Производные 2,4(4,6)-пиримидинов

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 13368

Опубликовано: 30.04.2010

Авторы: Ван Брандт Свен Францискус Анна, Виллемс Марк, Ван Эмелен Кристоф, Фрейн Эдди Жан Эдгар, Ромбаутс Фредерик Ян Рита, Эмбрехтс Вернер Констант Йохан

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, имеющее формулу (I)

Рисунок 1

его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Z¹ и Z², каждый независимо, представляют собой NR²²; в частности, Z¹ и Z² представляют собой NH;

Y представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_3-9алкинил-,

-С_3-7алкил-CO-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, С_1-4алкилсульфидом, С_1-4алкилсульфоксидом, С_1-4алкилсульфидом или С_1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_3-7алкенил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, С_1-4алкилсульфидом, С_1-4алкилсульфоксидом, С_1-4алкилсульфидом или С_1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_3-7алкинил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, С_1-4алкилсульфидом, С_1-4алкилсульфоксидом, С_1-4алкилсульфидом или С_1-4алкилоксикарбониламино-,

-С_1-5алкилокси-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-NR⁶-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-NR⁷-СО-С_1-5алкил-, -С_1-6алкил-CO-NH-, -C_l_-6алкил-NH-CO-, -С_1-3алкил-NH-CS-Het⁹-, -С_1-3алкил-NH-СО-Het³-, С_1-2алкил-СО-Het¹⁰-СО-, -Het⁴-С_1-3алкил-СО-NR-С_1-3алкил, -С_1-7алкил-СО-, -С_1-6алкил-СО-С_1-6алкил-, -С_1-2алкил-NH-СО-L¹-NH-, -NH-CO-L²-NH-,
-С_1-2алкил-CO-NH-L³-CO-, -С_1-2алкил-NH-СО-L¹-NH-СО-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-NH-CO-L¹-NH-CO-, -CO-NH-L²-CO-, -С_1-2алкил-СО-NH-L³-СО-NH-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-СО-NH-L³-СО-NH-, -С_1-2алкил-СО-NR^10--С_1-3алкил-СО-, -С_1-2алкил-NR¹¹-СН₂-СО-NH-С_1-3алкил-, -NR¹²-СО-С_1-3алкил-NH-, Het⁵-СО-С_1-2алкил-, -С_1-5алкил-СО-NH-С_1-3алкил-СО-NH-, -С_1-5алкил-NR¹³-CO-C_1-3алкил-NH-, -Het⁶-CO-Het⁷-, -Het⁸-NH-С_1-3алкил-СО-NH-, -С_1-3алкил-NH-СО-Het³²-СО- или С_1-3алкил-СО-Het³³-CO-NH-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -O-С_1-2алкил-, СО, -СО-С_1-2алкил-, NR¹⁶, -NR¹⁶-С_1-2алкил-, -CO-NR¹⁷-, -Het²³-, -Het²³-С_1-2алкил-, -O-N=CH- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -O-С_1-2алкил-, СО, -СО-С_1-2алкил-, NR¹⁸, -NR¹⁸-С_1-2алкил-, -CO-NR¹⁹-, -Het²⁴-, -Het²⁴-С_1-2алкил-, -O-N=CH- или -С_1-2алкил-;

R¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het²⁰, С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het¹или С_1-4алкилокси-, или

R¹ представляет собой С_1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het¹⁸ или галогена;

R² представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид или С_1-6алкокси-;

R³ представляет собой водород, циано, нитро, С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, С_1-4алкилсульфонила- или фенила;

R⁴ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

R⁵ представляет собой С_1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het¹⁹ или галогена;

R⁶ представляет собой водород, С_1-4алкил, Het¹¹, Het¹²-С_1-4алкил-, фенил-С_1-4алкил- или фенил, где указанный R⁶необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

R⁷ представляет собой водород, С_1-4алкил-, Het¹³-С_1-4алкил- или С_1-4алкилоксиС_1-4алкил-;

R¹⁰, R¹² и R¹³, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амином, фенилом, Het²⁶ или С_1-4алкилокси;

R¹¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или представляет собой моно- или ди(С_1-4алкил)амино-С_1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, моно- или ди(С_1-4алкил)амином или С_1-4алкилокси;

R¹⁶ и R¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С_1-4алкил, С_1-4алкилоксикарбонил-, Het¹⁶, Het¹⁷-С_1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

R¹⁷ и R¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С_1-4алкил, Het¹⁴, Het¹⁵-C_l_-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

R²² представляет собой водород, С_1-4алкил-, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано и фенила;

L¹ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, гидроксифенила, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино; в частности L¹ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, гидроксифенила, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

L² представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, гидроксифенила, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, имидазолила или гуанидино; в частности, L²представляет собой C_1-8алкил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, метилсульфида, гидрокси, тиола, гидроксифенила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

L³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида-, гидрокси, тиола, циано, тиазолила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, гидроксифенила, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила-, гидроксикарбонила-, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино; в частности L³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, индолила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, циано, гидроксифенила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, аминокарбонила-, гидроксикарбонила-, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолила или гуанидино;

Het¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het¹необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het² представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het²необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het⁵ и Het⁶, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het⁵и Het⁶необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het⁷ и Het⁸, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het⁷и Het⁸необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het⁹ и Het¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пирролила, азетидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het⁹и Het¹⁰ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹¹необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6-циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹⁶ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁷ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het¹⁷ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁸ и Het¹⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het¹⁸ или Het¹⁹необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het²⁰ и Het²¹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het²⁰ или Het²¹необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het²² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het²³ и Het²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het²³ или Het²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het²⁵, Het²²-карбонила, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het²⁵ и Het²⁶, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het²⁵ и Het²⁶необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het³² и Het³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het³² и Het³³ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где

Z¹ и Z², каждый независимо, представляют собой NR²²;

Y представляет собой

-С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_3-9алкинил-,

-С_3-7алкил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, С_1-4алкилсульфидом, С_1-4алкилсульфоксидом, С_1-4алкилсульфидом или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_3-7алкенил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, С_1-4алкилсульфидом, С_1-4алкилсульфоксидом, С_1-4алкилсульфидом или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_3-7алкинил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, С_1-4алкилсульфидом, С_1-4алкилсульфоксидом, С_1-4алкилсульфидом или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_1-5алкилоксиС_1-5алкил-, -С_1-5алкил-NR⁶-С_1-5алкил-,
-С_1-5алкил-NR⁷-СО-С_1-5алкил-, -С_1-6алкил-CO-NH-, -С_1-6алкил-NH-CO-, -С_1-3алкил-NH-CS-Het⁹-, -С_1-3алкил-NH-СО-Het³-, С_1-2алкил-CO-Het¹⁰-СО-, -Het⁴-СН₂-СО-NH-С_1-3алкил, -С_1-7алкил-СО-, -С_1-6алкил-CO-С_1-6алкил-, -С_1-2алкил-NH-CO-CR⁸R⁹-NH-, -С_1-2алкил-СО-NH-CR²⁰R²¹-СО-, -С_1-2алкил-NH-СО-CR²³R²⁴-NH-СО-, -С_1-2алкил-СО-NH-CR²⁵R²⁶-СО-NH-, -С_1-2алкил-СО-NR¹⁰-С_1-3алкил-СО-, -С_1-2алкил-NR¹¹-СН₂-СО-NH-C_1-3алкил-, -NR¹²-СО-С_1-3алкил-NH-, Het⁵-CO-C_1-2алкил-, -NH-CO-CR²⁷R²⁸-NH-С_1-5алкил-СО-NH-С_1-3алкил-СО-NН-, -С_1-5алкил-NR¹³-СО-C_1-3алкил-NH-, -CO-NH-CR¹⁴R¹⁵-CO-, -Het⁶-CO-Het⁷- или -Het⁸-NH-С_1-3алкил-CO-NH-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С_1-2алкил-, СО, -CO-С_1-2алкил-, NR¹⁶, -NR¹⁶-С_1-2алкил-, -СН₂-,
-CO-NR¹⁷-, -Het²³-, -Het²³-С_1-2алкил-, -O-N=CH- или -C_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С_1-2алкил-, СО, -СО-С_1-2алкил-, NR¹⁸, -NR¹⁸-С_1-2алкил-, -СН₂-,
-CO-NR¹⁹-, -Het²³-, -Het²³-С_1-2алкил-, -O-N=CH- или -С_1-2алкил-;

R¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси, С_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино, Het²⁰, C_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het¹ или С_1-4алкилокси-, или

R⁴ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-, С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид, С_1-4алкилсульфид или С_1-6алкокси-;

R⁷ представляет собой водород, С_1-4алкил-, Het¹³-С_1-4алкил- или С_1-4алкилоксиС_1-4алкил-;

R⁸, R⁹, R²³ и R²⁴, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, С_1-4алкилоксифенилом-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амином-, имидазолилом или гуанидино;

R¹⁰, R¹² и R¹³, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амином-, фенилом или С_1-4алкилокси;

R¹⁴, R¹⁵, R²⁷ и R²⁸, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

R¹⁷ и R¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С_1-4алкил, Het¹⁴, Het¹⁵-C_l_-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

R²⁰, R²¹, R²⁵ и R²⁶, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

Het² представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het² необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het⁷ и Het⁸, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het⁷ и Het⁸необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het⁹ и Het¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het⁹ и Het¹⁰необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹¹необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹³необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹⁴необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя,или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹⁶необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя,или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het²³ и Het²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het²³ или Het²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het²⁵, Het²²-карбонила, С_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-; и

Het²⁵ представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het²⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-.

3. Соединение по п.1, где

Z¹ и Z²представляют собой NH;

Y представляет собой -С_3-9алкил-; -С_3-9алкенил-; -С_3-7алкил-CO-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-; -С_1-5алкилокси-С_1-5алкил-; -С_1-5алкил-NR⁶-С_1-5алкил-; -С_1-5алкил-NR⁷-СО-С_1-5алкил-; -С_1-6алкил-СО-NH-; -С_1-6алкил-NH-СО-; -С_1-3алкил-NH-CS-Het⁹-; -С_1-3алкил-NH-СО-Het³-; С_1-2алкил-СО-Het¹⁰-CO-; -Het⁴-СН₂-СО-NH-С_1-3алкил; -С_1-7алкил-СО-; -С_1-6алкил-СО-С_1-6алкил-; -С_1-2алкил-NH-CO-L¹-NH-; -С_1-2алкил-СО-NH-L³-СО-; -CO-NH-L²-CO-; -С_1-2алкил-NH-СО-L¹-NH-СО-; -С_1-2алкил-NH-СО-L¹-NH-СО-C_1-3алкил-СО-; -С_1-2алкил-СО-NR¹⁰-С_1-3алкил-СО-; -С_1-2алкил-NR¹¹-СН₂-CO-NH-C_1-3алкил-; -NR¹²-СО-С_1-3алкил-NH-; Het⁵-CO-C_1-2алкил-; -С_1-5алкил-СО-NH-С_1-3алкил-СО-NH-; -С_1-5алкил-NR¹³-СО-С_1-3алкил-NH-; -Het⁶-CO-Het⁷-; -Het⁸-NH-С_1-3алкил-СО-NH-; С_1-3алкил-NH-СО-Het³²-CO- или С_1-3алкил-СО-Het³³-СО-NH-;

R¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкокси-, Het²⁰ или

R¹ представляет собой C_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het¹или С_1-4алкилокси-;

R² представляет собой водород, галоген или гидрокси;

R³ представляет собой водород, нитро или циано;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкокси-, Het²¹ или

R⁵ представляет собой C_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het²или С_1-4алкилокси-;

R⁶ представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, С_1-4алкил- или Het¹³-С_1-4алкил-;

R¹⁰, R¹² и R¹³, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С_1-4алкилокси;

R¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹⁷ и R¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С_1-4алкил, Het¹⁴, Het¹⁵-C_1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

L¹ представляет собой C_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амина- или имидазолила;

L² представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или имидазолила;

L³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или имидазолила;

Het¹ и Het², каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные Het¹и Het²необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het⁹ и Het¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пирролила, азетидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het⁹ и Het¹⁰ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или С_1-4алкильными заместителями;

Het¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹¹необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹⁶необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het²⁰ и Het²¹, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил;

Het²² представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С_1-4алкилом или гидрокси;

Het³² и Het³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила или пиперидинила.

