Селективные модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения

007101 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение касается нового класса тканеизбирательных агентов, направленных на андрогеновый рецептор (ARTA), которые демонстрируют андрогенную и анаболическую активность нестероидных лигандов для андрогенового рецептора. Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются тканеизбирательными модуляторами андрогенового рецептора (SARM) и которые являются полезными для терапии мужскими гормонами, такой как оральная заместительная тестостероновая терапия, мужская контрацепция, поддерживание полового влечения у женщин, лечение рака простаты и болезни, подобной раку простаты. Указанные агенты также вводят человеку для лечения саркопении, при отсутствии сексуального влечения, остеопороза, эритропоэза и способности к воспроизведению потомства. Агенты могут применяться отдельно или в комбинации с прогестином или эстрогеном. Уровень техники Андрогеновый рецептор ("AR") представляет собой лиганд-активированный регулирующий транскрипцию белок, который способствует усилению мужского полового развития и действует через свое взаимодействие с эндогенными андрогенами. Андрогены общеизвестны как мужские половые гормоны. Однако андрогены также играют стержневую роль в женской физиологии и в воспроизводстве. Андрогенные гормоны представляют собой стероиды, которые вырабатываются в организме яичками и корой надпочечников, или их синтезируют в лаборатории. Андрогеновые стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие и поддержание мужских половых характеристик,таких как мышцы и масса кости, рост простаты, сперматогенез и мужская волосяная структура (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994. Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон ("DHT"). Тестостерон представляет собой основной стероид, секретируемый при испытаниях, и он является первичным циркулирующим андрогеном, находящимся в плазме крови у мужчин. Тестостерон превращается в DHT с помощью фермента 5-альфа-редуктазы во многих периферических тканях человека. DHT, как считают, служит внутриклеточным медиатором для большинства действий андрогена (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995. Другие стероидные андрогены включают сложные эфиры тестостерона, такие как ципионатные, пропионатные, фенилпропионатные, циклопентилпропионатные, изокарпоратные, энантатные и деканоатные сложные эфиры и другие синтетические андрогены, такие как 7-метил-нортестостерон ("MENT") и его сложный ацетатный эфир(Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception",Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram". Поскольку AR включен в мужское половое развитие и функционирование, AR является привлекательной мишенью для эффективной мужской контрацепции или для других форм заместительной гормональной терапии. AR также регулирует женскую половую функцию(т.е. либидо), остеогенез и эритропоэз. Мировой рост населения и социальное понимание планирования семьи стимулировали фундаментальные исследования в области контрацепции. Контрацепция является трудным объектом при любых обстоятельствах. Это чревато, поскольку связано с культурными и социальными неприятностями, религиозными волнениями и, более всего, конечно, со значительным беспокойством относительно состояния здоровья. Данная ситуация может только усилиться, когда субъект сосредотачивается на мужской контрацепции. Несмотря на доступность подходящих противозачаточных средств, исторически общество обратилось к женщинам, чтобы предложить им быть ответственным за противозачаточные решения и их последствия. Хотя беспокойство о здоровье, связанном с болезнями, передающимися половым путем,заставило мужчин больше заботиться о развитии средств предохранения и отвечать за половые привычки, женщины все еще часто несут ответственность за выбор противозачаточного средства. Женщины имеют большой выбор, начиная от временных механических средств, таких как губки и диафрагмы, до временных химических средств, таких как средства, разрушающие сперматозоиды. Женщины также имеют в своем распоряжении более постоянные варианты, такие как физические средства, подобные IUD и перешеечные колпачки, так же как и более постоянные химические воздействия, такие как противозачаточные пилюли и подкожные имплантанты. Однако до настоящего времени, единственные варианты,доступные для мужчин, включают использование презервативов или вазоэктомии. Использование презерватива, однако, не одобрено многими мужчинами из-за сниженной половой чувствительности, прерывания половой спонтанности и значительной вероятности наступления беременности из-за разрыва или неправильного употребления презервативов. Вазоэктомии также не одобрены. Если бы более удобные методы ограничения рождаемости были доступны мужчинам, особенно методы, действующие на протяжении длительного срока, которые не требуют подготовительных действий непосредственно перед половым актом, такие методы могли бы значительно увеличить вероятность того, что мужчины будут нести большую ответственность за контрацепцию. Введение мужских половых стероидов (например, тестостерона и его производных) показало определенные перспективы в этом отношении, благодаря сочетанию гонадотропинподавляющих и андрогензамещающих свойств этих соединений (Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone(1977. Постоянное введение больших доз тестостерона полностью прекращает образование спермы(азооспермия) или снижает его до очень низкого уровня (олигоспермия). Степень сперматогенного подавления, необходимая для обеспечения бесплодия, точно не известна. Однако недавний отчет Всемирной Организации Здравоохранения показал, что еженедельные внутримышечные инъекции тестостеронового энантата приводят к азооспермии или тяжелой олигоспермии (т.е. меньше чем 3 млн сперматозоидов в мл) и к бесплодию у 98% мужчин, получающих такую терапию (World Health Organization TaskForce on Methods Ar Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosteron-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men", Fertilily and Sterility 65:821-29 (1996. Был разработан целый ряд сложных эфиров тестостерона для более медленного абсорбирования после внутримышечной инъекции, что, таким образом, приводит к большему андрогенному эффекту. Энантат тестостерона является наиболее широко используемым среди указанных сложных эфиров. В то время как энантат тестостерона является ценным в отношении создания функциональной выполнимости гормональных агентов для мужской контрацепции, он в то же время имеет несколько недостатков, включая необходимость еженедельных инъекций и наличие супрафизиологических пиковых уровней тестостерона немедленно после внутримышечной инъекции (Wu, "Effects of Testosteron Enanthate in NormalMen: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study", Fertility and Sterility 65:626-36 (1996. Стероидные лиганды, которые связывают AR и действуют как андрогены (например, энантат тестостерона) или как антиандрогены (например, ацетат ципротерона) были известны много лет и являются клинически применимыми (Wu 1988). Хотя нестероидные антиандрогены применяют в клинике для лечения гормонозависимого рака простаты, о нестероидных андрогенах не сообщалось. По этой причине исследование относительно мужских противозачаточных средств было сосредоточено исключительно на стероидных соединениях. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новому классу тканеизбирательных агентов, направленных на андрогеновый рецептор (ARTA). Указанные агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются тканеизбирательными модуляторами андрогенового рецептора (SARM), которые, в свою очередь,являются полезными для оральной заместительной тестостероновой терапии, мужской контрацепции,поддержания полового влечения у женщин, остеопороза, лечения рака простаты и болезней, схожих с раком простаты. Эти агенты имеют неожиданную и тканеизбирательную активность in vivo для андрогенной и анаболической активности нестероидного лиганда для AR. В некоторых тканях указанные агенты селективно действуют как частичные агонисты, в то время как в других тканях они действуют как полные агонисты, обеспечивая новые и неожиданные свойства для того, чтобы произвести тканеизбирательное андрогенное или анаболическое действия. Указанные агенты могут быть активными отдельно или в комбинации с прогестинами или эстрогенами. Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает новый класс нестероидных соединений агонистов. Указанное изобретение в дальнейшем обеспечивает композиции, содержащие соединения, представляющие собой селективные андрогеновые модуляторы,или соединения, представляющие собой нестероидные агонисты, а также способы связывания AR, модулирование сперматогенеза, остеогенеза и/или резорбцию, лечение рака простаты или болезней, сходных с раком простаты, и обеспечение гормональной терапии для андрогензависимых заболеваний. Настоящее изобретение касается селективного модулятора андрогенового рецептора, обладающего тканеизбирательной андрогенной и анаболической активностью нестероидных лигандов для андрогенового рецептора in vivo, где соединение представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора имеет следующую структурную формулу I:Q представляет собой алкил, галоген, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR,OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R или SR,где R представляет собой алкил, арил, гидрокси, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 галогеналкил, фенил, галоген,алкенил или гидроксил; или Q вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, образует конденсированную кольцевую систему, представленную структурами А, В или С;R1 представляет собой СН 3, CF3, CH2CH3 или CF2CF3; и Т представляет собой ОН, OR, -NHCOCH3 или NHCOR, где R представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1 С 4 галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил. В одном из воплощений Q находится в пара-положении. В другом воплощении X представляет собой О. Еще в одном воплощении Q находится в пара-положении и X представляет собой О. В еще другом воплощении Q представляет собой параалкил, галоген, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR,NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR,COR, OCOR, OSO2R, SO2R или SR, где R представляет собой алкил, арил, гидрокси, С 1-С 4 алкил, С 1 С 4 галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил. Настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структурную формулу IIZ представляет собой акцептор водородной связи, NO2, CN, COR, CONHR;Y представляет собой растворимую липидную группу, I, CF3, Br, Cl, SnR3;R представляет собой алкильную или арильную группу или ОН иQ представляет собой ацетамидо-, трифторацетамидо-, алкиламины, эфир, алкил, N-сульфонил, Осульфонил, алкилсульфонил, карбонил или кетон. Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему in vivo тканеизбирательной андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структурную формулу IIIR представляет собой алкильную или арильную группу или ОН иQ представляет собой ацетамидо или трифторацетамидо. Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему in vivo тканеизбирательной андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структурную формулу IV Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему in vivo тканеизбирательной андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структурную формулу V Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему in vivo тканеизбирательной андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структурную формулу VI Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему in vivo тканеизбирательной андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структурную формулу VII Настоящее изобретение также относится к способу связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором, который включает в себя взаимодействие андрогенового рецептора с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания данного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом из воплощений соединение представляет собой соединение II. В другом из воплощений указанное соединение представляет собой соединение III. В другом из воплощений указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом из воплощений указанное соединение представляет собой соединение V. В другом из воплощений указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом из воплощений указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом из воплощений указанное соединение представляет собой соединение VIII (см. далее). Другой аспект настоящего изобретения касается способа модулирования сперматогенеза человека,который включает в себя контактирование андрогенового рецептора субъекта с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для увеличения или уменьшения выработки спермы. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Настоящее изобретение также относится к способу гормональной терапии, включающей в себя контактирование андрогенового рецептора субъекта с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором и эффективных для изменения андрогензависимого заболевания. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII.-4 007101 Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта с гормональным нарушением,который включает в себя контактирование андрогенового рецептора указанного субъекта с соединением,представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором и эффективных для изменения андрогензависимомого заболевания. В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. Настоящее изобретение также относится к способу орального введения указанного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, имеющего хроническое мускульное истощение, которое включает в себя контактирование андрогенового рецептора указанного субъекта с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, как описано здесь, в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором и эффективных для изменения андрогензависимого заболевания. В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. Настоящее изобретение также относится к способу орального введения указанного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Как определено здесь, болезненное состояние означает "хроническое мышечное истощение". Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, имеющего рак простаты, который включает в себя введение человеку эффективного количества соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора. В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Настоящее изобретение также относится к композициям и фармацевтическим композициям, которые включают в себя отдельный селективный модулятор андрогеновых рецепторов или в комбинации с прогестином или эстрогеном и пригодный носитель, разбавитель или соль. В одном из воплощений композиция включает соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой нестероидный агонист,представленный структурной формулой VIIIR1 представляет собой СН 3, CF3, СН 2 СН 3 или CF2CF3; Т представляет собой ОН, OR, -NHCOCH3 или NHCOR, где R представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1 С 4 галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил; А представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо структуры В представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо структурыQ1 и Q2, каждый независимо друг от друга, является алкилом, галогеном, NR2, NHCOCH3,NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR,NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R или SR, где R представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1 С 4 галоген алкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил. Настоящее изобретение также относится к композиции и фармацевтической композиции, содержащей отдельное соединение, представляющее собой нестероидный агонист, или в комбинации с прогестином или эстрогеном и пригодный носитель разбавитель или соль. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Настоящее изобретение также относится к способу связывания соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором, включающий контактирование андрогенового рецептора с соединением, представляющим собой нестероидный агонист в условиях эффективных для связывания соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Настоящее изобретение также относится к способу модулирования сперматогенеза субъекта, который включает контактирование андрогенового рецептора субъекта с соединением, представляющим собой нестероидный агонист, в условиях, эффективных для увеличения или уменьшения выработки спермы. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Настоящее изобретение также относится к способу гормональной терапии, включающему контактирование андрогенового рецептора субъекта с нестероидным агонистом, в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором, и эффективного для изменения андрогензависимого заболевания. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение-6 007101 представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта с гормональными нарушениями, который включает контактирование андрогенового рецептора указанного субъекта с соединением,представляющим собой нестероидный агонист, в условиях, эффективных для связывания соединения,представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором, и эффективного для изменения андрогензависимого заболевания. В одном из воплощений соединение, представляющее собой нестероидный агонист, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. Настоящее изобретение также относится к способу орального введения соединения, представляющего собой нестероидный агонист. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, имеющего рак простаты, которое включает введение субъекту эффективного количества соединения, представляющего собой нестероидный агонист. В одном из воплощений соединение, представляющее собой нестероидный агонист,является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Еще другой аспект настоящего воплощения относится к способу получения селективного модулятора андрогенового рецептора или соединения нестероидного AR агониста по настоящему изобретению. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу определения присутствия соединения,представляющего собой избирательный модулятор андрогенового рецептора, и/или соединения, представляющего собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, в образце. Способ включает стадии получения образца, обнаружение соединения в образце и, таким образом, определения присутствия соединения в образце. В одном из воплощений образец представляет собой образцы сыворотки крови, плазмы, мочи или слюны. В другом воплощении стадии определения включают в себя измерение поглощения соединения. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Новые соединения, представляющие собой селективный модулятор андрогенового рецептора, и соединения, представляющие собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, как отдельно, так и в композиции, являются полезными для мужчин и женщин при лечении различных гормонозависимых заболеваний, таких как гипогенитализм, саркопения, эритропоэз, эректильное функционирование, отсутствие полового влечения, остеопороза и способности к воспроизведению потомства. Кроме того, соединения селективного модулятора андрогенового рецептора и соединения, представляющие собой нестероидный агонист, являются полезными для оральной заместительной тестостероновой терапии, лечения рака простаты, заболеваний, подобных раку простаты, и поддерживания полового влечения у женщин. Агенты могут применяться отдельно или в комбинации с прогестином или эстрогеном. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении ука-7 007101 занное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Соединения, представляющие собой селективный модулятор андрогенового рецептора, и соединения, представляющие собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, имеют значительное преимущество по сравнению с лечением стероидным андрогеном, так как соединения, представляющие собой селективный модулятор андрогенового рецептора, и соединения, представляющие собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, проявляют in vivo тканеизбирательную андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для андрогенового рецептора. Кроме того, соединения,представляющие собой селективный модулятор андрогенового рецептора, и соединения, представляющее собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, не вызывают серьезных побочных эффектов, лабильны к окислительному метаболизму, не имеют неудобных способов введения или высоких затрат и, кроме того, имеют преимущества в оральной биодоступности, отсутствии перекрестной реактивности с другими стероидными рецепторами и длительном периоде биологического полураспада. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Краткое описание фигур Настоящее изобретение будет понято и оценено более полно из следующего детального описания,связанного с прилагаемыми фигурами, в которых фиг. 1 - андрогенная и анаболическая активность (S)-GTx-007 у крыс. Крыс оставляют необработанными (интактный контроль), кастрируют (кастрированный контроль), лечат пропионатом тестостерона (ТР) или лечат S-GTx-007 и определяют увеличение веса тела, так же как и вес андрогенчувствительных тканей (простаты, семенных пузырьков и леватор мышцы); фиг. 2 - андрогенная и анаболическая активность S-GTx-007 у крыс. Крыс оставляют необработанными (интактный контроль), кастрируют (кастрированный контроль), лечат 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день пропионатом тестостерона (ТР) или лечат 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день S-GTx-007 и определяют вес андрогенчувствительных тканей (простаты, семенных пузырьков и леватор мышцы); фиг. 3 - андрогенная и анаболическая активность S-GTx-014 у крыс. Крыс оставляют необработанными (интактный контроль), кастрируют (кастрированный контроль), лечат 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день пропионатом тестостерона (ТР) или лечат 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день S-GTx-014 и определеяют вес андроген чувствительных тканей (простаты, семенных пузырьков и леватор мышцы); фиг. 4 - средняя величина концентрации в плазме от времени для S-GTx-007 у гончих собак послеIV введения 3 и 10 мг/кг; фиг. 5 - средняя величина концентрации в плазме от времени для S-GTx-007 у гончих собак после введения РО в виде раствора 10 мг/кг; фиг. 6 - средняя величина концентрации в плазме от времени для S-GTx-007 у гончих собак послеIV введения в виде капсул мг/кг; фиг. 7 - воздействие GTx-014 и GTx-007 на LH уровни; фиг. 8 - воздействие GTx-014 и GTx-007 на FSH уровни; фиг. 9 - схема синтеза GTX-007. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новому классу агентов, направленных на андрогеновый рецептор (ARTA). Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются тканеизбирательными модуляторами андрогенового рецептора (SAEM), которые являются полезными для оральной заместительной тестостероновой терапии, мужской контрацепции, поддерживания полового влечения у женщин,лечения рака простаты и болезней, подобных раку простаты. Эти агенты имеют неожиданную тканеизбирательную in vivo активность для андрогенной и анаболической активности нестероидных лиганд для андрогенового рецептора. Эти агенты могут быть активными отдельно или в комбинации с прогестинами или эстрогенами. Настоящее изобретение дополнительно принадлежит к новому классу соединений,представляющих собой нестероидный агонист. Настоящее изобретение дополнительно принадлежит к композициям, содержащим соединения, представляющие собой селективный модулятор андрогеновых рецепторов, или соединения, представляющие собой нестероидный агонист, а также способам связывания андрогенового рецептора, модулирования сперматогенеза, лечения болезней, подобных раку простаты, и обеспечения гормональной терапии для андроген зависимых состояний. Соединения, описанные в настоящем изобретении, образуют новый класс селективных модуляторов андрогенового рецептора (SARMS), которые демонстрируют сильную анаболическую активность(например, рост мышечной ткани) с меньшей андрогенной активностью (например, рост предстательной-8 007101 железы). Этот новый класс лекарственных препаратов имеет несколько преимуществ по сравнению с неизбирательными андрогенами, включая потенциальные возможности терапапевтического применения для мужчин и женщин для модулирования способности к воспроизведению потомства, эритропоэза, остеопроза, полового влечения у человека, с высоким риском заболевания раком простаты. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VIII. Кроме того, в одном из воплощений соединения имеют тканевую специфическую фармакологическую активность. Как было продемонстрировано на фиг. 7 и 8, GTx-007 не подавляет LH уровни в дозах,которые способны обеспечить максимальное стимулирование роста поднимающей мышцы, и не подавляют уровни FSH в дозах, которые способны обеспечить максимальное стимулирование роста поднимающей мышцы. Настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеющего in vivo тканеизбирательную андрогенную и анаболическую активность нестероидных лигандов для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой модулятор андрогенового рецептора, имеет структуру формулы IQ представляет собой алкил, галоген, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR,OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R или SR, где R представляет собой арил, C1-C4 алкил, С 1-С 4 галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил; или Q вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурами А, В или СR1 представляет собой СН 3, CF3, CH2CH3 или CF2CF3; и Т представляет собой ОН, OR, -NHCOCH3 или NHCOR, где R представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1 С 4 галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил. В одном из воплощений Q находится в пара-положении бензольного кольца, к которому он присоединен. В другом воплощении Q имеет пара-положение и X представляет собой О. В другом воплощенииQ имеет пара-положение и представляет собой алкил, галоген, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR,NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR,COR, OCOR, OSO2R, SO2R или SR, где R представляет собой арил, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил. Настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающего in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структуру формулы IIZ представляет собой акцептор водородной связи, NO2, CN, COR, CONHR;Y представляет собой растворимую липидную группу, I, CF3, Br, Cl, SnR3;R представляет собой алкильную или арильную группу или ОН иQ представляет собой ацетамидо-, трифторацетамидо-, алкиламины, эфир, алкил, N-сульфонил, Осульфонил, алкилсульфонил, карбонил или кетон. Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структуру формулы IIIR представляет собой алкильную или арильную группы или ОН иQ представляет собой ацетамидо или трифторацетамидо. Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структуру формулы IV Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структуру формулы V Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структуру формулы VI Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структуру формулы VII Настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой нестероидный агонист формулы (соединение VIII)R1 представляет собой СН 3, CF3, CH2CH3 или CF2CF3; Т представляет собой ОН, OR, -NHCOCH3 или NHCOR, где R представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1 С 4 галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил; А представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо структуры В представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо структурыQ1 и Q2, каждый, является независимо друг от друга алкилом, галогеном, NR2, NHCOCH3,NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR,NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SOzR или SR, где R представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1 С 4 галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил. Заместители Z и Y могут находиться в любом положении 5- или 6-членного кольца, имеющего эти заместители (в дальнейшем "кольцо А"). Подобным образом, заместитель Q может быть в любом положении 5- или 6-членного кольца, имеющего этот заместитель (в дальнейшем "кольцо В"). Под этим понимается, что когда любой из членов кольца A1-А 11 или В 1-В 11 представляет собой О или S, тогда эти члены кольца являются незамещенными. Кроме того, под этим понимается, что когда любой из членов кольца A1-А 11 или В 1-В 11 представляет собой О или S, тогда пунктирная линия между указанными членами кольца и другими членами кольца представляет собой простую связь. В одном из воплощений кольцо А включает любой тип насыщенного или ненасыщенного карбоциклического кольца. В одном из воплощений кольцо А представляет собой 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В одном из воплощений кольцо А представляет собой 5-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо А представляет собой 6-членное карбоциклическое кольцо, содержащее одну или большее число двойных связей, это кольцо может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо А представляет собой 5-членное карбоциклическое кольцо, содержащее одну или большее число двойных связей, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей,описанных выше. В другом воплощении кольцо А включает любой тип насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероциклического кольца. В другом воплощении кольцо А представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо А представляет собой 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо А представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее одну или большее число двойных связей, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо А представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащие одну или большее число двойных- 11007101 связей, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо А представляет собой 6-членное гетероароматическое кольцо, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо А представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. Подобным образом кольцо В включает любой тип насыщенного или ненасыщенного карбоциклического кольца. В одном из воплощений кольцо В представляет собой 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В одном из воплощений кольцо В представляет собой 5 членное насыщенное карбоциклическое кольцо, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо В представляет собой 6-членное карбоциклическое кольцо, содержащее одну или большее число двойных связей, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо В представляет собой 5 членное карбоциклическое кольцо, содержащие одну или большее число двойных связей, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо В включает любой тип насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероциклического кольца. В другом воплощении кольцо В представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо В представляет собой 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть незамещенным,монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо В представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее одну или большее число двойных связей, в которых кольцо может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо В представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащие одну или большее число двойных связей, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо В представляет собой 6-членное гетероароматическое кольцо, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. В другом воплощении кольцо В представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, которое может быть незамещенным, монозамещенным или полизамещенным с помощью любого из заместителей, описанных выше. Неограничивающие примеры подходящих колец А и/или колец В представляют собой карбоциклические кольца, такие как циклопентан, циклопентен, циклогексан и циклогексеновые кольца и гетероциклические кольца, такие как пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, пиррол, дигидропиррол, тетрагидропиррол, пиразин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиримидин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пиразол, дигидропиразол, тетрагидропиразол, пиперидин, пиперазин, пиридин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, морфолин, тиоморфолин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиофен,дигидротиофен, тетрагидротиофен, тиазол, имидазол, изоксазол и им подобные. Как описано в настоящем изобретении, рецепторы для внеклеточных молекул передачи сигналов вместе относятся к "сигнальным рецепторам клетки". Многие клеточные рецепторы передачи сигналов представляют собой трансмембранные белки на поверхности клетки; когда они связывают внеклеточную молекулу передачи сигналов (то есть, лиганд), они становятся активизированными настолько, чтобы произвести каскад внутриклеточных сигналов, которые изменяют поведение клетки. Напротив, в некоторых случаях, рецепторы находятся внутри клетки и поэтому сигнальный лиганд должен войти в клетку,чтобы активизировать их; эти молекулы передачи сигналов поэтому должны быть достаточно малыми и гидрофобными, чтобы диффундировать через плазматическую мембрану клетки. Как описано в настоящем изобретении, эти рецепторы вместе относятся к "внутриклеточным сигнальным рецепторам клетки". Стероидные гормоны представляют собой пример небольших гидрофобных молекул, которые диффундируют непосредственно через или транспортируются через плазматическую мембрану клетокмишеней и связываются с внутриклеточными сигнальными рецепторами. Эти рецепторы структурно похожи и составляют внутриклеточное рецепторное надсемейство (или надсемейство гормонального стероидного рецептора). Стероидные гормональные рецепторы включают прогестероновые рецепторы, эстрогеновые рецепторы, андрогеновые рецепторы, глюкокортикоидные и минералкортикоидные рецепторы и многочисленные неопределенные рецепторы. Настоящее изобретение особенно направлено на андрогеновые рецепторы и на все его изомеры. В дополнение к связыванию лиганда с рецепторами, рецепторы могут быть блокированы, чтобы предотвратить связывание с лигандом. Когда вещество связывается с рецептором, трехмерная пространственная структура вещества вписывается в пространство, созданное трехмерной структурой рецептора по конфигурации выпуклость - впадина.- 12007101 Чем лучше выпуклость вписывается во впадину, тем сильнее она удерживается. Этот феномен называют сродством или аффинностью. Если сродство вещества достаточно высоко, оно конкурирует с гормоном и связывает связывающий участок более часто. Связывание лиганда может также привести к ткане-избирательному усилению других важных белков, участвующих в преобразовании сигнала. Эти белки, известные как коактиваторы и корепрессоры, участвуют в трансдукции сигнала, и могут селективно индуцироваться или ингибироваться связыванием лиганда. После связывания, сигналы могут быть посланы через рецептор в клетки, призывая клетку ответить любым способом. Это называют активацией. При активации активированный рецептор затем непосредственно регулирует транскрипцию определенных генов. Но вещество и рецептор могут иметь некоторые свойства, отличные от сродства, которые активируют клетку. Могут быть образованы химические связи между атомами вещества и атомами рецепторов. В некоторых случаях это приводит к изменению в конфигурации рецептора, которой вполне достаточно, чтобы начать процесс активации (так называемую трансдукцию сигнала). В результате могут быть получены вещества, которые связывают рецепторы и активизируют их (так называемые агонисты рецептора) или инактивируют их (так называемые антагонисты рецептора). Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, которые являются соединениями агонистами и поэтому полезными для связывания и активировании стероидных гормональных рецепторов. Соединения являются нестероидными. Предпочтительно соединение агонист по настоящему изобретению представляет собой агонист, который связывает андрогеновый рецептор. Предпочтительно соединение имеет высокое сродство к андрогеновому рецептору. Соединение может связываться как обратимо, так и необратимо или безвозвратно с андрогеновым рецептором. Соединение настоящего изобретения может содержать функциональную группу(метка сродства), которая дает возможность алкилировать андрогеновый рецептор (т.е. происходит образование ковалентной связи). Таким образом, в этом случае соединение связывается необратимо с рецептором и, соответственно, не может быть замещено с помощью стероидов, таких как эндрогенные лиганды дигидротестостерона и тестостерона. Предпочтительно, однако, для соединений по настоящему изобретению обратимо связывать андрогеновый рецептор. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения способ обеспечивает связывание соединений, представляющих собой селективный модулятор андрогенового рецептора по настоящему изобретению, с андрогеновым рецептором путем взаимодействия рецептора с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях эффективных для связывания указанного соединения селективного модулятора андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором. Связывание соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором, позволяет использовать соединения по настоящему изобретению для мужчин и женщин для ряда гормональных терапий. Соединения агонисты связывают и активируют андрогеновый рецептор. Связывание соединения агониста является либо обратимым, либо необратимым, предпочтительно обратимым. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения способ предназначен для модулирования сперматогенеза путем взаимодействия андрогенового рецептора пациента с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором, и увеличения или уменьшения выработки спермы. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения способ предназначен для гормональной терапии пациента (т.е. пациентов, страдающих от андрогензависимого заболевания), который включает контактирование андрогенового рецептора пациента с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания данного соединения,представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, с андрогеновым рецептором,и вызывает появление изменений в андрогензависимом заболевании. Андрогензависимые заболеваниия,которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают заболевания, связанные со старением, такие как гипогенитализм, саркопения, эритропоэз, остеопороз и любые другие заболевания,которые, как было определено позже, зависят от низких уровней андрогена (например, тестостерона). В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, вводят отдельно. В другом воплощении указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, вводят в комбинации с прогестином. В еще другом воплощении указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, вводят в комбинации с эстрогеном. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения способ предназначен для лечения субъекта, имеющего рак простаты. Способ включает в себя введение субъекту эффективного количества соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора. В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, имеющего хроническое мышечное истощение, которое включает взаимодействие андрогенового рецептора указанного субъекта с- 13007101 соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания данного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором, и вызывают изменение в андрогензависимом заболевании. В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. Настоящее изобретение также относится к способу орального введения указанного соединения,представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение II. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение III. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение V. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VI. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединениеVIII. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения способ предназначен для связывания соединения, представляющего собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, с андрогеновым рецептором путем взаимодействия рецептора с соединением, представляющим собой нестероидный агонист, в условиях, эффективных для того, чтобы вызвать связывание соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором. Связывание соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором, позволяет использовать соединения по настоящему изобретению для мужчин и у женщин в ряде гормональных терапий. Соединения-агонисты связываются и активизируют андрогеновый рецептор. Связывание соединения агониста является как обратимым, так и необратимым, предпочтительно обратимым. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения способ предназначен для модулирования сперматогенеза путем контактирования андрогенового рецептора пациента с соединением нестероидного агониста в условиях, эффективных для связывания данного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, с андрогеновым рецептором и увеличения или уменьшения выработки спермы. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения способ предназначен для гормональной терапии пациента (т.е. пациента, страдающего от андрогензависимого заболевания), который включает контактирование андрогенового рецептора пациента с соединением, представляющим собой нестероидный агонист в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором, и вызывает изменения андрогензависимого заболевания. Андрогензависимые заболевания, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают те же заболевания, которые связаны со старением, такие как гипогенитализм, саркопения, эритропоэз, остеопороз, отсутствие сексуального влечения и любые другие заболевания, которые, как было определено позже, зависят от низких уровней андрогена (например, тестостерона). В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой нестероидный агонист, вводят отдельно. В другом воплощении указанное соединение, представляющее собой нестероидный агонист, вводят в комбинации с прогестином. В еще другом воплощении указанное соединение, представляющее собой нестероидный агонист, вводят в комбинации с эстрогеном. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения способ предназначен для лечения субъекта, имеющего рак простаты. Способ включает в себя введение субъекту эффективного количества соединения, представляющего собой нестероидный агонист. В одном из воплощений соединение, представляющее собой нестероидный агонист, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. Соединения настоящего изобретения имеют ассиметрический центр и могут находиться в виде Rили S-изомеров или смеси обоих. В одном из воплощений соединения представляют собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. В другом воплощении соединения представляют собой по существу чистые R-энантиомеры. В другом воплощении соединения представляют собой по существу чистые Sэнантиомеры. "По существу чистые", как определено в настоящем изобретении, обозначает большее чем около 95% преобладание одного из изомеров. Поскольку вышеописанные способы получения соединений, используемых по изобретению, дают смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены с помощью обычных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или в виде отдельных энантиомеров с помощью энантиоспецифического синтеза или путем разделения. Принятое в настоящем изобретении понятие "фармацевтическая композиция" означает терапевтически эффективное количество SARM или соединения, представляющего собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, вместе с подходящими разбавителями, консервантами, солюбилизаторами,эмульгаторами, адьювантами и/или носителями. Понятие "терапевтически эффективное количество",применяемое в настоящем изобретении, относится к такому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект в отношении данного заболевания и режима введения. Такие композиции представляют- 14007101 собой жидкости, или лиофилизаты, или иным способом высушенные составы и включают разбавители различных буферных составов (например, Tris-HCl, ацетат, фосфат), рН и ионой силы, добавки, такие как альбумин или желатин, для того чтобы предотвратить абсорбцию к поверхности, детергенты (например,Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, соли желчной кислоты), солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленгликоль), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия),консерванты (например, тимерозал, бензиловый спирт, парааминобензойные кислоты), объемувеличивающие вещества или тонусные модификаторы (например, лактоза, маннитол), ковалентно связанные полимеры, такие как полиэтиленгликоль с белком, имеющие комплекс с ионами металлов, или внедрение вещества в или на особые составы полимерных соединений, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели и так далее, или в липосомы, микроэмульсии, мицеллы, однослойные или многослойные везикулы, гемолизированные эритроциты или сферопласты. Такие композиции будут влиять на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость клиренса in vivo. В случае получения композиций с контролируемым или длительным высвобождением они включают в свой состав липофильные фрагменты (например, жирные кислоты, воски, масла). Также подразумевается, что настоящее изобретение включает особые композиции, которые имеют полимерное покрытие (например, полоксамеры или полоксамины). Другие воплощения композиций настоящего изобретения включают особые формы, защитные покрытия, ингибиторы протеазы или усилители проникновения для различных путей введения, включая парентеральный, легочный, назальный и оральный. В одном из воплощений фармацевтическую композицию вводят парентеральным, парацентеральным, через слизистую оболочку, через кожу, внутримышечным, внутривенным, внутрикожным,подкожным, внутрибрюшинным, внутрижелудочным, внутричерепным и внутриопухолевым путями. Кроме того, по принятому в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемые носители" являются известными для специалистов, и этот термин включает, но не ограничивается, 0,01-0,1 М и предпочтительно являются 0,05 М фосфатным буфером или 0,8% солевым раствором. Кроме того, такие фармацевтически приемлемые носители могут быть водными или неводными растворами, суспензиями и эмульсиями. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовой/водный растворы, эмульсии или суспензии, включая солевой раствор и буферную среду. Парентеральные связующие включают раствор хлористого натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлористый натрий, лактированный Рингер или нелетучие масла. Внутривенные связующие включают жидкость и питательные добавки, электролитные добавки, такие как добавки, основанные на декстрозе Рингера, и им подобные. Консерванты и другие добавки могут также присутствовать, такие как, например, антибактериальные препараты, антиоксиданты, агенты слияния, инертные газы и им подобные. Композиции, обеспечивающие контролируемое или замедленное высвобождение, содержат липофильные фрагменты (например, жирные кислоты, воски, масла). Также понимают, что настоящее изобретение включает композиции с полимерным покрытием (например, полоксамеры или полоксамины) и соединения, спаренные с антителами, направленными против тканеспецифических рецепторов, лигандов или антигенов или спаренные с лигандами тканеспецифических рецепторов. Другие воплощения композиций настоящего изобретения включают особые формы, защитные покрытия, ингибиторы протеаз или усилители проникновения при различных путях введения, включая парентеральный, легочный, назальный и оральный. Соединения, модифицированные ковалентным присоединением водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля карбоксилметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон или полипролин, как известно, демонстрируют существенно большее время полураспада в крови после внутривенной инъекции, по сравнению с соответствующими немодифицированными соединениями (Abuchowski et al., 1981; Newmark etal., 1982; and Katre et al., 1987). Такие модификации могут также повышать растворимость соединений в водном растворе, предотвратить слипание, усилить физическую и химическую стабильность соединения и значительно восстановить иммуногенность и реакционную способность соединения. Как результат,желательная in vivo биологическая активность может быть достигнута при введении аддуктов такого полимерного соединения, менее часто или в более низких дозах, чем с немодифицированным соединением. В еще одном воплощении фармацевтическая композиция может представлять собой контролируемую систему высвобождения. Например, агент может быть введен, используя внутривенное вливание,имплантируемый осмотический насос, трансдермальный пластырь, липосомы или другие способы введения. В одном воплощении может использоваться насос (см. Langer, supra; Sefton, CRC Grit. Ref.(1989. В другом воплощении могут использоваться полимерные материалы. В еще одном воплощении контролируемая система высвобождения может помещаться непосредственно в терапевтической мишени, т.е. к мозгу, таким образом, требуя только часть системной дозы (см., например, Goodson, in MedicalApplications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984. Предпочтительно устройство для контролируемого высвобождения вводится в субъект в непосредственной близости к месту недостаточной иммунной активности или в опухоль. Другие контролируемые системы высвобождения описаны в обзоре Langer (Science 249:1527-1533 (1990. Фармацевтические препараты могут содержать селективный модулятор андрогенового рецептора отдельно или он может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель, и он может находиться как в твердом, так и в жидком виде, таком как таблетки, порошки, капсулы, гранулы, растворы, суспензии, эликсиры, эмульсии, гели, кремы или свечи, включая ректальные и уретральные свечи. Фармацевтически приемлемые носители включают смолы, крахмалы, сахар, целлюлозные вещества и их смеси. Фармацевтическое лекарство, содержащее селективный модулятор андрогенового рецептора, может вводиться субъекту с помощью, например, подкожной имплантации гранул; в дальнейшем воплощении, гранула обеспечивает контролируемое выделение селективного модулятора андрогенового рецептора в течение определенного периода времени. Лекарства могут также вводится внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекцией жидких составов, оральным приемом жидких или твердых составов или с помощью обычного применения. Введение может также осуществляться при помощи ректальной свечи или уретральной свечи. Фармацевтические составы по настоящему изобретению могут быть приготовлены известными способами растворения, смешивания, гранулирования или формирования таблеток. Для перорального приема селективный модулятор андрогенового рецептора или его физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, N-окиси и т.п., смешивают с добавками, общепринятыми для этой цели, такими как связующие носители, стабилизаторы или инертные разбавители и преобразовывают общепринятыми методами в подходящую форму для введения, такую как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, твердые или мягкие капсулы желатина, водные, спиртовые или масляные растворы. Примеры подходящих инертных связующих носителей представляют собой обычные основы для таблеток, такие как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал в комбинации со связующими компонентами,подобными акации, кукурузному крахмалу, желатину, или с распадающимися агентами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота или со смазкой, подобной стеариновой кислоте или магния стеарату. Примерами подходящих масляных связующих носителей или растворителей являются растительные или животные жиры, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Лекарства могут быть приготовлены как в виде сухих, так и влажных гранул. Для парентерального введения (подкожная, внутривенная, внутриартериальная или внутримышечная инъекция), SARM агенты, нестероидные агенты агониста или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, N-окиси и т.п., преобразовывают в раствор, суспензию или эмульсию, при необходимости с веществами, общепринятыми и подходящими для этой цели, например солюбилизирующие агенты или другие вспомогательные средства. Примерами являются стерильные жидкости, такие как вода и масло, с или без добавления поверхностно-активного вещества и других фармацевтически приемлемых адъювантов. Примерные масла представляют собой масла из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло или минеральное масло. В общем, вода, соляной раствор, водная декстроза и похожие сахарные растворы и гликоли, такие как пропиленгликоли или полиэтиленгликоль предпочтительны жидким носителям, особенно растворам для инъекций. Получение фармацевтических композиций, которые содержат активную составляющую, хорошо известно из уровня техники. Обычно такие композиции приготавливают в виде аэрозолей впрыскивания полипептидов в носоглотку или в виде инъекций, или как жидкие растворы или суспензии, однако, могут также быть приготовлены твердые формы, подходящие для суспендирования в жидкости до инъекции. Состав может также быть эмульгирован. Активный терапевтический ингредиент часто смешивается с инертными наполнителями, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Подходящими инертными наполнителями являются, например, вода, солевой раствор, декстроза, глицерин, этиловый спирт или им подобные и их комбинации. Кроме того, при необходимости, композиция может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажнители или эмульгаторы, рН буферные агенты, которые усиливают эффективность активного ингредиента. Активный компонент может вводиться в композицию в виде форм нейтральных фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли (полученные со свободными аминогруппами полипептида или молекулы антитела), которые получают с неорганическими кислотами, такими как, например, хлористо-водородной или фосфорной кислотами, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и т.п. Соли, полученные за счет свободных карбоксильных групп, могут также быть получены с неорганическими основаниями,таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или гидроокиси железа и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобные.- 16007101 Для местного нанесения на поверхности тела используют, например, кремы, гели, капли и т.п.,SARM-агенты или неагонисты стероидных соединений или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, N-окиси и т.п., которые могут быть приготовлены и применены в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с или без фармацевтического носителя. В другом воплощении активное соединение может выпускаться в пузырьке, в особенности в липосоме (см. Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid.,pp. 317-327; см. в целом в том же месте). Для использования в медицине соли SARM или нестероидных агонистических соединений будут являться фармацевтически приемлемыми солями. Другие соли могут, однако, быть полезны для получения соединений, согласно изобретению, или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают кислотные аддитивные соли, которые можно, например, получать смешиванием раствора соединения, согласно изобретению, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу определения присутствия соединения,представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, и/или соединения, представляющего собой нестероидный агонист по настоящему изобретению в образце. Способ включает в себя стадии получения образца, обнаружение соединения в образце и, таким образом, определения присутствия соединения в образце. В одном из воплощений образец представляет собой образец сыворотки крови. В другом воплощении образец представляет собой образец плазмы крови. В другом воплощении образец представляет собой образец мочи. В другим воплощении образец представляет собой образец слюны. В другим воплощении образец представляет собой образец любой другой ткани. В одном из воплощений этап обнаружения включает измерение поглощения света соединением при предопределенной длине волны. Например, соединения настоящего изобретения поглощают в ультрафиолетовой области спектра с пиком абсорбции при 270 нм. Таким образом, в одном воплощении настоящего изобретения соединение обнаруживается с помощью измерения УФ поглощения образца при 270 нм. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено УФ поглощением и что любые другие спектрометрические способы идентификации являются применимыми. Например, соединения могут быть определены с помощью измерения их поглощения в инфракрасной или видимой области спектра. В другом воплощении настоящее изобретение дополнительно относится к способу определения концентрации соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора и/или соединения, представляющего собой нестероидный агонист по настоящему изобретению в образце. Способ включает стадии получения образца; определения уровня соединения в образце и расчет концентрации соединения в образце с помощью сравнения уровня со стандартным образцом, содержащим известную концентрацию соединения. Калибровочные кривые известных концентраций соединения в образце могут быть получены и по ним рассчитывают концентрацию соединения в тестируемом образце. Под "уровнем" понимается уровень поглощения соединения при измеряемой длине волны. В другом воплощении соединение определяют в образце путем контактирования образца со связанным белком, который особым образом связывается с соединением, и определения количества белка, связавшегося с соединением. Концентрация соединения может быть определена путем измерения количества белка, связавшегося с соединением, и сравнения этого количества с эталоном, содержащим известную концентрацию комплекса соединения со связанным белком. Содержание белка может быть определено стандартными методами, как описано у Sambrook и др. Кратко, образец, полученный от субъекта, взаимодействует со связанным белком, который специфично связывается с конкретным соединением по настоящему изобретению, после чего определяют количество комплекса, образованного между связанным белком и соединением. В одном воплощении связанный белок представляет собой антитело, которое специфично связывается с одним или более соединений по настоящему изобретению. В другом воплощении связанный белок имеет детектируемую меченную связь и комплекс между связанным белком и меченным соединением определяют визуально, т.