Бициклические [3.1.0] гетероариламиды в качестве ингибиторов переноса глицина типа i

БИЦИКЛИЧЕСКИЕ [3.1.0] ГЕТЕРОАРИЛАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПЕРЕНОСА ГЛИЦИНА ТИПА I Микарди Стэнтон Фюрст, Лоу Третий Джон Адамс (US) Представитель: Изобретение относится к ряду замещенных бициклических [3.1.0] гетероариламидов формулы I,где A, Q, X, Y, Z и группы R1-R5 такие, как определено в описании изобретения, которые демонстрируют активность как ингибиторы переноса глицина, к их фармацевтически приемлемым солям, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для повышения когнитивной способности и лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении и других психозов у млекопитающих, в том числе людей. 014311 Предшествующий уровень техники Настоящее изобретение относится к бициклическим [3.1.0] гетероариламидам, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в лечении расстройств центральной нервной системы, когнитивных расстройств, шизофрении, деменции и других расстройств у млекопитающих, в том числе людей. Эти соединения проявляют активность как ингибиторы переносчика глицина типа 1. Шизофрения, прогрессирующее неврологическое заболевание, проявляется на ранних стадиях в виде расстройств мышления, таких как галлюцинации, параноидный бред и аномальные формы мышления,по совокупности известные как позитивные симптомы. Эти легко распознаваемые симптомы дали этому заболеванию историческое название "сумасшествие". По мере прогрессирования заболевания более явными становятся негативные симптомы, такие как социальный аутизм и ангедония, и когнитивные симптомы, такие как деменция. Только приблизительно третья часть пациентов с шизофренией может быть с успехом вылечена и возвращена обществу, а остальных, как правило, помещают в специальное лечебное учреждение. Нагрузка на общество этого разрушительного заболевания и урон, который оно наносит членам семей пациентов, страдающих этим заболеванием, делают его одним из самых дорогостоящих из всех заболеваний ЦНС. Фармакологическое лечение шизофрении традиционно включает блокаду дофаминной системы, которая считается ответственной за позитивные симптомы. Однако такое лечение не учитывает негативные и когнитивные аспекты заболевания. Считается, что другой нейромедиаторной системой, играющей роль в шизофрении, является глутаматная система, основная возбуждающая медиаторная система в головном мозге. Эта гипотеза основывается на наблюдении, что блокада глутаматной системы такими соединениями, как РСР (фенциклидин) ("ангельская пыль"), может воспроизводить многие симптомы шизофрении, в том числе ее позитивные, негативные и когнитивные аспекты. Если при шизофрении имеется дефицит глутаматергической передачи, усиление глутаматной системы, в частности рецептора NMDA (Nметил-D-аспартат), может быть благоприятным. Несмотря на то что глутамат является основным агонистом рецепторов NMDA, глицин необходим в качестве коагониста для установления "тонуса" этого рецептора в отношении его ответной реакции на глутамат. Усиление этого "тонуса" путем увеличения воздействия глицина, возможно, приводит к усилению NMDA-нейротрансмиссии и обеспечивает потенциальную пользу в лечении шизофрении. Конкретный механизм усиления глицинергического "тонуса" рецептора NMDA описан не так давно Бергероном с соавторами (Bergeron, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730 (1998, чья статья включена в данное описание посредством ссылки. Эта группа ученых показала, что специфический и сильнодействующий ингибитор переносчика глицина типа 1 (GlyT1), ответственного за высвобождение глицина в синапсе по рецептору NMDA, названный NFPS (N-[3-(4'-фторфенил)-3-(4'-фенилфенокси)пропил] саркозин) (WO 97/45115), может усиливать функцию рецепторов NMDA. Например, NFPS увеличивал постсинаптический ток, управляемый рецептором NMDA, причем этот эффект блокировался как специфическим антагонистом NMDA-сайта, так и антагонистом глицинового сайта. Эта работа показывает,что, даже если уровни глицина в головном мозге высокие относительно количества, необходимого для действия в качестве коагониста рецептора NMDA, GlyT1 эффективно высвобождает глицин в синапсе, и что ингибирование GlyT1 может усиливать функцию рецептора NMDA. Настоящее изобретение предусматривает ингибиторы GlyT1 в качестве средства для лечения таких расстройств или состояний, как шизофрения, благодаря усилению ими глутаматергической нейротрансмиссии. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I где R1 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, тиазолила, пиридила, оксазолила, пиразолила, триазолила, оксадиазолила, хинолинила, изоксазолила, пирролоимидазолила и тиадиазола, где указанный гетероарил возможно замещен одним или более заместителями,выбранными из -ОН, -NR7R8, галогена, (С 1-С 8)алкила, (С 3-С 10)циклоалкила, (C1-С 8)алкокси, (С 1-С 12)алкоксиалкила, (С 1-С 8)гидроксиалкила, (С 6-С 14)арила и бензила;R2, R3 и А независимо представляют собой Н или (С 1-С 8)алкил, причем указанный алкил возможно замещен одним или более -ОН, (С 1-С 8)алкокси, -NR7R8 или галогеном;Z представляет собой (С 6-С 14 арил, (С 1-С 8)алкил или (С 3-С 8)циклоалкил; каждый из R4 и R5 независимо представляет собой Н, галоген, (С 1-С 8)алкил, (С 6-С 14)арил, (С 6-С 14) арилокси, (С 1-С 8)алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкил или (С 3-С 8)циклоалкокси, где R4 и R5 возможно замещены одним или более -ОН, (C1-С 8)алкокси, -NR7R8 или галогеном;-C(=O)OR7, где указанные группы R6 возможно могут быть замещены одной или более группами X; где X представляет собой -ОН, (С 1-С 8)алкокси, -NR11R12, -SO2R10, -C(=O)R10, галоген, циано, (С 1-С 8) алкил, (С 1-С 10)алкоксиалкил, 5-10-членный гетероарил, (С 6-С 14)арил, (С 6-С 14)арилокси, бензил или (С 1 С 8)гидроксиалкил; где R7 и R8 независимо представляют собой Н, (С 1-С 8)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, (С 1-С 8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (С 1-С 10)алкоксиалкил; где R7 и R8 возможно могут быть замещены одной или более группами X; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они могут быть присоединены, могут образовывать 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, возможно замещенную одной или более группами X; где R10 представляет собой (С 1-С 8)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, (С 1 С 8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (C1-С 10)алкоксиалкил; где R11 и R12 независимо представляют собой Н, (С 1-С 8)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, (С 1-С 8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (С 1-С 10)алкоксиалкил; или его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам. Подробное описание изобретения Если не указано иное, используемые в данном описании термины "галоген" или "галогено" охватывают F, Cl, Br и I. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "алкил" охватывает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые или разветвленные группировки. Примерами алкильных групп являются, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропилметилен(-СН 2-циклопропил) и трет-бутил. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "алкенил" охватывает алкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, где алкил такой, как определено выше. Примерами алкенила являются, без ограничения, этенил и пропенил. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "алкинил" охватывает алкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, где алкил такой, как определено выше. Примерами алкинильных групп являются, без ограничения, этинил и 2-пропинил. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "алкокси" означает "алкил-О-", где"алкил" такой, как определено выше. Примерами "алкокси" групп являются, без ограничения, метокси,этокси, пропокси, бутокси, пентокси и аллилокси. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "алкоксиалкил" означает алкил-Оалкил, где алкил такой, как определено выше. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "гидроксиалкил" означает алкилОН, где алкил такой, как определено выше. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "алкенокси" означает "алкенил-О",где алкенил такой, как определено выше. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "алкинокси" означает "алкинил-O-",где алкинил такой, как определено выше. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "циклоалкил" охватывает неароматические насыщенные циклические алкильные группировки, где алкил такой, как определено выше. Примерами циклоалкила являются, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил."Бициклоалкильные" и "трициклоалкильные" группы охватывают неароматические насыщенные циклические алкильные группировки, состоящие из двух или трех колец соответственно, где указанные кольца имеют по меньшей мере один общий атом углерода. "Бициклоалкильные" и "трициклоалкильные" группы также охватывают циклические группировки, состоящие из двух или трех колец соответственно,где одно кольцо является арилом или гетероарилом и где указанные кольца имеют два общих атома углерода. Для целей настоящего изобретения и если не указано иное, бициклоалкильные группы охватывают группы спиро и конденсированные кольцевые группы. Примерами бициклоалкильных групп являются, без ограничения, бицикло-[3.1.0]-гексил, бицикло-[2.2.1]-гепт-1-ил, норборнил, спиро[4.5]децил,спиро[4.4]нонил, спиро[4.3]октил, спиро[4.2]гептил, индан, тералин (1,2,3,4-тетрагидронафталин) и 6,7,8,9-тетрагидро-5 Н-бензоциклогептен. Примером трициклоалкильной группы является адамантанил. В данной области известны другие циклоалкильные, бициклоалкильные и трициклоалкильные группы, и такие группы охвачены приведенными в данном описании определениями терминов "циклоалкил", "би-2 014311 циклоалкил" и "трициклоалкил". Термины "циклоалкенил", "бициклоалкенил" и "трициклоалкенил" каждый относится к неароматическим циклоалкильной, бициклоалкильной и трициклоалкильной группировкам, которые определены выше, за исключением того, что каждая из них содержит одну или более углерод-углеродных двойных связей, соединяющих углеродные кольцевые члены ("эндоциклическая" двойная связь) и/или одну или более углерод-углеродных двойных связей, соединяющих кольцевой атом углерода и смежный некольцевой атом углерода ("экзоциклическая" двойная связь). Примерами циклоалкенильных групп являются, без ограничения, циклопентенил, циклобутенил и циклогексенил. Не ограничивающим примером бициклоалкенильной группы является норборненил. Циклоалкильные, циклоалкенильные, бициклоалкильные и бициклоалкенильные группы также включают группы, замещенные одной или более группировками оксо. Примерами таких групп с группировками оксо являются оксоциклопентил, оксоциклобутил, оксоциклопентенил и норкамфорил. В данной области техники известны другие циклоалкенильные, бициклоалкенильные и трициклоалкенильные группы, и такие группы охвачены приведенными в данном описании определениями терминов "циклоалкенил", "бициклоалкенил" и "трициклоалкенил". Если не указано иное, используемый в данном описании термин "арил" охватывает органический радикал, образованный из ароматического углеводорода в результате удаления одного атома водорода,такой как, например, фенил (Ph), нафтил, инденил, инданил и флуоренил. "Арил" охватывает конденсированные кольцевые группы, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Если не указано иное, используемые в данном описании термины "гетероциклил" и "гетероциклоалкил" относятся к неароматическим циклическим группам, содержащим один или более гетероатомов,предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из О, S и N. "Гетеробициклоалкильные" группы охватывают неароматические, состоящие из двух колец циклические группы,где указанные кольца имеют один или два общих атома и где по меньшей мере одно из колец содержит гетероатом (О, S или N). "Гетеробициклоалкильные" группы также включают состоящие из двух колец циклические группы, где одно из указанных колец представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, и где указанные кольца имеют один или два общих атома, и где по меньшей мере одно из колец содержит гетероатом (О, S или N). Для целей настоящего изобретения и если не указано иное, гетеробициклоалкильные группы включают группы спиро и конденсированные кольцевые группы. В одном воплощении каждое кольцо в гетеробициклоалкиле содержит до четырех гетероатомов включительно (то есть от нуля до четырех гетероатомов при условии, что по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом). Кроме того, гетероциклические группы по изобретению могут включать кольцевые системы, замещенные одной или более группировками оксо. Примерами неароматических гетероциклических групп являются азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепинил,пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пирролинил,индолинил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, хинолизинил, хинуклидинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]децил,1,4-диоксаспиро[4.4]нонил, 1,4-диоксаспиро[4.3]октил и 1,4-диоксаспиро[4.2]гептил. Если не указано иное, используемый в данном описании "гетероарил" относится к ароматическим группам, содержащим один или более гетероатомов, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S и N. Полициклическая группа, содержащая один или более гетероатомов, где по меньшей мере одно кольцо в этой группе является ароматическим, называется "гетероарильной" группой. Гетероарильные группы по данному изобретению также могут представлять собой кольцевые системы, замещенные одной или более группировками оксо. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил, пиридазинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, изоиндолил, 1-оксоизоиндолил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензтиофенил, бензотриазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, бензофурил, фуропиридинил, пирролопиримидинил и азаиндолил. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "циклоалкокси" означает "циклоалкил-О-", где "циклоалкил" такой, как определено выше. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "арилокси" означает "арил-О-", где"арил" такой, как определено выше. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "гетероциклоалкокси" означает"гетероциклоалкил-О-", где "гетероциклоалкил" такой, как определено выше. Если не указано иное, используемый в данном описании термин "гетероарилокси" означает "гетероарил-О-", где "гетероарил" такой, как определено выше. Если не указано иное, все упомянутые выше группы, происходящие из углеводородов, возможно могут быть замещены одним или более атомами галогена (например -CH2F, -CHF2, -CF3, -PhCl и так да-3 014311 лее). Если не указано иное, используемый в данном описании термин "один или более" заместителей или"по меньшей мере один" заместитель относится к количеству заместителей от одного до максимального количества, возможного исходя из количества доступных сайтов связывания. (Примеры одного или более заместителей или по меньшей мере одного заместителя включают, без ограничения, от 1 до 10 заместителей, или от 1 до 6 заместителей, или от 1 до 3 заместителей). Если не указано иное, все упомянутые выше группы, происходящие из углеводородов, могут иметь от приблизительно 1 до приблизительно 20 атомов углерода включительно (например С 1-С 20 алкил, С 2 С 20 алкенил, С 3-С 20 циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил, С 6-С 20 арил, 5-20-членный гетероарил и так далее), или от 1 до приблизительно 15 атомов углерода (например С 6-С 15 алкил, С 2-С 15 алкенил, С 3 С 15 циклоалкил, 3-15-членный гетероциклоалкил, С 6-С 15 арил, 5-15-членный гетероарил и так далее), или от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, или от 1 до приблизительно 8 атомов углерода, или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Упомянутые выше группы, как происходящие из перечисленных выше соединений, могут быть Сприсоединенными или N-присоединенными там, где это возможно. Например, группа, происходящая из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-присоединенный) или пиррол-3-ил (С-присоединенный). Термины, относящиеся к группам, также охватывают все возможные таутомеры. В одном аспекте изобретения стереохимия такая, как в формуле II или формуле III: В одном аспекте данного изобретения R1 представляет собой имидазолил, возможно замещенный метилом. В другом аспекте Z представляет собой (С 6-С 14)арил, и каждый из R4 или R5 независимо представляет собой Н, галоген, -CF3, -OCF3, (С 6-С 14)арил или (С 6-С 14)арилокси. В еще одном другом аспекте изобретения R2, R3 и А представляют собой водород. В другом аспекте Y представляет собой (С 1-С 6)алкил, (С 3-С 6)циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил или -СН 2-(С 3-С 6)циклоалкил; где Y возможно замещен галогеном, ОН, -SO2R10, -C(=O)R10 или-CH2CH2CF3. В другом аспекте данного изобретения соединение формулы I имеет следующую структуру: где R2-R5, Q, Z, Y и А такие, как определено выше. Конкретные воплощения настоящего изобретения показаны ниже в примерах. Соединения формулы I могут иметь оптические центры и, следовательно, могут существовать в разных энантиомерных и диастереомерных конфигурациях. Настоящее изобретение охватывает все энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомеры таких соединений формулы I, а также рацемические соединения и рацемические смеси и другие смеси их стереоизомеров. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают их соли присоединения кислот и соли с основаниями. Подходящие соли присоединения кислот образуются с кислотами, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают, без ограничения, следующие соли: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат,бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат,фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, манделаты, мезилат, метил-4 014311 сульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, салицилат, сахарат, стеарат, сукцинат, сульфонат, станнат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат. Подходящие соли с основаниями образуются с основаниями, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают, без ограничения, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Кроме того, могут быть образованы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфатная и гемикальциевая соли. Обзор подходящих солей смотри в Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002). Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены одним или более чем одним из трех способов:(1) путем взаимодействия соединения формулы I с желаемой(ым) кислотой или основанием;(2) путем удаления лабильной по отношению к кислоте или основанию защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы I или путем раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желаемой(ого) кислоты или основания; или(3) путем превращения одной соли соединения формулы I в другую в результате взаимодействия с соответствующей(им) кислотой или основанием либо в результате использования подходящей ионообменной колонки. Все три взаимодействия обычно проводят в растворе. Полученную соль можно осадить и собрать фильтрованием или можно выделить выпариванием растворителя. Степень ионизации полученной соли может меняться от полностью ионизированной до почти неионизированной. Соединения по изобретению могут существовать в континууме твердых состояний от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин "аморфный" относится к состоянию, в котором вещество не имеет дальнего порядка на молекулярном уровне, и в зависимости от температуры оно может демонстрировать физические свойства твердого вещества или жидкости. Обычно такие вещества не дают характерных картин дифракции рентгеновских лучей и, демонстрируя свойства твердого вещества, формально описываются скорее как жидкость. При нагревании происходит изменение в свойствах от твердого вещества к жидкости, которое характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка("стеклование"). Термин "кристаллический" относится к твердой фазе, в которой вещество на молекулярном уровне имеет регулярно упорядоченную внутреннюю структуру и дает характерную картину дифракции рентгеновских лучей с определенными пиками. Такие вещества при достаточном нагревании также будут демонстрировать свойства жидкости, но изменение от твердого вещества к жидкости характеризуется фазовым переходом, обычно первого порядка ("точка плавления"). Кроме того, соединения по изобретению могут существовать в несольватированной и в сольватированной формах. Термин "сольват" используется в данном описании для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и молекулы одного или более чем одного фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" используется, когда указанным растворителем является вода. Одной из принятых в настоящее время систем классификации для органических гидратов является система, которая характеризует гидраты изолированных сайтов, канальные гидраты или гидраты, координированные с ионами металла (смотри K.R. Morris, "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" (Ed. H.G.Brittain, Marcel Dekker, 1995. Гидратами изолированных сайтов являются гидраты, в которых молекулы воды изолированы от непосредственного контакта с каждой другой молекулой воды лежащими между ними органическими молекулами. В канальных гидратах молекулы воды расположены в каналах решетки, где они соседствуют с другими молекулами воды. В гидратах, координированных с ионами металла,молекулы воды связаны с ионом металла. Если растворитель или вода связаны прочно, то комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако если растворитель или вода связаны слабо, как в канальных сольватах и в гигроскопичных соединениях, то содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нормой будет отсутствие стехиометрии. Соединения по изобретению также могут существовать в мезоморфном состоянии (мезофаза или жидкий кристалл), когда они подвергаются воздействию в соответствующих условиях. Мезоморфное состояние является промежуточным состоянием между истинным кристаллическим состоянием и истинным жидким состоянием (либо расплавом, либо раствором). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, описывают как "термотропный", а мезоморфизм, являющийся результатом добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, описывают как "лиотропный". Соединения, способные образовывать лиотропные мезофазы, описывают как "амфифильные", и они состоят из молекул, которые обладают ионной (такой как -COO-Na+, -COO-K+ или -SO3-Na+) или неионной(такой как -N-N+(СН 3)3) полярной головной группой. Дополнительную информацию смотри в N.H.Hartshome and A. Stuart, "Crystals and the Polarizing Microscope", 4-e издание (Edward Arnold, 1970). Далее все ссылки на соединения формулы I включают ссылки на их соли, сольваты, многокомпонентные комплексы и жидкие кристаллы и на сольваты, многокомпонентные комплексы и жидкие кристаллы их солей. Соединения по изобретению включают соединения формулы I, которые определены выше, в том числе все их полиморфы и кристаллические формы, их пролекарства и изомеры (включая оптические,геометрические и таутомерные изомеры), которые определены ниже, и соединения формулы I, меченные изотопами. Как указано, так называемые "пролекарства" соединений формулы I также входят в объем изобретения. Так, некоторые производные соединений формулы I, которые сами могут иметь незначительную фармакологическую активность или не иметь никакой активности, могут при введении в или на организм превращаться в соединения формулы I, имеющие желательную активность, например в результате гидролитического расщепления. Такие производные называются "пролекарствами". Дополнительную информацию по использованию пролекарств можно найти в "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14,ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и "Bioreversible Carriers in Drag Design", Pergamon Press,1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства по изобретению могут быть получены, например, путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы I, определенными группировками,известными специалистам в данной области в качестве "прогруппировок", как описано, например, в Н.Bundgaard, "Design of Prodrugs" (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств по изобретению включают без ограничения:(1) если соединение формулы I содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН),то его сложный эфир, например соединение, где атом водорода функциональной группы карбоновой кислоты соединения формулы I заменен (С 1-С 8)алкилом;(2) если соединение формулы I содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его простой эфир, например соединение, где атом водорода спиртовой функциональной группы соединения формулы(3) если соединение формулы I содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу(-NH2 или -NHR, где R не представляет собой Н), то его амид, например соединение, где, например, один или оба атома водорода функциональной аминогруппы соединения формулы I заменен/заменены (С 1 С 10)алканоилом. Дополнительные примеры заменяющих групп в соответствии с изложенными выше примерами и примеры других типов пролекарств могут быть найдены в вышеупомянутых ссылках. Более того, некоторые соединения формулы I сами могут действовать как пролекарства других соединений формулы I. В объем изобретения также входят метаболиты соединений формулы I, то есть соединения, которые образуются in vivo после введения лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов по изобретению включают, без ограничения:(1) если соединение формулы I содержит метальную группу, то его гидроксиметильное производное (-СН 3-СН 2 ОН);(2) если соединение формулы I содержит алкоксигруппу, то его гидроксипроизводное (-OR-ОН);(3) если соединение формулы I содержит третичную аминогруппу, то его производное вторичный амин (-NR1 R2-NHR1 или -NHR2 );(4) если соединение формулы I содержит вторичную аминогруппу, то его производное первичный амин (-NHR1-NH2);(5) если соединение формулы I содержит фенильную группировку, то его фенольное производное (Ph-PhOH); и(6) если соединение формулы I содержит амидную группу, то его производное карбоновую кислоту(-CONH2-СООН). Соединения формулы I, содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение формулы I содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Если структурные изомеры способны к взаимопревращению с низким энергетическим барьером, то может иметь место таутомерная изомерия ("таутомерия"). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях формулы I, содержащих, например, группу имино, кето или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую группировку. Следовательно, одно соединение может демонстрировать более одного типа изомерии. В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы I, в том числе соединения, демонстрирующие более одного типа изомерии, и смеси одного или более чем одного из них. Кроме того, включены соли присоединения кислот или оснований, где противоион является оптически активным, например d-лактат или /-лизин, либо-6 014311 рацемическим, например dl-тартрат или dl-аргинин. Цис/транс-изомеры могут быть разделены традиционными методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например хроматографией и фракционной кристаллизацией. Традиционные методики получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Альтернативно, рацемат или рацемическую смесь (или рацемический предшественник) могут быть подвергнуты взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или в случае, когда соединение формулы I содержит кислотную или основную группировку, с основанием или кислотой, такими как 1-фенилэтиламин или винная кислота. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, а один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту. Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантитомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ЖХВД, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего 050 об.% изопропанола, обычно 2-20%, и 0-5 об.% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата позволяет получить обогащенную смесь. В процессе кристаллизации любого рацемата возможно получение кристаллов двух разных типов. Первый тип представляет собой упомянутое выше рацемическое соединение (истинный рацемат), когда образуется одна однородная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, когда образуются две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая их которых содержит единственный энантиомер. Несмотря на то, что обе кристаллические формы, присутствующие в рацемической смеси, имеют идентичные физические свойства, их физические свойства по сравнению с истинным рацематом могут различаться. Рацемические смеси могут быть разделены традиционными методами, известными специалистам в данной области техники (смотри, например, Е. L. Eliel and S. H. Wilen "Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, 1994. Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые соединения формулы I, меченые изотопом, где один или более чем один атом заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающую(ее)ся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для введения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2 Н и 3 Н, углерода, такие как 11 С, 13 С и 14 С, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F,йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O,17O и 18O, фосфора, такие как 32 Р, и серы, такие как 35S. Некоторые соединения формулы I, меченые изотопом, например соединения, в которые введен радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях по распределению лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, то есть 3 Н, и углерод-14, то есть 14 С, особенно полезны для этой цели по причине легкости их введения и обнаружения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2 Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из более высокой метаболической стабильности, например увеличение периода полувыведения in vivo или понижение требований по дозировке, и, следовательно,может быть предпочтительным в некоторых случаях. Замещение излучающими позитроны изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть полезно в исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) для исследования степени занятости рецепторов субстратом. В общем случае меченые изотопом соединения формулы I могут быть получены с использованием традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или методов, аналогичных описанным с сопроводительных примерах и подготовительных примерах, с использованием реагента,меченного соответствующим изотопом, вместо ранее применяемого немеченого реагента. Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают сольваты, где растворитель для кристаллизации может быть замещенным изотопом, например D2O (дейтерированная вода), d6-ацетон,d6-DMSO (диметилсульфоксид). При получении соединений формулы I по изобретению для специалиста в данной области остается открытой возможность выбора в соответствии с установившейся практикой формы соединения формулыII, которая обеспечивает наилучшую комбинацию свойств для этой цели. Такие свойства включают, без ограничения, точку плавления, растворимость, возможность обработки и получение промежуточной формы и, в результате, легкость, с которой продукт может быть очищен при его выделении. Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из психоза, шизофрении, кондуктивного расстройства, дезорганизованного расстройства поведения, бипо-7 014311 лярного расстройства, психотических эпизодов тревоги, тревоги, ассоциированной с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое большое депрессивное расстройство; расстройств настроения, ассоциированных с психотическими расстройствами, такими как острый маниакальный синдром или депрессия, ассоциированная с биполярным расстройством, и расстройств настроения, ассоциированных с шизофренией, поведенческими проявлениями умственной отсталости, кондуктивным расстройством и аутистическим расстройством; двигательных расстройств, таких как синдром Туретта, акинетический-ригидный синдром, двигательные расстройства, ассоциированные с болезнью Паркинсона,поздней дискинезией и другими дискинезиями, вызванными употреблением лекарственных средств и связанными с нейродегенерацией; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивных расстройств, таких как деменции (в том числе возрастная деменция и сенильная деменция альцгеймеровского типа) и расстройств памяти, у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из психоза, шизофрении, кондуктивного расстройства, дезорганизованного расстройства поведения, биполярного расстройства, психотических эпизодов тревоги, тревоги, ассоциированной с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое большое депрессивное расстройство; расстройств настроения, ассоциированных с психотическими расстройствами, такими как острый маниакальный синдром или депрессия, ассоциированная с биполярным расстройством, и расстройств настроения, ассоциированных с шизофренией, поведенческими проявлениями умственной отсталости, кондуктивным расстройством и аутистическим расстройством; двигательных расстройств, таких как синдром Туретта, акинетический-ригидный синдром, двигательные расстройства, ассоциированные с болезнью Паркинсона, поздней дискинезией и другими дискинезиями, вызванными употреблением лекарственных средств и связанными с нейродегенерацией; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивных расстройств, таких как деменции (в том числе возрастная деменция и сенильная деменция альцгеймеровского типа) и расстройств памяти, у млекопитающего, в том числе человека, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, которое эффективно для лечения такого расстройства или состояния. Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из психоза, шизофрении, кондуктивного расстройства, дезорганизованного расстройства поведения, биполярного расстройства, психотических эпизодов тревоги, тревоги, ассоциированной с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое большое депрессивное расстройство; расстройств настроения, ассоциированных с психотическими расстройствами, такими как острый маниакальный синдром или депрессия, ассоциированная с биполярным расстройством, и расстройств настроения, ассоциированных с шизофренией, поведенческими проявлениями умственной отсталости, кондуктивным расстройством и аутистическим расстройством; двигательных расстройств, таких как синдром Туретта, акинетический-ригидный синдром, двигательные расстройства, ассоциированные с болезнью Паркинсона,поздней дискинезией и другими дискинезиями, вызванными употреблением лекарственных средств и связанными с нейродегенерацией; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивных расстройств, таких как деменции (в том числе возрастная деменция и сенильная деменция альцгеймеровского типа) и расстройств памяти, у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, ингибирующего перенос глицина количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из психоза, шизофрении, кондуктивного расстройства, дезорганизованного расстройства поведения, биполярного расстройства, психотических эпизодов тревоги, тревоги, ассоциированной с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое большое депрессивное расстройство; расстройств настроения, ассоциированных с психотическими расстройствами, такими как острый маниакальный синдром или депрессия, ассоциированная с биполярным расстройством, и расстройств настроения, ассоциированных с шизофренией, поведенческими проявлениями умственной отсталости, кондуктивным расстройством и аутистическим расстройством; двигательных расстройств, таких как синдром Туретта, акинетический-ригидный синдром, двигательные расстройства, ассоциированные с болезнью Паркинсона, поздней дискинезией и другими дискинезиями, вызванными употреблением лекарственных средств и связанными с нейродегенерацией; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивных расстройств, таких как деменции (в том числе возрастная деменция и сенильная деменция альцгеймеровского типа) и расстройств памяти, у млекопитающего, в том числе человека, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, ингибирующем перенос глицина. Термин "лечение", как он использован в данном описании, относится к реверсированию, ослаблению или торможению прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или к одному или более симптомам такого заболевания, состояния или расстройства. Термин "лечение", как он использован в данном описании, может относиться также к уменьшению веро-8 014311 ятности или частоты появления заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего по сравнению с контрольной популяцией, не подвергаемой лечению, или по сравнению в тем же млекопитающим до лечения. Например, термин "лечение", как он использован в данном описании, может относиться к предупреждению заболевания, расстройства или состояния, или может включать задержку или предупреждение начала заболевания, расстройства или состояния или задержку или предупреждение симптомов, ассоциированных с заболеванием, расстройством или состоянием. Термин "лечение", как он использован в данном описании, может относиться также к ослаблению тяжести заболевания, расстройства или состояния либо симптомов, ассоциированных с таким заболеванием, расстройством или состоянием, до поражения млекопитающего данным заболеванием, расстройством или состоянием. Такое предупреждение или ослабление тяжести заболевания, расстройства или состояния до поражения относится к введению композиции по настоящему изобретению, как она изложена в данном описании, субъекту, который на момент введения не поражен данным заболеванием, расстройством или состоянием. Термин "лечение", как он использован в данном описании, может относиться также к предупреждению рецидива заболевания, расстройства или состояния или одного или более симптомов, ассоциированных с таким заболеванием, расстройством или состоянием. Термины "лечение" и "терапевтически", используемые в данном описании, относятся к акту "лечения", как определено выше. Соединения по настоящему изобретению проявляют ингибирующую перенос глицина активность и,следовательно, полезны в лечении целого ряда клинических состояний, которые характеризуются дефицитом глутаматерической нейротрансмиссии у субъектов-млекопитающих, в частности у людей. Такие состояния включают позитивные и негативные симптомы шизофрении и других видов психоза и когнитивные дефициты. Соединения по данному изобретению можно вводить млекопитающим как пероральным, парентеральным (например, подкожным, внутривенным, внутримышечным, интрастернальным и инфузионным методами), ректальным, интраназальным, так и местным путем. В общем случае эти соединения наиболее желательно вводить людям в дозах в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 2000 мг в сутки, хотя неизбежно будут иметь место вариации в зависимости от массы и состояния субъекта, которого лечат, и выбранного конкретного пути введения. Однако наиболее желательно использовать уровень дозировки в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг на кг массы тела в сутки. Тем не менее, еще могут иметь место варианты в зависимости от вида животного, которого лечат, и его индивидуальной ответной реакции на указанное лекарственное средство, а также от типа выбранного фармацевтического препарата и от периода и промежутка времени, в течение которого такое введение осуществляют. В некоторых случаях более адекватными могут быть уровни дозировок ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона, а в других случаях можно использовать еще большие дозы, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие более высокие уровни доз сначала разделяют на несколько небольших доз для введения на протяжении суток. В одном воплощении соединения по данному изобретению вводят в качестве дополнительного терапевтического агента вместе с известными антипсихотическими средствами, такими как зипразидон(геодон), клозапин, молиндон, локсапин, пимозид, рисперидон, оланзапин, ремоксиприд, сертиндол,амисулприд, кветиапин, прохлорперазин, флуфеназин, трифторперазин, тиоридазин, галоперидол, хлорпромазин, флупентиксол и пипотиазин. В другом воплощении соединения по настоящему изобретению также можно применять в комбинации с такими агентами ЦНС, как антидепрессанты (например сертралин), лекарственные средства против болезни Паркинсона (например депренил, L-допа, реквип, мирапекс, ингибиторы МАОВ (моноаминоксидаза В), такие как селегин и разагилин, ингибиторы comP (катехол-о-метилтрансфераза), такие как тасмар, А-2 ингибиторы, ингибиторы обратного захвата дофамина, антагонисты NMDA, никотиновые агонисты, дофаминовые агонисты и ингибиторы нейронной синтазы оксида азота), лекарственные средства против болезни Альцгеймера, такие как донепезил, такрин, 2-ингибиторы, ингибиторы СОХ-2(циклооксигеназа-2), GABA(гамма-аминомасляная кислота)-пентеноиды, пропентофиллин или метрифонат, и антипсихотические средства, такие как ингибиторы PDE10 (фосфодиэстераза-10), 5 НТ 2 Сагонисты, агонисты альфа-7 никотиновых рецепторов, антагонисты СВ 1 (каннабиноидных) рецепторов и соединения с активностью антагонистов дофаминовых D2-рецепторов. Соединения по настоящему изобретению можно вводить сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из указанных выше путей, и такое введение можно проводить в однократной дозе или в многократных дозах. Более конкретно, новые терапевтические агенты по изобретению можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм, то есть они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, пастилок, лепешек, леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъекционных растворов,эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители,стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и так далее. Более того,в пероральные фармацевтические композиции могут быть добавлены подходящие подсластители и/или корригенты. В общем, терапевтически эффективные соединения по данному изобретению в таких лекар-9 014311 ственных формах присутствуют в концентрации в пределах от приблизительно 5,0% до приблизительно 70 мас.%. Для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты,такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальция фосфат и глицин, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал и предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими веществами для гранулирования, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, часто в целях таблетирования очень полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные в этом отношении вещества также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно объединять с различными подсластителями или корригентами, красящим веществом или красителями и, если так желательно, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, а также вместе с таким разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные их комбинации. Для парентерального введения можно использовать растворы соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном или кокосовом масле, либо в водном пропиленгликоле. При необходимости водные растворы должны быть соответственно забуферены (предпочтительно рН более 8), а жидкий разбавитель сначала сделан изотоническим. Такие водные растворы подходят для внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях без труда может быть выполнено по стандартным фармацевтическим методикам, хорошо известным специалистам