4. Соединение по п.1 или 3, где

Z¹ и Z²представляют собой NH;

Y представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкил-NR⁶-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-NR⁷-СО-С_1-5алкил-,
-С_1-6алкил-CO-NH-, -С_1-6алкил-NH-СО-, -С_1-2алкил-СО-Het¹⁰-СО-, -С_1-3алкил-NH-CO-Het³-, -Het⁴-С_1-3алкил-СО-NH-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-NH-CO-L¹-NH-, -NH-CO-L²-NH-, -С_1-2алкил-СО-NH-L³-СО-, -С_1-2алкил-NH-CO-L¹-NH-СО-C_1-3алкил-, -С_1-2алкил-СО-NH-L³-СО-NH-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-NR¹¹-СН₂-СО-NH-С_1-3алкил-, Het⁵-СО-С_1-2алкил-, -С_1-5алкил-СО-NH-С_1-3алкил-CO-NH-, -С_1-5алкил-NR¹³-СО-С_1-3алкил-NH-, -С_1-3алкил-NH-CO-Het³²-CO- или -C_1-3алкил-CO-Het³³-CO-NH-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С_1-2алкил-, -СО-С_1-2алкил-, -NR¹⁶-С_1-2алкил-, -CO-NR¹⁷-, -Het²³-C_1-2алкил- или С_1-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С_1-2алкил-, -СО-C_1-2алкил-, -NR¹⁸-С_1-2алкил-, -CO-NR¹⁹-, -Het²⁴-С_1-2алкил- или -C_1-2алкил-;

R¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Het¹или С_1-4алкилокси-;

R² представляет собой водород или галоген;

R³ представляет собой водород или циано;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или С_1-6алкилокси-, замещенный Het²или С_1-4алкилокси-;

R⁶ представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород;

R¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹³ представляет собой водород;

R¹⁶ и R¹⁸ представляют собой водород, С_1-4алкил или Het¹⁷-С_1-4алкил-;

R¹⁷ и R¹⁹ представляют собой водород;

L¹ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

L² представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

L³ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, метилсульфида, циано, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси, пиридинила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_3-6циклоалкила;

Het¹ представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности Het¹ представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно Het¹ представляет собой морфолинил;

Het² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности Het² представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно Het² представляет собой морфолинил;

Het³ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности Het³представляет собой пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Het⁴ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности Het⁴представляет собой пиперазинил или пиперидинил;

Het⁵ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности Het⁵ представляет собой пиперазинил или пиперидинил, более конкретно Het⁵представляет собой пиперазинил;

Het¹⁰ представляет собой пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил; в частности Het¹⁰ представляет собой пирролидинил, пиперазинил или азетидинил, более конкретно Het¹⁰ представляет собой азетидинил;

Het¹⁷ представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности Het¹⁷ представляет собой морфолинил или пиперазинил;

Het²² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил, где указанный Het²² необязательно замещен С_1-4алкилом; в частности Het²² представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С_1-4алкилом;

Het²³ и Het²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het²³ или Het²⁴ необязательно замещены Het²²-карбонилом;

Het³² и Het³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, в частности Het³² и Het³³, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, более конкретно Het³² и Het³³, каждый независимо, выбраны из морфолинила или пиперидинила.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель X²находится в положении 3', заместитель R¹представляет собой водород или галоген и находится в положении 4', заместитель R²представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X¹ находится в положении 3', заместитель R⁵находится в положении 4' и представляет собой водород или С_1-4алкилокси- и заместитель R⁴ находится в положении 5' структуры формулы (I).

6. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель X²находится в положении 2', заместитель R¹представляет собой водород или галоген и находится в положении 4', заместитель R²представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X¹ находится в положении 3', заместитель R⁵находится в положении 4' и представляет собой водород или С_1-4алкилокси- и заместитель R⁴ находится в положении 5' структуры формулы (I).

7. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.

8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента - эффективное для ингибирования киназы количество соединения по любому из пп.1-6.

10. Соединение, имеющее формулу (I^a)

Рисунок 2

его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Z¹ и Z², каждый независимо, представляют собой NR²²;

Y представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_3-9алкинил-,

-С_1-5алкилокси-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-NR⁶-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-NR⁷-СО-С_1-5алкил-, -С_1-6алкил-CO-NH-, -С_1-6алкил-NH-CO-, -С_1-3алкил-NH-CS-Het⁹-, -C_1-3алкил-NH-CO-Het³-, С_1-2алкил-СО-Het¹⁰-CO-, -Het⁴-CH₂-CO-NH-С_1-3алкил, -С_1-7алкил-СО-, -С_1-6алкил-СО-С_1-6алкил-, -С_1-2алкил-NH-CO-CR⁸R⁹-NH-, -С_1-2алкил-CO-NH-CR²⁰H²¹-CO-, -С_1-2алкил-СО-NR¹⁰-С_1-3алкил-СО-, -С_1-2алкил-NR¹¹-CH₂-CO-NH-C_1-3алкил-, -NR¹²-СО-С_1-3алкил-NH-, Het⁵-СО-С_1-2алкил-, -С_1-5алкил-СО-NH-C_1-3алкил-CO-NH-, -С_1-5алкил-NR¹³-СО-С_1-3алкил-NH-,
-CO-NH-CR¹⁴R¹⁵-CO-, -Het⁶-CO-Het⁷- или –Het⁸-NH-С_1-3алкил-СО-NH-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С_1-2алкил-, СО, -СО-С_1-2алкил-, NR¹⁶, -NR¹⁶-С_1-2алкил-, -СН₂-,
-CO-NR¹⁷-, -Het²³-, -Het²³-С_1-2алкил-, -O-N=CH- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -O-С_1-2алкил-, СО, -CO-C_1-2алкил-, NR¹⁸, -NR¹⁸-C_1-2алкил-, -СН₂-,
-CO-NR¹⁹-, -Het²³-, -Het²³-С_1-2алкил-, -O-N=CH- или -С_1-2алкил-;

R¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, C_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het²⁰, С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het¹или С_1-4алкилокси-, или

R³ представляет собой водород, циано, нитро, С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкокси-, амино-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, С_1-4алкилсульфонила- или фенила;

R⁵ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het²¹, C_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het² или С_1-4алкилокси-, или R⁵ представляет собой С_1-6алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het¹⁹ или галогена;

R⁶ представляет собой водород, С_1-4алкил, Het¹¹, Het¹²-С_1-4алкил-, фенил-С_1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

R⁷ представляет собой водород, С_1-4алкил, Het¹³-С_1-4алкил- или С_1-4алкилоксиС_1-4алкил-;

R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, С_1-4алкилоксифенилом-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

R¹¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или представляет собой моно- или ди(С_1-4алкил)амино-С_1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С_1-4алкилокси;

R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

R¹⁷ и R¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С_1-4алкил, Het¹⁴, Het¹⁵-С_1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

R²⁰ и R²¹, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

Het⁹ и Het¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het⁹и Het¹⁰необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹¹необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹⁶необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁸ и Het¹⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het¹⁸ или Het¹⁹необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het²⁰ и Het²¹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het²⁰ или Het²¹необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het²² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

11. Соединение по п.10, где

Z¹ и Z²представляют собой NH;

Y представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-6алкил-CO-NH-, -С_1-5алкил-NR⁷-СО-С_1-5алкил-, -C_1-3алкил-NH-CO-Het³- или -C_1-2алкил-NR¹¹-СН₂-CO-NH-С_1-3алкил-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -О-С_1-2алкил-, -NR¹⁶-С_1-2алкил-, -Het²³-С_1-2алкил- или -CO-NR¹⁷;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С_1-2алкил-, -NR¹⁸-С_1-2алкил-, -Het²⁴-C_1-2алкил- или -CO-NR¹⁹-;

R¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкокси- или

R¹представляет собой С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het¹или С_1-4алкилокси-;

R² представляет собой водород или галоген;

R³ представляет собой водород или циано;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкокси- или

R⁵представляет собой С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het²или С_1-4алкилокси-;

R⁷ представляет собой водород;

R¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹⁶ и R¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С_1-4алкил или Het¹⁷-С_1-4алкил-;

R¹⁷ представляет собой водород;

R¹⁹ представляет собой водород;

Het³ представляет собой пирролидинил;

Het¹⁷ представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанный Het¹⁷ необязательно замещен С_1-4алкилом;

Het²³ и Het²⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперазинила.

12. Соединение по п.10 или 11, где

Z¹ и Z²представляют собой NH;

Y представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкил-NR⁷-СО-С_1-5алкил-, -С_1-6алкил-NH-СО-, -С_1-3алкил-NH-СО-Het³- или -С_1-2алкил-NR¹¹-СН₂-СО-NH-С_1-3алкил-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -NR¹⁶-С_1-2алкил- или С_1-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -NR¹⁸-С_1-2алкил- или С_1-2алкил;

R¹ представляет собой водород, галоген или С_1-6алкокси-;

R² представляет собой водород или галоген;

R³ представляет собой водород или циано;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой водород, галоген или С_1-6алкокси-;

R⁶ представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород;

R¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹⁶ и R¹⁸ представляют собой водород и

R¹⁷ и R¹⁹ представляют собой водород;

Het³ представляет собой пирролидинил.

13. Применение соединения по любому из пп.10-12 в качестве лекарственного средства.

14. Применение соединения по любому из пп.10-12 для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента - эффективное для ингибирования киназы количество соединения по любому из пп.10-12.

