в технике способов. В случае нитрилов (Va) взаимодействие с эфирами галогенуксусной кислоты (Alk представляет собой C1-3-алкил), например этилбромацетатом, в растворителе, таком как ацетон, в присутствии подходящего основания, такого как K2CO3, Na2CO3 или NaH, приводит к получению простых эфиров (VI). Нагревание простых эфиров (VI) в растворителе, таком как ДМФА или DME, или- 13015344 их смеси, в присутствии подходящего основания, такого как K2CO3, приводит к получению сложных эфиров (VII). Фторзамещенные нитрилы (Vb) превращаются непосредственно в сложные эфиры (VII) путем взаимодействия с эфирами гидрокси или меркаптоуксусной кислоты (Alk означает C1-3-алкил) в растворителе, таком как ДМФА или DME или их смеси, в присутствии подходящего основания, например K2CO3, при нагревании. Взаимодействие соединений (VII) с (Alk)хлорформиатами (Alk означаетC1-3-алкил), например этилхлорформиатом, в растворителе, таком как бензол или толуол или их смеси,при нагревании позволяет получить карбаматы (VIII). Карбаматы (VIII) вводят во взаимодействие с гидразином в растворителе, таком как этанол или изопропанол или их смесь, что приводит к получению аминопиримидиндионов (IX), которые подвергают деаминированию при действии NaNO2 в растворителе, таком как уксусная кислота или вода или их смесь, получая пиримидиндионы (X). Хлорирование с использованием стандартных методик, например, действием POCl3 в растворителе, таком как диэтиланилин или диметиланилин, при нагревании позволяет получить дихлорпиримидины (XI). Замещение атома хлора в положении 4 аминами, а именно HN(R3)R4, проводят в растворителе, таком как этанол, изопропанол или трет-бутанол или их смесь, в присутствии подходящего основания, такого как K2CO3 илиNa2CO3, получая амины (XII). Специалист в данной области техники должен понять, что диаминыHN(R3)R4 могут быть защищены подходящим образом и защитную группу удаляют далее по ходу синтеза. Замещение атома хлора в положении 2 осуществляют с помощью защищенного амина, а именноHN(R6)PG, где PG представляет собой R7 или алкильную защитную группу (предпочтительно бензил или п-метоксибензил) в растворителе, таком как пиридин, при нагревании или, необязательно, при использовании микроволнового излучения, получая диамины (XIII). Последующее снятие защитной группы PG (а также любой имеющейся защитной группы диаминов N(R3)R4, например группы Вос) с применением известных в технике методик позволяет получить соединения формулы (I). Схема В Соединения формулы (I) получают также по схеме В. Фторнитрилы (Va) вводят в реакцию с(Alk)тиогликолятами (Alk означает C1-3-алкил), например метилтиогликолятом, в растворителе, таком как ДМФА или DME или их смесь, в присутствии подходящего основания, например KOt-Bu, NaOt-Bu или NaH, получая бензотиофены или бензофураны (XIV) в одну стадию. Конденсация с гидрохлоридом хлорофорамидина в растворителе с высокой температурой кипения, например диглиме, при нагревании позволяет получить гидроксипиримидины (XV) в виде гидрохлоридов. Хлорирование с применением такого реагента, как POCl3 в растворителе, таком как диметиланилин или диэтиланилин, при нагревании позволяет получить аминопиримидины (XVI). Замещение атома хлора в положении 4 аминами, а именноHN(R3)R4, проводят в растворителе, таком как EtOH или пиридин, получая соединения формулы (I). Алкилирование или восстановительное аминирование дает возможность получить соединения формулы (I),в которых заместитель R7 не является Н. Схема С Некоторые соединения формулы (I), в которых X представляет собой О и А представляет собой СН,получают также согласно схеме С. Имеющийся в продаже 2,4,5,6-тетрахлорпиримидин (XVII) вводят во взаимодействие с бороновой кислотой формулы (XVIII) или ее производными, имеющими подходящую защиту, в присутствии палладиевого катализатора, получая соединение формулы (XIX). Подходящие защитные группы включают группы, известные в технике, и в число предпочтительных защитных групп- 14015344 входят метил, метоксиметил, триалкилсилил, бензил, п-метоксибензил или подобные группы. В предпочтительном варианте осуществления условия реакции включают обработку палладиевым катализатором, например Pd(OAc)2, лигандом, таким как PPh3, и основанием, таким как K3PO4 в полярном растворителе, например смеси CH3CN/H2O. Если получено соединение формулы (XIX) с подходящей