е. обнаруживают. Как определено здесь, "контактирование" означает, что связанный белок вводят в образец в пробирке, колбе, культуре тканей, крошке, множестве, плашке, микроплашке, капилляре или им подобным и инкубируют при температуре, в течение времени, достаточном для связывания связанного компонента с клеткой или его фракцией, или плазмой/сывороткой или ее фракцией, содержащей мишень. Способы для контактирования образцов со связанными белками или другими специфическими связанными компонентами известны квалифицированным специалистам и могут быть выбраны в зависимости от типа прово- 17007101 димых испытаний. Способы инкубации являются также стандартными и известны квалифицированным специалистам."Обнаружение" комплекса может быть проведено любым способом, известным из уровня техники,включая, но не ограничиваясь, ELISA, радиоиммуноанализ, проточный цитометрический анализ, дотблоты, вестерн-иммуноблоттинг, объединенный с гелевым электрофорезом, световая иммуногистохимия и пи-уровни электроне, HPLC (жидкостная хроматография высокого разрешения) и масс-спектрометрия. И моноклональные, и поликлональные антитела (так же, как любые рекомбинантные антитела),специфичные к выбранным соединениям, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора соединений, представляющих собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, могут использоваться в различных иммунологических анализах. Антитела могут быть различно помечены,используя обычные методы введения меченых атомов, известные из уровня техники. Как используется в настоящем изобретении термин "метка" относится к молекуле, которая может быть конъюгирована или иначе присоединена (то есть, ковалентно или нековалентно) к связанному белку, как определено в настоящем изобретении. Метки известны квалифицированным специалистам. Таким образом, антитела могут быть помечены радиоактивными изотопами, нерадиоактивными изотопными метками, флуоресцентными метками, метками фермента, хемилюминесцентными метками, биолюминесцентными метками, метками свободных радикалов или метками бактериофага, используя методы, известные из уровня техники. Примерами радиоизотопных меток являются 3 Н, 125I, 131I, 35S, 14C и т.д. Примерами нерадиоактивных изотопных меток - 55Mn, 56Fe и т.д. Примерами меток флуоресценции являются флуоресцентные метки, которые непосредственно помечаются предпочтительной меткой флуоресценции или флуоресцентными метками, которые косвенно помечены предпочтительной меткой флуоресценции. В последнем случае предпочтительная метка флуоресценции конъюгирована со вторичным антителом, которое направлено против первого антитела, такого как антитип Ig антититела. Типичные флуоресцентные метки включают, без ограничения, метку флуоресцеина, метку изотиоцианата, метку родамина, метку фикоэритрина и т.д., например, изотиоцианат флуоресцеина (FITC, International Biological Supplies, Melbourne,FL), родамин, фикоэритрин (P.F, Coulter Corp., Hialeah, FL), фикоцианиновый, аллофикоцианиновый,фикоэритринцианиновый краситель 5 (РЕСу 5, Coulter), метку, фикоцианиновую метку, аллофикоцианиновую метку, метки О-фтальдегида, флурескамин и красный Техас. Примеры ферментных меток включают щелочную фосфатазу, бета-галактозидазу, глюкоза-6 фосфат дегидрогеназу, малеат дегидрогеназу и пероксидазу. Два основных типа иммунологического анализа фермента представляют собой твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) и гомогенный ферментный иммуноанализ, также известный как множественный ферментный иммуноанализ (EMIT,Syva Corporation, Palo Alto, CA). В ELISA системе разделение может быть достигнуто, например, при помощи антител, присоединенных к твердой фазе. EMIT система зависит от дезактивизации фермента в комплексе антитело - меченый атом; активность может, таким образом, быть измерена без необходимости этапа разделения. Особенно подходящие метки включают те, которые позволяют осуществить анализ с помощью поточной цитометрии, например, фторохромы. Другие подходящие детектируемые метки включают метки,полезные для колориметрических ферментативных систем, например, пероксидаза хрена обыкновенного(HRP) и щелочная фосфатаза (АР). Другие непосредственные ферментативные системы известны квалифицированным специалистам в технологии, включая гексокиназу в сочетании с глюкоза-6 фосфатдегидрогеназой. Дополнительно хемилюминесцентные соединения могут использоваться в качестве меток. Известны хемилюминесцентные метки, такие как зеленые флуоресцентные белки, синие флуоресцентные белки и их варианты. Биолюминесценция или хемилюминесценция может определяться при использовании соответственно, NAD оксидоредуктазы с люциферазой и субстратов NADH и FNIN или пероксидазы с люминолом и перекисью субстрата. Типичные хемилюминесцентные соединения включают люминол,изолюминол, ароматические акридиновые сложные эфиры, имидазолы, акридиновые соли и щавелевокислые сложные эфиры. Точно так же биолюминесцентные соединения могут использоваться для мечения, где биолюминесцентные соединения включают люциферин, люциферазу и экуорин. Помеченное один раз антитело может применяться для идентифицирования и количественного определения иммунологических составляющих (антитело или антигенный полипептид), используя методы, хорошо известные из уровня техники. Следующие примеры представлены для более полного иллюстрирования предпочтительных воплощений изобретения. Однако они никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. Экспериментальный раздел Пример 1. Нестероидные лиганды с андрогенной и анаболической активностью.SARM соединения, приведенные в настоящем изобретении, были разработаны, синтезированы и оценены на фармакологическую активность in vitro и in vivo. Была изучена аффинность рецептора андрогена in vitro и способность обеспечить андрогензависимый рост ткани у кастрированных животных. Андрогенная активность была показана как способность SARM соединения поддерживать и/или стимули- 18007101 ровать рост простаты и зародышевых пузырьков, что измерялось по оценке веса. Анаболическая активность была показана как способность SARM соединений поддерживать и/или стимулировать рост мускульного веса поднимающей мышцы. Синтез соединений I-VIII.D-Пролин (R-128, 14,93 г, 0,13 моль) растворяют в 71 мл 2N NaOH и охлаждают в бане со льдом; полученный щелочной раствор разбавляют ацетоном (71 мл). Одновременно добавляют раствор метакрилоилхлорида 127 (13,56 г, 0,13 моль) в ацетоне (71 мл) и раствор 2N NaOH (71 мл) в течение более 40 мин к водному раствору D-пролина в ледяной бане. рН смеси поддерживают при 10-11 С путем добавления метакрилоилхлорида. После перемешивания (3 ч, комнатная температура), смесь упаривают в вакууме при температуре 35-45 С для удаления ацетона. Полученный раствор промывают этиловым эфиром и подкисляют до рН 2 концентрированной НСl. Кислую смесь насыщают NaCl и экстрагируютEtOАс (100 мл 3). Объединенные экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют через целит и упаривают в вакууме, что дает сырой продукт в виде бесцветного масла. Перекристаллизация масла из этилового эфира и гексана дает 16.2 (68%) желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 102103 С (лит. [214] т.пл. 102,5-103,5 С); ЯМР спектр этого соединения показывает наличие двух ротамеров названного соединения. 1 Н ЯМР (300 мГц, DMSO-d6)5.28 (с) и 5, 15 (с) для первого ротамера, 5.15 (с) и 5.03 (с) для второго ротамера (общее значение 2 Н для обоих ротамеров, винил СН 2), 4.48-4.44 для первого ротамера, 4.244.20 (м) для второго ротамера (общее значение 1 Н для обоих ротамеров, СН при хиральном центре),3.57-3.38 (м, 2 Н, СН 2), 2.27-2.12 (1 Н, СН), 1.97-1.72 (м, 6 Н, СН 2, СН, Me); 13 С ЯМР (75 мГц, DMSO-d6)для основного ротамера 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48,7, 28.9,24.7, 19.5: для второстепенного ротамера 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; ИК (KВr) 3437 (ОН), 1737 (С=O), 1647 (СО, СООН), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 см-1;(3R,8 аR)-3-Бромметил-3-метилтерагидропирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,4-дион (R, R-130). Раствор NBS (23,5 г, 0,132 моль) в 100 мл ДМФА добавляют по каплям в перемешиваемый раствор соединения R-129 (16,1 г, 88 ммоль) в 70 мл ДМФА в атмосфере аргона при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 3 дней. Растворитель удаляют в вакууме и осаждают твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество суспендируют в воде, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют и высушивают, что дает 18,6 (81%) (меньший вес после высушивания - 34%) названного соединения в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 152-154 С (лит. [214] т.пл. 107-109 С для S-изомера); 1 Н ЯМР (300 мГц, DMSO-d6)4.69 (дд, J=9.6 Гц, J = 6,7 Гц, 1 Н, СН при хиральном центре), 4.02 (д,J=11.4 гц, 1 Н, СННа), 3.86 (д, J=11.4 гц, 1 Н, СННb), 3.53-3.24 (м, 4 Н, СН 2), 2.30-2.20 (м, 1H, СН), 2.04-1.72(2R)-3-Бром-2-гидрокси-2-метилпропановая кислота (R-131). Смесь бромлактона R-130 (18,5 г, 71 ммоль) в 300 мл 24% НВr нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный раствор разбавляют солевым раствором (200 мл) и промывают этилацетатом (100 мл 4). Объединенные экстракты промывают насыщенным растворомNaHCO3 (100 мл 4). Водный раствор подкисляют концентрированным НСl до рН = 1, который повторно промывают этилацетатом (100 мл 4). Объединенный органический раствор высушивают над Na2SO4,фильтруют через целит и упаривают в вакууме досуха. Перекристаллизация из толуола дает 10,2 г (86%) желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 107-109 С (лит. [214] т.пл. 109-113 С для Sизомера); 1 Н ЯМР (300 мГц, DMSO-d6)3.63 (д, J=10.1 Гц, 1H, СННа), 3.52 (д, J=10.1 Гц, 1 Н, СННb), 135 (с,3 Н, Me);N-[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]-(2R)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропанамид (R-132). Тионилхлорид (8,6 г, 72 ммоль) добавляют по каплям в атмосфере аргона в раствор бромзамещенной кислоты R-131 (11,0 г, 60 ммоль) в 70 мл ДМФА при температуре от -5 до -10 С. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч в тех же самых условиях. К указанному раствору добавляют по каплям раствор 4-нитро-3-трифторметиланилина (12,4 г, 60 ммоль) в 80 мл DMA и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют на роторном испарителе, исполь- 19007101 зуя высоковакуумный масляный насос; остаток разбавляют насыщенным раствором NaНСО 3 и экстрагируют этиловым эфиром (100 мл 3). Объединенные экстракты высушивают над безводным Na2SO4,фильтруют через целит и очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, используя метиленхлорид в качестве элюента, что дает 18,0 г (80%) желаемого соединения: т.пл. 98-100 С (Rf = 0.2, силикагель, СН 2 Сl2); 1 Н ЯМР (300 мГц, DMSO-d6)10.54 (с, 1H, NH), 8.54 (д, J = 2.1 Гц, 1H, ArН), 8.34 (дд, J = 9.0 Гц, J = 2,1 Гц, 1 Н, ArН), 8.18 (д, J = 9.0 Гц, 1 Н, ArH), 6.37 (с, 1 Н, ОН), 3.82 (д, J = 10.4 Гц, 1 Н, СННа), 3.58 (д, J = 10.4 Гц, 1 Н, СННb), 1.48 (с, 3H, Me); 13 С ЯМР (75 мГц, DMSO-d6)173.6 (С=O), 143.0, 127.2, 123.2, 122.6 (q, J = 33.0 Гц), 122,0 (q, J = 271.5 Гц), 118.3 (q, J = 6.0 Гц), 74.4, 41.4, 24.9;N-[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]-(2S)-3-4-(ацетиламино)фенокси-2-гидрокси-2-метилпропанамид (S-147). Названное соединение получают из соединения R-132 (0,37 г, 1,0 ммоль), 4-ацетамидофенола (0,23 г, 1.5 ммоль) K2 СO3 (0,28 г, 2,0 ммоль) и 10% бензилтрибутиламмоний хлорида в качестве катализатора фазового переноса в 20 мл метилэтилкетона, нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь подвергают TLC, полученную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат, 3.1) выход 0,38 г (86%) (Rf= 0,18 гексан-этилацетат, 3.1) дает желаемое соединение в виде порошка светло-желтого цвета: т.