Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, имеющее формулу (I)

Рисунок 1

его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой NR22; в частности, Z1 и Z2 представляют собой NH;

Y представляет собой -С3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С3-9алкинил-,

3-7алкил-CO-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4алкил­сульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

3-7алкенил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсуль­фоксидом, С1-4алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

3-7алкинил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкил­сульфоксидом, С1-4алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

1-5алкилокси-С1-5алкил-, -С1-5алкил-NR61-5алкил-, -С1-5алкил-NR7-СО-С1-5алкил-, -С1-6алкил-CO-NH-, -Cl-6 алкил-NH-CO-, -С1-3алкил-NH-CS-Het9-, -С1-3алкил-NH-СО-Het3-, С1-2алкил-СО-Het10-СО-, -Het41-3алкил-СО-NR-С1-3алкил, -С1-7алкил-СО-, -С1-6алкил-СО-С1-6алкил-, -С1-2алкил-NH-СО-L1-NH-, -NH-CO-L2-NH-,
1-2алкил-CO-NH-L3-CO-, -С1-2алкил-NH-СО-L1-NH-СО-С1-3алкил-, -С1-2алкил-NH-CO-L1-NH-CO-, -CO-NH-L2-CO-, -С1-2алкил-СО-NH-L3-СО-NH-С1-3алкил-, -С1-2алкил-СО-NH-L3-СО-NH-, -С1-2алкил-СО-NR10-1-3алкил-СО-, -С1-2алкил-NR11-СН2-СО-NH-С1-3алкил-, -NR12-СО-С1-3алкил-NH-, Het5-СО-С1-2алкил-, -С1-5алкил-СО-NH-С1-3алкил-СО-NH-, -С1-5алкил-NR13-CO-C1-3алкил-NH-, -Het6-CO-Het7-, -Het8-NH-С1-3алкил-СО-NH-, -С1-3ал­кил-NH-СО-Het32-СО- или С1-3алкил-СО-Het33-CO-NH-;

X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NR16, -NR161-2алкил-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het231-2алкил-, -O-N=CH- или -С1-2алкил-;

X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NR18, -NR181-2алкил-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het241-2алкил-, -O-N=CH- или -С1-2алкил-;

R1 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het20, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het1или С1-4алкилокси-, или

R1 представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het18 или галогена;

R2 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С2-6алкинил-, С3-6 циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С1-4 алкилсульфоксид или С1-6алкокси-;

R3 представляет собой водород, циано, нитро, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, С1-4ал­килсульфонила- или фенила;

R4 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С2-6алкинил-, С3-6 циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С1-4 алкилсульфоксид, С1-4алкилсульфид или С1-6алкокси-;

R5 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het21, C1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het2 или С1-4алкилокси-, или

R5 представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het19 или галогена;

R6 представляет собой водород, С1-4алкил, Het11, Het121-4алкил-, фенил-С1-4алкил- или фенил, где указанный R6 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

R7 представляет собой водород, С1-4алкил-, Het131-4алкил- или С1-4алкилоксиС1-4алкил-;

R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином, фенилом, Het26 или С1-4алкилокси;

R11 представляет собой водород, С1-4алкил или представляет собой моно- или ди(С1-4алкил)амино-С1-4 алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, моно- или ди(С1-4алкил)амином или С1-4алкилокси;

R16 и R18, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Het16, Het171-4алкил- или фенил-С1-4алкил-;

R17 и R19, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Het14, Het15-Cl-4алкил- или фенил-С1-4 алкил-;

R22 представляет собой водород, С1-4алкил-, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано и фенила;

L1 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, гидроксифенила, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино; в частности L1 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, гидроксифенила, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

L2 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, гидроксифенила, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, имидазолила или гуанидино; в частности, L2представляет собой C1-8алкил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, метилсульфида, гидрокси, тиола, гидроксифенила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

L3 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида-, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, гидроксифенила, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила-, гидроксикарбонила-, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино; в частности L3 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4 алкилокси-, аминокарбонила-, гидроксикарбонила-, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

Het1 представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het1 необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het2 представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het2 необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het3 и Het4 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het22-карбонила, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het5 и Het6, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het5и Het6 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het7 и Het8, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het7и Het8 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het9 и Het10, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пирролила, азетидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het9и Het10 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4 алкила, С3-6-циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het12 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het12 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het15 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het15 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het17 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het17 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het18 и Het19, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het18 или Het19 необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4 алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het20 или Het21 необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4ал­килом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het22 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het22 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4ал­килоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het25, Het22-карбонила, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het25 и Het26, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het25 и Het26 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het32 и Het33 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где

Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой NR22;

Y представляет собой

3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С3-9алкинил-,

3-7алкил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4 алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-, -С3-7алкенил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4 алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-, -С3-7ал­кинил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4 алкилсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-, -С1-5алкилоксиС1-5алкил-, -С1-5алкил-NR61-5алкил-,
1-5алкил-NR7-СО-С1-5алкил-, -С1-6алкил-CO-NH-, -С1-6алкил-NH-CO-, -С1-3алкил-NH-CS-Het9-, -С1-3алкил-NH-СО-Het3-, С1-2алкил-CO-Het10-СО-, -Het4-СН2-СО-NH-С1-3алкил, -С1-7алкил-СО-, -С1-6алкил-CO-С1-6 алкил-, -С1-2алкил-NH-CO-CR8R9-NH-, -С1-2алкил-СО-NH-CR20R21-СО-, -С1-2алкил-NH-СО-CR23R24-NH-СО-, -С1-2алкил-СО-NH-CR25R26-СО-NH-, -С1-2алкил-СО-NR101-3алкил-СО-, -С1-2алкил-NR11-СН2-СО-NH-C1-3алкил-, -NR12-СО-С1-3алкил-NH-, Het5-CO-C1-2алкил-, -NH-CO-CR27R28-NH-С1-5алкил-СО-NH-С1-3алкил-СО-NН-, -С1-5алкил-NR13-СО-C1-3алкил-NH-, -CO-NH-CR14R15-CO-, -Het6-CO-Het7- или -Het8-NH-С1-3алкил-CO-NH-;

X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -CO-С1-2алкил-, NR16, -NR161-2алкил-, -СН2-,
-CO-NR17-, -Het23-, -Het231-2алкил-, -O-N=CH- или -C1-2алкил-;

X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NR18, -NR181-2алкил-, -СН2-,
-CO-NR19-, -Het23-, -Het231-2алкил-, -O-N=CH- или -С1-2алкил-;

R1 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино, Het20, C1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het1 или С1-4алкилокси-, или

R1 представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het18 или галогена;

R2 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С2-6алкинил-, С3-6 циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С1-4ал­килсульфоксид, С1-4алкилсульфид или С1-6алкокси-;

R3 представляет собой водород, циано, нитро, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, С1-4ал­килсульфонила- или фенила;

R4 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил, С2-6алкинил-, С3-6цик­лоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С1-4ал­килсульфоксид, С1-4алкилсульфид или С1-6алкокси-;

R5 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het21, C1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het2 или С1-4алкилокси-, или

R5 представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het19 или галогена;

R6 представляет собой водород, С1-4алкил, Het11, Het121-4алкил-, фенил-С1-4алкил- или фенил, где указанный R6 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

R7 представляет собой водород, С1-4алкил-, Het131-4алкил- или С1-4алкилоксиС1-4алкил-;

R8, R9, R23 и R24, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, С1-4ал­килоксифенилом-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином-, имидазолилом или гуанидино;

R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином-, фенилом или С1-4алкилокси;

R11 представляет собой водород, С1-4алкил или представляет собой моно- или ди(С1-4алкил)амино-С1-4ал­килкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, моно- или ди(С1-4алкил)амином или С1-4алкилокси;

R14, R15, R27 и R28, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

R16 и R18, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Het16, Het171-4алкил- или фенил-С1-4алкил-;

R17 и R19, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Het14, Het15-Cl-4алкил- или фенил-С1-4 алкил-;

R20, R21, R25 и R26, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

R22 представляет собой водород, С1-4алкил-, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано и фенила;

Het1 представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het1 необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het2 представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het2 необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het3 и Het4 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het2-карбонила, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het5 и Het6, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het5и Het6 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het7 и Het8, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het7 и Het8 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het9 и Het10, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het9 и Het10 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het12 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het12 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het13 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het14 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4ал­кила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het15 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het15 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя,или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя,или более заместителями, выбранными из С1-4ал­кила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het17 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het17 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het18 и Het19, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het18 или Het19 необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4ал­килом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het20 или Het21 необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4ал­килом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het22 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4 алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het25, Het22-карбонила, С1-4алкила, гидроксиC1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-; и

Het25 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het25 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-.

3. Соединение по п.1, где

Z1 и Z2представляют собой NH;

Y представляет собой -С3-9алкил-; -С3-9алкенил-; -С3-7алкил-CO-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или С1-4алкилоксикарбониламино-; -С1-5алкилокси-С1-5алкил-; -С1-5алкил-NR61-5алкил-; -С1-5алкил-NR7-СО-С1-5алкил-; -С1-6алкил-СО-NH-; -С1-6алкил-NH-СО-; -С1-3алкил-NH-CS-Het9-; -С1-3алкил-NH-СО-Het3-; С1-2алкил-СО-Het10-CO-; -Het4-СН2-СО-NH-С1-3алкил; -С1-7алкил-СО-; -С1-6 алкил-СО-С1-6алкил-; -С1-2алкил-NH-CO-L1-NH-; -С1-2алкил-СО-NH-L3-СО-; -CO-NH-L2-CO-; -С1-2алкил-NH-СО-L1-NH-СО-; -С1-2алкил-NH-СО-L1-NH-СО-C1-3алкил-СО-; -С1-2алкил-СО-NR101-3алкил-СО-; -С1-2алкил-NR11-СН2-CO-NH-C1-3алкил-; -NR12-СО-С1-3алкил-NH-; Het5-CO-C1-2алкил-; -С1-5алкил-СО-NH-С1-3алкил-СО-NH-; -С1-5алкил-NR13-СО-С1-3алкил-NH-; -Het6-CO-Het7-; -Het8-NH-С1-3алкил-СО-NH-; С1-3алкил-NH-СО-Het32-CO- или С1-3алкил-СО-Het33-СО-NH-;

X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NR16, -NR161-2алкил-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het231-2алкил-, -O-N=CH- или -С1-2алкил-;

X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NR18, -NR181-2алкил-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het241-2алкил-, -O-N=CH- или -С1-2алкил-;

R1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси-, Het20 или

R1 представляет собой C1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het1или С1-4алкилокси-;

R2 представляет собой водород, галоген или гидрокси;

R3 представляет собой водород, нитро или циано;

R4 представляет собой водород или галоген;

R5 представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси-, Het21 или

R5 представляет собой C1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het2или С1-4алкилокси-;

R6 представляет собой водород;

R7 представляет собой водород, С1-4алкил- или Het131-4алкил-;

R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолилом;

R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С1-4алкилокси;

R11 представляет собой водород или С1-4алкил;

R16 и R18, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Het16, Het171-4алкил- или фенил-С1-4алкил-;

R17 и R19, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Het14, Het15-C1-4алкил- или фенил-С1-4 алкил-;

L1 представляет собой C1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амина- или имидазолила;

L2 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или имидазолила;

L3 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолила;

Het1 и Het2, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные Het1и Het2 необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4ал­килоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het3 и Het4 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или Het22-карбонилзаместителями;

Het5 и Het6, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het5и Het6 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Het7 и Het8, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het7и Het8 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Het9 и Het10, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пирролила, азетидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het9 и Het10 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или С1-4алкильными заместителями;

Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4ал­кила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het12 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het12 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het15 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het15 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het17 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het17 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил;

Het22 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С1-4алкилом или гидрокси;

Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het22-карбонила- или С1-4алкила;

Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила или пиперидинила.