16. Соединение, имеющее формулу (I^b)

Рисунок 3

его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Z¹ и Z²представляют собой NH;

Y представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_3-7алкил-CO-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_1-5алкилоксиС_1-5алкил-, -С_1-5алкил-NR⁶-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-NR⁷-СО-С_1-5алкил-, -С_1-6алкил-CO-NH-, -С_1-6алкил-NH-CO-, -С_1-3алкил-NH-CS-Het⁹-,
-С_1-3алкил-NH-CO-Het³-, -С_1-2алкил-СО-Het¹⁰-СО-, -Het⁴-СН₂-СО-NH-С_1-3алкил-, -С_1-7алкил-СО-, -С_1-6алкил-СО-С_1-6алкил-, -С_1-2алкил-NH-СО-L¹-NH-, -С_1-2алкил-СО-NH-L³-СО-, -CO-NH-L²-CO-, -С_1-2алкил-NH-СО-L¹-NH-СО-, -С_1-2алкил-NH-СО-L¹-NH-СО-С_1-3алкил-СО-, -С_1-2алкил-СО-NR¹⁰-С_1-3алкил-СО-, -С_1-2алкил-NR¹¹-СН₂-СО-NH-C_1-3алкил-, -NR¹²-СО-С_1-3алкил-NH-, Het⁵-СО-С_1-2алкил-, -С_1-5алкил-СО-NH-С_1-3алкил-СО-NH-, -С_1-5алкил-NR¹³-СО-С_1-3алкил-NH-, -Het⁶-CO-Het⁷-, -Het⁸-NH-C_1-3алкил-CO-NH-, -C_1-3алкил-NH-CO-Het³²-CO- или С_1-3алкил-СО-Het³³-CO-NH-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -O-С_1-2алкил-, СО, -СО-С_1-2алкил-, NR¹⁶, -NR¹⁶-С_1-2алкил-, -CO-NR¹⁷-, -Het²³-, -Het²³-С_1-2алкил-, -O-N=CH- или -C_1-2алкил-; в частности X¹представляет собой прямую связь, О, -O-С_1-2алкил-, СО, -СО-С_1-2алкил-, NR¹⁶, -NR¹⁶-С_1-2алкил-, -CO-NR¹⁷-, -Het²³-, -Het²³-С_1-2алкил-, -O-N=CH- или -С_1-2алкил-;

X² представляет собой прямую связь, О, -О-С_1-2алкил-, СО, -СО-С_1-2алкил-, NR¹⁸, -NR¹⁸-C_1-2алкил-, -CO-NR¹⁹-, -Het²⁴-, -Het²⁴-С_1-2алкил-, -O-N=CH- или -С_1-2алкил-; в частности X²представляет собой прямую связь, О, -О-С_1-2алкил-, СО, -CO-С_1-2алкил-, NR¹⁸, -NR¹⁸-С_1-2алкил-, -CO-NR¹⁹-, -Het²⁴-, -Het²⁴-С_1-2алкил-, -O-N=CH- или -С_1-2алкил-;

R¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкокси-, Het²⁰ или

R¹ представляет собой С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het¹или С_1-4алкилокси-; в частности R¹представляет собой водород, галоген или С_1-4алкилокси-;

R² представляет собой водород, галоген или гидрокси; в частности R² представляет собой водород или галоген;

R³ представляет собой водород, нитро или циано; в частности R³ представляет собой водород или циано;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкокси-, Het²¹ или

R⁵ представляет собой C_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het² или С_1-4алкокси-; в частности R⁵ представляет собой водород, галоген или С_1-4алкокси-;

R⁶ представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, С_1-4алкил- или Het¹³-С_1-4алкил-; в частности R⁷ представляет собой водород или Het¹³-С_1-4алкил-;

R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или имидазолилом; в частности R⁷ представляет собой водород, С_1-4алкил- или Het¹³-C_l_-4алкил-; даже более конкретно R⁷представляет собой водород или Het¹³-С_1-4алкил-;

R¹⁰, R¹² и R¹³, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С_1-4алкокси-; в частности R¹³ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹⁶ и R¹⁸, каждый независимо, представляют собой водород, С_1-4алкил, С_1-4алкилоксикарбонил-, Het¹⁶, Het¹⁷-C_1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

R¹⁷ и R¹⁹, каждый независимо, представляют собой водород, С_1-4алкил, Het¹⁴, Het¹⁵-C_1-4алкил- или фенил-С_1-4алкил-;

L¹ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из фенила, тиенила, пиридинила, метилсульфида, гидрокси, тиола, тиазолила, циано, гидроксифенила, полигалогенС_1-4алкилфенила-, С_1-4алкилокси-, С_1-4алкилоксифенила-, аминокарбонила, С_3-6циклоалкила, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или имидазолила;

Het¹ и Het², каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные Het¹и Het²²необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-; в частности Het¹ и Het², каждый независимо, представляют собой морфолинил;

Het³ и Het⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het³ и Het⁴необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или Het²-карбонил заместителями; в частности Het³ и Het⁴, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het³и Het⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;

Het⁹ и Het¹⁰, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пирролила, азетидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het⁹ и Het¹⁰ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или С_1-4алкильными заместителями;

Het¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹¹необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁶ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹⁶необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het²⁰ и Het²¹, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил;

Het²² представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С_1-4алкилом или гидрокси;

Het²³ и Het²⁴, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил, где указанные Het²³ или Het²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het²²-карбонила или С_1-4алкила; в частности Het²³ и Het²⁴, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиридинил, где указанные Het²³ или Het²⁴ необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси или С_1-4алкила;

17. Соединение по п.16, где

Z¹ и Z²представляют собой NH;

Y представляет собой -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкил-NR⁶-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-NR⁷-СО-С_1-5алкил-,
-С_1-6алкил-CO-NH-, -С_1-6алкил-NH-СО-, -С_1-2алкил-СО-Het¹⁰-СО-, -С_1-3алкил-NH-CO-Het³-, -Het⁴-С_1-3алкил-СО-NH-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-NH-СО-L¹-NH-, -NH-CO-L²-NH-, -С_1-2алкил-СО-NH-L³-СО-, -С_1-2алкил-NH-СО-L¹-NH-СО-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-СО-NH-L³-СО-NH-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-NR¹¹-СН₂-СО-NH-С_1-3алкил-, Het⁵-СО-С_1-2алкил-, -С_1-5алкил-СО-NH-С_1-3алкил-CO-NH-, -С_1-5алкил-NR¹³-СО-С_1-3алкил-NH-, -С_1-3алкил-NH-CO-Het³²-CO- или -С_1-3алкил-СО-Het³³-СО-NH-;

X¹ представляет собой прямую связь, О, -O-С_1-2алкил-, -CO-С_1-2алкил-, -NR¹⁶-С_1-2алкил-, -CO-NR¹⁷-, -Het²³-С_1-2алкил- или C_1-2алкил;

X² представляет собой прямую связь, О, -O-С_1-2алкил-, -CO-С_1-2алкил-, -NR¹⁸-С_1-2алкил-, -CO-NR¹⁹-, -Het²⁴-С_1-2алкил- или -С_1-2алкил-;

R¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или C_1-6алкилокси-, замещенный Het¹или С_1-4алкилокси-;

R² представляет собой водород или галоген;

R³ представляет собой водород или циано;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкилокси- или C_1-6алкилокси-, замещенный Het²или С_1-4алкилокси-;

R⁶ представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород;

R¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹³ представляет собой водород;

R¹⁶ и R¹⁸ представляют собой водород, С_1-4алкил или Het¹⁷-С_1-4алкил-; в частности R¹⁶ и R¹⁸ представляют собой водород;

R¹⁷ и R¹⁹ представляют собой водород;

Het¹ представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил;

Het² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил;

Het³ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Het⁴ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Het⁵ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил;

Het¹⁰ представляет собой пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил;

Het¹⁷ представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил;

Het²² представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил, где указанный Het²² необязательно замещен С_1-4алкилом;

Het³² и Het³³, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила.

18. Применение соединения по любому из пп.16, 17 в качестве лекарственного средства.

19. Применение соединения по любому из пп.16, 17 для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.

20. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента - эффективное для ингибирования киназы количество соединения по любому из пп.16, 17.

21. Способ получения соединения по любому из пп.1-6, включающий:

a) аминирование на первой стадии 2,4- или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидина (II) подходящим анилином формулы (III) с получением анилинопиримидина общей формулы (IV),

b) последующее замещение указанного анилинопиримидина следующим анилином общей формулы (V) с получением бис-(анилин)пиримидинов формулы (VI) и

c) удаление защитных групп и замыкание кольца, что приводит к получению соединений по настоящему изобретению

Рисунок 4

22. Промежуточное соединение формулы (VII)

Рисунок 5

их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Х₃ и Х₄, каждый независимо, представляют собой С_1-7алкил, С_3-7алкенил, С_3-7алкинил, где указанные С_1-7алкил, С_3-7алкенил, С_3-7алкинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, С_1-4алкилсульфида, С_1-4алкилсульфоксида, С_1-4алкилсульфонила или С_1-4алкилоксикарбониламино-; или

Х₃ и Х₄, каждый независимо, представляют собой С_1-5алкил-О-С_1-5алкил, С_1-5алкил-NR³⁰-С_1-5алкил, С_1-2алкил-СО-Het¹⁰, Het²³, CR⁸R⁹ или O-С_1-2алкил с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу;

R¹ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, C_1-6алкокси-, C_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het²⁰, C_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het¹или С_1-4алкилокси-, или

R² представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С_1-4алкилоксикарбонил-,
С_1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил-, С_1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкилокси-, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкилсульфид, С_1-4алкилсульфоксид или C_1-6алкокси-;

R⁵ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, формил, C_1-6алкокси-, C_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, Het²¹, C_1-6алкокси-, замещенный галогеном, Het²или и С_1-4алкилокси-, или

R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, С_1-4алкилоксифенилом-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амином-, имидазолилом, циано, полигалогенС_1-4алкилфенилом, С_1-4алкилокси, пиридинилом, С_3-6циклоалкилом или гуанидино;

R³⁰ представляет собой водород, С_1-4алкил, Het¹¹, Het¹²-С_1-4алкил-, фенил-С_1-4алкил-, фенил или моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкилкарбонил, где указанный R³⁰необязательно замещен гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, пиримидинилом или С_1-4алкилокси;

R³³ представляет собой водород, С_1-4алкил, Het¹⁴ или С_1-4алкил, замещенный одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, фенила, Het¹⁵ или С_1-2алкилокси;

Het² представляет собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het²необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het¹⁰ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het¹⁰ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила;

Het¹¹ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het¹¹необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперазинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het¹⁸ и Het¹⁹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het¹⁸ или Het¹⁹необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, -С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het²⁰ и Het²¹, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het²⁰ или Het²¹необязательно замещены амино, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, -С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Het²² представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het²² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-;

Het²³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het²³ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het²⁵, Het²²-карбонила, С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила- или полигидроксиС_1-4алкила-; и

при условии, что указанное промежуточное соединение формулы (VII) является иным, чем 2-[[2-[(3-аминофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]бензойная кислота.