защитой,снятие защиты в известных в технике условиях приводит к получению фенольных соединений (XIX). В качестве примера, если соединение защищено метильной группой, снятие защиты может быть осуществлено действием BBr3 в CH2Cl2. Реакция внутримолекулярной циклизации типа реакции Ульмана позволяет осуществить превращение соединения формулы (XIX) в дихлорпиримидин формулы (XX). Предпочтительно реакцию проводят в присутствии катализатора на основе меди (I) (например, тиофен-2 карбоксилата меди (I) (CuTC, в присутствии или в отсутствие добавленного основания в растворителе,таком как N-метилпирролидин. Соединения (XX) превращают в соединения формулы (I), как показано на схеме А. Специалист в данной области техники поймет, что соединения формулы (XX) также являются соединениями формулы (XI). В отдельном варианте осуществления соединение формулы (XX) представляет собой 2,4,8-трихлорбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин. Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие соли с применением способов, описанных в технике. Например, амины формулы (I) могут быть обработаны трифторуксусной кислотой, HCl или лимонной кислотой в таком растворителе, как Et2O, CH2Cl2, ТГФ и MeOH, для получения соответствующих солевых форм. Соединения, синтезированные по описанным выше схемам, могут быть получены в виде одного из энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров с помощью энантио-, диастерео- или региоспецифичного синтеза или путем разделения соответствующих изомеров. В качестве альтернативы соединения,синтезированные по описанным выше схемам, могут быть получены в виде рацемических (1:1) или не рацемических (не 1:1) смесей или в виде смесей диастереомеров или региоизомеров. Если получены рацемические и не рацемические смеси энантиомеров, отдельные энантиомеры могут быть выделены с применением обычных методик разделения, известных специалисту в данной области техники, например хиральной хроматографии, перекристаллизации, образования диастереомерных солей, превращения в диастереомерные аддукты, биологической трансформации или ферментной трансформации. Если получены региоизомерные или диастереомерные смеси, отдельные изомеры могут быть выделены с применением обычных методик, таких как хроматография или кристаллизация. Приведенные ниже конкретные примеры служат для дополнительной иллюстрации изобретения и различных предпочтительных вариантов его осуществления. Примеры Химические примеры. При получении соединений, описанных в приведенных ниже примерах, применялись следующие экспериментальные и аналитические протоколы, если не указано иное. Если нет иных указаний, реакционную смесь перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре (кт). Если растворы "высушивали", высушивание, как правило, происходило с применением высушивающего средства, например Na2SO4 или MgSO4. Если смеси, растворы и экстракты "концентрировали", это делали, как правило, с помощью роторного испарителя при пониженном давлении. Колоночную флэш-хроматографию на нормальной фазе (FCC) проводили на силикагеле (SiO2),элюируя 2 М NH3 в MeOH/DCM, если не оговорены иные условия. Соли трифторуксусной кислоты получали очисткой неочищенных соединений с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе в условиях кислой среды. ВЭЖХ на обращенной фазе (в кислой среде) проводили с применением 1) Hewlett Packard HPLC Series 1100 с колонкой Phenomenex Luna C18 (5 мкм, 4,6150 мм),при детектировании на длинах волн =230, 254 и 280 нм с градиентом 10-99% ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты) в течение 5 мин при скорости потока 1 мл/мин; или 2) приборе Shimadzu LC8 А, оборудованном колонкой YMC Pack ODS 25030 мм с градиентом 10-50% ТФУ в ацетонитриле и 0,05% в воде в течение 15 мин при скорости потока 70 мл/мин. В качестве альтернативы очистка с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе (в условиях основной среды) приводила к получению свободных оснований. ВЭЖХ на обращенной фазе (в основной среде) проводили на приборе Dionex APS2000 LC/MS с колонкой Phenomenex Gemini C18 (5 мкм, 30100 мм),на градиенте 5-100% ацетонитрил/вода (20 мМ NH4OH) в течение 16,3 мин и при скорости потока 30 мл/мин. Соли лимонной кислоты получали из соответствующих свободных оснований по следующей методике: раствор свободного основания (1 экв.) в МеОН (0,035 М) обрабатывали лимонной кислотой (0,1 М в МеОН; 1,0 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали, получая желаемую соль. Гидрохлориды получали обработкой раствора свободного основания в CHCl3 раствором HCl (1 М вEt2O). Концентрирование реакционной смеси позволяло получить хлористо-водородные соли.