пл. 70-74 С. Твердое вещество может быть перекристаллизовано из этилацетата и гексана; 1 Н ЯМР (300 мГц, DMSO-d6)10.62 (с, 1 Н, NH), 9.75 (с, 1H, NH), 8.56 (д, J = 1.9 Гц, 1H, ArН), 8.36In vitro активность SARM соединений, в особенности соединения VII, показывает высокое связывание андрогенового рецептора (Ki = 7,5 нМ). Исследование животных с помощью SARM соединений, в особенности соединения V, показывает, что оно представляет собой сильнодействующий андрогенный и анаболический нестероидный агент. Для этого исследования использовали четыре группы крыс: (1) интактная контрольная группа, (2) кастрированная контрольная группа, (3) кастрированные животные,подвергшиеся лечению пропионатом тестостерона (100 мкг/день) и (4) кастрированные животные, подвергшиеся лечению соединением V (1000 мкг/день). Тестостерон и соединение VII вводились с постоянной скоростью в течение 14 дней подкожным осмотическим накачиванием. Результаты этого исследования показаны на фиг. 1. Кастрация значительно уменьшила вес андрогенных (например, простату и зародышевые пузырьки) и анаболических (например, вес поднимающей мышцы) тканей, но имела небольшой эффект на вес тела животного (BW). Лечение кастрированных животных пропионатом тестостерона или соединением VII поддерживало вес андрогенных тканей на том же самом уровне. Соединение VII имело андрогенную активность, подобную пропионату тестостерона(то есть, вес простаты и зародышевого пузырька были те же самые), но установлена намного большая его эффективность в качестве анаболического агента. Соединение VII показало большую анаболическую активность, чем пропионат тестостерона в проверенных дозах (т.е. вес поднимающей мышцы был тот же, что и у интактного животного контроля, и был больше, чем наблюдаемый вес для тестостерона). Представленные здесь эксперименты являются первыми результатами in vivo, которые демонстрируют тканеизбирательную андрогенную и анаболическую активность (т.е. различная андрогенная и анаболическая активность) нестероидного лиганда для андрогенового рецептора. Пример 2. Нестероидные лиганды с андрогеновой и анаболической активностью. Эффективность и острая токсичность in vivo четырех новых нестероидных андрогенов (соединенияIV, V, VI и VII) были исследованы на крысах. Испытаниями in vitro установлено, что эти соединения связывают андрогеновый рецептор с очень высоким сродством. Структуры и названия четырех соединений представлены ниже.(соединение VI) и GTx-007 (соединение VII, где R представляет собой NHCOCH3) и R-изомер GTx-014 синтезируют в соответствии со схемой, изображенной на фиг. 9. Пропионат тестостерона (TF), полиэтиленгликоль 300 (PEG300, марка реактива) и нейтральный буферный формалин (10% мас./об.) приобретены у Sigma Chemical Company (St Louis, MO). Alzet осмотические насосы (model 2002) приобретены уAlza Corp. (Palo Alto, CA). Животные. Недозрелые мужские особи крыс Sprague-Dawley, весом от 90 до 100 г были куплены уHarlan Biosciences (Indianapolis, IN). Животные поддерживались на 12-часовом цикле светло-темно с обеспечением едой и водой, доступной ad libitum. Протокол животного был рассмотрен и одобрен в theInstitutional Laboratory Animal Care and Use Committee. Стадия изучения. Крыс произвольно распределяют на двадцать девять (29) групп, по 5 животных в группе. Лечение групп описано в табл. 1. За один день до начала фармакотерапии, животных в группах от 2 до 29 по одному удаляют из клетки, взвешивают и анестезируют внутрибрюшинно дозой кетамин/ксилазина (87/13 мг/кг; приблизительно 1 мл на кг). При соответствующем анестезировании (т.е. не реагируют на щипки пальцев ног) уши животных помечают для идентифицирования. Затем животных помещают на стерильную прокладку, при этом их брюшинную полость и мошонку промывают бетадином и 70%-ным этиловым спиртом. Испытания проводят через среднелинейное надрезание мошонки со стерильным швом, используемым для перевязывания высшей-тестикулярной ткани до хирургического удаления каждого яичка. Хирургическое место закрывают зажимами ран со стерильной антикоррозийной сталью и указанное место очищают бетадином. Животным предоставляют возможность востановиться на стерильной подушке (до тех пор, пока они будут способны стоять) и затем возвращают в клетку. Двадцать четыре часа спустя животных в группах 2-29 повторно анестезируют кетамин/ксилазином и Alzet осмотическим насосом(ами) (модель 2002) введением подкожно в лопаточную область. В этом случае лопаточную область выбирают и очищают (бетадин и этиловый спирт) и делают малый надзрез (1 см) с помощью стерильного скальпеля. Вставляют осмотический насос и рану зажимают стерильным зажимом из нержавеющей стали. Животных после восстановления возвращают в их клетки. Осмотические насосы содержат соответствующие лекарства (определяемые в табл. 1), растворенные в полиэтиленгликоле 300 (PEG300). Осмотические насосы наполняют соответствующим раствором за день до имплантации. Животных проверяют ежедневно для установления симптомов острой токсичности к фармакотерапии (например, летаргия, неровное покрытие). Через 14 дней фармакотерапии крыс анестезируют кетамин/ксилазином. Животных умерщвляют обескровливанием под анастезией. Пробу крови собирают венопункцией из брюшной аорты и представляют для полного анализа клеток крови. Часть крови помещают в отдельную трубку, центрифугируют при 12,000 g в течение минуты и слой плазмы удаляют и замороживают при -20 С. Брюшную простату,зародышевые пузырьки, поднимающую мышцу, печень, почки, селезенку, легкие и сердце удаляют,очищают от периферической ткани, взвешивают и помещают в пробирки, содержащие 10% нейтрального буферного формалина. Сохраненные ткани посылают в GTx, Inc на гистопатологический анализ. Для анализа данных вес всех органов относят к весу тела и анализируют на любое статистическое значительное различие однофактором ANOVA. Вес простаты и зародышевого пузырька используют как индексы для оценки андрогеновой активности, а вес поднимающей мышцы используют для оценки анаболической активности. Результаты Андрогенную и анаболическую активности S-изомеров соединений GTx-014, GTx-015, GTx-016 иGTx-007 и R-изомера GTx-014 исследуют у кастрированной крысы через 14 дней после введения. Пропионат тестостерона в повышенной дозе используют как надежный контроль анаболической и андрогенной активности. Как показано на фиг. 2 и 3, вес простаты, зародышевого пузырька и вес поднимающей мышцы у кастрированных, подвергшихся лечению связующим веществом крыс, уменьшился значительно, вследствие отсутствия выработки эндогенного андрогена. Экзогенное введение пропионата тестостерона, андрогенного и анаболического стероида, увеличивает вес простаты, зародышевого пузырька и веса поднимающей мышцы у кастрированных крыс в зависимости от дозы. R-изомер GTx-014 и S-изомер GTx-015 и GTx-016 не оказывают никакого действия на вес простаты, зародышевого пузырька и вес поднимаю- 21007101 щей мышцы у кастрированных животных (данные не показаны). S-изомеры GTx-007 (фиг. 2: S-GTx-007) и GTx-014 (фиг. 3: S-GTx-014) приводят к зависимым от дозы увеличениям простаты зародышевого пузырька и веса поднимающей мышцы. По сравнению с пропионатом тестостерона, S-GTx-007 показал более низкую активность и свойственную активность в увеличении веса простаты и зародышевого пузырька, но большую активность и свойственную активность в увеличении веса поднимающей мышцы. Особенно S-GTx-007 в дозе ниже 0,3 мг/день способен поддержать вес поднимающей мышцы кастрированных животных на том же самом уровне, что и вес интактных животных. Таким образом, S-GTx-007 представляет собой мощный нестероидный анаболический агент с меньшей андрогенной активностью,но большей анаболической активностью по сравнению с пропионатом тестостерона. Это обеспечивает значительное улучшение по сравнению с предыдущими требованиям и это соединение селективно стимулирует рост мышцы и другие анаболические эффекты оказывают меньшее влияние на простату и зародышевые пузырьки. Это может быть особенно связанно с лечением у мужчин преклонного возраста развития или прогрессирования рака простаты.GTx-014 был менее эффективен чем GTx-007, но показал большую тканевую селективность (сравнить влияние на простату и зародышевые пузырьки на фиг. 2 и 3). GTx-014 обеспечил значительное увеличение веса поднимающей мышцы, но показал отсутствие способности стимулирования простаты и зародышевого роста пузырька (т.е. вес простаты и зародышевый вес пузырька был меньше чем 20% от веса наблюдаемого у интактных животных или у животных, принимавших лечение пропионатом тестостерона). Результаты показали, что ни одно из исследованных соединений не оказало значительного действия на вес тела или вес других органов (т.е. печени, почек, селезенки, легких и сердца). Никакое соединение не вызывает никаких симптомов острой токсичности, что измеряется диагностическими испытаниями гематологии и визуальным осмотром животных, получающих лечение. Важно то, что GTx-007 не подавляет выработку лютеинизирующего гормона (LH) или фолликулостимулирующего гормона (FSH) в дозе 0,3 мг/день (т.е. доза, которая вызывает максимальный анаболический эффект). Суммируя вышесказанное, S-GTx-007 проявляет исключительную анаболическую активность у животных, поддерживая вес поднимающей мышцы после удаления эндогенного андрогена. Это открытие представляет главный прогресс в области терапевтически полезных нестероидных андрогенов и основные улучшения (т.е. тканевая селективность и активность) по сравнению с предыдущими препаратами этого класса. S-GTx-014 и S-GTx-007 показали селективную анаболическую активность по сравнению с пропионатом тестостерона, андрогеном и анаболическим стероидом. Тканеизбирательная активность представляет собой фактически одно из преимуществ нестероидных андрогенов в области анаболически связанных применений. Несмотря на сходство в структуре и функциональной активности in vitro, S-изомеры соединенийGTx-014, GTx-015, GTx-016 и GTx-007 показали сильные различия в отношении их активности in vivo.GTx-007 имеет самую эффективную андрогенную и анаболическую активность у животных, с анаболической активностью большей, чем активность у пропионата тестостерона. GTx-014 показал малую степень андрогенной активности, но анаболическая активность сопоставима с пропионатом тестостерона. Напротив, GTx-015 и GTx-016 не проявили никакой андрогенной или анаболической активности in vivo. Эти исследования раскрывают два соединения (соединений GTx-014 и GTx-007, соединений II и V соответственно) нового класса селективных модуляторов андрогенового рецептора (SARMS), которые проявляют мощную анаболическую активность (например, рост мышцы) с меньшей андрогенной активностью (например, рост простаты). Этот новый класс препаратов имеет несколько преимуществ по сравнению с неизбирательными андрогенами, включая возможные терапевтические применения у мужчин и женщин для модуляции способности к воспроизведению потомства, эритропоэза, остеопороза, полового влечения у мужчин с раком простаты или с высокой степенью риска рака простаты. Далее на фиг. 7 и 8 показано действие GTx-014 и GTx-007 на LH и FSH уровни у крыс. Эти результаты в дальнейшем показывают новизну указанных SARMов, вследствие их дифференциального действия на эти репродуктивные гормоны и, таким образом, демонстрируя тканеспецифичную фармакологическую активность. На фиг. 7 показано, что уровни LH у кастрированных животных, подвергшихся лечению с ТР и GTx-014, были значительно ниже, чем уровни LH у необработанных животных (т.е. кастрированные контрольные группы) в дозах, больших или равных 0,3 мг/день. Тем не менее, наблюдаются более высокие дозы (т.е. 0,5 мг/день или выше) GTx-007 для значительного уменьшения уровней LH. Таким образом, GTx-007 не подавляет уровни LH в дозах, которые способны выявить максимальное стимулирование роста веса поднимающей мышцы. На фиг. 8 FSH уровни у кастрированных животных,подвергшихся лечению GTx-014, были значительно ниже, чем уровни у необработанных животных (т.