23. Промежуточные соединения по п.22, где

Х₃ и Х₄, каждый независимо, представляют собой С_1-7алкил, С_3-7алкенил, С_1-5алкил-NR³⁰-С_1-5алкил, Het²³, CR⁸R⁹ или О-С_1-2алкил с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу;

R¹ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкилокси или C_1-6алкилокси, замещенный Het¹или С_1-4алкилокси;

R² представляет собой водород или галоген;

R³ представляет собой водород, циано или нитро; в частности водород или циано;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкилокси или C_1-6алкилокси, замещенный Het²или С_1-4алкилокси;

R³⁰ представляет собой водород, С_1-4алкил или Het¹²-С_1-4алкил;

R³³ представляет собой водород, С_1-4алкил или Het¹⁵-С_1-4алкил;

Het¹ представляет собой морфолинил;

Het² представляет собой морфолинил;

Het¹² представляет собой пирролидинил или пиперазинил, где указанный Het¹² необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-; в частности Het¹² представляет собой пирролидинил или пиперазинил;

Het¹⁵ представляет собой пирролидинил или пиперазинил, где указанный Het¹⁵ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидроксиС_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидроксиС_1-4алкила-; в частности Het¹⁵ представляет собой пирролидинил или пиперазинил; и

Het²³ представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, декагидрохинолинила или пиридинила, где указанный Het²³ необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила.

24. Применение промежуточного соединения по любому из пп.22, 23 в синтезе соединения формулы (I).