- 15015344 Масс-спектры (МС) регистрировали на приборе Agilent series 1100MSD, применяя ионизацию электрораспылением (ESI) в режиме положительных зарядов, если не оговорено иное. Данные МС представлены в виде зафиксированных величин m/z (как правило, [М+Н]+) для молекулярных ионов. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали на спектрометрах Brucker моделиDRX. Формат приведенных ниже данных 1 Н ЯМР является следующим: химический сдвиг в м.д. в область слабого поля относительно эталонного соединения тетраметилсилана (мультиплетность, константа спин-спинового взаимодействия J в Гц, интегральная интенсивность сигнала). Наименования соединений генерированы с применением программы ChemDraw Version 6.0.2(15,3 г), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (CDCl3): 7,57 (д, J=2,5 Гц, 1 Н), 7,48 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 6,81 (д, J=9,0 Гц, 1 Н), 4,78 (с,2 Н), 4,28 (кв., J=7,1 Гц, 2 Н), 1,32 (т, J=7,1 Гц, 3 Н). Стадия В. Этиловый эфир 3-амино-5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты. К раствору этилового эфира (4-хлор-2-цианофенокси)уксусной кислоты (15,3 г, 64,0 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляли K2CO3 (14,1 г, 102 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 10 ч реакционную смесь выливали в ледяную воду. Неочищенный продукт собирали фильтрованием в виде коричневого твердого вещества (14,37 г, 92%). 1H ЯМР (CDCl3): 7,54 (с, 1 Н), 7,41-7,27 (м, 2 Н), 4,94 (с, 2 Н), 4,44 (кв., J=7,1 Гц, 2 Н), 1,44 (т, J=7,1 Гц,3 Н). Стадия С. Этиловый эфир 5-хлор-3-этоксикарбониламинобензофуран-2-карбоновой кислоты. К раствору этилового эфира 3-амино-5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты (2,8 г, 11,7 ммоль) в бензоле (35 мл) добавляли этилхлорформиат (1,3 мл, 14,0 ммоль) и затем K2CO3 (4,5 г, 35,1 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 14 ч смесь фильтровали, промывая бензолом. Фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт (100%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (CDCl3): 8,69 (с, 1 Н), 8,45 (с, 1H), 7,47-7,39 (м, 2 Н), 4,48 (кв., J=7,1 Гц, 2 Н), 4,30 (кв.,J=7,1 Гц, 2 Н), 1,55 (т, J=7,1 Гц, 3 Н), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3 Н). Стадия D. 3-Амино-8-хлор-1 Н-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-дион. К раствору этилового эфира 5-хлор-3-этоксикарбониламинобензофуран-2-карбоновой кислоты(3,6 г, 11,6 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли гидразингидрат (6,2 мл, 127 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч указанное в заголовке соединение собирали фильтрованием(2,9 г) и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Стадия Е. 8-Хлор-1 Н-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-дион. К суспензии 3-амино-8-хлор-1 Н-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (2,9 г, 11,6 ммоль) в смеси 1:1 уксусная кислота/H2O (200 мл) добавляли NaNO2 (2,5 г, 36,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45-50 С до прекращения выделения коричневых паров (2 ч). Продукт собирали фильтрованием, получая 2,45 г (89%) желаемого соединения. Стадия F. 2,4,8-Трихлорбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин. К раствору 8-хлор-1 Н-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (1,0 г, 4,2 ммоль) в PCl3 (2,5 мл) добавляли диэтиланилин (0,25 мл). После нагревания в течение 12 ч при 100 С реакционную смесь выливали в ледяную воду. Неочищенный продукт выделяли фильтрованием в виде коричневого твердого вещества (1 г, 87%) и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Стадия G. 2,8-Дихлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин. К раствору 2,4,8-трихлорбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина (1,0 г, 4,8 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли K2CO3 (1,3 г, 9,6 ммоль) и затем N-метилпиперазин (0,532 мл, 4,8 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли 1 н. NaOH (30 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (320 мл). Объединенные органические слои промывали 1 н. NaOH (20 мл), высушивали и концентрировали, получая желаемый продукт (1,03 г,77%). 