в данной области. Кроме того, соединения по настоящему изобретению также можно вводить местно при лечении воспалительных состояний кожи, и это может быть сделано предпочтительно с помощью кремов, желе, гелей, паст, мазей и тому подобного в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Соединения по настоящему изобретению анализировали, используя анализ связывания GlyT1 с радиоактивным лигандом, который описан ниже. Подготовка тестируемого соединения: соединения растворяют в DMSO, при необходимости обрабатывают ультразвуком, разбавляют до концентрации 0,2 мМ в DMSO и затем разбавляют деионизованной водой до концентрации 10 мкМ. Подготовка ткани: переносчик GlyT1c экспрессируют в клетках НЕК (почки человеческого эмбриона), замороженный клеточный осадок взвешивают и обрабатывают политроном, используя 1 г клеточного осадка в 30 мл буфера для анализа (50 мМ Трис-основание, 120 мМ NaCl и 5 мМ KCl, рН подведен до 7,4 с использованием 6 н. HCl). Смесь центрифугируют при 40000 g в течение 10 мин, супернатант декантируют и осадок ресуспендируют в соотношении 1 мг влажной массы на 25 мкл буфера для анализа. Анализ: инкубацию в данном анализе проводят в течение 60 мин при комнатной температуре в 96 луночных планшетах (2 мл пропиленовые, Beckman), которые интенсивно встряхивают после добавления препарата ткани. В каждую лунку добавляют по 25 мкл раствора тестируемого лекарственного средства или контроля, 200 мкл 0,7 нМ [3H]-NPTS (Lowe, John A.; Drozda, Susan E.; Fisher, Katherine; Strick,Christine; Lebel, Lorraine; Schmidt, Christopher; Hiller, Donna; Zandi, Kathleen S. [ H]-(R)-NPTS, a radioligand for the type 1 glycine transporter. BioorganicMedicinal Chemistry Letters (2003), 13(7), 1291-1292) и 25 мкл ткани. Содержимое планшетов фильтруют, используя клеточный харвестер Brandel Cell с GF/Bфильтрами, фильтры промывают буфером для анализа (31,5 мл), сушат на открытом воздухе и просчитывают на LKB Beta Plate счетчике на следующий день. Было обнаружено, что соединения по изобретению, проанализированные этим методом анализа,обладают значительной активностью ингибирования обратного захвата глицина в синаптосомах, демонстрируя более чем 20% ингибирование при 1 мкМ. Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными ниже, вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями и изменениями, которые известны специалисту обычной квалификации в данной области техники. Предпочтительные способы включают, без ограничения, описанные ниже способы. В процессе осуществления любой из приведенных ниже последовательностей синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из участвующих молекул. Этого можно достичь с помощью традиционных защитных групп, например описанных в Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John WileySons, 1981; и Т. W. Greeneand P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John WileySons, 1991, которые включены в данное описание ссылкой. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно приведенным далее реакционным Схемам I-V, которые обсуждаются в данном описании ниже. Если не указано иное, A, Q, Y, Z и R1-R5 такие, как определено выше. Выделение и очистку продуктов выполняют стандартными способами, известными специалисту-химику.- 10014311 Приведенные ниже схемы представляют собой типичные примеры способов получения соединений формулы I. Схема I иллюстрирует способ получения соединений, имеющих основную структуру формулы I,где А представляет собой водород, Y представляет собой водород, a Q, Z и R1-R8 такие, как определено выше. Согласно схеме I соединение формулы (I) [SynLett, 1996, 1097] может быть обработано (ВОС)2 О(ВОС обозначает трет-бутилоксикарбонил) в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в растворителях, таких как CH2Cl2, с получением целевого карбамата формулы (II). Окислением первичного спирта в условиях Сверна (Swern) с использованием DMSO и оксалилхлорида в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин (TEA) или диизопропилэтиламин (DIEA), в растворителях, таких как CH2Cl2 или 1,2-дихлорэтан (DCE), при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, получают соответствующий альдегид (не изображен). Другие подходящие реагенты-оксилители для этого превращения включают TPAP/NMO (перрутенат тетрапропиламмония/4-метилморфолина N-оксид) или РСС (хлорхромат пиридиния). Обработка альдегида соответственно замещенным аминным реагентом формулы (III) и подходящим восстановителем, таким как NaBH4, в растворителе, таком как МеОН, при температуре в диапазоне от -5 С до комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, приводит к получению целевого амина формулы (IV). Другие подходящие восстановители для этой реакции включают NaCNBH3 или NaHB(ОАс)3 в растворителях, таких как МеОН, CH2Cl2 или DCE. Другие подходящие условия для этого превращения включают обработку соответствующего альдегида аминным реагентом (III) в CH2Cl2 или DCE в присутствии молекулярных сит 4 и основания, такого как TEA, при комнатной температуре с последующей обработкой NaBH4 или NaHB(OAc)3. Схема I Соединения формулы (VII) могут быть получены путем обработки амина формулы (IV) соответственно замещенным хлоридным реагентом формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как DIEA, пиридин или TEA, в растворителях, таких как DCE или CH2Cl2, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры дефлегмации, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, с получением соответствующих амидных соединений формулы (VII). Альтернативно, соединения формулы (VII) могут быть получены путем обработки аминов формулы (IV) карбоновыми кислотами формулы (VI) и подходящим реагентом сочетания, таким как НОВТ (1 гидроксибензотриазол), HBTU, DCC (дициклогексилкарбодиимид), EDCI (1-[3-(диметиламино)пропил]3-этилкарбодиимид) и так далее, с получением соответствующих амидов формулы (VII). Наконец, соединения формулы (VIII) могут быть получены путем обработки карбамата формулы (VII) TFA (трифторуксусной кислотой) или HCl в растворителях, таких как EtOAc, диоксан, CH2Cl2 или DCE, при температуре в диапазоне от 0 С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, с получением соответствующего амина формулы (VIII). Схема II иллюстрирует способ получения соединений, имеющих основную структуру формулы I,где А представляет собой водород, a Y, Q, Z и R1-R6 такие, как описано выше. Согласно приведенной ниже Схеме II соединения формулы (IX) могут быть получены путем обра- 11014311 ботки амина формулы (VIII) соответственно замещенным альдегидом или кетоном и восстановителем,таким как NaHB(ОАс)3, в растворителях, таких как CH2Cl2 или DCE, при температуре в диапазоне от 0 С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, с получением соответствующего амина формулы (IX). Другие подходящие условия этого способа включают обработку амина формулы (VIII) альдегидом в толуоле при приблизительно температуре дефлегмации с последующей обработкой NaBH4 в растворителях, таких как МеОН, с образованием соответствующего амина формулы (IX). Обработка амина формулы (VIII) альдегидом и NaCNBH3 в растворителе, таком как МеОН, также приводит к получению соответствующего амина формулы (IX). Схема II Схема III иллюстрирует альтернативный способ получения соединений, имеющих основную структуру формулы I, где А представляет собой водород, a Y, Q, Z и R1-R5 такие, как описано выше. R9 представляет собой циклоалкил, -(CH2)0-R6, -CH(R6) или -C(R6)2. Согласно приведенной ниже схеме III соединения формулы (VIII) могут быть обработаны эпоксидным реагентом формулы (X) в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в растворителях, таких как метанол или этанол, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры дефлегмации, предпочтительно при приблизительно температуре дефлегмации, с получением соединений формулы (IX). Схема III Приведенная ниже схема IV иллюстрирует альтернативный способ получения соединений, имеющих основную структуру формулы I, где А представляет собой водород, a Y, Q, Z и R1-R5 такие, как описано выше. Согласно приведенной ниже схеме IV соединения формулы (XIII) могут быть обработаны подходящим основанием, таким как NaH или КН, и соответственно замещенным алкилирующим агентом формулы (XI), где L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Cl, Br, I, OMs, OTs, в растворителях, таких как THF (тетрагидрофуран) или эфир, при температуре в диапазоне от 0 С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, с образованием соответствующих соединений формулы (IX). Схема IV Приведенная ниже схема V иллюстрирует альтернативный способ получения соединений, имеющих основную структуру формулы I, где А представляет собой водород, a Y, Q, Z и R1-R8 такие, как описано выше.