Текст

Смотреть все

013368 Геном человека охватывает приблизительно 2000 белков, которые используют аденозин 5'трифосфат (АТФ) в том или ином виде, и приблизительно 500 из них кодируют протеинкиназы, то есть протеинтирозин и протеинсерин/треонинкиназы, которые имеют общий каталитический домен, консервативный по последовательности и структуре, который значительно отличается для каждого регулируемого случая катализа. Фосфорилирование субстратов этими ферментами является преобладающим в природе молекулярным путем организации передачи клеточных сигналов и регулирования биохимических процессов в целом. Таким образом, не удивительно, что патологическое фосфорилирование клеточных белков является признаком заболевания, и понятен повышенный интерес к применению ингибиторов киназ в качестве лекарственных средств для терапевтического воздействия при большом числе заболеваний, таких как рак, диабет, воспаление и артрит. Действительно, в последние годы поиск таких агенов привел к созданию и одобрению для медицинского применения первых лекарственных средств, являющихся ингибиторами киназ, таких как герцептин (трастузумаб) и гливек (иматиниба мезилат). Действие герцептина (трастузумаба) направлено против Her2/neu, рецептора тирозинкиназы, количество которого, как было обнаружено, в 100 раз выше у приблизительно 30% пациентов с инвазивным раком молочной железы. В клинических исследованиях было доказано, что герцептин (трастузумаб) обладает противоопухолевой активностью при раке молочной железы (Review by L.K. Shawer et al., "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancertherapy", 2002, Cancer Cell Vol.1, 117), и, таким образом, было доказано его действие в терапии, направленной против рецепторов тирозинкиназы. Другой пример, гливек (иматиниба мезилат), направлен против тирозинкиназы Абельсона (BcR-Ab1), конститутивно активной цитоплазматической тирозинкиназы, присутствующей фактически у всех больных хронической миелогенной лейкемией (CML) и у 1530% взрослых больных острой лимфобластной лейкемией. В клинических испытаниях гливек (иматиниба мезилат) показал высокую эффективность с минимальными побочными эффектами, что привело к одобрению препарата в течение 3 месяцев после подачи заявки. Быстрота прохождения этим средством клинических исследований и нормативного контроля стала показательным примером быстрого создания лекарственых препаратов (Drucker B.J.Lydon N., "Lessons learned from the development of an Ab1 tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia", 2000, J. Clin. Invest. 105, 3). В дополнение к вышеуказанному было показано, что рецептор тирозинкиназы EGF участвует в доброкачественных пролиферативных заболеваниях, таких как псориаз (Elder et al., Science, 1989, 243; 811). Таким образом, было сделано предположение, что ингибиторы рецепторов тирозинкиназы типаEGF могут использоваться при лечении доброкачественных заболеваний с избыточной клеточной пролиферацией, таких как псориаз, доброкачественная гипертрофия простаты, атеросклероз и рестеноз. Следовательно, объектом настоящего изобретения являются новые ингибиторы киназ, которые могут использоваться для производства лекарственных средств, в частности, для производства лекарственных средств для лечения расстройств, связанных с клеточной пролиферацией. Данное изобретение относится к макроциклам, являющимся производными 2,4(4,6)-пиримидинов,формулы (I), у которых обнаружена ингибирующая киназу активность. В частности, было обнаружено,что соединения по настоящему изобретению обладают антипролиферативной активностью и, следовательно, могут быть использованы в способах лечения организма человека или животного, например, для получения лекарственных средств для применения при лечении гиперпролиферативных расстройств,таких как атеросклероз, рестеноз и рак. Данное изобретение относится также к способам получения указанных производных пиримидина, к содержащим их фармацевтическим композициям, и к их применению для получения лекарственных средств, оказывающих антипролиферативное действие. Данное изобретение касается соединений формулы (I) его N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой NR22; в частности, Z1 и Z2 представляют собой NH; в более конкретном случае осуществления Z1 и Z2 находятся в положениях 2,4 или 4,6 пиримидинового кольца;X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR16, -NR16-С 1-2 алкил-,-CO-NR17-, -Het23-, -Het23-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-С 1-2 алкил-,-CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;R3 представляет собой водород, циано, нитро, С 1-4 алкил или С 1-4 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкилокси-, амино-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, С 1-4 алкилсульфонила- или фенила;R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амином, фенилом, Het26 или С 1-4 алкилокси;R11 представляет собой водород, С 1-4 алкил или представляет собой моно- или ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, моно- или ди(С 1-4 алкил) амином или С 1-4 алкилокси;Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het15 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пирролидинила, 2-пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het32 и Het33 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси, С 1-4 алкила, гидрокси-С 1-4 алкила- или полигидрокси-С 1-4 алкила-. Как используется в последующих определениях и здесь и далее,галоген относится к фтору, хлору, брому и иоду; С 1-2 алкил обозначает метил или этил;C1-3 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил и тому подобное; С 1-4 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил,2,2-диметилэтил и тому подобное; С 1-5 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, 1-метилбутил, 2,2 диметилпропил, 2,2-диметилэтил и тому подобное;C1-6 алкил подразумевает включение С 1-5 алкила и его высших гомологов, имеющих 6 атомов углерода, таких как, например, гексил, 1,2-диметилбутил, 2-метилпентил и тому подобное;C1-7 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 7 атомов углерода и подразумевает включение С 1-6 алкила и его высших гомологов, имеющих 7 атомов углерода, таких как, например, 1,2,3-диметилбутил, 1,2-метилпентил и тому подобное; С 1-8 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода и подразумевает включение С 1-7 алкила и его высших гомологов, имеющих 8 атомов углерода, таких как, например, 2,3-диметилгексил, 2,3,4-триметилпентил и тому подобное; С 3-9 алкил обозначает прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 9 атомов углерода, такие как пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и тому подобное; С 2-4 алкенил обозначает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и содержащие от 2 до 4 атомов углерода, такие как, например, винил, 2-пропенил, 3 бутенил, 2-бутенил и тому подобное;-4 013368 С 3-9 алкенил обозначает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и содержащие от 3 до 9 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2 бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3-гексенил и тому подобное; С 2-6 алкинил обозначает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну тройную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2 бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3-гексинил и тому подобное; С 3-6 циклоалкил является родовым понятием для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; С 1-4 алкилокси обозначает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и тому подобное; С 1-6 алкилокси подразумевает включение С 1-4 алкилокси и высших гомологов, таких как метокси,этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и тому подобное; полигидрокси-С 1-4 алкил является родовым понятием для С 1-4 алкила, указанного выше, содержащего два, три или, когда возможно, больше, гидроксизаместителя, такой как, например, трифторметил. Как используется в определениях, данных здесь, термин формил относится к радикалу формулы-СН(=О). Когда X1 представляет собой двухвалентный радикал -O-N=CH-, указанный радикал присоединен атомом углерода к R3, R4, несущим циклический фрагмент соединений формулы (I), и, когда X2 представляет собой двухвалентный радикал -O-N=CH-, указанный радикал присоединен атомом углерода к R1, R2, несущим фенильный фрагмент соединений формулы (I). Гетероциклы, как указано в определениях выше, подразумевают включение всех их возможных изомерных форм, например, пирролил включает также 2 Н-пирролил; триазолил включает 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил; оксадиазолил включает 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил; тиадиазолил включает 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил; пиранил включает 2 Н-пиранил и 4 Н-пиранил. Далее, гетероциклы, как указано в определениях выше и далее, могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) через любой подходящий атом кольца или гетероатом. Поэтому, например, когда гетероцикл представляет собой имидазолил, это может быть 1-имидазолил, 2-имидазолил, 3-имидазолил,4-имидазолил и 5-имидазолил; когда он представляет собой тиазолил, это может быть 2-тиазолил, 4 тиазолил и 5-тиазолил; когда он представляет собой триазолил, это может быть 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4 триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,3,4-триазол-1-ил и 1,3,4-триазол-2-ил; когда он представляет собой бензотиазолил, это может быть 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил и 7 бензотиазолил. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указано в определениях выше, подразумевают формы солей присоединения терапевтически активных нетоксических кислот, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние легко могут быть получены путем обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты,такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоты; серную; азотную; фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как,например, уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную,щавелевую, малоновую, янтарную (т.е. бутандиовую кислоту), малеиновую, фумаровую, малоновую,винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую,цикламиновую, салициловую, п-аминосалициловую, памоевую и тому подобные кислоты. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указано в определениях выше, подразумевают формы солей присоединения терапевтически активных нетоксических оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких солей присоединения оснований являются, например, соли натрия, калия, кальция, а также соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламины, бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамина, аминокислоты, например, аргинин, лизин. С другой стороны, указанные солевые формы могут быть преобразованы путем обработки подходящим основанием или кислотой в форму свободной кислоты или основания. Термин "аддитивная соль", как указано выше, включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Термин "стереохимически изомерные формы", как указано выше, обозначает возможные различные формы изомеров, а также конформаций, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иного, химическое изображение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), или в чистом виде или в виде смеси одного с другим входят в объем настоящего изобретения. Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в виде их таутомерных форм. Такие формы, хотя и не указано прямо в вышеуказанной формуле, также входят в объем настоящего изо-5 013368 бретения.N-Оксидные формы соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Первая группа соединений охватывает такие соединения формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR16, -NR16-С 1-2 алкил-,-CO-NR17-, -Het23-, -Het23-C1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-С 1-2 алкил-,-CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;R4 представляет собой водород или галоген;R7 представляет собой водород, С 1-4 алкил или Het13-С 1-4 алкил-; в частности, R7 представляет собой водород или Het13-С 1-4 алкил-;R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амином- или имидазолилом;R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или С 1-4 алкилокси;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het1 и Het2, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные 1Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2 пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила,где указанные Het3 и Het4 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или Het22-карбонил- заместителями;Het10 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или С 1-4 алкильными заместителями;Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пирролидинила или пиперидинила. Другая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением состоит из таких соединений формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR16, -NH16-С 1-2 алкил-,-CO-NR17-, -Het23-, -Het23-C1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-C1-2 алкил-,-CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;R2 представляет собой водород или галоген;R4 представляет собой водород или галоген;R7 представляет собой водород, С 1-4 алкил- или Het13-С 1-4 алкил-; в частности, R7 представляет собой водород или Het13-С 1-4 алкил-;R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино- или имидазолилом;R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или С 1-4 алкилокси-;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-;R20 и R21, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-;Het1 и Het2, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные 1Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный 11Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанные пирролидинил или пиперидинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилокси С 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанные пирролидинил или пиперидинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиHet15 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het15 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидроксиС 1-4 алкила-, С 1-4 алкилокси С 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидроксиС 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси С 1-4 алкила-;Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил; илиHet23 и Het24, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси или С 1-4 алкила. Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением состоит из таких соединений формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR16-С 1-2 алкил-, -CO-NR17-,23X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-,24R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het1 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het1 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het1 представляет собой морфолинил;Het2 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het2 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het2 представляет собой морфолинил;Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил;Het5 представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности,Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил, более конкретно, Het5 представляет собой пиперазинил;Het17 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het17 представляет собой морфолинил или пиперазинил;Het необязательно замещен С 1-4 алкилом; в частности, Het22 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С 1-4 алкилом; более конкретно, Het22 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом (метил);Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, в частности, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, более конкретно, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила или пиперидинила. Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением состоит из таких соединений формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NH16-С 1-2 алкил-, -CO-NR17-,23-Het -С 1-2 алкил- или С 1-2 алкил; в частности, X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-,-NR16-С 1-2 алкил- или -Het23-С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-,24-Het -С 1-2 алкил- или -С 1-2 алкил; в частности, X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-,-NR18-С 1-2 алкил- или -Het24-С 1-2 алкил-, более конкретно, X2 представляет собой О, -О-С 1-2 алкил-, -NR18 С 1-2 алкил- или -Het24-С 1-2 алкил-;R2 представляет собой водород или галоген; в частности, R2 представляет собой водород;R3 представляет собой водород или циано; в частности, R3 представляет собой водород;R4 представляет собой водород или галоген; в частности, R4 представляет собой водород;R5 представляет собой водород, галоген, С 1-6 алкилокси- или С 1-6 алкилокси-, замещенный Het2 или С 1-4 алкилокси-; в частности, R5 представляет собой водород или С 1-6 алкилокси-; R7 представляет собой водород;Het1 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het1 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het1 представляет собой морфолинил;Het2 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het2 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het2 представляет собой морфолинил;Het представляет собой пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; более конкретно, Het3 представляет собой пиперазинил или пиперидинил;Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил; 5Het5 представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил; в частности,Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил, более конкретно, Het5 представляет собой пиперазинил;Het17 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het17 представляет собой морфолинил или пиперазинил;Het необязательно замещен С 1-4 алкилом; в частности, Het22 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С 1-4 алкилом; более конкретно, Het22 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом;Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила,пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены Het22 карбонилом; в частности, Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены Het2 карбонилом;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, в частности, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, более конкретно, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила или пиперидинила. Другая группа соединений включает такие соединения формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR16-С 1-2 алкил-, -CO-NR17 или -С 1-2 алкил;X2 представляет собой прямую связь, О, -О-Сх-2 алкил-, -СО-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19 или -С 1-2 алкил;R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het3 представляет собой пирролидинил иHet5 представляет собой пиперазинил. Другая группа соединений включает такие соединения формулы (I), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:Z1 и Z2 представляют собой NH; в конкретном случае осуществления Z1 и Z2 находятся в положениях 2,4 или 4,6 пиримидинового кольца;X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR16-Cl-2 алкил-, -CO-NR17-,23X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-,24R2 и R4, каждый независимо, представляют собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к производным 2,4-пиримидина соединений формулы (I), представленных здесь соединениями формулы их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где Y, Z1, Z2, X1, X2, R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как указаны для соединения формулы(I), включая любые ограничения, как указано для различных групп соединений формулы (I), как указано здесь выше. В частности, к тем соединениям формулы (Ia), где действуют одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -NR16-C1-2 алкил-, -Het23-C1-2 алкил- или -CO17NR -; в частности, X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил- или -CO-NR17-;X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -Het24-С 1-2 алкил- или -CO19NR -; в частности, X2 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил- или -CO-NR19-;R1 представляет собой водород, галоген, С 1-6 алкокси-, или R1 представляет собой С 1-6 алкокси, замещенный галогеном, Het1, или С 1-4 алкокси-; в частности, R1 представляет собой водород или галоген;R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил-;Het17 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанный Het17 необязательно замещен С 1-4 алкилом;Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперазинила. Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением включает те соединения формулы (Ia), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -NR16-C1-2 алкил- или С 1-2 алкил;X2 представляет собой прямую связь, О, -NR18-С 1-2 алкил- или С 1-2 алкил;R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het3 представляет собой пирролидинил. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к производным 4,6-пиримидина соединений формулы (I), представленных здесь соединениями формулы их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где Y, Z1, Z2, X1, X2, R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как указаны для соединения формулы(I), включая любые ограничения, как указано для различных групп соединений формулы (I), как указано здесь выше. В частности, к тем соединениям формулы (Ib), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь,- О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR16, -NR16-С 1-2 алкил-,-CO-NR17-, -Het23-, -Het23-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-; в частности, X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR16, -NR16-C1-2 алкил-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-C1-2 алкил-,-CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-; в частности, X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-C1-2 алкил-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;R2 представляет собой водород, галоген или гидрокси; в частности, R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород, нитро или циано; в частности, R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R7 представляет собой водород, С 1-4 алкил- или Het13-С 1-4 алкил-; в частности, R7 представляет собой водород или Het13-С 1-4 алкил-;R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино- или имидазолилом; в частности, R7 представляет собой водород, С 1-4 алкил- или Het13-C1-4 алкил-, более конкретно, R7 представляет собой водород или Het3-С 1-4 алкил-;R10, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или С 1-4 алкокси-; в частности, R13 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het1 и Het2, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил, где указанные 1Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2 пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила,где указанные Het3 и Het4 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или Het22-карбонил- заместителями; в частности, Het3 и Het4, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2-пирролидинонила, хинолинила, изохинолинила, декагидрохинолинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het3 и Het4 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидроксизаместителями;Het10 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более гидрокси или С 1-4 алкильными заместителями;Het11 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het11 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het13 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het20 и Het21, каждый независимо, представляют собой морфолинил или пиридинил;Het22 представляет собой пиперазинил или пиперидинил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом или гидрокси;Het24, каждый независимо, представляют собой пирролидинил, декагидрохинолинил или пиперидинил,где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидрокси или С 1-4 алкила;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пирролидинила или пиперидинила. Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением включает те соединения формулы (Ib), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR16-С 1-2 алкил-, -CO-NR17-,3-Het -С 1-2 алкил- или С 1-2 алкил; в частности, X1 представляет собой прямую связь, О, -О-С 1-2 алкил-, -CO- 15013368 С 1-2 алкил-, -NR16-С 1-2 алкил-, -CO-NR17- или С 1-2 алкил;X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -CO-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-,24-Het -С 1-2 алкил- или -С 1-2 алкил-; в частности, X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-,-CO-С 1-2 алкил-, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19- или -С 1-2 алкил;R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het1 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het1 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het1 представляет собой морфолинил;Het2 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het2 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het2 представляет собой морфолинил;Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил;Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил; более конкретно, Het5 представляет собой пиперазинил;Het17 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het17 представляет собой морфолинил или пиперазинил;Het необязательно замещен С 1-4 алкилом; в частности, Het22 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С 1-4 алкилом; более конкретно, Het22 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный C1-4 алкилом;Het32 и Het33, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из морфолинила,пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила; в частности, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила, пиперазинила или пиперидинила, более конкретно, Het32 и Het33, каждый независимо, выбраны из морфолинила или пиперидинила. Следующая группа соединений в соответствии с настоящим изобретением включает те соединения формулы (I), где применимо одно или несколько из следующих ограничений:R2 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород или циано;R4 представляет собой водород или галоген;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил;Het1 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het1 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het1 представляет собой морфолинил;Het2 представляет собой морфолинил, оксазолил, изоксазолил или пиперазинил; в частности, Het2 представляет собой морфолинил или пиперазинил; более конкретно, Het2 представляет собой морфолинил;Het представляет собой пиперазинил или пиперидинил; более конкретно, Het5 представляет собой пиперазинил;Het необязательно замещен С 1-4 алкилом; в частности, Het22 представляет собой морфолинил или пиперазинил, где указанные морфолинил или пиперазинил необязательно замещены С 1-4 алкилом; более конкретно, Het22 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом;Het23 и Het24, каждый независимо, представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила,пиперазинила или пиперидинила, где указанные Het23 или Het24 необязательно замещены Het22 карбонилом; в частности, Het23 и Het24 представляют собой пирролидинил. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) выбраны из группы, включающей 24-хлор-15,16,18,19,21-пентагидро-11-метокси-1 Н,7 Н-6,2:12,8-диметено-13,1,3,5,7,16,19-бензоксагексаазациклотрикозин-17,20(14 Н)-дион,25-хлор-1,14,15,16,17,19,20,22-октагидро-11-метокси-19-(2-метилпропил)-(19S)-6,2:12,8-диметено 7 Н-13,1,3,5,7,17,20-бензоксагексаазациклотетракозин-18,21-дион,23-бром-14,15,16,17,18,19-гексагидро-11-метокси-1 Н,7 Н-2,6:12,8-диметено-13,20,1,3,5,7-бензодиоксатетраазациклодокозин,23-бром-14,15,16,17,18,19-гексагидро-10-метокси-1 Н,7 Н-6,2:8,12-диметено-13,20,1,3,5,7-бензодиоксатетраазациклодокозин,22-бром-15,16,17,18-тетрагидро-11-метокси-1 Н,7 Н-2,6:12,8-диметено-14 Н-13,19,1,3,5,7-бензодиоксатетраазациклогенейкозин,23-хлор-14,15,16,17,18,19-гексагидро-11-метокси-1 Н,7 Н-6,2:8,12-диметено-13,20,1,3,5,7,17-бензодиоксапентаазациклодокозин,25-хлор-1,14,15,16,17,19,20,22-октагидро-11-метокси-19,19-диметил-6,2:8,12-диметено-7 Н-13,1,3,5,7,17,20-бензоксагексаазациклотетракозин-18,21-дион,24-хлор-15,16,18,19,21-пентагидро-18,18-диметил-11-[3-(4-морфолинил)пропокси]-1 Н,7 Н-6,2:8,12 диметено-13,1,3,5,7,16,19-бензоксагексаазациклотрикозин-17,20(14 Н)-дион,24-хлор-15,16,18,19,21-пентагидро-11-[3-(4-морфолинил)пропокси]-1 Н,7 Н-6,2:8,12-диметено-13,1,3,5,7,16,19-бензоксагексаазациклотрикозин-17,20(14 Н)-дион,16-оксо-14,21-диокса-2,4,8,17,28-пентаазатетрацикло[20.3.1.13,7.19,13]октакоза-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-нонаен-6-карбонитрил,14,19-диокса-2,4,8,26-тетраазатетрацикло[18.3.1.13,7.19,13]гексакоза-1(24),3,5,7(26),9,11,- 17013368 13(25),20,22-нонаен-6-карбонитрил,14,21-диокса-2,4,8,18,28-пентаазатетрацикло[20.3.1.13,7.19,13]октакоза-1(26),3,5,7(28),9,11,13(28),23,25-нонаен-20-он,23-хлор-1,14,15,16,17,18,19,20-октагидро-11-метокси-19-метил-17-оксо-12,8-метено-6,2-нитрило 7 Н-13,1,5,7,16,19-бензоксапентаазациклодокозин-3-карбонитрил,24-хлор-14,15,16,17,18,19,20,21-октагидро-11-метокси-20-метил-18-оксо-1 Н,7 Н-12,8-метено-6,2 нитрило-13,1,5,7,17,20-бензоксапентаазациклотрикозин-3-карбонитрил. Другой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), где -X1- или -X2 представляет собой -О-; такие соединения формулы (I), где -X1- представляет собой -С 1-2 алкил-NR16-; такие соединения формулы (I), где -X2- представляет собой -С 1-2 алкил-NR17-; такие соединения формулы (I), где -X1- представляет собой либо прямую связь, -О-, -O-C1-2 алкил-,либо -NR16-С 1-2 алкил-, и где -X2- представляет собой либо -О-, -О-C1-2 алкил-, -NR17-С 1-2 алкил, либо-Het24-С 1-2 алкил-; такие соединения формулы (I), где -X1- представляет собой -О- или -NR16-С 1-2 алкил- и где -X2 представляет собой -NR17-С 1-2 алкил или -Het24-С 1-2 алкил-; такие соединения формулы (I), где -X1- представляет собой -CO-NR17-, в частности, CO-NH; такие соединения формулы (I), где -X2- представляет собой -CO-NR18-, в частности, CO-NH; такие соединения формулы (I), где R1 представляют собой фтор и R2 представляет собой Cl; такие соединения формулы (I), где R2 представляет собой Cl; такие соединения формулы (I), где R2 представляет собой водород; такие соединения формулы (I), где R1 представляет собой хлор или фтор; такие соединения формулы (I), где R5 представляет собой водород или С 1-4 алкилокси-; такие соединения формулы (I), где R5 представляет собой С 1-4 алкилокси-, в частности метокси; такие соединения формулы (I), где R4 представляет собой водород; такие соединения формулы (I), где Y представляет собой С 3-9 алкил и R1 и R2, каждый независимо,представляют собой -O- или CO-NH; такие соединения формулы (I), где Y представляет собой -С 1-5 алкил-NR7-СО-С 1-5 алкил, -С 1-2 алкилNH-CO-L1-NH-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-CO-, -С 1-2 алкил-NH-CO-L1-NH-CO-, -С 1-2 алкил-NH-СО-L1-NH-СОC1-3 алкил-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-CO-NH-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-CO-NH-C1-3 алкил-, -CO-NH-L2-CO- или-NH-CO-L2-NH-; такие соединения формулы (I), где Y представляет собой -С 1-5 алкил-NR7-СО-С 1-5 алкил-, -С 1-2 алкилСО-NH-L3-СО-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-СО-NH-С 1-3 алкил-, -С 1-3 алкил-СО-Het28-СО-NH-, -С 1-6 алкил-CONH-, -С 1-2 алкил-СО-Het10-СО-, -C1-3 алкил-NH-CO-Het27-CO- или -Het4-С 1-3 алкил-СО-NH-С 1-3 алкил-; такие соединения формулы (I), где Y представляет собой С 1-5 алкил-NR7-СО-С 1-5 алкил, -С 1-2 алкил-NH-CO-L1-NH-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-CO-, -С 1-2 алкил-NHCO-L1-NH-CO-, -С 1-2 алкил-NH-СО-L1-NH-СО-С 1-3 алкил-, -С 1-2 алкил-СО-NH-L3-СО-NH-, -С 1-2 алкил-СОNH-L3-СО-NH-С 1-3-алкил-, -CO-NH-L2-CO-, -NH-CO-L2-NH-, -C1-3 алкил-СО-Het28-CO-NH-, -С 1-6 алкилCO-NH-, -С 1-2 алкил-CO-Het10-CO-, -С 1-3 алкил-NH-СО-Het27-CO- или -Het4-С 1-3 алкил-СО-NH-CO-C1-3 алкил-. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения заместитель X2 находится в положении 3', заместитель R1 представляет собой водород или галоген и находится в положении 4', заместитель R2 представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X1 находится в положении 3', заместитель R5 находится в положении 4' и представляет собой водород или С 1-4 алкилокси-, и заместитель R4 находится в положении 5' структуры формулы (I). Альтернативно, заместитель X2 находится в положении 2', заместитель R1 представляет собой водород или галоген и находится в положении А', заместитель R2 представляет собой галоген и находится в положении 5', заместитель X1 находится в положении 3', заместитель R5 находится в положении 4' и представляет собой водород или С 1-4 алкилокси-, и заместитель R4 находится в положении 5' структуры формулы (I). Соединения по данному изобретению могут быть получены любым из различных обычных способов синтеза, широко используемых специалистами в данной области органической химии, и включают как жидкофазные, так и твердофазные химические методы. Указанные обычные способы синтеза, например, описаны в следующих литературных ссылках; "Heterocyclic Compounds".ю Vol. 24 (part 4), p. 261-304 Fused pyrimidines, Wiley Interscience; Chem. Pharm. Bull., Vol. 41(2) 362-368 (1993); J. Chem. Soc,Perkin Trans. 1, 2001, 130-137. Коротко говоря, на первой стадии 2,4 или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидин(II) аминируют подходящим анилином формулы (III) с получением анилинопиримидина общей формулы(IV). На второй стадии этот анилинопиримидин затем замещают следующим анилином общей формулы(V), что приводит к получению бис(анилин)пиримидинов формулы (VI). Удаление защитных групп и- 18013368 замыкание кольца приводит к получению соединения по настоящему изобретению. где Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой С 1-7 алкил, С 3-7 алкенил или С 3-7 алкинил, где указанные С 3-7 алкенил, С 3-7 алкинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, аминосульфонила, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминосульфонила, С 1-4 алкилсульфида, С 1-4 алкилсульфоксида, С 1-4 алкилсульфонила и С 1-4 алкилоксикарбониламино; или Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой Het', Het'-CO, Het'-С 1-5 алкил, CR8R9-NH, CR8R9-NH-CO, CR20R21-CO, CR20R21-CO-NH, СО-С 1-3 алкил, NH-CO-С 1-3 алкил, C1-3 алкил-NR11-CH2, СН 2-СО-NH-С 1-3 алкил или С 1-3 алкил-NH, где R8, R9, R11, R20 и R21 имеют значения, указанные для соединений формулы (I) выше, и где Het' представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидинил, 2-пирролидинил, хинолинил, изохинолинил, декагидрохинолинил,пиперазинил или пиперидинил, где указанный Het' необязательно замещен одним или, когда возможно,двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, Het22-карбонила, С 1-4 алкила, гидрокси-С 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила, где Het22 имеет значения, указанные для соединений формулы (I).P1 и Р 2, каждый независимо, представляют собой необязательно защищенные функциональные группы, такие как, например, первичный или вторичный амин, гидрокси, гидроксикарбонил или галоген(Cl, Br или I), которые в процессе проведения реакции дают вместе с Y1, соответственно, Y2 заместитель,к которому они присоединены, двухвалентный радикал Y, как указано для соединений формулы (I) выше. Анилиновые производные формулы (III) или (V) являются либо известными структурами, либо полученными обычными способами синтеза, широко используемыми специалистами в данной области органической химии, в частности, исходя из соответствующих нитробензальдегидов или нитрофенолов. См., например, общие схемы синтеза 6-12 далее. В случае твердофазных процессов, соединения по настоящему изобретению обычно получают в соответствии со схемой 1. На первой стадии полистирол с функциональной формильной группой, такой как, например, 2-(3,5 диметокси-4-формилфенокси)этоксиметил полистирол (1), аминируют с помощью подходящего Восзащищенного аминоанилина формулы (А) способом восстановительного аминирования в известных в данной области условиях, таких как, например, используя NaBH4 и титан (IV)изопропоксид в качестве восстанавливающих агентов в CH2Cl2/CH3COOH 1% или ДМФ/СН 3 СООН 1% в качестве растворителя. Эту реакцию обычно осуществляют в течение ночи при комнатной температуре. Полученный таким образом вторичный амин (2) последовательно конденсируют с 2,4 или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидином путем перемешивания реагентов в подходящем растворителе, таком как пропанол или 1-бутанол при повышенной температуре (при 60-90 С) в течение около 40 ч в присутствии N-этил-N-(1-метилэтил)-2 пропанамина (DIPEA). Для получения бис(анилино)пиримидиновой структуры по настоящему изобретению промежуточную смолу (3) подвергают далее взаимодействию с подходящим сложным эфиром анилина (В), используя катализируемую Pd/BINAP реакцию аминирования, а именно, обычно осуществляемую в толуоле или диоксане в качестве растворителя, используя Pd2(dba)3 или Pd(OAc)2 в качестве предварительного катализатора при соотношении BINAP и Pd в области 5,0-1,0, необязательно, в присутствии слабого основания, такого как, например, Cs2CO3. Эту реакцию осуществляют в атмосфере N2 и при встряхивании в течение 10-20 ч при температуре в интервале от 65 до 110 С. Удаление защитных групп приводит к получению промежуточных соединений 4 или 4', которые после замыкания кольца дают соединения формулы Ii или наращиваются далее с помощью Восзащищенных аминокислот (С) с получением соединений формулы Iii. где Х 3 и Х 4, каждый независимо, представляют собой прямую связь, С 1-7 алкил, С 3-7 алкенил, С 3-7 алкинил, С 1-5 алкил-O-С 1-5 алкил, С 1-5 алкил-NR30-С 1-5 алкил, Cl-2 алкил-CO-Het10, Het23, О-С 1-2 алкил или CR8R9; где Het10, Het23, R8 и R9 имеют значения, указанные для соединений формулы (I) выше. Где Y3 представляет собой Het6-CO-Het7, С 1-6 алкил, С 1-6 алкил-СО-NH-С 1-6 алкил или CR31R32; где R31 и R32, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом,метилсульфидом, гидроксилом, тиолом, гидроксифенилом, С 1-4 алкилоксифенилом, аминокарбонилом,гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амином, имидазолилом или гуанидино; и где Het6 иHet7 имеют значения, указанные для соединений формулы (I) выше. Где R30 представляет собой водород,С 1-4 алкил, Het11, Het12-С 1-4 алкил, фенил-С 1-4 алкил, фенил или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С 1-4 алкилкарбонил, где указанный R30 необязательно замещен гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино,пиримидинилом или С 1-4 алкилокси. Где R33 представляет собой водород, С 1-4 алкил, Het14 или С 1-4 алкил,замещенный одним или, когда возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси,представляет собой 2 амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, фенила, Het15 или С 1-2 алкилокси, и где(3,5-диметокси-4-формилфенокси)этоксиметилполистирол (1). В случае жидкофазных процессов, соединения по настоящему изобретению обычно получают в соответствии со схемой 2. где Х 3 и Х 4, каждый независимо, представляют собой прямую связь, С 1-7 алкил, С 3-7 алкенил, С 3-7 алкинил, С 1-5 алкил-О-С 1-5 алкил, C1-5 алкил-NR30-С 1-5 алкил, Cl-2 алкил-CO-Het10-Het23, O-С 1-2 алкил или CR8R9; где Het10, Het23, R8 и R9 имеют значения, указанные для соединений формулы (I). Где Y3 представляет собой Het6-CO-Het7, C1-6 алкил, С 1-6 алкил-СО-NH-С 1-6 алкил или CR31R32; где R31 и R32, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидроксилом, тиолом, гидроксифенилом, С 1-4 алкилоксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амином, имидазолилом или гуанидино; и где Het6 и Het7 имеют значения, указанные для соединений формулы (I). Где R30 представляет собой водород, С 1-4 алкил,Het11, Het12-С 1-4 алкил, фенил-С 1-4 алкил, фенил или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С 1-4 алкилкарбонил, где указанный R30 необязательно замещен гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, пиримидинилом или С 1-4 алкилокси. Где R33 представляет собой водород, С 1-4 алкил, Het14 или С 1-4 алкил, замещенный одним или, когда возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, фенила, Het15 или С 1-2 алкилокси. В первой реакции замещения Вос-защищенный аминоанилин (III) конденсируют с 2,4- или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидином (II) путем перемешивания, например, реагентов в подходящем растворителе,таком как пропанол или 1-бутанол, при повышенной температуре (при 60-90 С) в течение около 40 ч в присутствии N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамина (DIPEA), получая анилинопиримидины общей формулы IV. Во второй реакции замещения в сравнимых реакционных условиях указанное промежуточное соединение (IV) конденсируют со сложным эфиром анилина общей формулы (V), получая бис(анилино) пиримидин формулы (VI). Удаление защитных групп приводит к получению промежуточных соединений формулы VII, которые после замыкания кольца дают соединения формулы Ii. Последующее наращивание амина до VII с помощью Вос-защищенных аминокислот в известных в данной области условиях, см., например, синтез промежуточного соединения 36 в примере А 10 с, приводит после удаления защитных групп и замыкания кольца к соединению формулы Iii. Замыкание кольца обычно осуществляют в присутствии конденсирующего реагента, такого как, например, 1,3-дициклогексилкарбодиимид(DCC), N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), POCl3, TiCl4, сульфохлоридфторид (SO2ClF) или 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (HOBt). Как проиллюстрировано далее в экспериментальной части описания, конкретная группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I), где -X1- и -X2- представляют собой -С=O-NR17- и-C=O-NR19-, соответственно, далее указанные как соединения формулы (I'), которые обычно получают,используя следующую схему синтеза (схема 3). Что касается общей схемы синтеза (схема 2) выше, в первой реакции замещения сложный эфир анилина (V) конденсируют с 2,4-или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидином путем перемешивания, например,реагентов в подходящем растворителе, таком как пропанол или 1-бутанол, при повышенной температуре(при 60-90 С) в течение около 40 ч в присутствии N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамина (DIPEA), получая анилинопиримидины общей формулы VIII. Во второй реакции замещения аминобензойную кисло- 21013368 ту (IX) присоединяют к анилинопиримидину формулы VIII в известных в данной области условиях, таких как, например, используя хлористо-водородную кислоту (6 н) в изопропаноле в качестве растворителя и перемешивая в течение 1-3 ч при повышенной температуре в интервале 110-170 С, с получением бис(анилино)пиримидинов, промежуточных соединений формулы X. Для получения диамидного линкера в целевых соединениях, указанный бис(анилин)пиримидин последовательно наращивают путем амидирования подходящим Вос-защищенным диамином, используя обычные конденсирующие реагенты,такие как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), POCl3, TiCl4, сульфохлоридфторид (SO2ClF) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (HOBt). Удаление защитных групп и замыкание кольца путем макролактамизации (см. выше) дает соединения в соответствии с изобретением. Схема 3 где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R17 и R19 имеют такие значения, как для формулы (I). Альтернативный путь синтеза соединений по настоящему изобретению, в частности, 2,4-бис(анилин)-5-цианопиримидин производных формулы I', выше, включает применение 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрила вместо 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила в качестве элемента структуры(схема 4). Этот элемент структуры позволяет осуществлять избирательное введение одного анилина в 4 положение. Второй анилин затем может быть введен после окисления атома серы. Ввиду известной чувствительности нитрильной функциональной группы к гидролизу, предпочтительным является трет-Bu сложный эфир, который может быть подвергнут удалению защитных групп в безводных условиях. Схема 4- 22013368 где Х 3, Х 4 и Y3 имеют значения, указанные для схем 1 и 2 выше, и где R1, R2, R4, R5 и R10 имеют значения, указанные для соединений формулы (I). Что касается общей схемы синтеза (схема 4) выше, в первой реакции замещения сложный эфир анилина (V) конденсируют с 4-хлор-2-метилсульфидпиримидин-5-карбонитрилом (II') путем перемешивания, например, реагентов в подходящем растворителе, таком как пропанол или 1-бутанол, при повышенной температуре (при 60-90 С) в течение около 40 ч в присутствии N-этил-N-(1-метилэтил)-2 пропанамина (DIPEA), получая анилинопиримидины общей формулы XI. Второй Вос-защищенный аминоанилин (III) вводят во 2-положение после окисления атома серы XI. Это окисление обычно осуществляют с м-хлорпербензойной кислотой в CH2Cl2 (DCM) или CH2Cl-CH2Cl (DCE) в известных в данной области условиях, как показано в примерах в разделе "примеры синтеза" далее. Удаление защитных групп и замыкание кольца путем макролактамизации (см. выше) дает соединения в соответствии с изобретением. Для синтеза таких соединений формулы (I), где Y представляет собой Het5-СО-С 1-2 алкил или Het6CO-Het7, указанных далее как соединения формулы I", обычно применяется следующая схема синтеза представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила,(схема 5). Как здесь используется 2-пирролидиноила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенных одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из гидроксила, С 1-4 алкила, гидроксил-С 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила. Х 5 и Х 4 представляют собой прямую связь, -O-, -О-С 1-6 алкил-, C1-2 алкил,Het7-С 1-2 алкил-, C1-4 алкил-NR16-С 1-2 алкил или C1-2 алкил-Het7-C1-2 алкил; Y4 представляет собой C1-6 алкил-,С 1-6 алкил-CO-NH-С 1-4 алкил или CR8R9; где Het7, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 и R16 имеют значения, указанпредставляет собой 2-(3,5-диметокси-4-формилфенокси)этокные для соединений формулы (I) и где симетил полистирол (1). Эта реакционная схема отличается от общей схемы твердофазной реакции 1 тем, что на первой стадии полистирол с формильными функциональными группами, такой как, например, 2-(3,5-диметокси-4 формилфенокси)этоксиметил полистирол (1) аминируют подходящим Boc-защищенным анилином формулы (А) путем восстановительного аминирования. Что касается схемы 1, следующие стадии включают сначала присоединение подходящего 2,4 или 4,6-ди-I или ди-Cl-пиримидина с последующим замещением подходящим сложным эфиром анилина (В) с получением бис(анилин)пиримидиновой структуры по настоящему изобретению. Удаление защитных групп и необязательное наращивание после замыкания кольца приводит к получению соединений формулы (Ii") и (Iii") соответственно. Схема 5- 23013368 Для тех соединений, где X1 или X2 представляют собой -O-, подходящие Вос-защищенные аминоанилины (IIIa) обычно получают путем алкилирования из известных нитрофенолов (XII), с последующим гидрированием нитрогруппы Вос-защищенного аминоалкилгалогенида, используя известные в данной области методы (схема 