1- 16015344 Стадия Н. К раствору 2,8-дихлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина (1,3 г,3,0 ммоль) в пиридине (4 мл) добавляли 4-метоксибензиламин (4 мл, 30 ммоль). После нагревания при 200 С в течение 1 ч в микроволновой печи полученную смесь концентрировали и остаток очищали FCC(CH2Cl2/MeOH), получая [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-(4 метоксибензил)амин. Этот интермедиат затем растворяли в ТФУ (7 мл) и нагревали при 65 С в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и H2O (20 мл). Продукт экстрагировали CH2Cl2(220 мл). Объединенные органические слои промывали 1 н. NaOH (20 мл), высушивали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на обращенной фазе, получая желаемый продукт (523 мг, 55%). МС: 318,1. 1(м, 4 Н), 2,37 (с, 3 Н). Интермедиат 1. 2,4,8-Трихлорбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин (альтернативный способ получения). Стадия А. 2,4,5-Трихлор-6-(5-хлор-2-метоксифенил)пиримидин. В 250-мл трехгорлой колбе, снабженной трубкой для удаления газа и температурным зондом, дегазировали ацетонирил (100 мл) и воду (25 мл), пропуская N2 в течение 30 мин при перемешивании. Добавляли 2,4,5,6-тетрахлорпиримидин (8,77 г, 0,0402 моль, 1,5 экв.) и трифенилфосфин (0,70 г, 2,6 ммоль,0,1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение 15 мин. Добавляли 5-хлор-2 метоксифенилбороновую кислоту (5,00 г, 0,0268 моль, 1,0 экв.), K3PO4 (11,39 г, 0,0536 моль, 2,0 экв.) и ацетат палладия (301 мг, 1,3 ммоль, 0,05 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение 5 мин. После 2 ч при кт реакционную смесь выливали в CH2Cl2 (250 мл) и дважды промывали водой (125 мл). Органический слой высушивали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали FCC, получая твердое вещество белого цвета (5,97 г, 69%).MC(ESI+): масса, вычисленная для C11H7Cl4N2O, 322,9; значение m/z найденное 323,0 [М+Н+]. 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,45 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1 Н), 7,31 (д, J=2,6 Гц, 1 Н), 6,94 (д, J=8,9 Гц, 1 Н), 3,82 (с,3 Н). Стадия В. 4-Хлор-2-(2,5,6-трихлорпиримидин-4-ил)фенол. В 250-мл 2-горлую колбу, снабженную резиновой диафрагмой, температурным зондом и капельной воронкой вносили 2,4,5-трихлор-6-(5-хлор-2-метоксифенил)пиримидин (5,97 г, 18,54 ммоль) и CH2Cl2(90 мл) и выдерживали в атмосфере азота. Медленно, с помощью капельной воронки добавляли BBr3(1 M в CH2Cl2; 37,1 мл, 37,1 ммоль, 2 экв.), так чтобы температура никогда не превышала 25 С. Через 1 ч добавляли воду (90 мл) и смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, высушивали и концентрировали, получая желтый порошок (5,6 г, 98%).H ЯМР (CDCl3): 9,76 (с, 1 Н), 8,00 (д, J=2,6 Гц, 1 Н), 7,39 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1 Н), 7,03 (д, J=8,9 Гц,1 Н). Стадия С. 2,4,8-Трихлорбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин. В 10-мл колбу в атмосфере N2 вносили 4-хлор-2-(2,5,6-трихлорпиримидин-4-ил)фенол (75 мг,0,24 ммоль) и N-метилпирролидинон (3,0 мл). Полученный раствор продували N2 в течение 10 мин. Добавляли тиофен-2-карбоксилат меди (I) (60 мг, 0,32 ммоль, 1,3 экв.) и смесь нагревали при 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, медленно добавляли к водному раствору HCl (0,1 М,6,0 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли дополнительное количество водного раствора HCl(0,1 М, 3,0 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая твердое вещество желтокоричневого цвета (55 мг, 83%). ГХ-МС (CI): масса, вычисленная для C10H3Cl3N2O, 271,9; m/z найденное 272,0. 1 Стадия А. Этиловый эфир 3-амино-5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты. К раствору 2,5-дифторбензонитрила (10 г, 72,0 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляли этиловый эфир гидроксиуксусной кислоты (8,6 мл, 86,4 ммоль) с последующим добавлением K2CO3 (43,7 г, 316 ммоль). После нагревания до 100 С в течение 24 ч реакционную смесь разбавляли 1 н. NaOH (200 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3150 мл). Объединенные органические слои промывали 1 н. NaOH (100 мл), высушивали и концентрировали, получая желаемый продукт (3,35 г, 21%). 