е. кастрированные контрольные группы) в дозах 0,5 мг/день или выше. Точно так же снижение FSH уровней наблюдалось у животных, подвергшихся лечению ТР. Однако эти различия были значительны только в дозе 0,75 мг/день. FSH уровни у животных, подвергшихся лечению GTx-007, незначительно различались по сравнению с уровнями у необработанных животных при любой дозе проверенного уровня. Таким образом, GTx-007 не подавляет FSH уровни в дозах, которые являются способными выявить максимальное стимулирование роста веса поднимающей мышцы. Пример 3. Фармакокинетика GTx-007 у собак. Фармакокинетика S-GTx-007 нового селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM) описана на собаках гончьей породы. Для изучения используют пересекающиеся испытания с четырьмя периодами и с четырьмя обработками, которые включают общее количество из шести собак гончьей породы, по три каждого пола. Каждому животному вводят IV в дозе 3 мг/кг, IV в дозе 10 мг/кг, РО в дозе 10 мг/кг в растворе и РО в дозе 10 мг/кг в капсуле, в случайно заданном порядке. Оставляют однонедельный период промывания между обработками. Образцы плазмы собирают в течение 72 ч после введения лекарственного средства. Концентрации S-GTx-007 в плазме исследуют обычным HPLC методом. Клиренс(CL), распределение объема (Vss), период полураспада (Т) и другие фармакокинетические параметры определяют методами неразделения. Результаты показали, что S-GTx-007 был выведен из плазмы собаки- 23007101 с окончанием Т приблизительно около 4 ч и CL 4,4 мл/мин/кг после введения IV. Фиг. 4, 5 и 6 показывают профили концентрации плазмы от времени S-GTx-007 после введения внутривенного раствора,орального раствора и оральной капсулы соответственно. Фармакокинетика является независимой от дозы и пола. Оральная доступность S-GTx-007 зависит от формы дозировки и в среднем составляет 38% и 19% для раствора и капсул соответственно. Таким образом, S-GTx-007 продемонстрировал умеренный период полураспада, замедленный клиренс и умеренную биодоступность у собак гончьей породы, идентифицируя его как первый из нового класса перорально биодоступных селективных модуляторов андрогенового рецептора. Пример 4. GTx-007 анализ с помощью HPLC. Анализ жидкостной хроматографии обращенной фазы высокого разрешения (HPLC) используют для определения величины концентрации GTx-007 в плазме крови у собаки. Пробы крови собаки получают венопункцией и центрифугируют при 1000 g в течение 15 мин. Образцы сохраняют замороженными при температуре -20 С до анализа. Индивидуальные образцы быстро размораживают и вводят аликвоту (0,5 мл) в соответствии с внутренними нормами (20 мкл на 200 мкг/мл водного раствора СМ-II-87). Аликвоту 1 мл ацетонитрила добавляют к образцам, чтобы осадить белки плазмы. Образцы подвергают турбулентному движению, а затем центрифугируют при 1000 g в течение 15 мин. Супернатант декантируют в стеклянные экстракционные трубки и добавляют 7,5 мл этилацетата. Экстракционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение 20 мин и подвергают турбулентному движению несколько раз в течение этого интервала. Затем образцы центрифугируют при 1000 g в течение 10 мин и органическую фазу удаляют и помещают в стеклянные трубки с коническим основанием. Органическую фазу упаривают в атмосфере азота. Образцы восстанавливают в 200 мкл мобильной фазы (35:65 ацетонитрил : вода) и переносят в автосемплерную пробирку для HPLC инъекции (Waters 717 plus autosampler, WatersCorp., Milford, MA). Изократную мобильную фазу 35% (об./об.) ацетонитрила в воде накачивают при объемной скорости потока 1 мл/мин (Model 510, Waters Corp.). Стационарной фазой является С 18 реверсивная фазовая колонка (Novapak С 18, 3,9150 мм). Анализ проводят УФ обнаружением при 270 нм(Model 486 absorbance detector, Waters Corp.). Время удержания для GTx-007 и CM-U-87 составляет 11,1 и 16,9 мин соответственно. Данные хроматографии собирают и анализируют с использованием ME программного обеспечения. Концентрации GTx-007 в плазме крови в каждом образце определяют путем сравнения с калибровочными кривыми. Калибровочные кривые получают, добавляя известные количества GTx-007 к плазме крови собаки. Окончательная концентрация GTx-007 в образцах плазмы крови собаки, используемая в калибровочных кривых, составляет 0,08, 0,2, 0,4, 2, 4, 10 и 20 мг/мл. Калибровочные кривые являются линейными в этом диапазоне концентрации и показывают коэффициенты корреляции (r2) 0,9935 или больше. Дневные и внутридневные коэффициенты вариации для стандартов составляют от 6,4% для 0.08 мкг/мл до 7,9% для 20 мкг/мл. Температуру плавления определяют на капиллярном приборе Томаса-Хувера (Thomas-Hoover) по точке плавления и не корректировали. Инфракрасные спектры записывают на Perkin Elmer System 2000FT-IR. Оптические вращения определяют на Autopol III Automatic Polarimeter (Rudolph Research ModelIII-589-10, Fairfield, New Jersey). Спектры магнитного резонанса протона и углерода-13 получают наBruker AX 300 спектрометре (300 и 75 мГц для 1 Н и 13 С соответственно). Значения химического сдвига приведены в частях на миллионотносительно тетраметилсилана (TMS). Спектральные данные были совместимы с обозначенными структурами. Масс-спектр был определен на Bruker-HP Esquire LC System. Элементные исследования были выполнены с помощью Atlantic Micro lab Inc. (Norcross, GA) и найденные значения были в пределах 0,4% от теоретических значений. Обычная тонкослойная хроматография(TLC) была выполнена на силикагеле на алюминиевых пластинках (силикагель 60 F 254, 2020 cm, Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, WI). Флеш-хроматография была выполнена на силикагеле(Merck, grade 60, 230-400 mesh, 60). Тетрагидрофуран (ТГФ) был высушен дистилляцией над металлическим натрием. Ацетонитрил (MeCN) и метиленхлорид (СН 2 Сl2) был высушен дистилляцией над Р 2 О 5. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающее in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, представленное структурной формулойR представляет собой алкильную группу или ОН иQ представляет собой ацетамидо или трифторацетамидо. 2. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора по п.1, в котором Z представляет собой NO2. 3. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора по п.1, в котором Y представляет собой CF3. 4. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора по п.1, в котором Q представляет собой NHCOCH3. 5. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора по п.1, в котором Z представляет собой NO2, Y представляет собой CF3 и Q представляет собой NHCOCH3. 6. Композиция, содержащая соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора (SARM), обладающее in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, представленное структурной формулойR представляет собой алкильную группу или ОН иQ представляет собой ацетамидо или трифторацетамидо. 7. Композиция по п.6, в которой Z представляет собой NO2. 8. Композиция по п.6, в которой Y представляет собой CF3. 9. Композиция по п.6, в которой Q представляет собой NHCOCH3. 10. Композиция по п.6, в которой Z представляет собой NO2, Y представляет собой CF3 и Q представляет собой NHCOCH3. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора (SARM), обладающего in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, представленного структурной формулойR представляет собой алкильную группу или ОН иQ представляет собой ацетамидо или трифторацетамидо; и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или соль. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой Z представляет собой NO2. 13. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой Y представляет собой CF3. 14. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой Q представляет собой NHCOCH3. 15. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой Z представляет собой NO2, Y представляет собой CF3 и Q представляет собой NHCOCH3. 16. Способ связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, с андрогеновым рецептором, включающий контактирование андрогенового рецептора с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора (SARM), обладающим in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, в количестве, эффективном для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, с андрогеновым рецептором, причем указанное соединение представлено структурной формулойR представляет собой алкильную группу или ОН иQ представляет собой ацетамидо или трифторацетамидо. 17. Способ по п.16, в котором Z представляет собой NO2. 18. Способ по п.16, в котором Y представляет собой CF3. 19. Способ по п.16, в котором Q представляет собой NHCOCH3. 20. Способ по п.16, в котором Z представляет собой NO2, Y представляет собой CF3 и Q представляет собой NHCOCH3. 21. Применение соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора (SARM), обладающего in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, в количестве, эффективном для подавления выработки спермы, для приготовления лекарственного средства для подавления сперматогенеза у субъекта, причем указанное соединение представлено структурной формулойR представляет собой алкильную группу или ОН иQ представляет собой ацетамидо или трифторацетамидо. 22. Применение по п.21, в котором Z представляет собой NO2. 23. Применение по п.21, в котором Y представляет собой CF3. 24. Применение по п.21, в котором Q представляет собой NHCOCH3. 25. Применение по п.21, в котором Z представляет собой NO2, Y представляет собой CF3 и Q представляет собой NHCOCH3. 26. Применение соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора (SARM), обладающего in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, в количестве, эффективном для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, с андрогеновым рецептором, и для осуществления изменения андрогензависимого состояния, для приготовления лекарственного средства для гормональной терапии, причем указанное соединение представлено структурной формулойR представляет собой алкильную группу или ОН иQ представляет собой ацетамидо или трифторацетамидо. 27. Применение по п.26, в котором Z представляет собой NO2. 28. Применение по п.26, в котором Y представляет собой CF3. 29. Применение по п.26, в котором Q представляет собой NHCOCH3. 30. Применение по п.26, в котором Z представляет собой NO2, Y представляет собой CF3 и Q представляет собой NHCOCH3. 31. Применение соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора (SARM), обладающего in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, в количестве, эффективном для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, с андрогеновым рецептором, и для осуществления изменения андрогензависимого состояния, для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего связанное гормональное состояние, причем указанное соединение представлено структурной формулойR представляет собой алкильную группу или ОН иQ представляет собой ацетамидо или трифторацетамидо. 32. Применение по п.31, в котором Z представляет собой NO2. 33. Применение по п.31, в котором Y представляет собой CF3. 34. Применение по п.31, в котором Q представляет собой NHCOCH3. 35. Применение по п.31, в котором Z представляет собой NO2, Y представляет собой CF3 и Q представляет собой NHCOCH3. 36. Применение соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора (SARM), обладающего in vivo андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего рак простаты, причем указанное соединение представлено структурной формулойR представляет собой алкильную группу или ОН иQ представляет собой ацетамидо или трифторацетамидо. 37. Применение по п.36, в котором Z представляет собой NO2. 38. Применение по п.36, в котором Y представляет собой CF3. 39. Применение по п.36, в котором Q представляет собой NHCOCH3. 40. Применение по п.36, в котором Z представляет собой NO2, Y представляет собой CF3 и Q представляет собой NHCOCH3.