4. Соединение по п.1 или 3, где

Z1 и Z2представляют собой NH;

Y представляет собой -С3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С1-5алкил-NR61-5алкил-, -С1-5алкил-NR7-СО-С1-5алкил-,
1-6алкил-CO-NH-, -С1-6алкил-NH-СО-, -С1-2алкил-СО-Het10-СО-, -С1-3алкил-NH-CO-Het3-, -Het41-3алкил-СО-NH-С1-3алкил-, -С1-2алкил-NH-CO-L1-NH-, -NH-CO-L2-NH-, -С1-2алкил-СО-NH-L3-СО-, -С1-2алкил-NH-CO-L1-NH-СО-C1-3алкил-, -С1-2алкил-СО-NH-L3-СО-NH-С1-3алкил-, -С1-2алкил-NR11-СН2-СО-NH-С1-3алкил-, Het5-СО-С1-2алкил-, -С1-5алкил-СО-NH-С1-3алкил-CO-NH-, -С1-5алкил-NR13-СО-С1-3алкил-NH-, -С1-3алкил-NH-CO-Het32-CO- или -C1-3алкил-CO-Het33-CO-NH-;

X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-С1-2алкил-, -NR161-2алкил-, -CO-NR17-, -Het23-C1-2алкил- или С1-2алкил;

X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -СО-C1-2алкил-, -NR181-2алкил-, -CO-NR19-, -Het241-2алкил- или -C1-2алкил-;

R1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкилокси- или С1-6алкилокси-, замещенный Het1или С1-4ал­килокси-;

R2 представляет собой водород или галоген;

R3 представляет собой водород или циано;

R4 представляет собой водород или галоген;

R5 представляет собой водород, галоген, С1-6алкилокси- или С1-6алкилокси-, замещенный Het2или С1-4ал­килокси-;

R6 представляет собой водород;

R7 представляет собой водород;

R11 представляет собой водород или С1-4алкил;

R13 представляет собой водород;

R16 и R18 представляют собой водород, С1-4алкил или Het171-4алкил-;

R17 и R19 представляют собой водород;

L1 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4ал­килокси, пиридинила, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или С3-6циклоалкила;

L2 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4ал­килокси, пиридинила, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или С3-6циклоалкила;

L3 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4ал­килокси, пиридинила, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или С3-6циклоалкила;

Het1 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности Het1 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно Het1 представляет собой морфолинил;

Het2 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности Het2 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно Het2 представляет собой морфолинил;

Het3 представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности Het3представляет собой пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Het4 представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности Het4представляет собой пиперазинил или пиперидинил;

Het5 представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности Het5 представляет собой пиперазинил или пиперидинил, более конкретно Het5 представляет собой пиперазинил;

Het10 представляет собой пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил; в частности Het10 представляет собой пирролидинил, пиперазинил или азетидинил, более конкретно Het10 представляет собой азетидинил;

Het17 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности Het17 представляет собой морфолинил или пиперазинил;

Het22 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил, где указанный Het22 необязательно замещен С1-4алкилом; в частности Het22 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С1-4алкилом;

Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены Het22-карбонилом;

Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, в частности Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, более конкретно Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила или пиперидинила.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель X2находится в положении 3', заместитель R1представляет собой водород или галоген и находится в положении 4', заместитель R2 представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X1 находится в положении 3', заместитель R5 находится в положении 4' и представляет собой водород или С1-4алкилокси- и заместитель R4 находится в положении 5' структуры формулы (I).

6. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель X2 находится в положении 2', заместитель R1представляет собой водород или галоген и находится в положении 4', заместитель R2 представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X1 находится в положении 3', заместитель R5 находится в положении 4' и представляет собой водород или С1-4алкилокси- и заместитель R4 находится в положении 5' структуры формулы (I).

7. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.

8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента - эффективное для ингибирования киназы количество соединения по любому из пп.1-6.

10. Соединение, имеющее формулу (Ia)

Рисунок 2

его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой NR22;

Y представляет собой -С3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С3-9алкинил-,

3-7алкил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4алкилсуль­фидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

3-7алкенил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосуль­фонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4ал­килсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

3-7алкинил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосуль­фонилом, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонилом, С1-4алкилсульфидом, С1-4алкилсульфоксидом, С1-4ал­килсульфидом или С1-4алкилоксикарбониламино-,

1-5алкилокси-С1-5алкил-, -С1-5алкил-NR61-5алкил-, -С1-5алкил-NR7-СО-С1-5алкил-, -С1-6алкил-CO-NH-, -С1-6ал­кил-NH-CO-, -С1-3алкил-NH-CS-Het9-, -C1-3алкил-NH-CO-Het3-, С1-2алкил-СО-Het10-CO-, -Het4-CH2-CO-NH-С1-3алкил, -С1-7алкил-СО-, -С1-6алкил-СО-С1-6алкил-, -С1-2алкил-NH-CO-CR8R9-NH-, -С1-2алкил-CO-NH-CR20H21-CO-, -С1-2алкил-СО-NR101-3алкил-СО-, -С1-2алкил-NR11-CH2-CO-NH-C1-3алкил-, -NR12-СО-С1-3ал­кил-NH-, Het5-СО-С1-2алкил-, -С1-5алкил-СО-NH-C1-3алкил-CO-NH-, -С1-5алкил-NR13-СО-С1-3алкил-NH-,
-CO-NH-CR14R15-CO-, -Het6-CO-Het7- или –Het8-NH-С1-3алкил-СО-NH-;

X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NR16, -NR161-2алкил-, -СН2-,
-CO-NR17-, -Het23-, -Het231-2алкил-, -O-N=CH- или -С1-2алкил-;

X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С1-2алкил-, СО, -CO-C1-2алкил-, NR18, -NR18-C1-2алкил-, -СН2-,
-CO-NR19-, -Het23-, -Het231-2алкил-, -O-N=CH- или -С1-2алкил-;

R1 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, C1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het20, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het1или С1-4алкилокси-, или

R1 представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het18 или галогена;

R2 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С2-6алкинил-, С3-6 циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С1-4ал­килсульфоксид, С1-4алкилсульфид или С1-6алкокси-;

R3 представляет собой водород, циано, нитро, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкокси-, амино-, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, С1-4ал­килсульфонила- или фенила;

R4 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С2-6алкинил-, С3-6 циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С1-4ал­килсульфоксид, С1-4алкилсульфид или С1-6алкокси-;

R5 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1-6алкокси-, С1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het21, C1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het2 или С1-4алкилокси-, или R5 представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het19 или галогена;

R6 представляет собой водород, С1-4алкил, Het11, Het121-4алкил-, фенил-С1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

R7 представляет собой водород, С1-4алкил, Het131-4алкил- или С1-4алкилоксиС1-4алкил-;

R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, С1-4алкилоксифенилом-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С1-4алкилокси;

R11 представляет собой водород, С1-4алкил или представляет собой моно- или ди(С1-4алкил)амино-С1-4ал­килкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С1-4алкилокси;

R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

R16 и R18, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Het16, Het171-4алкил- или фенил-С1-4алкил-;

R17 и R19, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Het14, Het151-4алкил- или фенил-С1-4 алкил-;

R20 и R21, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

R22 представляет собой водород, С1-4алкил-, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано и фенила;

Het1 представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het1 необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het2 представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het2 необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het3 и Het4 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het22-карбонила, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het5 и Het6, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het5и Het6 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het7 и Het8, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het7и Het8 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het9 и Het10, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het9и Het10 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-;

Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4ал­кила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het12 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het12 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het13 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4ал­кила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het14 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4ал­кила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het15 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het15 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4ал­кила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het17 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het17 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het18 и Het19, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het18 или Het19 необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4ал­килом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het20 или Het21 необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4ал­килом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het22 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het22 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het25, Het22-карбонила, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-; и

Het25 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het25 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-.

11. Соединение по п.10, где

Z1 и Z2представляют собой NH;

Y представляет собой -С3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С1-6алкил-CO-NH-, -С1-5алкил-NR7-СО-С1-5алкил-, -C1-3ал­кил-NH-CO-Het3- или -C1-2алкил-NR11-СН2-CO-NH-С1-3алкил-;

X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -NR161-2алкил-, -Het231-2алкил- или -CO-NR17;

X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -NR181-2алкил-, -Het24-C1-2алкил- или -CO-NR19-;

R1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси- или

R1 представляет собой С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het1или С1-4алкилокси-;

R2 представляет собой водород или галоген;

R3 представляет собой водород или циано;

R4 представляет собой водород или галоген;

R5 представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси- или

R5 представляет собой С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het2или С1-4алкилокси-;

R7 представляет собой водород;

R11 представляет собой водород или С1-4алкил;

R16 и R18, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил или Het171-4алкил-;

R17 представляет собой водород;

R19 представляет собой водород;

Het3 представляет собой пирролидинил;

Het17 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанный Het17 необязательно замещен С1-4ал­килом;

Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперазинила.

12. Соединение по п.10 или 11, где

Z1 и Z2представляют собой NH;

Y представляет собой -С3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С1-5алкил-NR7-СО-С1-5алкил-, -С1-6алкил-NH-СО-, -С1-3ал­кил-NH-СО-Het3- или -С1-2алкил-NR11-СН2-СО-NH-С1-3алкил-;

X1 представляет собой прямую связь, О, -NR161-2алкил- или С1-2алкил;

X2 представляет собой прямую связь, О, -NR181-2алкил- или С1-2алкил;

R1 представляет собой водород, галоген или С1-6алкокси-;

R2 представляет собой водород или галоген;

R3 представляет собой водород или циано;

R4 представляет собой водород или галоген;

R5 представляет собой водород, галоген или С1-6алкокси-;

R6 представляет собой водород;

R7 представляет собой водород;

R11 представляет собой водород или С1-4алкил;

R16 и R18 представляют собой водород и

R17 и R19 представляют собой водород;

Het3 представляет собой пирролидинил.

13. Применение соединения по любому из пп.10-12 в качестве лекарственного средства.

14. Применение соединения по любому из пп.10-12 для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента - эффективное для ингибирования киназы количество соединения по любому из пп.10-12.

16. Соединение, имеющее формулу (Ib)

Рисунок 3

его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Z1 и Z2представляют собой NH;

Y представляет собой -С3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С3-7алкил-CO-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или С1-4алкилоксикарбониламино-, -С1-5алкилоксиС1-5алкил-, -С1-5алкил-NR61-5алкил-, -С1-5алкил-NR7-СО-С1-5алкил-, -С1-6алкил-CO-NH-, -С1-6алкил-NH-CO-, -С1-3алкил-NH-CS-Het9-,
1-3алкил-NH-CO-Het3-, -С1-2алкил-СО-Het10-СО-, -Het4-СН2-СО-NH-С1-3алкил-, -С1-7алкил-СО-, -С1-6алкил-СО-С1-6алкил-, -С1-2алкил-NH-СО-L1-NH-, -С1-2алкил-СО-NH-L3-СО-, -CO-NH-L2-CO-, -С1-2алкил-NH-СО-L1-NH-СО-, -С1-2алкил-NH-СО-L1-NH-СО-С1-3алкил-СО-, -С1-2алкил-СО-NR101-3алкил-СО-, -С1-2алкил-NR11-СН2-СО-NH-C1-3алкил-, -NR12-СО-С1-3алкил-NH-, Het5-СО-С1-2алкил-, -С1-5алкил-СО-NH-С1-3алкил-СО-NH-, -С1-5алкил-NR13-СО-С1-3алкил-NH-, -Het6-CO-Het7-, -Het8-NH-C1-3алкил-CO-NH-, -C1-3алкил-NH-CO-Het32-CO- или С1-3алкил-СО-Het33-CO-NH-;

X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NR16, -NR161-2алкил-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het231-2алкил-, -O-N=CH- или -C1-2алкил-; в частности X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NR16, -NR161-2алкил-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het231-2алкил-, -O-N=CH- или -С1-2алкил-;

X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NR18, -NR18-C1-2алкил-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het241-2алкил-, -O-N=CH- или -С1-2алкил-; в частности X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -CO-С1-2алкил-, NR18, -NR181-2алкил-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het241-2алкил-, -O-N=CH- или -С1-2алкил-;

R1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси-, Het20 или

R1 представляет собой С1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het1или С1-4алкилокси-; в частности R1представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси-;

R2 представляет собой водород, галоген или гидрокси; в частности R2 представляет собой водород или галоген;

R3 представляет собой водород, нитро или циано; в частности R3 представляет собой водород или циано;

R4 представляет собой водород или галоген;

R5 представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси-, Het21 или

R5 представляет собой C1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het2 или С1-4алкокси-; в частности R5 представляет собой водород, галоген или С1-4алкокси-;

R6 представляет собой водород;

R7 представляет собой водород, С1-4алкил- или Het131-4алкил-; в частности R7 представляет собой водород или Het131-4алкил-;

R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолилом; в частности R7 представляет собой водород, С1-4алкил- или Het13-Cl-4алкил-; даже более конкретно R7 представляет собой водород или Het131-4алкил-;

R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С1-4алкокси-; в частности R13 представляет собой водород или С1-4алкил;

R11 представляет собой водород или С1-4алкил;

R16 и R18, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Het16, Het17-C1-4алкил- или фенил-С1-4алкил-;

R17 и R19, каждый независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, Het14, Het15-C1-4алкил- или фенил-С1-4 алкил-;

L1 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолила;

L2 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или имидазолила;

L3 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4алкилокси-, С1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или имидазолила;

Het1 и Het2, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные Het1и Het22 необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4ал­килоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-; в частности Het1 и Het2, каждый независимо, представляют собой морфолинил;

Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het3 и Het4необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или Het2-карбонил заместителями; в частности Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het3и Het4 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Het5 и Het6, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het5и Het6 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Het7 и Het8, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het7и Het8 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Het9 и Het10, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пирролила, азетидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het9 и Het10 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или С1-4алкильными заместителями;

Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4ал­кила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het12 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het12 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het15 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het15 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4ал­кила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het17 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het17 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил;

Het22 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С1-4алкилом или гидрокси;

Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het22-карбонила или С1-4алкила; в частности Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиридинил, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси или С1-4алкила;

Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила или пиперидинила.

17. Соединение по п.16, где

Z1 и Z2представляют собой NH;

Y представляет собой -С3-9алкил-, -С3-9алкенил-, -С1-5алкил-NR61-5алкил-, -С1-5алкил-NR7-СО-С1-5алкил-,
1-6алкил-CO-NH-, -С1-6алкил-NH-СО-, -С1-2алкил-СО-Het10-СО-, -С1-3алкил-NH-CO-Het3-, -Het41-3алкил-СО-NH-С1-3алкил-, -С1-2алкил-NH-СО-L1-NH-, -NH-CO-L2-NH-, -С1-2алкил-СО-NH-L3-СО-, -С1-2алкил-NH-СО-L1-NH-СО-С1-3алкил-, -С1-2алкил-СО-NH-L3-СО-NH-С1-3алкил-, -С1-2алкил-NR11-СН2-СО-NH-С1-3алкил-, Het5-СО-С1-2алкил-, -С1-5алкил-СО-NH-С1-3алкил-CO-NH-, -С1-5алкил-NR13-СО-С1-3алкил-NH-, -С1-3алкил-NH-CO-Het32-CO- или -С1-3алкил-СО-Het33-СО-NH-;

X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С1-2алкил-, -CO-С1-2алкил-, -NR161-2алкил-, -CO-NR17-, -Het231-2алкил- или C1-2алкил;

X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С1-2алкил-, -CO-С1-2алкил-, -NR181-2алкил-, -CO-NR19-, -Het241-2алкил- или -С1-2алкил-;

R1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкилокси- или C1-6алкилокси-, замещенный Het1или С1-4ал­килокси-;

R2 представляет собой водород или галоген;

R3 представляет собой водород или циано;

R4 представляет собой водород или галоген;

R5 представляет собой водород, галоген, С1-6алкилокси- или C1-6алкилокси-, замещенный Het2или С1-4ал­килокси-;

R6 представляет собой водород;

R7 представляет собой водород;

R11 представляет собой водород или С1-4алкил;

R13 представляет собой водород;

R16 и R18 представляют собой водород, С1-4алкил или Het171-4алкил-; в частности R16 и R18 представляют собой водород;

R17 и R19 представляют собой водород;

L1 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4ал­килокси, пиридинила, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или С3-6циклоалкила;

L2 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4ал­килокси, пиридинила, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или С3-6циклоалкила;

L3 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС1-4алкилфенила-, С1-4ал­килокси, пиридинила, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или С3-6циклоалкила;

Het1 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил;

Het2 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил;

Het3 представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Het4 представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Het5 представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Het10 представляет собой пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил;

Het17 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил;

Het22 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил, где указанный Het22 необязательно замещен С1-4алкилом;

Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены Het22-карбонилом;

Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила.

18. Применение соединения по любому из пп.16, 17 в качестве лекарственного средства.

19. Применение соединения по любому из пп.16, 17 для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.

20. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента - эффективное для ингибирования киназы количество соединения по любому из пп.16, 17.

21. Способ получения соединения по любому из пп.1-6, включающий:

a) аминирование на первой стадии 2,4- или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидина (II) подходящим анилином формулы (III) с получением анилинопиримидина общей формулы (IV),

b) последующее замещение указанного анилинопиримидина следующим анилином общей формулы (V) с получением бис-(анилин)пиримидинов формулы (VI) и

c) удаление защитных групп и замыкание кольца, что приводит к получению соединений по настоящему изобретению

Рисунок 4

22. Промежуточное соединение формулы (VII)

Рисунок 5

их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Х3 и Х4, каждый независимо, представляют собой С1-7алкил, С3-7алкенил, С3-7алкинил, где указанные С1-7ал­кил, С3-7алкенил, С3-7алкинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминосульфонила, моно- или ди(С1-4 алкил)аминосульфонила, С1-4алкилсульфида, С1-4алкилсульфоксида, С1-4алкилсульфонила или С1-4алкил­оксикарбониламино-; или

Х3 и Х4, каждый независимо, представляют собой С1-5алкил-О-С1-5алкил, С1-5алкил-NR301-5алкил, С1-2ал­кил-СО-Het10, Het23, CR8R9 или O-С1-2алкил с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу;

R1 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, C1-6алкокси-, C1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het20, C1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het1или С1-4алкилокси-, или

R1 представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het18 или галогена;

R2 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-,
С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С2-6алкинил-, С3-6 циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С1-4ал­килсульфоксид или C1-6алкокси-;

R3 представляет собой водород, циано, нитро, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, С1-4алкил­сульфонила- или фенила;

R4 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкил-, С2-6алкинил-, С3-6 циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонил, С1-4алкилсульфид, С1-4алкил­сульфоксид или C1-6алкокси-;

R5 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, C1-6алкокси-, C1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het21, C1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het2или и С1-4алкилокси-, или

R5 представляет собой С1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het19 или галогена;

R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, С1-4алкилоксифенилом-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином-, имидазолилом, циано, полигалогенС1-4алкилфенилом, С1-4алкилокси, пиридинилом, С3-6циклоалкилом или гуанидино;

R30 представляет собой водород, С1-4алкил, Het11, Het121-4алкил-, фенил-С1-4алкил-, фенил или моно- или ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкилкарбонил, где указанный R30 необязательно замещен гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, пиримидинилом или С1-4алкилокси;

R33 представляет собой водород, С1-4алкил, Het14 или С1-4алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, фенила, Het15 или С1-2алкилокси;

Het1 представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het1 необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het2 представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het2 необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилоксиС1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het10 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het10 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила;

Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4ал­кила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het12 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het12 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперазинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het15 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het15 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het18 и Het19, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het18 или Het19 необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, -С1-4алкилоксиС1-4ал­килом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het20 или Het21 необязательно замещены амино, С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, -С1-4алкилоксиС1-4ал­килом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het22 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het22 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

Het23 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het23 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het25, Het22-карбонила, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила- или полигидроксиС1-4алкила-; и

Het25 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het25 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-;

при условии, что указанное промежуточное соединение формулы (VII) является иным, чем 2-[[2-[(3-аминофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]бензойная кислота.

23. Промежуточные соединения по п.22, где

Х3 и Х4, каждый независимо, представляют собой С1-7алкил, С3-7алкенил, С1-5алкил-NR301-5алкил, Het23, CR8R9 или О-С1-2алкил с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу;

R1 представляет собой водород, галоген, C1-6алкилокси или C1-6алкилокси, замещенный Het1или С1-4ал­килокси;

R2 представляет собой водород или галоген;

R3 представляет собой водород, циано или нитро; в частности водород или циано;

R4 представляет собой водород или галоген;

R5 представляет собой водород, галоген, C1-6алкилокси или C1-6алкилокси, замещенный Het2или С1-4ал­килокси;

R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амином- или имидазолилом;

R30 представляет собой водород, С1-4алкил или Het121-4алкил;

R33 представляет собой водород, С1-4алкил или Het151-4алкил;

Het1 представляет собой морфолинил;

Het2 представляет собой морфолинил;

Het12 представляет собой пирролидинил или пиперазинил, где указанный Het12 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-; в частности Het12 представляет собой пирролидинил или пиперазинил;

Het15 представляет собой пирролидинил или пиперазинил, где указанный Het15 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидроксиС1-4алкила-; в частности Het15 представляет собой пирролидинил или пиперазинил; и

Het23 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, декагидрохинолинила или пиридинила, где указанный Het23 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С1-4алкила.

24. Применение промежуточного соединения по любому из пп.22, 23 в синтезе соединения формулы (I).


Текст

Смотреть все

013368 Геном человека охватывает приблизительно 2000 белков, которые используют аденозин 5'трифосфат (АТФ) в том или ином виде, и приблизительно 500 из них кодируют протеинкиназы, то есть протеинтирозин и протеинсерин/треонинкиназы, которые имеют общий каталитический домен, консервативный по последовательности и структуре, который значительно отличается для каждого регулируемого случая катализа. Фосфорилирование субстратов этими ферментами является преобладающим в природе молекулярным путем организации передачи клеточных сигналов и регулирования биохимических процессов в целом. Таким образом, не удивительно, что патологическое фосфорилирование клеточных белков является признаком заболевания, и понятен повышенный интерес к применению ингибиторов киназ в качестве лекарственных средств для терапевтического воздействия при большом числе заболеваний, таких как рак, диабет, воспаление и артрит. Действительно, в последние годы поиск таких агенов привел к созданию и одобрению для медицинского применения первых лекарственных средств, являющихся ингибиторами киназ, таких как герцептин (трастузумаб) и гливек (иматиниба мезилат). Действие герцептина (трастузумаба) направлено против Her2/neu, рецептора тирозинкиназы, количество которого, как было обнаружено, в 100 раз выше у приблизительно 30% пациентов с инвазивным раком молочной железы. В клинических исследованиях было доказано, что герцептин (трастузумаб) обладает противоопухолевой активностью при раке молочной железы (Review by L.K. Shawer et al., "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancertherapy", 2002, Cancer Cell Vol.1, 117), и, таким образом, было доказано его действие в терапии, направленной против рецепторов тирозинкиназы. Другой пример, гливек (иматиниба мезилат), направлен против тирозинкиназы Абельсона (BcR-Ab1), конститутивно активной цитоплазматической тирозинкиназы, присутствующей фактически у всех больных хронической миелогенной лейкемией (CML) и у 1530% взрослых больных острой лимфобластной лейкемией. В клинических испытаниях гливек (иматиниба мезилат) показал высокую эффективность с минимальными побочными эффектами, что привело к одобрению препарата в течение 3 месяцев после подачи заявки. Быстрота прохождения этим средством клинических исследований и нормативного контроля стала показательным примером быстрого создания лекарственых препаратов (Drucker B.J.Lydon N., "Lessons learned from the development of an Ab1 tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia", 2000, J. Clin. Invest. 105, 3). В дополнение к вышеуказанному было показано, что рецептор тирозинкиназы EGF участвует в доброкачественных пролиферативных заболеваниях, таких как псориаз (Elder et al., Science, 1989, 243; 811). Таким образом, было сделано предположение, что ингибиторы рецепторов тирозинкиназы типаEGF могут использоваться при лечении доброкачественных заболеваний с избыточной клеточной пролиферацией, таких как псориаз, доброкачественная гипертрофия простаты, атеросклероз и рестеноз. Следовательно, объектом настоящего изобретения являются новые ингибиторы киназ, которые могут использоваться для производства лекарственных средств, в частности, для производства лекарственных средств для лечения расстройств, связанных с клеточной пролиферацией. Данное изобретение относится к макроциклам, являющимся производными 2,4(4,6)-пиримидинов,формулы (I), у которых обнаружена ингибирующая киназу активность. В частности, было обнаружено,что соединения по настоящему изобретению обладают антипролиферативной активностью и, следовательно, могут быть использованы в способах лечения организма человека или животного, например, для получения лекарственных средств для применения при лечении гиперпролиферативных расстройств,таких как атеросклероз, рестеноз и рак. Данное изобретение относится также к способам получения указанных производных пиримидина, к содержащим их фармацевтическим композициям, и к их применению для получения лекарственных средств, оказывающих антипролиферативное действие. Данное изобретение касается соединений формулы (I) его N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой NR22; в частности, Z1 и Z2 представляют собой NH; в более конкретном случае осуществления Z1 и Z2 находятся в положениях 2,4 или 4,6 пиримидинового кольца;X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR16, -NR16-С 1-2 алкил-,-CO-NR17-, -Het23-, -Het23-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-С 1-2 алкил-,-CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;R3 представляет собой водород, циано, нитро, С 1-4 алкил или С 1-4 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкилокси-, амино-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, С 1-4 алкилсульфонила- или фенила;R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амином, фенилом, Het26 или С 1-4 алкилокси;R11 представляет собой водород, С 1-4 алкил или представляет собой моно- или ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, моно- или ди(С 1-4 алкил) амином или С 1-4 алкилокси;Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het15 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het32 и Het33 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С 1-4 алкила, гидрокси-С 1-4 алкила- или полигидрокси-С 1-4 алкила-. Как используется в последующих определениях и здесь и далее,галоген относится к фтору, хлору, брому и иоду; С 1-2 алкил обозначает метил или этил;C1-3 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил и тому подобное; С 1-4 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил,2,2-диметилэтил и тому подобное; С 1-5 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, 1-метилбутил, 2,2 диметилпропил, 2,2-диметилэтил и тому подобное;C1-6 алкил подразумевает включение С 1-5 алкила и его высших гомологов, имеющих 6 атомов углерода, таких как, например, гексил, 1,2-диметилбутил, 2-метилпентил и тому подобное;C1-7 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 7 атомов углерода и подразумевает включение С 1-6 алкила и его высших гомологов, имеющих 7 атомов углерода, таких как, например, 1,2,3-диметилбутил, 1,2-метилпентил и тому подобное; С 1-8 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода и подразумевает включение С 1-7 алкила и его высших гомологов, имеющих 8 атомов углерода, таких как, например, 2,3-диметилгексил, 2,3,4-триметилпентил и тому подобное; С 3-9 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 9 атомов углерода, такие как пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и тому подобное; С 2-4 алкенил обозначает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и содержащие от 2 до 4 атомов углерода, такие как, например, винил, 2-пропенил, 3 бутенил, 2-бутенил и тому подобное;-4 013368 С 3-9 алкенил обозначает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и содержащие от 3 до 9 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2 бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3-гексенил и тому подобное; С 2-6 алкинил обозначает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну тройную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2 бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3-гексинил и тому подобное; С 3-6 циклоалкил является родовым понятием для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; С 1-4 алкилокси обозначает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и тому подобное; С 1-6 алкилокси подразумевает включение С 1-4 алкилокси и высших гомологов, таких как метокси,этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и тому подобное; полигидрокси-С 1-4 алкил является родовым понятием для С 1-4 алкила, указанного выше, содержащего два, три или, когда возможно, больше, гидроксизаместителя, такой как, например, трифторметил. Как используется в определениях, данных здесь, термин формил относится к радикалу формулы-СН(=О). Когда X1 представляет собой двухвалентный радикал -O-N=CH-, указанный радикал присоединен атомом углерода к R3, R4, несущим циклический фрагмент соединений формулы (I), и, когда X2 представляет собой двухвалентный радикал -O-N=CH-, указанный радикал присоединен атомом углерода к R1, R2, несущим фенильный фрагмент соединений формулы (I). Гетероциклы, как указано в определениях выше, подразумевают включение всех их возможных изомерных форм, например, пирролил включает также 2 Н-пирролил; триазолил включает 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил; оксадиазолил включает 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил; тиадиазолил включает 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил; пиранил включает 2 Н-пиранил и 4 Н-пиранил. Далее, гетероциклы, как указано в определениях выше и далее, могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) через любой подходящий атом кольца или гетероатом. Поэтому, например, когда гетероцикл представляет собой имидазолил, это может быть 1-имидазолил, 2-имидазолил, 3-имидазолил,4-имидазолил и 5-имидазолил; когда он представляет собой тиазолил, это может быть 2-тиазолил, 4 тиазолил и 5-тиазолил; когда он представляет собой триазолил, это может быть 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4 триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,3,4-триазол-1-ил и 1,3,4-триазол-2-ил; когда он представляет собой бензотиазолил, это может быть 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил и 7 бензотиазолил. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указано в определениях выше, подразумевают формы солей присоединения терапевтически активных нетоксических кислот, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние легко могут быть получены путем обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты,такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоты; серную; азотную; фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как,например, уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную,щавелевую, малоновую, янтарную (т.е. бутандиовую кислоту), малеиновую, фумаровую, малоновую,винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую,цикламиновую, салициловую, п-аминосалициловую, памоевую и тому подобные кислоты. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указано в определениях выше, подразумевают формы солей присоединения терапевтически активных нетоксических оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких солей присоединения оснований являются, например, соли натрия, калия, кальция, а также соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламины, бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамина, аминокислоты, например, аргинин, лизин. С другой стороны, указанные солевые формы могут быть преобразованы путем обработки подходящим основанием или кислотой в форму свободной кислоты или основания. Термин "аддитивная соль", как указано выше, включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Термин "стереохимически изомерные формы", как указано выше, обозначает возможные различные формы изомеров, а также конформаций, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иного, химическое изображение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), или в чистом виде или в виде смеси одного с другим входят в объем настоящего изобретения. Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в виде их таутомерных форм. Такие формы, хотя и не указано прямо в вышеуказанной формуле, также входят в объем настоящего изо-5 013368 бретения.N-Оксидные формы соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Первая группа соединений охватывает такие соединения формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR16, -NR16-С 1-2 алкил-,-CO-NR17-, -Het23-, -Het23-C1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-С 1-2 алкил-,-CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;R4 представляет собой водород или галоген;R7 представляет собой водород, С 1-4 алкил или Het13-С 1-4 алкил-; в частности, R7 представляет собой водород или Het13-С 1-4 алкил-;R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амином- или имидазолилом;R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или С 1-4 алкилокси;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het1 и Het2, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные 1Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2 пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила,где указанные Het3 и Het4 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или Het22-карбонил- заместителями;Het10 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или С 1-4 алкильными заместителями;Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пирролидинила или пиперидинила. Другая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением состоит из таких соединений формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR16, -NH16-С 1-2 алкил-,-CO-NR17-, -Het23-, -Het23-C1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-C1-2 алкил-,-CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;R2 представляет собой водород или галоген;R4 представляет собой водород или галоген;R7 представляет собой водород, С 1-4 алкил- или Het13-С 1-4 алкил-; в частности, R7 представляет собой водород или Het13-С 1-4 алкил-;R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино- или имидазолилом;R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или С 1-4 алкилокси-;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-;R20 и R21, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-;Het1 и Het2, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные 1Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный 11Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанные пирролидинил или пиперидинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилокси С 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанные пирролидинил или пиперидинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиHet15 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het15 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидроксиС 1-4 алкила-, С 1-4 алкилокси С 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидроксиС 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси С 1-4 алкила-;Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил; илиHet23 и Het24, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси или С 1-4 алкила. Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением состоит из таких соединений формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR16-С 1-2 алкил-, -CO-NR17-,23X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-,24R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het1 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het1 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het1 представляет собой морфолинил;Het2 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het2 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het2 представляет собой морфолинил;Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил;Het5 представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности,Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил, более конкретно, Het5 представляет собой пиперазинил;Het17 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het17 представляет собой морфолинил или пиперазинил;Het необязательно замещен С 1-4 алкилом; в частности, Het22 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С 1-4 алкилом; более конкретно, Het22 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом (метил);Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, в частности, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, более конкретно, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила или пиперидинила. Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением состоит из таких соединений формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NH16-С 1-2 алкил-, -CO-NR17-,23-Het -С 1-2 алкил- или С 1-2 алкил; в частности, X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-,-NR16-С 1-2 алкил- или -Het23-С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-,24-Het -С 1-2 алкил- или -С 1-2 алкил; в частности, X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-,-NR18-С 1-2 алкил- или -Het24-С 1-2 алкил-, более конкретно, X2 представляет собой О, -О-С 1-2 алкил-, -NR18 С 1-2 алкил- или -Het24-С 1-2 алкил-;R2 представляет собой водород или галоген; в частности, R2 представляет собой водород;R3 представляет собой водород или циано; в частности, R3 представляет собой водород;R4 представляет собой водород или галоген; в частности, R4 представляет собой водород;R5 представляет собой водород, галоген, С 1-6 алкилокси- или С 1-6 алкилокси-, замещенный Het2 или С 1-4 алкилокси-; в частности, R5 представляет собой водород или С 1-6 алкилокси-; R7 представляет собой водород;Het1 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het1 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het1 представляет собой морфолинил;Het2 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het2 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het2 представляет собой морфолинил;Het представляет собой пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; более конкретно, Het3 представляет собой пиперазинил или пиперидинил;Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил; 5Het5 представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности,Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил, более конкретно, Het5 представляет собой пиперазинил;Het17 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het17 представляет собой морфолинил или пиперазинил;Het необязательно замещен С 1-4 алкилом; в частности, Het22 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С 1-4 алкилом; более конкретно, Het22 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом;Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила,пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены Het22 карбонилом; в частности, Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены Het2 карбонилом;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, в частности, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, более конкретно, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила или пиперидинила. Другая группа соединений включает такие соединения формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR16-С 1-2 алкил-, -CO-NR17 или -С 1-2 алкил;X2 представляет собой прямую связь, О, -О-Сх-2 алкил-, -СО-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19 или -С 1-2 алкил;R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het3 представляет собой пирролидинил иHet5 представляет собой пиперазинил. Другая группа соединений включает такие соединения формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:Z1 и Z2 представляют собой NH; в конкретном случае осуществления Z1 и Z2 находятся в положениях 2,4 или 4,6 пиримидинового кольца;X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR16-Cl-2 алкил-, -CO-NR17-,23X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-,24R2 и R4, каждый независимо, представляют собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к производным 2,4-пиримидина соединений формулы (I), представленных здесь соединениями формулы их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где Y, Z1, Z2, X1, X2, R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как указаны для соединения формулы(I), включая любые ограничения, как указано для различных групп соединений формулы (I), как указано здесь выше. В частности, к тем соединениям формулы (Ia), где действуют одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -NR16-C1-2 алкил-, -Het23-C1-2 алкил- или -CO17NR -; в частности, X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил- или -CO-NR17-;X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -Het24-С 1-2 алкил- или -CO19NR -; в частности, X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил- или -CO-NR19-;R1 представляет собой водород, галоген, С 1-6 алкокси-, или R1 представляет собой С 1-6 алкокси, замещенный галогеном, Het1, или С 1-4 алкокси-; в частности, R1 представляет собой водород или галоген;R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил-;Het17 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанный Het17 необязательно замещен С 1-4 алкилом;Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперазинила. Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением включает те соединения формулы (Ia), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -NR16-C1-2 алкил- или С 1-2 алкил;X2 представляет собой прямую связь, О, -NR18-С 1-2 алкил- или С 1-2 алкил;R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het3 представляет собой пирролидинил. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к производным 4,6-пиримидина соединений формулы (I), представленных здесь соединениями формулы их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где Y, Z1, Z2, X1, X2, R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как указаны для соединения формулы(I), включая любые ограничения, как указано для различных групп соединений формулы (I), как указано здесь выше. В частности, к тем соединениям формулы (Ib), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь,- О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR16, -NR16-С 1-2 алкил-,-CO-NR17-, -Het23-, -Het23-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-; в частности, X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR16, -NR16-C1-2 алкил-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-C1-2 алкил-,-CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-; в частности, X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-C1-2 алкил-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;R2 представляет собой водород, галоген или гидрокси; в частности, R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород, нитро или циано; в частности, R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R7 представляет собой водород, С 1-4 алкил- или Het13-С 1-4 алкил-; в частности, R7 представляет собой водород или Het13-С 1-4 алкил-;R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино- или имидазолилом; в частности, R7 представляет собой водород, С 1-4 алкил- или Het13-C1-4 алкил-, более конкретно, R7 представляет собой водород или Het3-С 1-4 алкил-;R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или С 1-4 алкокси-; в частности, R13 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het1 и Het2, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные 1Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2 пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила,где указанные Het3 и Het4 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или Het22-карбонил- заместителями; в частности, Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het3 и Het4 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;Het10 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или С 1-4 алкильными заместителями;Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил;Het22 представляет собой пиперазинил или пиперидинил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом или гидрокси;Het24, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил,где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси или С 1-4 алкила;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пирролидинила или пиперидинила. Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением включает те соединения формулы (Ib), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR16-С 1-2 алкил-, -CO-NR17-,3-Het -С 1-2 алкил- или С 1-2 алкил; в частности, X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, -CO- 15013368 С 1-2 алкил-, -NR16-С 1-2 алкил-, -CO-NR17- или С 1-2 алкил;X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-,24-Het -С 1-2 алкил- или -С 1-2 алкил-; в частности, X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-,-CO-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19- или -С 1-2 алкил;R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het1 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het1 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het1 представляет собой морфолинил;Het2 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het2 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het2 представляет собой морфолинил;Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил;Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил; более конкретно, Het5 представляет собой пиперазинил;Het17 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het17 представляет собой морфолинил или пиперазинил;Het необязательно замещен С 1-4 алкилом; в частности, Het22 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С 1-4 алкилом; более конкретно, Het22 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный C1-4 алкилом;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила; в частности, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, более конкретно, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила или пиперидинила. Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением включает те соединения формулы (I), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het1 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het1 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het1 представляет собой морфолинил;Het2 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het2 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het2 представляет собой морфолинил;Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил; более конкретно, Het5 представляет собой пиперазинил;Het необязательно замещен С 1-4 алкилом; в частности, Het22 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С 1-4 алкилом; более конкретно, Het22 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом;Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила,пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены Het22 карбонилом; в частности, Het23 и Het24 представляют собой пирролидинил. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) выбраны из группы, включающей 24-хлор-15,16,18,19,21-пентагидро-11-метокси-1 Н,7 Н-6,2:12,8-диметено-13,1,3,5,7,16,19-бензоксагексаазациклотрикозин-17,20(14 Н)-дион,25-хлор-1,14,15,16,17,19,20,22-октагидро-11-метокси-19-(2-метилпропил)-(19S)-6,2:12,8-диметено 7 Н-13,1,3,5,7,17,20-бензоксагексаазациклотетракозин-18,21-дион,23-бром-14,15,16,17,18,19-гексагидро-11-метокси-1 Н,7 Н-2,6:12,8-диметено-13,20,1,3,5,7-бензодиоксатетраазациклодокозин,23-бром-14,15,16,17,18,19-гексагидро-10-метокси-1 Н,7 Н-6,2:8,12-диметено-13,20,1,3,5,7-бензодиоксатетраазациклодокозин,22-бром-15,16,17,18-тетрагидро-11-метокси-1 Н,7 Н-2,6:12,8-диметено-14 Н-13,19,1,3,5,7-бензодиоксатетраазациклогенейкозин,23-хлор-14,15,16,17,18,19-гексагидро-11-метокси-1 Н,7 Н-6,2:8,12-диметено-13,20,1,3,5,7,17-бензодиоксапентаазациклодокозин,25-хлор-1,14,15,16,17,19,20,22-октагидро-11-метокси-19,19-диметил-6,2:8,12-диметено-7 Н-13,1,3,5,7,17,20-бензоксагексаазациклотетракозин-18,21-дион,24-хлор-15,16,18,19,21-пентагидро-18,18-диметил-11-[3-(4-морфолинил)пропокси]-1 Н,7 Н-6,2:8,12 диметено-13,1,3,5,7,16,19-бензоксагексаазациклотрикозин-17,20(14 Н)-дион,24-хлор-15,16,18,19,21-пентагидро-11-[3-(4-морфолинил)пропокси]-1 Н,7 Н-6,2:8,12-диметено-13,1,3,5,7,16,19-бензоксагексаазациклотрикозин-17,20(14 Н)-дион,16-оксо-14,21-диокса-2,4,8,17,28-пентаазатетрацикло[20.3.1.13,7.19,13]октакоза-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-нонаен-6-карбонитрил,14,19-диокса-2,4,8,26-тетраазатетрацикло[18.3.1.13,7.19,13]гексакоза-1(24),3,5,7(26),9,11,- 17013368 13(25),20,22-нонаен-6-карбонитрил,14,21-диокса-2,4,8,18,28-пентаазатетрацикло[20.3.1.13,7.19,13]октакоза-1(26),3,5,7(28),9,11,13(28),23,25-нонаен-20-он,23-хлор-1,14,15,16,17,18,19,20-октагидро-11-метокси-19-метил-17-оксо-12,8-метено-6,2-нитрило 7 Н-13,1,5,7,16,19-бензоксапентаазациклодокозин-3-карбонитрил,24-хлор-14,15,16,17,18,19,20,21-октагидро-11-метокси-20-метил-18-оксо-1 Н,7 Н-12,8-метено-6,2 нитрило-13,1,5,7,17,20-бензоксапентаазациклотрикозин-3-карбонитрил. Другой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), где -X1- или -X2 представляет собой -О-; такие соединения формулы (I), где -X1- представляет собой -С 1-2 алкил-NR16-; такие соединения формулы (I), где -X2- представляет собой -С 1-2 алкил-NR17-; такие соединения формулы (I), где -X1- представляет собой либо прямую связь, -О-, -O-C1-2 алкил-,либо -NR16-С 1-2 алкил-, и где -X2- представляет собой либо -О-, -О-C1-2 алкил-, -NR17-С 1-2 алкил, либо-Het24-С 1-2 алкил-; такие соединения формулы (I), где -X1- представляет собой -О- или -NR16-С 1-2 алкил- и где -X2 представляет собой -NR17-С 1-2 алкил или -Het24-С 1-2 алкил-; такие соединения формулы (I), где -X1- представляет собой -CO-NR17-, в частности, CO-NH; такие соединения формулы (I), где -X2- представляет собой -CO-NR18-, в частности, CO-NH; такие соединения формулы (I), где R1 представляют собой фтор и R2 представляет собой Cl; такие соединения формулы (I), где R2 представляет собой Cl; такие соединения формулы (I), где R2 представляет собой водород; такие соединения формулы (I), где R1 представляет собой хлор или фтор; такие соединения формулы (I), где R5 представляет собой водород или С 1-4 алкилокси-; такие соединения формулы (I), где R5 представляет собой С 1-4 алкилокси-, в частности метокси; такие соединения формулы (I), где R4 представляет собой водород; такие соединения формулы (I), где Y представляет собой С 3-9 алкил и R1 и R2, каждый независимо,представляют собой -O- или CO-NH; такие соединения формулы (I), где Y представляет собой -С 1-5 алкил-NR7-СО-С 1-5 алкил, -С 1-2 алкилNH-CO-L1-NH-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-CO-, -С 1-2 алкил-NH-CO-L1-NH-CO-, -С 1-2 алкил-NH-СО-L1-NH-СОC1-3 алкил-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-CO-NH-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-CO-NH-C1-3 алкил-, -CO-NH-L2-CO- или-NH-CO-L2-NH-; такие соединения формулы (I), где Y представляет собой -С 1-5 алкил-NR7-СО-С 1-5 алкил-, -С 1-2 алкилСО-NH-L3-СО-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-СО-NH-С 1-3 алкил-, -С 1-3 алкил-СО-Het28-СО-NH-, -С 1-6 алкил-CONH-, -С 1-2 алкил-СО-Het10-СО-, -C1-3 алкил-NH-CO-Het27-CO- или -Het4-С 1-3 алкил-СО-NH-С 1-3 алкил-; такие соединения формулы (I), где Y представляет собой С 1-5 алкил-NR7-СО-С 1-5 алкил, -С 1-2 алкил-NH-CO-L1-NH-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-CO-, -С 1-2 алкил-NHCO-L1-NH-CO-, -С 1-2 алкил-NH-СО-L1-NH-СО-С 1-3 алкил-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-СО-NH-, -С 1-2 алкил-СОNH-L3-СО-NH-С 1-3-алкил-, -CO-NH-L2-CO-, -NH-CO-L2-NH-, -C1-3 алкил-СО-Het28-CO-NH-, -С 1-6 алкилCO-NH-, -С 1-2 алкил-CO-Het10-CO-, -С 1-3 алкил-NH-СО-Het27-CO- или -Het4-С 1-3 алкил-СО-NH-CO-C1-3 алкил-. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения заместитель X2 находится в положении 3', заместитель R1 представляет собой водород или галоген и находится в положении 4', заместитель R2 представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X1 находится в положении 3', заместитель R5 находится в положении 4' и представляет собой водород или С 1-4 алкилокси-, и заместитель R4 находится в положении 5' структуры формулы (I). Альтернативно, заместитель X2 находится в положении 2', заместитель R1 представляет собой водород или галоген и находится в положении А', заместитель R2 представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X1 находится в положении 3', заместитель R5 находится в положении 4' и представляет собой водород или С 1-4 алкилокси-, и заместитель R4 находится в положении 5' структуры формулы (I). Соединения по данному изобретению могут быть получены любым из различных обычных способов синтеза, широко используемых специалистами в данной области органической химии, и включают как жидкофазные, так и твердофазные химические методы. Указанные обычные способы синтеза, например, описаны в следующих литературных ссылках; "Heterocyclic Compounds".ю Vol. 24 (part 4), p. 261-304 Fused pyrimidines, Wiley Interscience; Chem. Pharm. Bull., Vol. 41(2) 362-368 (1993); J. Chem. Soc,Perkin Trans. 1, 2001, 130-137. Коротко говоря, на первой стадии 2,4 или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидин(II) аминируют подходящим анилином формулы (III) с получением анилинопиримидина общей формулы(IV). На второй стадии этот анилинопиримидин затем замещают следующим анилином общей формулы(V), что приводит к получению бис(анилин)пиримидинов формулы (VI). Удаление защитных групп и- 18013368 замыкание кольца приводит к получению соединения по настоящему изобретению. где Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой С 1-7 алкил, С 3-7 алкенил или С 3-7 алкинил, где указанные С 3-7 алкенил, С 3-7 алкинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, аминосульфонила, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминосульфонила, С 1-4 алкилсульфида, С 1-4 алкилсульфоксида, С 1-4 алкилсульфонила и С 1-4 алкилоксикарбониламино; или Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой Het', Het'-CO, Het'-С 1-5 алкил, CR8R9-NH, CR8R9-NH-CO, CR20R21-CO, CR20R21-CO-NH, СО-С 1-3 алкил, NH-CO-С 1-3 алкил, C1-3 алкил-NR11-CH2, СН 2-СО-NH-С 1-3 алкил или С 1-3 алкил-NH, где R8, R9, R11, R20 и R21 имеют значения, указанные для соединений формулы (I) выше, и где Het' представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидинил, 2-пирролидинил, хинолинил, изохинолинил, декагидрохинолинил,пиперазинил или пиперидинил, где указанный Het' необязательно замещен одним или, когда возможно,двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het22-карбонила, С 1-4 алкила, гидрокси-С 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила, где Het22 имеет значения, указанные для соединений формулы (I).P1 и Р 2, каждый независимо, представляют собой необязательно защищенные функциональные группы, такие как, например, первичный или вторичный амин, гидрокси, гидроксикарбонил или галоген(Cl, Br или I), которые в процессе проведения реакции дают вместе с Y1, соответственно, Y2 заместитель,к которому они присоединены, двухвалентный радикал Y, как указано для соединений формулы (I) выше. Анилиновые производные формулы (III) или (V) являются либо известными структурами, либо полученными обычными способами синтеза, широко используемыми специалистами в данной области органической химии, в частности, исходя из соответствующих нитробензальдегидов или нитрофенолов. См., например, общие схемы синтеза 6-12 далее. В случае твердофазных процессов, соединения по настоящему изобретению обычно получают в соответствии со схемой 1. На первой стадии полистирол с функциональной формильной группой, такой как, например, 2-(3,5 диметокси-4-формилфенокси)этоксиметил полистирол (1), аминируют с помощью подходящего Восзащищенного аминоанилина формулы (А) способом восстановительного аминирования в известных в данной области условиях, таких как, например, используя NaBH4 и титан (IV)изопропоксид в качестве восстанавливающих агентов в CH2Cl2/CH3COOH 1% или ДМФ/СН 3 СООН 1% в качестве растворителя. Эту реакцию обычно осуществляют в течение ночи при комнатной температуре. Полученный таким образом вторичный амин (2) последовательно конденсируют с 2,4 или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидином путем перемешивания реагентов в подходящем растворителе, таком как пропанол или 1-бутанол при повышенной температуре (при 60-90 С) в течение около 40 ч в присутствии N-этил-N-(1-метилэтил)-2 пропанамина (DIPEA). Для получения бис(анилино)пиримидиновой структуры по настоящему изобретению промежуточную смолу (3) подвергают далее взаимодействию с подходящим сложным эфиром анилина (В), используя катализируемую Pd/BINAP реакцию аминирования, а именно, обычно осуществляемую в толуоле или диоксане в качестве растворителя, используя Pd2(dba)3 или Pd(OAc)2 в качестве предварительного катализатора при соотношении BINAP и Pd в области 5,0-1,0, необязательно, в присутствии слабого основания, такого как, например, Cs2CO3. Эту реакцию осуществляют в атмосфере N2 и при встряхивании в течение 10-20 ч при температуре в интервале от 65 до 110 С. Удаление защитных групп приводит к получению промежуточных соединений 4 или 4', которые после замыкания кольца дают соединения формулы Ii или наращиваются далее с помощью Восзащищенных аминокислот (С) с получением соединений формулы Iii. где Х 3 и Х 4, каждый независимо, представляют собой прямую связь, С 1-7 алкил, С 3-7 алкенил, С 3-7 алкинил, С 1-5 алкил-O-С 1-5 алкил, С 1-5 алкил-NR30-С 1-5 алкил, Cl-2 алкил-CO-Het10, Het23, О-С 1-2 алкил или CR8R9; где Het10, Het23, R8 и R9 имеют значения, указанные для соединений формулы (I) выше. Где Y3 представляет собой Het6-CO-Het7, С 1-6 алкил, С 1-6 алкил-СО-NH-С 1-6 алкил или CR31R32; где R31 и R32, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом,метилсульфидом, гидроксилом, тиолом, гидроксифенилом, С 1-4 алкилоксифенилом, аминокарбонилом,гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амином, имидазолилом или гуанидино; и где Het6 иHet7 имеют значения, указанные для соединений формулы (I) выше. Где R30 представляет собой водород,С 1-4 алкил, Het11, Het12-С 1-4 алкил, фенил-С 1-4 алкил, фенил или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С 1-4 алкилкарбонил, где указанный R30 необязательно замещен гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино,пиримидинилом или С 1-4 алкилокси. Где R33 представляет собой водород, С 1-4 алкил, Het14 или С 1-4 алкил,замещенный одним или, когда возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси,представляет собой 2 амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, фенила, Het15 или С 1-2 алкилокси, и где(3,5-диметокси-4-формилфенокси)этоксиметилполистирол (1). В случае жидкофазных процессов, соединения по настоящему изобретению обычно получают в соответствии со схемой 2. где Х 3 и Х 4, каждый независимо, представляют собой прямую связь, С 1-7 алкил, С 3-7 алкенил, С 3-7 алкинил, С 1-5 алкил-О-С 1-5 алкил, C1-5 алкил-NR30-С 1-5 алкил, Cl-2 алкил-CO-Het10-Het23, O-С 1-2 алкил или CR8R9; где Het10, Het23, R8 и R9 имеют значения, указанные для соединений формулы (I). Где Y3 представляет собой Het6-CO-Het7, C1-6 алкил, С 1-6 алкил-СО-NH-С 1-6 алкил или CR31R32; где R31 и R32, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидроксилом, тиолом, гидроксифенилом, С 1-4 алкилоксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амином, имидазолилом или гуанидино; и где Het6 и Het7 имеют значения, указанные для соединений формулы (I). Где R30 представляет собой водород, С 1-4 алкил,Het11, Het12-С 1-4 алкил, фенил-С 1-4 алкил, фенил или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С 1-4 алкилкарбонил, где указанный R30 необязательно замещен гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, пиримидинилом или С 1-4 алкилокси. Где R33 представляет собой водород, С 1-4 алкил, Het14 или С 1-4 алкил, замещенный одним или, когда возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, фенила, Het15 или С 1-2 алкилокси. В первой реакции замещения Вос-защищенный аминоанилин (III) конденсируют с 2,4- или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидином (II) путем перемешивания, например, реагентов в подходящем растворителе,таком как пропанол или 1-бутанол, при повышенной температуре (при 60-90 С) в течение около 40 ч в присутствии N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамина (DIPEA), получая анилинопиримидины общей формулы IV. Во второй реакции замещения в сравнимых реакционных условиях указанное промежуточное соединение (IV) конденсируют со сложным эфиром анилина общей формулы (V), получая бис(анилино) пиримидин формулы (VI). Удаление защитных групп приводит к получению промежуточных соединений формулы VII, которые после замыкания кольца дают соединения формулы Ii. Последующее наращивание амина до VII с помощью Вос-защищенных аминокислот в известных в данной области условиях, см., например, синтез промежуточного соединения 36 в примере А 10 с, приводит после удаления защитных групп и замыкания кольца к соединению формулы Iii. Замыкание кольца обычно осуществляют в присутствии конденсирующего реагента, такого как, например, 1,3-дициклогексилкарбодиимид(DCC), N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), POCl3, TiCl4, сульфохлоридфторид (SO2ClF) или 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (HOBt). Как проиллюстрировано далее в экспериментальной части описания, конкретная группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I), где -X1- и -X2- представляют собой -С=O-NR17- и-C=O-NR19-, соответственно, далее указанные как соединения формулы (I'), которые обычно получают,используя следующую схему синтеза (схема 3). Что касается общей схемы синтеза (схема 2) выше, в первой реакции замещения сложный эфир анилина (V) конденсируют с 2,4-или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидином путем перемешивания, например,реагентов в подходящем растворителе, таком как пропанол или 1-бутанол, при повышенной температуре(при 60-90 С) в течение около 40 ч в присутствии N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамина (DIPEA), получая анилинопиримидины общей формулы VIII. Во второй реакции замещения аминобензойную кисло- 21013368 ту (IX) присоединяют к анилинопиримидину формулы VIII в известных в данной области условиях, таких как, например, используя хлористо-водородную кислоту (6 н) в изопропаноле в качестве растворителя и перемешивая в течение 1-3 ч при повышенной температуре в интервале 110-170 С, с получением бис(анилино)пиримидинов, промежуточных соединений формулы X. Для получения диамидного линкера в целевых соединениях, указанный бис(анилин)пиримидин последовательно наращивают путем амидирования подходящим Вос-защищенным диамином, используя обычные конденсирующие реагенты,такие как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), POCl3, TiCl4, сульфохлоридфторид (SO2ClF) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (HOBt). Удаление защитных групп и замыкание кольца путем макролактамизации (см. выше) дает соединения в соответствии с изобретением. Схема 3 где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R17 и R19 имеют такие значения, как для формулы (I). Альтернативный путь синтеза соединений по настоящему изобретению, в частности, 2,4-бис(анилин)-5-цианопиримидин производных формулы I', выше, включает применение 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрила вместо 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила в качестве элемента структуры(схема 4). Этот элемент структуры позволяет осуществлять избирательное введение одного анилина в 4 положение. Второй анилин затем может быть введен после окисления атома серы. Ввиду известной чувствительности нитрильной функциональной группы к гидролизу, предпочтительным является трет-Bu сложный эфир, который может быть подвергнут удалению защитных групп в безводных условиях. Схема 4- 22013368 где Х 3, Х 4 и Y3 имеют значения, указанные для схем 1 и 2 выше, и где R1, R2, R4, R5 и R10 имеют значения, указанные для соединений формулы (I). Что касается общей схемы синтеза (схема 4) выше, в первой реакции замещения сложный эфир анилина (V) конденсируют с 4-хлор-2-метилсульфидпиримидин-5-карбонитрилом (II') путем перемешивания, например, реагентов в подходящем растворителе, таком как пропанол или 1-бутанол, при повышенной температуре (при 60-90 С) в течение около 40 ч в присутствии N-этил-N-(1-метилэтил)-2 пропанамина (DIPEA), получая анилинопиримидины общей формулы XI. Второй Вос-защищенный аминоанилин (III) вводят во 2-положение после окисления атома серы XI. Это окисление обычно осуществляют с м-хлорпербензойной кислотой в CH2Cl2 (DCM) или CH2Cl-CH2Cl (DCE) в известных в данной области условиях, как показано в примерах в разделе "примеры синтеза" далее. Удаление защитных групп и замыкание кольца путем макролактамизации (см. выше) дает соединения в соответствии с изобретением. Для синтеза таких соединений формулы (I), где Y представляет собой Het5-СО-С 1-2 алкил или Het6CO-Het7, указанных далее как соединения формулы I", обычно применяется следующая схема синтеза представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила,(схема 5). Как здесь используется 2-пирролидиноила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенных одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидроксила, С 1-4 алкила, гидроксил-С 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила. Х 5 и Х 4 представляют собой прямую связь, -O-, -О-С 1-6 алкил-, C1-2 алкил,Het7-С 1-2 алкил-, C1-4 алкил-NR16-С 1-2 алкил или C1-2 алкил-Het7-C1-2 алкил; Y4 представляет собой C1-6 алкил-,С 1-6 алкил-CO-NH-С 1-4 алкил или CR8R9; где Het7, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 и R16 имеют значения, указанпредставляет собой 2-(3,5-диметокси-4-формилфенокси)этокные для соединений формулы (I) и где симетил полистирол (1). Эта реакционная схема отличается от общей схемы твердофазной реакции 1 тем, что на первой стадии полистирол с формильными функциональными группами, такой как, например, 2-(3,5-диметокси-4 формилфенокси)этоксиметил полистирол (1) аминируют подходящим Boc-защищенным анилином формулы (А) путем восстановительного аминирования. Что касается схемы 1, следующие стадии включают сначала присоединение подходящего 2,4 или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидина с последующим замещением подходящим сложным эфиром анилина (В) с получением бис(анилин)пиримидиновой структуры по настоящему изобретению. Удаление защитных групп и необязательное наращивание после замыкания кольца приводит к получению соединений формулы (Ii") и (Iii") соответственно. Схема 5- 23013368 Для тех соединений, где X1 или X2 представляют собой -O-, подходящие Вос-защищенные аминоанилины (IIIa) обычно получают путем алкилирования из известных нитрофенолов (XII), с последующим гидрированием нитрогруппы Вос-защищенного аминоалкилгалогенида, используя известные в данной области методы (схема 6). Схема 6 как используется в схеме 6, Ri представляет собой либо R1, либо R5, как указано для соединений формулы (I) выше, и Rii представляет собой либо R2, либо R4, как указано для соединения формулы (I) выше. Для тех соединений, где X1 или X2 представляют собой NR12-С 1-2 алкил-, подходящие сложные эфиры анилина формулы (Vb) обычно получают из известных нитробензальдегидов (XIII) и амина (XIV) путем восстановительного аминирования в обычных условиях (схема 7), например, используя NaBH4 и титан(IV)изопропоксид в качестве восстанавливающих агентов, в этаноле в качестве растворителя, получая на первой стадии нитробензиламины формулы (XV). Последующее гидрирование нитрогруппы приводит к получению промежуточных соединений по настоящему изобретению. Схема 7 как используется в схеме 7, Ri представляет собой либо R1, либо R5, как указано для соединений формулы (I) выше, и Rii представляет собой либо R2, либо R4, как указано для соединения формулы (I) выше. Альтернативно, для тех соединений (I), где X1 или X2 представляют собой -O-, подходящие замещенные анилины формулы (IIIa) обычно получают из коммерчески доступных нитрофенолов (XVI) и ,защищенных галогенированных спиртов (XVII) в щелочных условиях в реакционно-инертном растворителе, например, используя диметилацетамид (DMA) в присутствии K2CO3. Полученное нитрофенилпроизводное (XVIII) последовательно восстанавливают в соответствии с обычными условиями, например,используя железо/уксусную кислоту, с получением замещенных анилинов формулы (IIIa) (схема 8). Схема 8V представляет собой защитную группу, такую как, например, метилкарбонил;Ri представляет собой либо R1, либо R5, как указано для соединений формулы (I) выше и R11 представляет собой либо R2, либо R4, как указано для соединений формулы (I) выше. Для тех соединений формулы (I), где X1 или X2 представляют собой NR16-С 1-2 алкил- или -NR18-С 1-2 алкил-, соответственно, подходящие замещенные анилины формулы (IIIb) обычно получают из коммерчески доступных 2-нитробензальдегидов (XIII) и аминозамещенных спиртов (XIX) путем восстановительного аминирования в обычных условиях, например, используя NaBH4 и титан(IV)изопропоксид в качестве восстанавливающих агентов, в этаноле в качестве растворителя, получая на первой стадии нитробензиламины формулы (XX). Затем первичный свободный спирт защищают, используя известные в данной области методы, например, используя реакцию этерификации с уксусным ангидридом в присутствии пиридина. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XXI) последовательно восстанавливают в соответствии с обычными условиями, например, используя железо/уксусную кислоту с получением замещенных анилинов формулы (IIIb) (схема 9).V представляет собой защитную группу, такую как, например, метилкарбонил;Ri представляет собой либо R1, либо R5, как указано для соединений формулы (I) выше и Rii представляет собой либо R2, либо R4, как указано для соединений формулы (I) выше. Для тех соединений формулы (I), где X1 или X2 представляют собой -O-N=CH-, подходящие замещенные анилины формулы (IIIc) обычно получают в соответствии со схемой реакции 10. На первой стадии известные 2-нитробензальдегиды (XIII) преобразуют в соответствующий оксим(XXII), используя, например, известную в данной области реакцию конденсации с гидроксиламином. Следующий указанный оксим формулы XXII подвергают взаимодействию с галогенированным алкилацетатом в щелочных условиях, например, используя K2CO3 в ДМСО, с последующим восстановлением нитрогруппы, например, с железом/уксусной кислотой, с получением подходящего замещенного анилина формулы (IIIc). Схема 10X представляет собой галоген, такой как, например, Cl, Br и I,Ri представляет собой либо R1, либо R5, как указано для соединений формулы (I) выше, и Rii представляет собой либо R2, либо R4, как указано для соединений формулы (I) выше. Для тех соединений, где X1 представляет собой -О-, X2 представляет собой прямую связь и Y представляет собой С 1-6 алкил-NH-СО-, подходящие замещенные анилины формулы (IIId) обычно получают в соответствии со схемой реакции 11. На первой стадии известные 2-нитробензойные кислоты (XXIII) амидируют до промежуточных соединений формулы (XXIV) в известных в данной области условиях, например, используя гидроксилированный амин формулы (XIX'), который добавляют по каплям к смеси (XXIII) в CH2Cl2 в присутствии 1,1'-карбонилбис-1 Н-имидазола. Затем первичный свободный спирт защищают, используя известные в данной области методы, например, используя реакцию этерификации с помощью уксусного ангидрида в присутствии пиридина. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XXV) затем восстанавливают в соответствии с обычными условиями, например, используя железо/уксусную кислоту,с получением замещенных анилинов формулы (IIId). Схема 11V представляет собой защитную группу, такую как, например, метилкарбонил. Для тех соединений, где X2 представляет собой прямую связь, подходящие замещенные анилины- 25013368 формулы (IIIc) обычно получают в соответствии со схемой реакции 12. На первой стадии известные 2 нитробензальдегиды (XIII) алкенируют до промежуточных соединений формулы (XXVII) в известных в данной области условиях, например, используя реакцию Виттига (Wittig) с подходящей солью фосфония формулы (XXVI). После этерификации свободной карбоновой кислоты в обычных условиях, например,используя этанол в кислотных условиях, восстанавливают промежуточное соединение формулы(XXVIII) с получением желаемых замещенных анилинов формулы (IIIe). Схема 12 Более конкретные примеры синтеза соединений формулы (I) проиллюстрированы в примерах далее. Когда необходимо или желательно, могут быть осуществлены любая одна или несколько из следующих далее стадий в любом порядке:(ii) преобразование соединения формулы (I) или его защищенной формы в следующее соединение формулы (I) или его защищенную форму;(iii) преобразование соединение формулы (I) или его защищенной формы в его N-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или их защищенную форму;(iv) преобразование N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;(v) преобразование N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой N-оксид, фармацевтически приемлемую соль добавления четвертичного амина или сольват соединения формулы (I) или его защищенную форму;(vi) где соединение формулы (I) получают в виде смеси (R) и (S) энантиомеров, разделяя эту смесь для получения желаемого энантиомера. Соединения формулы (I), их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимические изомерные формы могут быть преобразованы в другие соединения в соответствии с изобретением, используя методы, известные в данной области. Специалистам в данной области понятно, что в способах, описанных выше, может понадобиться защитить функциональные группы промежуточного соединения с помощью защитных групп. Функциональные группы, которые желательно защитить, включают гидрокси, амино и группы карбоновой кислоты. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилильные группы(например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для амино включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для группы карбоновой кислоты включают C1-6 алкил или группы бензильных сложных эфиров. Защита и удаление защитных групп у функциональных групп может иметь место до или после проведения реакционной стадии. Применение защитных групп полно описано в обзоре "Protective Groups inOrganic Synthesis" 2nd edition, T. W. GreeneP. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991). Кроме того, N-атомы в соединениях формулы (I) могут быть метилированы известными в данной области способами, используя СН 3-I в подходящем растворителе, таком как, например, 2-пропанон, тетрагидрофуран или диметилформамид. Соединения формулы (I) могут быть также преобразованы одно в другое в соответствии с известными в данной области способами, предназначенными для преобразования функциональных групп, некоторые примеры представлены далее. Соединения формулы (I) также могут быть преобразованы в соответствующие N-оксидные формы,следуя известным в данной области способам преобразования тривалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления обычно могут проводить путем взаимодействия исходного продукта формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, перок- 26013368 сид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, пероксибензойная кислота или галогензамещенная пероксибензойная кислота, например,3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутил-гидропероксид. Подходящими растворителями являются,например, вода, низшие алканолы, например, этанол и тому подобное, углеводороды, например, толуол,кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей. Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрический атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены, следуя известным в данной области способам. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами,такими как избирательная кристаллизация или хроматографическими методами, например, противоточная распределительная жидкостная хроматография, и тому подобные способы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала путем преобразования указанных рацемических смесей с помощью подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическое разделение указанных смесей диастереомерных солей или соединений путем, например, избирательной кристаллизации или хроматографическими методами,например, жидкостной хроматографией и тому подобными способами; и в заключение преобразование указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимические изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных продуктов, при условии, что промежуточные реакции протекают стереоселективно. Альтернативный метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Некоторые промежуточные соединения и исходные продукты, используемые в реакционных способах, указанных выше, представляют собой известные соединения и могут быть коммерчески доступными, или могут быть получены в соответствии с известными в данной области способами. Однако в синтезе соединений формулы (I) настоящее изобретение относится далее к получению: а) промежуточных соединений формулы (III) их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, гдеV представляет собой водород или защитную группу, предпочтительно, выбранную из группы, состоящей из метилкарбонила, трет-бутила, метила, этила, бензила или триалкилсилила;W представляет собой водород или защитную группу, предпочтительно, выбранную из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила или бензилоксикарбонила;-Het6-CO-, Het8-NH-С 1-3 алкил-СО-NH-; Х 2 представляет собой прямую связь, -O-С 1-2 алкил- с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -ON=CH- или -С 1-2 алкил-;R13 каждый представляет собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, фенилом или С 1-4 алкилокси;R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом,гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;Het16 представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;b) промежуточных соединений формулы (IV) их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где V представляет собой водород или защитную группу, предпочтительно, выбранную из группы, состоящей из метилкарбонила, трет-бутила, метила, этила, бензила или триалкилсилила;X представляет собой галоген, в частности, хлор, или X представляет собой С 1-4 алкилсульфид или С 1-4 алкилсульфоксид; Х 2 представляет собой прямую связь, -O-С 1-2 алкил- с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -ON=CH- или -С 1-2 алкил-;R3 представляет собой водород, циано, нитро, С 1-4 алкил- или С 1-4 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкилокси или фенила;R13 каждый представляет собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, фенилом или С 1-4 алкилокси;R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом,гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидроксиС 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het25 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het25 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси - С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-. В частности, изобретение охватывает промежуточные соединения формулы (III) или (IV), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:iii) X2 представляет собой прямую связь, -O-С 1-2 алкил-, NR18, -NH18-С 1-2 алкил-, -СН 2-, -CO-NR19-,24vii) R13 представляет собой водород или С 1-4 алкил;viii) R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-;Het , Het17-C1-4 алкил- или фенил-С 1-4 алкил; в частности, водород; х) Het6 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен гидрокси;xi) Het8 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен гидрокси;xiv) Het24 представляет собой пирролидинил, хинолинил, изохинолинил, декагидрохинолинил, пиперазинил или пиперидинил, где указанный Het24 необязательно замещен гидрокси или Het22 карбонилом. с) промежуточных соединений формулы (VI) их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, гдеY1 и Y2, каждый независимо, представляют собой С 1-7 алкил, С 3-7 алкенил или С 3-7 алкинил, где указанные С 1-7 алкил, С 3-7 алкенил или С 3-7 алкинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, аминосульфонила,моно- или ди(С 1-4 алкил)аминосульфонила, С 1-4 алкилсульфида, С 1-4 алкилсульфоксида, С 1-4 алкилсульфонила и С 1-4 алкилоксикарбониламино; или Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой Het27, Het28-CO, Het-С 1-5 алкил, CR8R9-NH,23 24X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR16, -NR16-С 1-2 алкил-,-СН 2-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-С 1-2 алкил-,-СН 2-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;R3 представляет собой водород, циано, нитро, С 1-4 алкил или С 1-4 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкилокси-, амино-, моно- или ди(С 1-4 алкил) амино-, С 1-4 алкилсульфонила или фенила;R8, R9, R23 и R24, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный циано, фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, полигалогенС 1-4 алкилфенилом, С 1-4 алкилокси, пиридинилом, С 3-6 циклоалкилом, С 1-4 алкилоксифенил-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;R11 представляет собой водород, С 1-4 алкил- или представляет собой моно- или ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, моно- или ди(С 1-4 алкил) амином или С 1-4 алкилокси;R20, R21, R25 и R26, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный циано, фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, полигалогенС 1-4 алкилфенилом, С 1-4 алкилокси, пиридинилом, С 3-6 циклоалкил, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

МПК / Метки

МПК: C07D 487/08, C07D 487/22, A61P 35/00, C07D 498/18, C07D 239/00, A61K 31/505, C07D 259/00, C07D 273/00, C07D 221/00, C07D 209/00, C07D 241/00

Метки: производные, 2,4(4,6)-пиримидинов

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-13368-proizvodnye-2446-pirimidinov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные 2,4(4,6)-пиримидинов</a>

Похожие патенты