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,39 (дд, J=9,0, 4,0 Гц, 1 Н), 7,21-7,15 (м, 2 Н), 4,90 (с, 2 Н), 4,45 (кв., J=7,1 Гц, 2 Н),1,47 (т, J=7,1 Гц, 3 Н).- 23015344 Стадия В. Указанное в заглавии примера соединение получали из этилового эфира 3-амино-5 фторбензофуран-2-карбоновой кислоты, используя методики, аналогичные описанным в примере 1, стадии С-Н. МС: 302,2. 1 Стадия А. Метиловый эфир 3-аминобензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты. К раствору 2-фторбензонитрила (9,0 г, 74,3 ммоль) и метилтиогликолята (13,3 мл, 148,6 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0 С порциями в течение 15 мин при энергичном перемешивании добавляли третбутоксид калия (16,7 г, 149 ммоль). Температуру полученного раствора оранжевого цвета доводили до комнатной и перемешивали в течение 1 ч, после чего выливали в 700 мл ледяной воды при энергичном перемешивании. Осадок фильтровали и высушивали на воздухе, получая твердое вещество бледножелтого цвета (13,6 г, 88%), которое использовали без дополнительной очистки. 1- 24015344 Стадия В. Гидрохлорид 2-аминобензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-ола. Суспензию метилового эфира 3-аминобензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты (1,03 г, 5,0 ммоль) и гидрохлорид хлорформамидина (800 мг, 7,0 ммоль) в диглиме (8 мл) нагревали при 160 С в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждали до кт, фильтровали и собранное твердое вещество высушивали просасыванием воздуха, получая соединение, указанное в заглавии стадии (1,14 г, 90%). 1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1 Н), 7,73-7,47 (м, 2 Н), 7,45-7,39 (м, 1 Н),7,38-7,33 (м, 1H), 7,18 (с, 0,6H), 7,05 (с, 0,6 Н), 6,92 (с, 0,6 Н). Стадия С. 4-Хлорбензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламин. Суспензию гидрохлорида 2-аминобензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-ола (179 мг, 0,7 ммоль),POCl3 (1,5 мл) и N,N-диметиланилина (0,15 мл) нагревали при 110 С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до кт и полученную суспензию добавляли по каплям к водному раствору NH4OH, охлажденному до 0 С(19 г/л, 30 мл). Суспензию фильтровали и собранное твердое вещество высушивали, получая 87 мг (52%) неочищенного твердого вещества, которое немедленно использовали без дальнейшей очистки. Стадия D. Раствор неочищенного 4-хлорбензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина (30 мг, 0,13 ммоль) иN-метилпиперазина (0,03 мл, 0,27 ммоль) в EtOH нагревали при 70 С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до кт, концентрировали и неочищенный остаток очищали с помощью FCC, получая твердое вещество белого цвета (9,8 мг, 26%). МС: 300,4. 1 Стадия А. 2-Амино-7-бром-1 Н-бензо[4,5]тиено[3, 2-d]пиримидин-4-он. Указанное в заголовке стадии соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для стадий А и В примера 44. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 8,44-8,42 (м, 1H), 8,14-8,10 (м, 1 Н), 7,75-7,70 (м, 1 Н), 7,61-7,46 (м, 1,5 Н), 7,42(2,5 мл) и N,N-диметиланилина (765 мкл, 6,0 ммоль) нагревали при 110 С в течение 3 ч, охлаждали до 0 С и при энергичном перемешивании выливали в смесь 1:1:1 ледяной воды, ацетонитрила и 30% водного раствора NH4OH. Смесь фильтровали, собирали твердое вещество и высушивали его на воздухе, получая твердое вещество бледно-зеленого цвета, которое использовали без дополнительной очистки (1,10 г, 92%). Стадия С. К смеси (7-бром-4-хлорбензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амидофосфорной кислоты (100 мг,0,25 ммоль) и EtOH (1,3 мл) добавляли трет-бутиловый эфир октагидропирроло[3,4-b]пиридин-1 карбоновой кислоты (75 мг, 0,33 ммоль) и пиридин (41 мкл, 0,51 ммоль). Смесь нагревали при 75 С в течение 2 ч, затем раствор охлаждали до кт и обрабатывали 12 н. HCl (0,3 мл). Смесь нагревали при 75 С в течение 1 ч, затем охлаждали до 0 С. Полученную смесь разбавляли насыщенным водным растворомNaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2 (315 мл). Объединенные органические слои высушивали и концен- 25015344 трировали. Остаток очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая соединение, указанное в заглавии примера (20 мг, 20%). МС: 404,3. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,35-9,17 (с, 1 Н), 8,82-8,59 (с, 1 Н), 8,56-8,40 (с, 1 Н), 8,33-8,15 (м, 1 Н), 7,85-7,70