6). Схема 6 как используется в схеме 6, Ri представляет собой либо R1, либо R5, как указано для соединений формулы (I) выше, и Rii представляет собой либо R2, либо R4, как указано для соединения формулы (I) выше. Для тех соединений, где X1 или X2 представляют собой NR12-С 1-2 алкил-, подходящие сложные эфиры анилина формулы (Vb) обычно получают из известных нитробензальдегидов (XIII) и амина (XIV) путем восстановительного аминирования в обычных условиях (схема 7), например, используя NaBH4 и титан(IV)изопропоксид в качестве восстанавливающих агентов, в этаноле в качестве растворителя, получая на первой стадии нитробензиламины формулы (XV). Последующее гидрирование нитрогруппы приводит к получению промежуточных соединений по настоящему изобретению. Схема 7 как используется в схеме 7, Ri представляет собой либо R1, либо R5, как указано для соединений формулы (I) выше, и Rii представляет собой либо R2, либо R4, как указано для соединения формулы (I) выше. Альтернативно, для тех соединений (I), где X1 или X2 представляют собой -O-, подходящие замещенные анилины формулы (IIIa) обычно получают из коммерчески доступных нитрофенолов (XVI) и ,защищенных галогенированных спиртов (XVII) в щелочных условиях в реакционно-инертном растворителе, например, используя диметилацетамид (DMA) в присутствии K2CO3. Полученное нитрофенилпроизводное (XVIII) последовательно восстанавливают в соответствии с обычными условиями, например,используя железо/уксусную кислоту, с получением замещенных анилинов формулы (IIIa) (схема 8). Схема 8V представляет собой защитную группу, такую как, например, метилкарбонил;Ri представляет собой либо R1, либо R5, как указано для соединений формулы (I) выше и R11 представляет собой либо R2, либо R4, как указано для соединений формулы (I) выше. Для тех соединений формулы (I), где X1 или X2 представляют собой NR16-С 1-2 алкил- или -NR18-С 1-2 алкил-, соответственно, подходящие замещенные анилины формулы (IIIb) обычно получают из коммерчески доступных 2-нитробензальдегидов (XIII) и аминозамещенных спиртов (XIX) путем восстановительного аминирования в обычных условиях, например, используя NaBH4 и титан(IV)изопропоксид в качестве восстанавливающих агентов, в этаноле в качестве растворителя, получая на первой стадии нитробензиламины формулы (XX). Затем первичный свободный спирт защищают, используя известные в данной области методы, например, используя реакцию этерификации с уксусным ангидридом в присутствии пиридина. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XXI) последовательно восстанавливают в соответствии с обычными условиями, например, используя железо/уксусную кислоту с получением замещенных анилинов формулы (IIIb) (схема 9).V представляет собой защитную группу, такую как, например, метилкарбонил;Ri представляет собой либо R1, либо R5, как указано для соединений формулы (I) выше и Rii представляет собой либо R2, либо R4, как указано для соединений формулы (I) выше. Для тех соединений формулы (I), где X1 или X2 представляют собой -O-N=CH-, подходящие замещенные анилины формулы (IIIc) обычно получают в соответствии со схемой реакции 10. На первой стадии известные 2-нитробензальдегиды (XIII) преобразуют в соответствующий оксим(XXII), используя, например, известную в данной области реакцию конденсации с гидроксиламином. Следующий указанный оксим формулы XXII подвергают взаимодействию с галогенированным алкилацетатом в щелочных условиях, например, используя K2CO3 в ДМСО, с последующим восстановлением нитрогруппы, например, с железом/уксусной кислотой, с получением подходящего замещенного анилина формулы (IIIc). Схема 10X представляет собой галоген, такой как, например, Cl, Br и I,Ri представляет собой либо R1, либо R5, как указано для соединений формулы (I) выше, и Rii представляет собой либо R2, либо R4, как указано для соединений формулы (I) выше. Для тех соединений, где X1 представляет собой -О-, X2 представляет собой прямую связь и Y представляет собой С 1-6 алкил-NH-СО-, подходящие замещенные анилины формулы (IIId) обычно получают в соответствии со схемой реакции 11. На первой стадии известные 2-нитробензойные кислоты (XXIII) амидируют до промежуточных соединений формулы (XXIV) в известных в данной области условиях, например, используя гидроксилированный амин формулы (XIX'), который добавляют по каплям к смеси (XXIII) в CH2Cl2 в присутствии 1,1'-карбонилбис-1 Н-имидазола. Затем первичный свободный спирт защищают, используя известные в данной области методы, например, используя реакцию этерификации с помощью уксусного ангидрида в присутствии пиридина. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XXV) затем восстанавливают в соответствии с обычными условиями, например, используя железо/уксусную кислоту,с получением замещенных анилинов формулы (IIId). Схема 11V представляет собой защитную группу, такую как, например, метилкарбонил. Для тех соединений, где X2 представляет собой прямую связь, подходящие замещенные анилины- 25013368 формулы (IIIc) обычно получают в соответствии со схемой реакции 12. На первой стадии известные 2 нитробензальдегиды (XIII) алкенируют до промежуточных соединений формулы (XXVII) в известных в данной области условиях, например, используя реакцию Виттига (Wittig) с подходящей солью фосфония формулы (XXVI). После этерификации свободной карбоновой кислоты в обычных условиях, например,используя этанол в кислотных условиях, восстанавливают промежуточное соединение формулы(XXVIII) с получением желаемых замещенных анилинов формулы (IIIe). Схема 12 Более конкретные примеры синтеза соединений формулы (I) проиллюстрированы в примерах далее. Когда необходимо или желательно, могут быть осуществлены любая одна или несколько из следующих далее стадий в любом порядке:(ii) преобразование соединения формулы (I) или его защищенной формы в следующее соединение формулы (I) или его защищенную форму;(iii) преобразование соединение формулы (I) или его защищенной формы в его N-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или их защищенную форму;(iv) преобразование N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;(v) преобразование N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой N-оксид, фармацевтически приемлемую соль добавления четвертичного амина или сольват соединения формулы (I) или его защищенную форму;(vi) где соединение формулы (I) получают в виде смеси (R) и (S) энантиомеров, разделяя эту смесь для получения желаемого энантиомера. Соединения формулы (I), их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимические изомерные формы могут быть преобразованы в другие соединения в соответствии с изобретением, используя методы, известные в данной области. Специалистам в данной области понятно, что в способах, описанных выше, может понадобиться защитить функциональные группы промежуточного соединения с помощью защитных групп. Функциональные группы, которые желательно защитить, включают гидрокси, амино и группы карбоновой кислоты. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилильные группы(например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для амино включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для группы карбоновой кислоты включают C1-6 алкил или группы бензильных сложных эфиров. Защита и удаление защитных групп у функциональных групп может иметь место до или после проведения реакционной стадии. Применение защитных групп полно описано в обзоре "Protective Groups inOrganic Synthesis" 2nd edition, T. W. GreeneP. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991). Кроме того, N-атомы в соединениях формулы (I) могут быть метилированы известными в данной области способами, используя СН 3-I в подходящем растворителе, таком как, например, 2-пропанон, тетрагидрофуран или диметилформамид. Соединения формулы (I) могут быть также преобразованы одно в другое в соответствии с известными в данной области способами, предназначенными для преобразования функциональных групп, некоторые примеры представлены далее. Соединения формулы (I) также могут быть преобразованы в соответствующие N-оксидные формы,следуя известным в данной области способам преобразования тривалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления обычно могут проводить путем взаимодействия исходного продукта формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, перок- 26013368 сид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, пероксибензойная кислота или галогензамещенная пероксибензойная кислота, например,3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутил-гидропероксид. Подходящими растворителями являются,например, вода, низшие алканолы, например, этанол и тому подобное, углеводороды, например, толуол,кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей. Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрический атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены, следуя известным в данной области способам. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами,такими как избирательная кристаллизация или хроматографическими методами, например, противоточная распределительная жидкостная хроматография, и тому подобные способы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала путем преобразования указанных рацемических смесей с помощью подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическое разделение указанных смесей диастереомерных солей или соединений путем, например, избирательной кристаллизации или хроматографическими методами,например, жидкостной хроматографией и тому подобными способами; и в заключение преобразование указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимические изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных продуктов, при условии, что промежуточные реакции протекают стереоселективно. Альтернативный метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Некоторые промежуточные соединения и исходные продукты, используемые в реакционных способах, указанных выше, представляют собой известные соединения и могут быть коммерчески доступными, или могут быть получены в соответствии с известными в данной области способами. Однако в синтезе соединений формулы (I) настоящее изобретение относится далее к получению: а) промежуточных соединений формулы (III) их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, гдеV представляет собой водород или защитную группу, предпочтительно, выбранную из группы, состоящей из метилкарбонила, трет-бутила, метила, этила, бензила или триалкилсилила;W представляет собой водород или защитную группу, предпочтительно, выбранную из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила или бензилоксикарбонила;-Het6-CO-, Het8-NH-С 1-3 алкил-СО-NH-; Х 2 представляет собой прямую связь, -O-С 1-2 алкил- с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -ON=CH- или -С 1-2 алкил-;R13 каждый представляет собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, фенилом или С 1-4 алкилокси;R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом,гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;Het16 представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;b) промежуточных соединений формулы (IV) их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где V представляет собой водород или защитную группу, предпочтительно, выбранную из группы, состоящей из метилкарбонила, трет-бутила, метила, этила, бензила или триалкилсилила;X представляет собой галоген, в частности, хлор, или X представляет собой С 1-4 алкилсульфид или С 1-4 алкилсульфоксид; Х 2 представляет собой прямую связь, -O-С 1-2 алкил- с атомом кислорода, присоединенным к фенильному кольцу, СО, -СО-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-С 1-2 алкил-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -ON=CH- или -С 1-2 алкил-;R3 представляет собой водород, циано, нитро, С 1-4 алкил- или С 1-4 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкилокси или фенила;R13 каждый представляет собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, фенилом или С 1-4 алкилокси;R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом,гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;Het16 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, где указанный Het16 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидроксиС 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидроксиС 1-4 алкила-;Het25 представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный Het25 необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси - С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-. В частности, изобретение охватывает промежуточные соединения формулы (III) или (IV), где использованы одно или несколько из следующих ограничений:iii) X2 представляет собой прямую связь, -O-С 1-2 алкил-, NR18, -NH18-С 1-2 алкил-, -СН 2-, -CO-NR19-,24vii) R13 представляет собой водород или С 1-4 алкил;viii) R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-;Het , Het17-C1-4 алкил- или фенил-С 1-4 алкил; в частности, водород; х) Het6 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен гидрокси;xi) Het8 представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен гидрокси;xiv) Het24 представляет собой пирролидинил, хинолинил, изохинолинил, декагидрохинолинил, пиперазинил или пиперидинил, где указанный Het24 необязательно замещен гидрокси или Het22 карбонилом. с) промежуточных соединений формулы (VI) их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, гдеY1 и Y2, каждый независимо, представляют собой С 1-7 алкил, С 3-7 алкенил или С 3-7 алкинил, где указанные С 1-7 алкил, С 3-7 алкенил или С 3-7 алкинил необязательно замещены одним, или, где возможно, двумя, или более заместителями, выбранными из амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, аминосульфонила,моно- или ди(С 1-4 алкил)аминосульфонила, С 1-4 алкилсульфида, С 1-4 алкилсульфоксида, С 1-4 алкилсульфонила и С 1-4 алкилоксикарбониламино; или Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой Het27, Het28-CO, Het-С 1-5 алкил, CR8R9-NH,23 24X1 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR16, -NR16-С 1-2 алкил-,-СН 2-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;X2 представляет собой прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил, СО, -CO-С 1-2 алкил-, NR18, -NR18-С 1-2 алкил-,-СН 2-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-С 1-2 алкил-, -O-N=CH- или -С 1-2 алкил-;R3 представляет собой водород, циано, нитро, С 1-4 алкил или С 1-4 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкилокси-, амино-, моно- или ди(С 1-4 алкил) амино-, С 1-4 алкилсульфонила или фенила;R8, R9, R23 и R24, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный циано, фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, полигалогенС 1-4 алкилфенилом, С 1-4 алкилокси, пиридинилом, С 3-6 циклоалкилом, С 1-4 алкилоксифенил-, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;R11 представляет собой водород, С 1-4 алкил- или представляет собой моно- или ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, моно- или ди(С 1-4 алкил) амином или С 1-4 алкилокси;R20, R21, R25 и R26, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный циано, фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, полигалогенС 1-4 алкилфенилом, С 1-4 алкилокси, пиридинилом, С 3-6 циклоалкил, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, имидазолилом или гуанидино;

МПК / Метки

МПК: C07D 221/00, C07D 487/22, A61P 35/00, C07D 487/08, A61K 31/505, C07D 273/00, C07D 241/00, C07D 498/18, C07D 209/00, C07D 239/00, C07D 259/00

Метки: 2,4(4,6)-пиримидинов, производные

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-13368-proizvodnye-2446-pirimidinov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные 2,4(4,6)-пиримидинов</a>