- 12014311 Согласно приведенной ниже схеме V соединения формулы (VIII) могут быть обработаны соответственно замещенным производным сложного альфа-бромэфира формулы (X), такого как альфабромбензилацетат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, подходящей соли аммония, такой как хлорид тетраэтиламмония, и подходящего растворителя, такого как диметилформамид (DMF),при комнатной температуре, с получением желаемого соединения формулы (XI). Соединение формулы(XI) может быть обработано подходящим палладиевым катализатором, таким как гидроксид палладия, в растворителях, таких как метанол или этанол, с получением соединений формулы (XII). Наконец, соединения формулы (XIV) могут быть получены путем обработки кислоты формулы (XII) первичными или вторичными аминами формулы (XIII) в присутствии подходящих агентов сочетания, таких как Обензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU), и триэтиламина с образованием желаемых соединений формулы (XIV). Схема V Приведенные ниже примеры и подготовительные примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Должно быть понятно, однако, что данное изобретение в том виде, как оно полностью описано здесь и как оно изложено в формуле изобретения, не ограничивается подробностями приведенных ниже примеров. Примеры Подготовительный пример 1. трет-Бутиловый эфир 6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3 карбоновой кислоты. К раствору (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)метанол-HCl (11,8 г; 78,7 ммоль) в 350 мл безводногоCH2Cl2 при комнатной температуре добавляли Et3N (32,9 мл; 236 ммоль), а затем порциями добавляли(ВОС)2 О (18,9 г; 86,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывали насыщенным NaHCO3, водой, рассолом и сушили над безводным MgSO4. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали флэш-хроматографией с использованием 10% МеОН/CH2Cl2. Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали с получением трет-бутилового эфира 6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (15,6 г). 400 МГц 1 Н-ЯМР (CDCl3)3.4-3.6 (m, 4 Н), 3.2-3.7(m, 2 Н), 1.72 (brs, 1H), 1.4-1.4 (m, 10 Н), 0.9-0.9 (m, 1H); MS (масс-спектрометрия) (М+1) 213,2. Подготовительный пример 2. трет-Бутиловый эфир 6-формил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (7,8 мл; 89,5 ммоль) в 370 мл безводного CH2Cl2 при-78 С в атмосфере азота по каплям добавляли DMSO (13,8 мл; 193,9 ммоль). Через 10 мин добавляли трет-бутиловый эфир 6-гидроксиметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (15,9 г; 74,5 ммоль) в 72 мл безводного CH2Cl2. После перемешивания смеси в течение 30 минут добавляли триэтиламин (52,0 мл; 372,9 ммоль), и смесь оставляли медленно нагреваться до 0 С в течение 1 ч. Смесь концентрировали, полученное твердое вещество переносили в насыщенный NaHCO3 и EtOAc, слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали с количественным получением неочищенного трет-бутилового эфира 6-формил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (15,8 г), который использовали на следующей стадии без очистки. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CDCl3)9.4 (d, J = 4.1 Гц, 1H), 3.6 (dd, J= 11.2 Гц, 37.8 Гц, 2 Н), 3.4 (d, J= 9.95 Гц, 2 Н), 2.1 (m, 2H), 1.8-1.7 (q, J= 3.32 Гц, 1H), 1.4 (s, 9H); GCMS (М+0) 211,0. Подготовительный пример 3. трет-Бутиловый эфир 6-[(3-трифторметоксибензиламино)метил]-3 азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты.- 13014311 К перемешиваемому раствору полученного выше альдегида (1,0 г; 4,7 ммоль) в 9,5 мл МеОН добавляли 3-трифторметокси-бензиламин (0,7 мл; 4,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем добавляли боргидрид натрия (0,4 г; 9,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение следующих 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученное вещество переносили в 1 н.NaOH и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4,фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,8 г целевого амина, который использовали без очистки. трет-Бутиловый эфир 6-[(3-трифторметокси-бензиламино)метил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан-3 карбоновой кислоты. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CDCl3)7.3 (t, J= 7.8 Гц, 1 Н), 7.2 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.1-7.0 (m, 1H), 3.8 (s, 2H),3.5 (dd, J= 39.4 Гц, 10.8 Гц, 2 Н), 3.8 (t, J= 10.8 Гц, 2 Н), 2.5 (dt, J = 6.0 Гц, 25.7 Гц, 2 Н), 1.40 (s, 9H), 1.3 (m,2H), 0.8-0.7 (m, 1 Н); MS (M+1) 387,3. Приведенные ниже соединения были получены по методике, описанной в подготовительном примере 3. трет-Бутиловый эфир 6-[(3-трифторметил-бензиламино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3 карбоновой кислоты. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CDCl3)7.5 (s, 1 Н), 7.5-7.2 (m, 3 Н), 3.8 (s, 2H), 3.5 (dd, J = 37.7 Гц, 10.8 Гц, 2H),3.2 (m, 2 Н), 2.5 (dt, J= 17.0 Гц, 5.4 Гц, 2 Н), 1.4 (s, 9H), 1.3-1.2 (m, 2 Н), 0.8-0.7 (m, 1H); MS (M+1) 371,3. трет-Бутиловый эфир 6-[(3-хлорбензиламино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CDCl3)7.3 (s, 1 Н), 7.2-7.1 (m, 3 Н), 3.8 (s, 2H), 3.5 (dd, J = 37.3 Гц, 10.8 Гц, 2 Н),3.3-3.3 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 2H), 1.4 (m, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.8-0.7 (m, 1 Н); MS (M+1) 337,2. трет-Бутиловый эфир 6-[(4-фтор-3-трифторметилбензиламино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3 карбоновой кислоты. 400 МГц 1H-ЯМР (CDCl3)7.6-7.5 (m, 1 Н), 7.5-7.4 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.8 (s, 1H), 3.6-3.5 (m, 4H),2.5-2.5 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.3-1.2 (m, 2H), 0.8-0.7 (m, 1H); MS (M+1) 389,3. трет-Бутиловый эфир 6-[(3-хлор-4-фторбензиламино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CDCl3)7.3-7.4 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 2H), 3.7 (3, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.3-3.4 (m,2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.4 (m, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.8 (m, 1H). Подготовительный пример 4. трет-Бутиловый эфир 6-[(1-метил-1H-имидазол-4-карбонил)-(3-трифторметоксибензил)амино]метил-3-азабидикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору полученного выше трет-бутилового эфира 6-[(3-трифторметоксибензиламино)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (5,9 г; 15,4 ммоль) в 192 млCH3CN при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли DIEA (8,0 мл; 46,1 ммоль) и 1-метил-1 Нимидазол-4-карбонилхлорид HCl (5,6 г; 30,7 ммоль). Через 24 ч реакцию гасили Н 2 О, экстрагировалиEtOAc. Органический слой затем промывали 10% раствором лимонной кислоты, Н 2 О, NaHCO3 и рассолом. Объединенные экстракты сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6,7 г трет-бутилового эфира 6-[(1-метил-1 Н-имидазол-4-карбонил)(3 трифторметоксибензил)амино]метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты. 400 МГц 1 НЯМР (CDCl3)7.8 (d, J= 1.2 Гц, 1H), 7.3-7.1 (m, 5 Н), 5.4 (s, 1 Н), 4.8-4.7 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.7 (s, 1H),3.7 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.8 (m, 1H); MS (M+1) 495,3. Приведенные ниже соединения были получены с использованием методики, описанной в подготовительном примере 4. трет-Бутиловый эфир 6-[(1-метил-1H-имидазол-4-карбонил)-(3-трифторметилбензил)амино]метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CDCl3)7.6-7.2 (m, 6H), 5.4 (s, 1H), 4.9-4.8 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.43.2 (m, 7H), 1.4 (s, 9H), 0.8 (m, 1H); LCMS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) (М+0) 479,1. трет-Бутиловый эфир 6-[(3-хлорбензил)-(1-метил-1H-имидазол-4-карбонил)амино]метил)-3 азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CDCl3)7.6 (s, 1 Н), 7.4 (s, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 5.4 (d, 1H), 4.8-4.7 (m, 1H), 4.2 (m,1H), 3.8 (s, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.5-3.4 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.4-1.3 (m, 2H), 0.8 (m, 1H); MS(M+1) 463,0. Пример 1. Гидрохлорид (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. К полученному выше трет-бутиловому эфиру 6-[(1-метил 1 Н-имидазол-4-карбонил)-(3-трифторметокси-бензил)амино]метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (7,74 г; 15,65 ммоль) добавляли 5 мл насыщенного HCl в EtOAc при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 6,63 г гидрохлорида (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CD3OD)9.0 (s, 1 Н), 8.2 (brs, 1H), 7.5-7.2 (m, 4H), 5.0 (brs, 2H), 4.0-3.9 (m, 4H),3.6-3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 1.8 (brs, 2H), 1.32 (brs, 1H); MS (M+1) 395,3. Приведенные ниже соединения были получены с использованием методики, описанной в примере 1. Пример 2. Гидрохлорид (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1 метил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CD3OD)9.0 (s, 1H), 8.2 (brs, 1H), 7.6 (m, 4H), 5.0 (brs, 2H), 4.0-3.9 (m, 4H), 3.6- 15014311 амид 1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору полученного выше гидрохлорида (3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6 илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,8 г; 1,9 ммоль) в 18,5 мл DCE при комнатной температуре добавляли циклопропанкарбальдегид (0,1 мл; 1,6 ммоль) и NaHB(OAc)3 (0,8 г; 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, гасили добавлением насыщенного NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали флэш-хроматографией, используя 530% МеОН/CH2Cl2. Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали с получением 0,5 г (3 циклопропилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1 Нимидазол-4-карбоновой кислоты. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CDCl3)7.5 (s, 1 Н), 7.3 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 3 Н), 5.5(brs, 1H), 4.8 (brs, 1H), 4.0 (brs, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (brs, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 1.5 (brs, 1H), 1.3 (m,2H), 0.8 (m, 1H), 0.4 (m, 2H), 0.0 (m,2H); MS (M+1) 449,3. Общая методика получения соединений формулы IX восстановительным алкилированием. К перемешиваемому раствору 1,0 экв. соединения формулы (VIII) в 1,2-дихлорэтане (0,1 М) при комнатной температуре добавляли соответственно замещенный альдегидный или кетоновый реагент(1,0-1,5 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до 24 ч включительно. Затем смесь гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. При необходимости полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, используя 4% MeOH/CH2Cl2. Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали с получением целевого третичного амина с выходом 70-95%. Приведенные ниже соединения были получены методике, описанной выше в примере 12, начиная с соответствующего исходного амина формулы (VIII) и соответствующего альдегидного или кетонового реагента. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли перечисленных ниже соединений могут быть получены следующим образом. К перемешиваемому раствору соединения общей формулы (IX) (полученного как описано выше в примере 1 и примере 12; 1,0 экв.) в подходящем растворителе, таком как этилацетат,диоксан, диэтиловый эфир, метилэтилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) или метанол (0,1 М), при комнатной температуре добавляли одной порцией соответствующую кислоту, такую как соляная кислота,лимонная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота (2-3 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение времени до 18 ч включительно, затем концентрировали при пониженном давлении с получением целевой соли. Пример 13. (3-Циклопентилметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил) амид 1-метил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CDCl3)7.5 (m, 1 Н), 7.3-7.0 (m, 5H), 5.5 (brs, 1H), 4.8 (brs, 1H), 4.0 (brs, 1H), 3.7(s, 3H), 3.3 (brs, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.2 (m, 5H), 1.4 (m, 1H), 1.2 (m, 2H); 100 МГц 13 С-ЯМР (CDCl3)18.44,19.62, 22.76, 33.72, 41.43, 47.09, 48.85, 49.50, 50.88, 54.37 (h, J= 29), 57.09, 118.94, 121.71, 124.51, 126.48,126.70, 127.33, 128.26, 129.39, 136.73, 138.51, 139.70, 164.22; MS (M+1) 475,1. Пример 46. [3-(1-Гидроксициклогексилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амид 1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. Эпоксид метиленциклогексана добавляли в 15 мл круглодонную колбу в атмосфере азота, затем этанол (3,3 мл), триэтиламин (0,097 мл; 0,696 ммоль) и гидрохлорид (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6 илметил)-(3-трифторметокси-бензил)амида 1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,100 г; 0,232 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60 С, затем кипятили с обратным холодильником в течение 4,5- 18014311 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили(brs, 1H), 4.0 (brs, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (brs, 1H), 2.8-3.2 (m, 2H), 2.1-2.6 (m, 4H), 1.2-1.6 (m, 3H); MW (M+1) 549,3. Пример 48. [3-(1-Гидроксициклопентилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амид 1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. 400 МГц 1 Н-ЯМР (CDCl3)7.6 (d, J = 1.7 Гц, 1 Н), 7.3 (t, J= 7.9 Гц, 2 Н), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.1 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 5.5 (brs, 1H), 4.8 (brs, 1H), 4.0 (brs, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (brs, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 4H), 1.71.8 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 6H), 1.3-1.4 (m, 3H); MW (M+1) 493,3. Подготовительный пример 5. Бензил-2-(6-N-(3-(трифторметокси)бензил)-1-метил-1H-имидазол-4 карбоксамидо)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)ацетат. К перемешиваемому раствору полученного выше трет-бутилового эфира 6-[(1-метил-1 Нимидазол-4-карбонил)-(3-трифторметоксибензил)амино]метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (2,63 г; 5,63 ммоль) в 30 мл DMF добавляли карбонат калия (3,89 г; 28,2 ммоль) и хлорид тетраэтиламмония (150 мг), затем бензил-2-бромацетат (0,88 мл; 5,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и гасили водой. Смесь разбавляли этилацетатом, слои разделяли, и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,8 г неочищенного вещества. Это неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией с получением 2,7 г бензил-2(6-N-(3-(трифторметокси)бензил)-1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоксамидо)метил)-3-азабицикло[3.1.0] гексан-3-ил)ацетата; MS (M+1) 543,3. Поготовительный пример 6. 2-(6-N-(3-(Трифторметокси)бензил)-1-метил-1 Н-имидазол-4 карбоксамидо)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)уксусная кислота. В склянку Парра с бензил-2-(6-N-(3-(трифторметокси)бензил)-1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоксамидо)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)ацетатом (2,7 г; 5,07 ммоль) в 80 мл СН 3 ОН добавляли 300 мг гидроксида палладия на углероде (20%). Смесь гидрировали при давлении Н 2 40 фунт/кв.дюйм(275,8 кПа) при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, набивку целита промывали СН 3 ОН, и полученный раствор концентрировали с получением 2,3 г 2-(6-N-(3(трифторметокси)бензил)-1-метил-1H-имид азол-4-карбоксамидо)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3 ил)уксусной кислоты в виде желтого твердого вещества; 400 МГц 1H-ЯМР (CDCl3)7.54 (s, 1H), 7.237.33 (m, 3 Н), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J= 7.9 Гц, 1H), 5.4 (brs, 2H), 4.81 (brs, 1H), 3.96 (brs, 1H), 3.68 (s, 3H),3.49 (s, 2H), 3.28 (brs, 1H), 3.12 (brs, 2H), 1.76 (brs, 1H), 1.66 (brs, 2H); MS (M+1) 452,1. Общая методика для амидных сочетаний Раствор полученной выше 2-(6-N-(3-(трифторметокси)бензил)-1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоксамидо)метил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил)уксусной кислоты (1,0 экв.) в растворе 1,2-дихлорэтан/ триэтиламин/диметилформамид добавляли к амину (1,9 экв.), затем добавляли HBTU (2,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили добавлением 1 н. NaOH и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением неочищенного амида, который далее очищали флэш-хроматографией или ЖХВД. Альтернативно, амиды могли быть получены по методике параллельного синтеза библиотек, которая описана ниже. Во флаконы на две драхмы загружают амины (0,075 ммоль; 1,875 экв.). 2-(6-N-(3(Трифторметокси)бензил)-1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоксамидо)метил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3 ил)уксусную кислоту переносят в DCE/TEA/DMF (500/14/100) и добавляют в виде непрозрачной суспензии (0,04 ммоль; 18,1 мг; 1,0 экв. на 0,614 мл DCE/TEA/DMF, 1,0 экв. DIEA). Добавляют HBTU (31,3 мг; 0,0825 ммоль; 2,06 экв.), растворенный в 0,2 мл DMF. Встряхивают при комнатной температуре в течение ночи. Отбирают образцы-аликвоты для LC/MS анализа. Добавляют 1,5 мл 1 н. NaOH и 2,5 мл DCM. Встряхивают и пермешивают на вортексе и удаляют органический слой, и наносят на SCX SPE (6 мл, 1 г,Silicycle brand). Повторяют экстракцию 2 раза. Элюируют SCX SPE, используя 5 мл DCM, затем 5 мл МеОН. Переводят в тарированные виалы для сбора и элюируют 1 н. TEA в МеОН (7,5 мл). Высушивают. Взвешивают и получают соль TFA (15/485 TFA/DCM). Высушивают. Очищают методом ЖХВД/MS.- 19014311 Другие репрезентативные примеры соединений, полученных согласно методикам и примерам, описанным выше, включают: