Производные дифенилоксиндол-2-она и их применение для лечения рака

013209 Настоящее изобретение относится к замещенным производным 3,3-дифенил-1,3-дигидроиндол-2 она и применению таких производных для получения лекарственного средства для лечения рака у млекопитающих. В патенте США 1624675 описаны О-О-диацильные производные дифенолизатина и указано, что данные соединения обладают слабительными свойствами. Хотя ингибирование синтеза белков ингибирует пролиферацию клеток, сильно пролиферирующие раковые клетки могут быть более чувствительны, чем нормальные клетки, к ингибированию синтеза белков, так как многие онкогены и регуляторные белки роста, необходимые для эффективной пролиферации клеток, неэффективно кодируются мРНК и зависят от эукариотных инициирующих факторов трансляции [Aktas et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 8280 и ссылки, приведенные в данной работе]. Синтез белков регулируется в ответ на стресс клеток, который может быть вызван проблемами окружающей среды или физиологическими проблемами (такими как гипоксия, дефицит аминокислот или питательных веществ, внутриклеточной кальциевой нагрузкой и ингибированием гликозилирования белков. Например, стрессоры клеток, такие как клотримазол, 3,3-дифенилоксиндол, тапсигаргин, туникамицин и арсенит [Aktas et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 8280; Brewer et al., 1999 Proc. Natl. Acad. Sci. 96,8505-8510; Harding et al., 2000, Molecular Cell 5, 897-904; Natarajan et al., 2004, J. Med. Chem. 47, 18821885] действуют как ингибиторы инициирования трансляции белков и подавляют как синтез белков, так и пролиферацию клеток. Ранее была описана возможность того, что ингибиторы могут являться потенциальными противораковыми средствами [Aktas et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. 95; Natarajan et al., 2004, J. Med. Chem. 47,1882-1885; Natarajan et al., 2004, J. Med. Chem. 47, 4979-4982]. В статьях Natarajan, кроме того, описаны 3,3-диарил-1,3-дигидроиндол-2-оны, которые являются потенциальными ингибиторами трансляции белков. Синтез белков регулируется также mTOR сигнальным путем, обеспечивая еще одну связь с нутритивным и аминокислотным статусом [HarrisLawrence, 2003, ScienceSTKE (212) rel5; Nave et al., 1999,Biochem. J. 344, 427; Beaunet et al., 2003, Biochem. J. 372, 555-566; Inoki et al., 2003, Cell 115, 577-590]. Указанный путь также связан с регуляцией белкового комплекса инициации трансляции CherkasovamTOR сигнального пути ингибирует пролиферацию линий раковых клеток (Noh et al., 2004, Clinical Cancer Research 10, 1013-1023; Yu et al., 2001, Endocrine-Related Cancer 8, 249-258), и предложено в качестве мишени для терапии рака (HuangHoughton, 2003, Curr. Opin. Pharmacol. 3, 371-377). Главным соединением среди производных 3,3-диарил-1,3-дигидроиндол-2-она, описанных в самой ранней статье Natarajan et al. [Natarajan et al., 2004, J. Med. Chem. 47, 1882-1885], является 3-(2-гидрокси 5-трет-бутилфенил)-3-фенил-1,3-дигидроиндол-2-он. В заявке США 2004/0242563 А 1 описаны замещенные производные дифенилинданона, индана, индола и их аналогов, применимых для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся аномальной пролиферацией клеток. Однако существует потребность в более эффективных соединениях, способных ингибировать неконтролируемый рост раковых клеток, конкретно в соединениях, обладающих способностью селективно ингибировать пролиферацию раковых клеток. Настоящее изобретение относится к применению ранее малоизученного подкласса производных 3,3-дифенил-1,3-дигидроиндол-2-она, в которых фенильные остатки замещены в пара-положении гетероатомами, в частности атомами кислорода, конкретно атомами кислорода гидроксильных групп. Таким образом, один объект настоящего изобретения относится к применению соединения общей формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства для лечения рака у млекопитающих (п.1 формулы изобретения). Еще один объект настоящего изобретения относится к соединению, как определено в описании, для применения в качестве лекарственного средства (п.25 формулы изобретения). Еще один объект настоящего изобретения относится к новому соединению общей формулы (I) или(II) (пп.26 и 27 формулы изобретения). Еще один объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции (п.31 формулы изобретения). Дополнительный один объект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающих, больных раком или восприимчивых к раку. Краткое описание фигур На фиг. 1 показаны результаты исследований пролиферации клеток с помощью соединений, описанных в разделе примеры, соответствующих представленной ниже формуле (III) (пример 2)-1 013209 на фиг. 2 - результаты экспериментов по синтезу белков, в которых использовали соединение 3 в линиях клеток рака молочной железы человека MDA-468 и MDA-231 (пример 3); на фиг. 3 - пути контроля трансляции (из каталога клеточных технологий 2003-2004); на фиг. 4 - вестерн-блоты на белках, участвующих в контроле трансляции с использованием клеток(2 мкМ); 4 - другие (2 мкМ); 5 - рапамицин (100 нМ) и 6 - LY294002 (10 мкМ) (пример 4); на фиг. 5 - вестерн-блоты на белках, участвующих в контроле трансляции, в которых сравниваются клетки MDA-468 и MDA-231 (инкубация 48 ч); 1 - ДМСО (0,08%); 2 - соединение 3 (200 нМ); 4 - другие(2 мкМ); 5 - рапамицин (100 нМ) и 6 -LY294002 (10 мкМ) (пример 4); на фиг. 6 - результаты экспериментов с ксенотрансплантатом клеток рака простаты человека РСЗМ,в которых используют соединение 3 (пример 5); на фиг. 7 - эффект соединения 3 в анализе пролиферации клеток, где использовали набор линий клеток рака молочной железы человека в среде, содержащей 1% FBS; РСТАСТ соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6); на фиг. 8 - воздействие соединения 3 на пролиферацию клеток линии эпителиальных нетрансформированных клеток молочной железы человека MCF10A; РСТАСТ соответствует ингибированию роста,которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6); на фиг. 9 - эффект соединения 3 в анализе пролиферации клеток, где использовали набор линий клеток рака молочной железы человека в среде, содержащей 10% FBS; РСТАСТ соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6); на фиг. 10 - эффект соединения 21 в анализе пролиферации клеток, где использовали набор линий клеток рака молочной железы человека в среде, содержащей 10% FBS (кроме линии клеток MCF10A,которые выращивали в бессывороточной среде MEGM); РСТАСТ соответствует ингибированию роста,которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6); на фиг. 11 - эффект оксифенизатина в анализе пролиферации клеток, где использовали набор линий клеток рака молочной железы человека в среде, содержащей 10% FBS (кроме линии MCF10A, которую выращивали в бессывороточной среде MEGM); РСТАСТ соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6); на фиг. 12 - эффект соединений 3 и 21 и оксифенизатина в анализе пролиферации клеток, где использовали набор линий клеток рака простаты человека в среде, содержащей 10% FBS, PCTACT соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6); на фиг. 13 - эффект соединений 3 и 41 в анализе пролиферации клеток, где использовали РСЗ линий клеток рака простаты человека в среде, содержащей 10% FBS (пример 6); на фиг. 14 - результаты анализа пролиферации клеток, демонстрирующие действие соединения 3 на линию клеток рака толстой кишки Colo205 в среде, содержащей 10% FBS; РСТАСТ соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6); фиг. 15 служит иллюстрацией того, что соединение 3 дозозависимым образом уменьшает скорость роста MDA-MB-468 опухолевых клеток в экспериментах с ксенотрансплантатом при монотерапии, проводимой либо пероральным (р.о.), либо внутривенным (i.v.) путем. Кроме того, отмечается регрессия опухоли при использовании повышенных доз соединения 3 (пример 7); фиг. 16 служит иллюстрацией того, что соединение 41 уменьшает скорость роста опухолевых клеток MDA-MB-468 рака молочной железы человека в экспериментах с ксенотрансплантатом и вызывает регрессию опухолей при всех испытанных дозах при монотерапии, проводимой либо пероральным (р.о.),либо внутривенным (i.v.) путем; эффект более выраженный, чем после введения паклитакселя (пример 7). фиг. 17 служит иллюстрацией того, что соединение 41 уменьшает скорость роста опухолевых клеток MCF-7 рака молочной железы человека в экспериментах с ксенотрансплантатом и вызывает регрессию опухолей при всех испытанных дозах, когда его вводят в качестве монотерапии, проводимой либо пероральным (р.о.), либо внутривенным (i.v.) путем. Эффект более выраженный, чем после введения паклитакселя (пример 8); фиг. 18 служит иллюстрацией того, что соединение 3 активирует активность каспазы в большинстве линий клеток рака молочной железы человека, указывая, что соединение обладает про-апоптической активностью (пример 9). Подробное описание изобретения Соединения, предназначенные для лечения рака у млекопитающих. Один объект настоящего изобретения относится к конкретным соединениям для получения лекарственного средства для лечения рака у млекопитающих. Термином рак обычно описывают неконтролируемый рост клеток. В одном варианте осуществления изобретения рассмотрено лечение видов рака, в которых ингибирование синтеза белков и/или ингибирование активации пути mTOR является эффективным методом для уменьшения роста клеток. Примерами таких видов рака являются рак молочной железы, рак почек, множественная миелома, лейкемия,глиобластома, рабдомиосаркома простаты, саркома мягких тканей, колоректальная саркома, рак желуд-2 013209 ка, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, рак шейки матки, меланома, лимфома и рак поджелудочной железы. Используемые соединения имеют общую формулу (I), а именно где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного C1-6-алкила, необязательно замещенного С 2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного C1-6-алкокси, необязательно замещенного С 2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного C1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенногоC1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонилокси, формила, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбонила, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбониламино, C1-6-алканоилокси,C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного C1-6-алкилтио, арила, арилокси, арилкарбонила, ариламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино,гетероарилкарбонила и галогена, где любой C1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С 1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино,C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами), и где любой арил, гетероциклил и гетероарил могут быть необязательно замещенными; или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, например ароматическое кольцо, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо, в частности ароматическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо; при условии, что R1, R2, R3 и R4 все не являются водородом;X1 и X2 независимо выбраны из галогена, гидрокси, необязательно замещенного C1-6-алкокси, необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонилокси, амино, моно- и ди(С 1-6-алкил)амино, C1-6-алкилкарбониламино,C1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбониламино, C1-6-алканоилокси, меркапто, необязательно замещенного C1-6-алкилтио, C1-6-алкилсульфонила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминосульфонила, арилокси,ариламино, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероарилокси и гетероариламино, где любой C1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе или атома серы необязательно замещен гидрокси, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С 1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами) и где любой арил, гетероциклил и гетероарил может быть необязательно замещен. В класс соединений формулы (I) включены также их фармацевтически приемлемые соли. Определения В настоящем контексте термин "C1-6-алкил" предназначен для обозначения линейной, циклической или разветвленной углеводородной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил,пропил, изопропил, пентил, циклопентил, гексил, циклогексил, и термин "C1-4-алкил" охватывает линейные, циклические или разветвленные углеводородные группы, содержащие 1-4 атома углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклобутил. Аналогично, термин "С 2-6-алкенил" охватывает линейные, циклические или разветвленные группы,содержащие 2-6 атомов углерода и одну ненасыщенную связь. Примерами алкенильных групп являются винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, гептадекаенил. Предпочтительными примерами алкенильных групп являются винил, аллил, бутенил, особенно аллил. В настоящем контексте, т.е. в связи с терминами "алкил", "алкокси" и "алкенил", термин "необязательно замещенный" предназначен для обозначения того, что рассматриваемая группа может быть замещена один или несколько раз, предпочтительно 1-3 раза, группой(ами), выбранной(ыми) из гидроксигруппы (которая, когда она связана с ненасыщенным атомом углерода, может находиться в таутомерной кето-форме), C1-6-алкокси (т.е. C1-6-алкилокси), С 2-6-алкенилокси, карбокси, оксо (образующей кето или альдегидную функциональную группу), C1-6-алкоксикарбонила, C1-6-алкилкарбонила, формила, арила,арилокси, ариламино, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилкарбонилокси, ариламинокарбонила,арилкарбониламино, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероарилкарбонилокси, гетероариламинокарбонила, гетероарилкарбониламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гетероциклилкарбонилокси, гетероциклиламинокарбонила, гетероциклилкарбониламино, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбонила, C1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, C1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, C1-6-алканоилокси, C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, C1-6-алкилсульфонилокси, нитро, C1-6-алкилтио и галогена, где любой арил, гетероарил и гетероциклил может быть замещен, как конкретно описано ниже для арила, гетероарила и гетероциклила, и любой алкил, алкокси и т.п.,-3 013209 представляющий заместители, может быть замещенным гидрокси, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами). Обычно заместители выбирают из гидроксигруппы (которая, когда она связана с ненасыщенным атомом углерода, может находиться в таутомерной кето-форме), C1-6-алкокси (т.е. C1-6-алкилокси),С 2-6-алкенилокси, карбокси, оксогруппы (образующей кето или альдегидные функциональные группы),C1-6-алкоксикарбонила, C1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилкарбонила, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила, гетероциклила, гетероциклилокси,гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, амино, моно- и ди (C1-6-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С 1-6-алкил)аминокарбонила, амино-С 1-6-алкиламинокарбонила, моно- и ди(C1-6-алкил)амино-С 1-6-алкиламинокарбонила, C1-6-алкилкарбониламино, гуанидино, карбамидо, C1-6-алкилсульфониламино,C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, C1-6-алкилтио, галогена, где любой арил, гетероарил и гетероциклил может быть замещен, как конкретно описано ниже для арила, гетероарила и гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления изобретения заместители выбраны из гидрокси, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонила или галогена. Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. В настоящем контексте термин "арил" предназначен для обозначения полностью или частично ароматического карбоциклического кольца или циклической системы, такой как фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, антрацил, фенантрацил, пиренил, бензопиренил, флуоренил и ксантенил, среди которых предпочтительным примером является фенил. Термин "гетероарил" предназначен для обозначения полностью или частично ароматических карбоциклических колец или циклических систем, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=N- или -NH-), серы и/или кислорода. Примерами таких гетероарильных групп являются оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, кумарил, фуранил, тиенил, хинолил,бензотиазолил, бензотриазолил, бензодиазолил, бензоксозолил, фталазинил, фталанил, триазолил, тетразолил, изохинолил, акридинил, карбазолил, дибензазепинил, индолил, бензопиразолил, феноксазонил. Особенно интересными гетероарильными группами являются бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил,тиазолил, изотиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, фурил, тиенил, хинолил, тиазолил, тетразолил, изохинолил, индолил, в частности бензимидазолил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, фурил, тиенил, хинолил, тетразолил и изохинолил. Термин "гетероциклил" предназначен для обозначения неароматического карбоциклического кольца или циклической системы, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=N- или -NH-), серы и/или кислорода. Примерами таких гетероциклических групп(называемых в соответствии с кольцами) являются группы таких циклических систем, как имидазолидин,пиперазин, гексагидропиридазин, гексагидропиримидин, диазепан, диазокан, пирролидин, пиперидин,азепан, азокан, азиридин, азирин, азетидин, пиролин, тропан, оксазинан (морфолин), азепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин и гексагидроазепин, оксазолан, оксазепан, оксазокан, тиазолан, тиазинан, тиазепан, тиазокан, оксазетан, диазетан, тиазетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, оксепан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тиепан, дитиан, дитиепан, диоксан, диоксепан, оксатиан, оксатиепан. Наиболее интересными примерами являются тетрагидрофуран, имидазолидин, пиперазин, гексагидропиридазин, гексагидропиримидин, диазепан, диазокан, пирролидин, пиперидин, азепан, азокан, азетидин,тропан, оксазинан (морфолин), оксазолан, оксазепан, тиазолан, тиазинан и тиазепан, в частности тетрагидрофуран, имидазолидин, пиперазин, гексагидропиридазин, гексагидропиримидин, диазепан, пирролидин, пиперидин, азепан, оксазинан (морфолин) и тиазинан. В настоящем контексте, т.е. в связи с терминами "арил", "гетероарил", "гетероциклил" и им подобными(например, "арилокси", "гетероарилкарбонил" и т.п.), термин "необязательно замещенный" предназначен для обозначения того, что рассматриваемая группа может быть замещена один или несколько раз, предпочтительно 1-5 раз, в частности 1-3 раза, группой(ами), выбранной(ыми) из гидрокси (который может быть представлен в таутомерной кето-форме, когда находится в енольной системе), C1-6-алкила, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенилокси, оксо(который может быть представлен в таутомерной енольной форме), карбокси, C1-6-алкоксикарбонила, C1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилоксикарбонила, арилкарбонила, гетероарила, гетероариламино, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С 1-6-алкил)аминокарбонила, амино-С 1-6 алкиламинокарбонила, моно- и ди(C1-6-алкил)амино-С 1-6-алкиламинокарбонила, C1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, C1-6-алканоилокси, С 1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, C1-6-алкилсульфонилокси, нитро, сульфанила,амино, аминосульфонила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминосульфонила, дигалоген-С 1-4-алкила, тригалоген-С 1-4-алкила, галогена, где арильные и гетероарильные заместители могут быть замещены 1-3 раза C1-4-алкилом,C1-4-алкокси, нитро, циано, амино или галогеном, и любые алкильные, алкокси и им подобные заместители могут быть замещены гидроксигруппой, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенилокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, кар-4 013209 бокси, C1-6-алкилкарбониламино, галогеном, C1-6-алкилтио, C1-6-алкилсульфониламино или гуанидино. Заместители обычно выбирают из гидрокси, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, оксо (который может быть представлен в таутомерной енольной форме), карбокси, C1-6-алкилкарбонила, формила, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С 1-6-алкил)аминокарбонила, амино-С 1-6-алкиламинокарбонила, C1-6-алкилкарбониламино, гуанидино, карбамидо, C1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, C1-6-алкилсульфонилокси, сульфанила, амино, аминосульфонила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминосульфонила или галогена,где любой алкил, алкокси и т.п., представляющий заместители, может быть замещен гидрокси,C1-6-алкокси, С 2-6-алкенилокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил) амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино,галогеном, C1-6-алкилтио, C1-6-алкилсульфониламино или гуанидино. В некоторых вариантах осуществления изобретения заместители выбраны из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, сульфанила, карбокси или галогена, где любой алкил, алкокси и т.п., представляющий заместители,может быть замещен гидрокси, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенилокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, галогеном, C1-6-алкилтио, C1-6-алкилсульфониламино или гуанидино. Термин "пролекарство", используемый в описании, предназначен для обозначения производного соединения формулы (I), которое при воздействии физиологических условий будет выделять соединение формулы (I), которое затем сможет оказывать нужное биологическое действие. Примерами пролекарств являются сложные эфиры (сложные эфиры карбоновых кислот, сложные эфиры фосфорной кислоты,сложные эфиры серной кислоты и т.п.), неустойчивые в кислоте простые эфиры, ацетали, кетали и т.п. Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает кислотно-аддитивные соли и основные соли. Типичными примерами кислотно-аддитивных солей являются фармацевтически приемлемые соли,образованные с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, пара-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин. Примерами таких неорганических солей являются соли соляной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Примерами основных солей являются соли, где (остающийся) противоион выбран из щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочно-земельных металлов, таких как кальций, и ионов аммония(+N(R)3R', где R и R' независимо обозначают необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный С 2-6-алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил). Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 и в более поздних изданиях и в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Таким образом, термин кислотноаддитивная соль или основная соль, используемый в описании, включает такие соли. Кроме того, соединения, а также любые промежуточные или исходные вещества могут также находиться в гидратной форме. Варианты осуществления изобретения Полагают, что заместители R1-R4 (где применимо) ответственны, по меньшей мере, частично за биологический эффект, например способность соединений ингибировать пролиферацию раковых клеток. В одном варианте осуществления изобретения R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного C1-6-алкила, необязательно замещенного С 2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного C1-6-алкокси, необязательно замещенного С 2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного C1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонилокси, формила, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбамоила, монои ди(C1-6-алкил)аминокарбонила, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбониламино, C1-6-алканоилокси, C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного C1-6-алкилтио и галогена, где любой C1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С 1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами). Более конкретно, R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенногоC1-6-алкила, гидрокси, необязательно замещенного C1-6-алкокси, необязательно замещенного C1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного С 1-6-алкилкарбонила, амино, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(C1-6-алкил)аминосульфонила и моно- и ди(C1-6-алкил)амино, где любой C1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(C1-6 алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом, или галогеном(ами), например,такой как водород, необязательно замещенный C1-6-алкил, гидрокси, необязательно замещенный C1-6-алкокси,необязательно замещенный C1-6-алкоксикарбонил, необязательно замещенный C1-6-алкилкарбонил, амино,C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С 1-6-алкил)аминосульфонил и моно- и ди(C1-6 алкил)амино, где любой C1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси,-5 013209 С 1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С 1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами). В качестве альтернативы к вышеизложенному R1 и R2 могут в одном варианте изобретения вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовать гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо; и в еще одном варианте осуществления изобретения R1 и R2 могут вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовать ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо. В одном конкретном варианте R1 выбран из водорода, галогена, C1-6-алкила, трифторметила иC1-6-алкокси. В еще одном варианте R2 выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного гетероарила. В еще одном варианте R3 выбран из водорода, необязательно замещенного C1-6-алкокси, галогена,циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила, амино, C1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкилсульфониламино и моно- и ди(С 1-6 алкил)аминосульфонила. В еще одном варианте R4 обозначает водород. В соответствии с основным вариантом осуществления изобретения полагают, что заместители X1 и 2X должны включать гетероатом, непосредственно связанный с фенильным кольцом (определение выше). В одном варианте осуществления изобретения X1 и X2 независимо выбраны из гидрокси, необязательно замещенного C1-6-алкокси, необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонилокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбониламино, C1-6-алканоилокси, и моно- и ди(C1-6-алкил)аминосульфонила, где любой C1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами). В более предпочтительном варианте осуществления изобретения X1 и X2 независимо выбраны из галогена, OR6, OCOR5, N(R6)2, NHCOR5, NHSO2R5 и NHCON(R6)2, где R5 выбран из C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый R6 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила,например из OR6, OCOR5, N(R6)2, NHCOR5, NHSO2R5 и NHCON(R6)2, где R5 выбран из C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый R6 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, в частности X1 и X2 независимо выбраны из галогена, гидрокси, ОАс, NH2, NMe2, NHAc, NHSO2Me и NHCONMe2, например из гидрокси, ОАс, NH2, NMe2, NHAc, NHSO2Me и NHCONMe2. При этом теперь считают, что X1 и X2 могут быть одинаковыми для обоих фенильных колец, т.е. 1X = X2. Это выгодно, так как достигается получение ахиральных соединений. В фармацевтическом деле при применении хиральных лекарственных средств обычно требуется выделение индивидуальных стереоизомерных форм. Другое преимущество имеется в синтезе. Введение двух групп PhX в одну стадию позволяет сэкономить по меньшей мере одну стадию и связанное с ее проведением время и увеличивает общий выход препаративного способа. Принимая во внимание вышеизложенное и имеющиеся данные по биологическим свойствам, допускают, что некоторые подклассы соединений могут обладать конкретными преимуществами. В первом варианте осуществления изобретения R4 обозначает водород; в частности как R3, так и R4 обозначают водород. Во втором варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с первым вариантом осуществления изобретения, R1 обозначает C1-4-алкил и R2 обозначает галоген, например R1 обозначает метил, a R2 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с первым вариантом осуществления изобретения, R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, например ароматическое кольцо, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо, в частности ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо. В четвертом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с предшествующими вариантами, каждый из X1 и X2 независимо выбран из галогена, гидрокси, C1-4-алкокси,амино и диметиламино. В пятом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с первым вариантом осуществления изобретения, все R1, R2 и R4 обозначают водород. В шестом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с пятым вариантом осуществления изобретения, R3 выбран из водорода, галогена (такого как фтор, хлор, бром,йод), нитро, C1-4-алкила (такого как метил), С 1-4-алкокси (такого как метокси), трифторметокси, амино,карбокси и диметиламинокарбонила, в частности водорода, галогена (такого как фтор, хлор, бром, йод),-6 013209 нитро, метила, метокси и амино. В седьмом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с пятым и шестым вариантами осуществления изобретения, каждый из X1 и X2 независимо выбран из галогена,гидрокси, C1-4-алкокси, амино и диметиламино. В восьмом варианте осуществления изобретения в указанном подклассе все R2, R3 и R4 обозначают водород. В девятом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с восьмым вариантом осуществления изобретения, R1 выбран из фтора, хлора, брома, C1-4-алкила (такого как метил или трет-бутил), трифторметила, C1-4-алкокси (такого как метокси) и диметиламинокарбонила. В десятом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с восьмым и девятым вариантами осуществления изобретения, каждый из X1 и X2 независимо выбран из галогена (такого как фтор), гидрокси, C1-4-алкокси (такого как метокси), амино и диметиламино. В одиннадцатом из ряда вариантов осуществления изобретения, который можно объединить с первым вариантом осуществления изобретения, R1 выбран из галогена (такого как фтор, хлор, бром), C1-4 алкила (такого как метил или трет-бутил), трифторметила, C1-4-алкокси (такого как метокси) и диметиламинокарбонила, R2 выбран из водорода и галогена и R3 выбран из водорода, галогена, C1-4-алкила (такого как метил) и амино; где оба R2 и R3 не обозначают водород. Предпочтительны также в указанном подклассе и любых вариантах осуществления изобретения варианты, где X1 и X2 одинаковые. Еще один объект изобретения относится к применению, как определено в описании, где соединение представляет собой производное 3,3-дифенил-1,3-дигидроиндол-2-она формулы (IIa)R2 выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного гетероарила;X1 и X2 независимо выбраны из галогена, OR6, OCOR5, N(R6)2, NHCOR5, NHSO2R5 и NHCON(R6)2,где R5 выбран из С 1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый R6 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и к его фармацевтически приемлемым солям (как определено выше). В одном варианте осуществления изобретения X1 и X2 независимо выбраны из OR6, OCOR5, N(R6)2,NHCOR5, NHSO2R5 и NHCON(R6)2, где R5 выбран из С 1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый R6 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила. В одном из вариантов, который можно объединить с ранее упомянутыми вариантами осуществления изобретения в рамках этого объекта, R1 выбран из C1-6-алкила и С 1-6-алкокси, например из метила,этила, изопропила, метокси, этокси и изопропокси, в частности из метокси, этокси и изопропокси или из метила, этила и изопропила. В другом варианте, который можно объединить с ранее упомянутыми вариантами осуществления изобретения и вариантами в рамках этого объекта, R2 выбран из водорода, хлора, метокси, диметиламино, фенила, фенокси, необязательно замещенного тиофен-2-ила и необязательно замещенного тиофен-3 ила. В еще одном варианте, который можно объединить с ранее упомянутыми вариантами осуществления изобретения и вариантами в рамках этого объекта, R3 выбран из водорода, метокси, фтора, хлора,циано, фенила, фенокси, необязательно замещенного тиофен-2-ила и необязательно замещенного тиофен-3-ила, амино, ацетиламино, метилсульфониламино и диметиламиносульфонила. В еще одном варианте X1 и X2 независимо выбраны из галогена, гидрокси, ОАс, NH2, NMe2, NHAc,NHSO2Me и NHCONMe2, например из гидрокси, ОАс, NH2, NMe2, NHAc, NHSO2Me и NHCONMe2. В рамках данного объекта предпочтительно, если X1 и X2, каждый, одинаковы.-7 013209 Еще один объект изобретения относится к применению как определено в описании, где соединение представляет собой производное 3,3-дифенил-1,3-дигидроиндол-2-она формулы (IIb) где R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного C1-6-алкила, необязательно замещенного С 2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного C1-6-алкокси, необязательно замещенного С 2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного C1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенногоC1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонилокси, формила, амино, моно- и ди(C1-6 алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбонила, C-1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбониламино, С 1-6-алканоилокси, C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного C1-6-алкилтио и галогена, где любой C1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами), и или где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, гетероароматическое кольцо, ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо;X1 и X2 независимо выбраны из галогена, OR6, OCOR5, N(R6)2, NHCOR5, NHSO2R5 и NHCON(R6)2,где R5 выбран из С 1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый R6 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и его фармацевтически приемлемых солей. В одном из вариантов осуществления изобретения R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6-алкила, гидрокси, необязательно замещенного C1-6-алкокси, необязательно замещенного C1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонила, амино, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С 1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, циано и моно- и ди(С 1-6-алкил)амино, где любой C1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбокси,C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами); предпочтительно R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного C1-6-алкила,гидрокси, необязательно замещенного C1-6-алкокси, необязательно замещенного C1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонила, амино, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, монои ди(C1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, циано и моно- и ди(С 1-6-алкил)амино, где любой C1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино,карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном (ами). В другом варианте осуществления изобретения R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо. В еще одном варианте осуществления изобретения R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо. В еще более предпочтительных вариантах вышеуказанного объекта и вариантах осуществления изобретения X1 и X2 независимо выбраны из галогена, OR6, OCOR5, N(R6)2, NHCOR5, NHSO2R5 иNHCON(R6)2, где R5 выбран из C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый R6 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; в частности X1 и X2 независимо выбраны из галогена,OR6, OCOR5, где R5 выбран из C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый R6 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила. В других предпочтительных вариантах вышеупомянутого объекта, вариантах осуществления изобретения R1 и R2 независимо выбраны из водорода, галогена, C1-6-алкила, циано, трифторметила иC1-6-алкокси; R3 выбран из водорода, C1-6-алкокси, галогена, нитро, циано и амино. В настоящее время наиболее интересными соединениями формулы (I) являются соединения, перечисленные ниже: 1) 5-амино-6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 2) 5-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 3) 5-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;N-(4-[6-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фенилметансульфонамид; 117) 6-хлор-7-циклопропил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 119) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он; 121) 6-хлор-7-циклопропокси-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 123) 6-(4-фторфенокси)-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он; 124) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-7-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 128) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-7-циклопропокси-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 130) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-(4-фторфенокси)-2-оксо-7-трифторметил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 131) 4-6-хлор-7-циклопропил-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 илфениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты; 133) 4-6-хлор-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-илфениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты; 134) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметокси-1,3-дигидроиндол-2-он; 135) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-2-оксо-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 136) 4-6-хлор-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-2-оксо-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1 Ниндол-3-илфениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты; 137) 6-хлор-4-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 138) 3-хлор-7,7-бис-(4-гидроксифенил)-4-метил-5,7-дигидропирроло[3,2-c]пиридазин-6-он; 139) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4-фтор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 140) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4,7-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 142) 6-хлор-4,5-дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 143) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4,5-дифтор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 146) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он;- 10013209 Способ лечения Дополнительный объект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающих,страдающих раковыми заболеваниями или восприимчивых к ним, способу, включающему введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения, определенного выше. Условия, касающиеся дозы, типа введения и т.п., могут быть дополнительно определены ниже. Биологическое действие Авторы настоящего изобретения обнаружили, что многие соединения общей формулы (I), как было показано, ингибируют пролиферацию клеток MDA-468 при более низких концентрациях, чем концентрации, необходимые для ингибирования клеток MDA-231. Возможным механизмом для объяснения полученных данных является селективное ингибирование синтеза белков соединениями общей формулы(I) в клетках MDA-468 по сравнению с клетками MDA-231. Гипотеза авторов состоит в том, что соединения общей формулы (I) ингибируют синтез белков селективным ингибированием mTOR пути активации и/или других биохимических путей, участвующих в регуляции синтеза белков. Селективное ингибирование пути активации mTOR соединениями общей формулы (I) в вестернблотах соответствует данным по пролиферации клеток и синтезу белков. Это позволяет предположить,что детектирование mTOR пути активации измерением статуса фосфорилирования либо p70S6K,4E-BP-1, либо S6K с помощью фосфоспецифических антител или антител общего белка вестернблоттингом, или ELISA, или измерением активности p70S6K киназы в опухолевом материале или образцах крови пациентов, может предоставить полезный способ для отбора пациентов, которые будут реагировать на соединения общей формулы (I). Альтернативно, измерение статуса фосфорилирования либоp70S6K, или S6K с помощью фосфоспецифических антител или активности p70S6K киназы в опухолевом материале или образцах крови может обеспечить биомаркер, применимый для определения дозировки лекарственного средства из соединений общей формулы (I) в клинических испытаниях на человеке. Соединения для применения в медицине Помимо более конкретного применения в медицине, описанного выше, считается также, что большинство соединений, описанных в данной заявке, как правило, применимы для медицинских целей. Таким образом, дополнительный объект настоящего изобретения относится к соединению, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства. Особый интерес представляют соединения формулы (I), которые являются соединениями формул (IIa) и (IIb), определенными выше. Новые соединения Как упоминалось во введении, некоторые соединения общей формулы (I) описаны в литературе и для некоторых из указанных соединений описаны независимые биологические эффекты. Таким образом, еще один дополнительный объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) как дополнительно определено выше, при условии, что соединение не является выбранным из 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она; 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-1,3-дигидроиндол-2-она; 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-она; 5-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-она; 5-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-она; 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-1,3-дигидроиндол-2-она; 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-она; 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она и сложного 4-[3-(4-ацетоксифенил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фенилового эфира уксусной кислоты. Конкретизация соединений формулы (I) и предпочтения такие, как описано выше. В частности,предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формул (IIa) и (lIb), определенные выше. Получение соединений формулы (I) и формул (IIa)-(IIb) Указанные соединения обычно можно синтезировать, как описано в разделе примеры. Состав фармацевтических композиций Соединение формулы (I) (и более конкретное соединение формулы (II входит приемлемым образом в состав фармацевтической композиции (рецептуру), чтобы соответствовать требуемому способу введения. Путь введения соединений может быть любым подходящим путем, с помощью которого в крови или ткани создается концентрация соединения, соответствующая терапевтически эффективной концен- 11013209 трации. Так, например, могут быть применимы перечисленные ниже пути введения, хотя изобретение ими не ограничивается: пероральный, парентеральный, подкожный, назальный, ректальный, вагинальный и окулярный пути. Специалисту в данной области должно быть понятно, что путь введения зависит от данного конкретного соединения, выбор пути введения особенно зависит от физико-химических свойств соединения, возраста и массы тела пациента, от конкретного заболевания или состояния и от его тяжести. Соединения могут содержаться в любом соответствующем количестве фармацевтической композиции и обычно содержатся в количестве примерно 1-95%, например 1-10 мас.%, от общей массы композиции. Композиция может находиться в лекарственной форме, которая подходит для перорального, парентерального, ректального, подкожного, назального, вагинального и/или окулярного введения. Следовательно, композиция может быть в форме, например, таблеток, капсул, пилюль, порошков, гранулятов,суспензий, эмульсий, растворов, гелей (включая гидрогели), паст, мазей, кремов, пластырей, микстур,средств доставки, суппозиториев, клизм, препаратов для инъекций, имплантатов, спреев, аэрозолей и других подходящих формах. Фармацевтические композиции могут быть составлены в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой, см., например, "Remington's Pharmaceutical Sciences" и "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", edited by Swarbrick, J.J. C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988. Соединения,определенные в описании, обычно объединяют (по меньшей мере) с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты известны специалистам в данной области техники. Образование приемлемых солей соединений формулы (I) также очевидно, принимая во внимание вышеприведенную информацию. Таким образом, дополнительным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Соединение предпочтительно представляет собой одно из тех соединений, которые определены под заголовком "Соединения для применения в медицине". В конкретном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой такое, как определено под заголовком "Новые соединения", т.е. новые соединения формулы (I) и формулы (II) соответственно. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена таким образом,чтобы активное соединение высвобождалось, по существу, немедленно после введения или через любой заданный период времени после введения. Последний тип композиций обычно известен как составы с регулируемым высвобождением. В настоящем контексте термин состав с регулируемым высвобождением включает в себя i) составы, которые создают, по существу, постоянную концентрацию лекарственного вещества в организме в течение длительного периода времени, ii) составы, которые после заданной выдержки во времени создают, по существу, постоянную концентрацию лекарственного средства в организме в течение длительного периода времени, iii) составы, которые пролонгируют действие лекарственного средства в течение заданного периода времени, поддерживая относительно постоянный эффективный уровень лекарственного вещества в организме и при этом минимизируя нежелательные побочные эффекты, связанные с колебаниями содержания активного лекарственного вещества в плазме (пилообразная кинетическая модель), iv) составы, с помощью которых пытаются локализовать действие лекарственного средства путем,например, размещения композиции с регулируемым высвобождением в ткани или органе, пораженных заболеванием или в прилегающей к ним области, v) составы, с помощью которых пытаются наметить мишень действия лекарственного средства с помощью носителей или химических соединений для доставки лекарственного средства к клетке-мишени конкретного типа. Составы с контролируемым высвобождением могут также называться составами с замедленным высвобождением, пролонгированным высвобождением, программируемым высвобождением, высвобождением с выдержкой во времени, высвобождением с регулируемой скоростью и/или целенаправленным высвобождением. Фармацевтические композиции с регулируемым высвобождением могут находиться в любых подходящих лекарственных формах, главным образом в лекарственных формах, предназначенных для перорального, парентерального, подкожного, назального, ректального, вагинального и/или окулярного введения. Примеры включают композиции в виде монолитной или сложной таблетки или капсулы, масляные растворы, суспензии, эмульсии, микрокапсулы, микросферы, наночастицы, липосомы, средства доставки, такие как предназначены для перорального, парентерального, подкожного, назального, ректального,вагинального или окулярного применения. Получение твердых лекарственных форм для перорального применения, пероральных лекарственных форм с регулируемым высвобождением, текучих жидких композиций, композиций для парентерального введения, композиций для парентерального введения с регулируемым высвобождением, композиций для ректального введения, композиций для назального введения, композиций для подкожного и местного введения, композиций с регулируемым высвобождением для подкожного и местного введения и- 12013209 композиций для введения в глаза хорошо известно специалистам в области фармацевтических составов. Конкретные составы можно найти в "Remington's Pharmaceutical Sciences". Капсулы, таблетки и пилюли и т.п. могут содержать, например, следующие соединения: микрокристаллическую целлюлозу, камедь или желатин в качестве связующих; крахмал или лактозу в качестве эксципиентов; стеараты в качестве скользящих веществ, различные вещества, придающие вкус и запах. Лекарственная форма в капсулах может содержать жидкий носитель типа жирных масел. Покрытия из сахара и кишечно-растворимых агентов также могут быть частью лекарственной формы. Фармацевтические композиции могут также представлять собой эмульсии соединения(й) и липида, образующие мицеллярную эмульсию. Фармацевтическая композиция для парентерального, подкожного, внутрикожного или местного введения может включать стерильный разбавитель, буферы, регуляторы тоничности и антибактериальные средства. Активное соединение может быть приготовлено с носителями, которые препятствуют разрушению или немедленному отщеплению в организме, включая имплантаты или микрокапсулы с регулируемым высвобождением. Предпочтительными носителями для внутривенного введения являются физиологический раствор или раствор фосфатного буфера. Дозировка В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму. В таких вариантах осуществления изобретения каждая стандартная лекарственная форма обычно содержит 0,1-500 мг, например 0,1-200 мг, например 0,1-100 мг, соединения. Обычно соединение предпочтительно вводят в количестве около 0,1-250 мг/кг массы тела в день,например около 0,5-100 мг/кг массы тела в день. Для композиций, пригодных для перорального введения для системного применения дозировка обычно составляет от 0,5 мг до 1 г на дозу, вводимую ежедневно 1-4 раза в день в течение от 1 недели до 12 месяцев в зависимости от заболевания, подлежащего лечению. Дозировка композиции для перорального введения с целью профилактики заболеваний или состояний обычно составляет от 1 до 100 мг/кг массы тела ежедневно. Дозу можно вводить один или два раза ежедневно на протяжении от 1 недели до воздействия до 4 недель после воздействия. Для композиций, подходящих для ректального применения, для профилактики заболеваний обычно предпочтительно несколько большее количество соединения, т.е. приблизительно от 1 до 100 мг/кг массы тела ежедневно. Для парентерального введения удобна дозировка от около 0,1 мг до около 100 мг/кг массы тела ежедневно. Для внутривенного введения удобна дозировка от около 0,1 мг до около 20 мг/кг массы тела ежедневно, которую вводят в течение периода от 1 дня до 3 месяцев. Для внутрисуставного введения обычно предпочтительна дозировка от около 0,1 мг до около 50 мг/кг массы тела ежедневно. Для парентерального введения в большинстве случаев можно использовать раствор в водной среде, в котором концентрация активных ингредиентов составляет 0,5-2% или выше. Для местного введения на кожу обычно предпочтительна доза от около 1 мг до около 5 г, которую вводят 1-10 раз ежедневно в течение от 1 недели до 12 месяцев. Комбинированное лечение В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы(I) или общей формулы (II) используют для лечения в комбинации с одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами. Примерами таких химиотерапевтических агентов являются агенты,выбранные из даунорубицина, доцетакселя, преднизона, дексаметазона, декадрона, алтретамина, амифостина, аминоглутетимида, дактиномицина, анастрозола, аспарагиназы, бикалутамида, блеомицина, бусульфана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, хлордеоксиаденозина, цисплатина, цитозина, арабинозида, дакарбазина, доксорубицина, эпирубицина, эстрамустина, диэтилстилбестрола, флударабина,флутамида, 5-фторурацила, гемцитабина, госерелина, идарубицина, иринотекана, левамизола, ломустина, мехлоратамина, алкерана, меркаптопурина, таксола (например, паклитакселя). В частности, дополнительный химиотерапевтический агент выбирают из таксанов, таких как таксол, паклитаксель и доцетаксель. Таким образом, что касается применения и способа лечения, определенных в описании, лекарственное средство может дополнительно содержать один или несколько химиотерапевтических агентов. Что касается фармацевтической композиции, определенной в описании, такая композиция может дополнительно содержать один или несколько химиотерапевтических агентов. Примеры Материалы Перечисленные ниже клеточные линии получали от АТСС: MDA-МВ-231, MDA-MB-4 35S, MDAMB- 453, MDA-MB-468, SKBr-3, BT-474, ВТ-549, MCF-7, MCF10A, T-47D, ZR75-1, НСС-1954, DU-145,РС-3, LnCaP и Colo205. PC-3/M получали от NCI. Терфенадин получали от Sigma-Aldrich. Пенициллинстрептомицин и гентамицин приобретали в фирме Invitrogen. Использовали реагент Alamar синий от- 13013209 Исходные вещества, реагенты и растворители для химических синтезов получали из коммерческих источников, если не указано иное. Оксифенизатин (Commercial А) и 7-метилоксифенизатин (Commercial В) также получали из коммерческих источников. Пример 1. Методики для получения производных изатина. Производные изатина, используемые в качестве промежуточных соединений, можно получить по схеме А. Схему А, основанную на методиках, описанных в литературе, используют для генерирования ароматических изатинов, содержащих или электродонорные заместители (см. Stolle: J. Prakt. Chem. (1922),105, 137 и Sandmeyer: Helv. Chim. Acta (1919), 2, 234), или 5-членный электроноизбыточный гетероароматический остаток [см. Shvedov et al. (Chem. Heterocycl. Compd. Engl. Transl. (1975), 11, 666]. Примерами предпочтительных 5-членных гетероциклов являются тиофены (V1=S, V2=V3=C(-) и V4=связь; V2=S,V1=V3=C(-) и V4=связь или V3=S, V1=V2=С(-) и V4=связь), фураны (V1=O, V2=V3=C(-) и V4=связь; V2=O,V1=V3=С(-) и V4=связь или V3=O, V1=V2=C(-) и V4=связь), пиразолы (V1=N (-), V2=N, V3=C(-) и V4=связь;V1=N, V2=N(-), V3=C(-) и V4=связь) и имидазолы (V1=N(-), V2=C(-), V3=N и V4=связь; V1=N, V2=C(-),V3=N(-) и V4=связь). Кроме того, другие представляющие интерес изатины могли бы быть получены с помощью альтернативных способов, опубликованных в литературе (см., например, Tatsugi et al. ARKIVOC (2001), 67-73 или обзор Silva et al. в J. Braz. Chem. Soc. (2001), 12, 273-324). Схема А. Получение производных изатина. К тщательно перемешиваемой суспензии сульфата натрия (314 г, 2211 ммоль) в воде (700 мл) при 60 С прибавляют последовательно гидрохлорид гидроксиламина (56 г, 806 ммоль), хлоральгидрат (47 г,284 ммоль), 2-метил-3-хлоранилин (40 г, 283 ммоль) в воде (500 мл) и, в заключение, концентрированную соляную кислоту (12 М, 24,2 мл, 290 ммоль). Температура смеси повышается до 100 С. Через 20 мин коричневому раствору дают охладиться до комнатной температуры и оставляют перемешиваться на ночь. Твердое вещество, находящееся в реакционной смеси, отфильтровывают, промывают водой (3),гептаном (2) и сушат при 60 С в вакууме в течение 6 ч. Получают 62 г N-(3-хлор-2-метилфенил)-2 гидроксииминоацетимидоилхлорида (1) в виде твердого вещества бежевого цвета и используют без дополнительной очистки. Н (400 МГц, ДМСО-d6) 12,3 (1 Н, с), 9,8 (1 Н, с), 7,7 (1 Н, с), 7,42 (1 Н, д, J=7,8 Гц),7,36 (1 Н, д, J=7,6 Гц), 7,3 (1 Н, м), 2,25 (3 Н, с). К тщательно перемешиваемой серной кислоте (18,3 М, 300 мл), нагретой до 50 С, прибавляют N-(3 хлор-2-метилфенил)-2-гидроксииминоацетимидоилхлорид (1) небольшими порциями в течение 20 мин(экзотермическая реакция, поддерживают температуру до 70 С) (60 г, 282 ммоль). После окончания прибавления температура поднимается до 80 С и поддерживается в течение 20 мин, затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Коричневую смесь осторожно выливают в лед(500 г) и воду (500 мл), разбавляют водой (1 л) и получают оранжево-коричневую взвесь. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (2) с отсосом и получают твердое оранжевое вещество. Полученное твердое вещество растворяют в 0,4 М растворе гидроксида натрия (1 л). Всю нерастворимую смолу отделяют фильтрацией. Прибавляют концентрированную соляную кислоту (12 М, 70 мл), образовавшееся оранжевокоричневое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (3), гептаном (2) и сушат при 54 С в вакууме в течение 6 ч. Получают 34,5 г (208 ммоль, 62%) 6-хлор-7-метил-1 Н-индол-2,3-диона (2). Н(400 МГц, ДМСО-d6) 11,3 (1 Н, с), 7,4 (1 Н, д, J=8,0 Гц), 7,2 (1 Н, д, J=8,1 Гц), 2,25 (3 Н, с). Схема С. Введение функциональных групп в производные изатина. 6-Хлор-7-метил-5-нитро-1 Н-индол-2,3-дион (4). К тщательно перемешиваемой суспензии 2 (2,0 г, 10,2 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) и серной кислоте (4 мл), охлажденной в смеси лед/вода, прибавляют холодную смесь азотной кислоты(69%, 1 г, 10,9 ммоль) и серной кислоты (0,7 г, 7,3 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была ниже 5 С. После окончания прибавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем медленно выливают на лед (20 г) и оставляют на 10 мин. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают холодной водой (3), сушат в вакууме в течение ночи и получают 1,92 г (8,0 ммоль, 78%) 6-хлор-7-метил-5-нитро-1 Н-индол-2,3-диона (4)- 14013209 в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС m/z 118,79 [фрагмент]+RT 1,14 мин, 95%. Пример 2. Методики получения целевых соединений по изобретению. Полученные производные изатина используют для получения целевых соединений по изобретению. Обычно производное изатина нагревают с производным бензола до 100 С в смеси ледяной уксусной кислоты и серной кислоты в атмосфере азота. Альтернативно, производное изатина подвергают взаимодействию с бензольным производным в трифторметансульфоновой кислоте при комнатной температуре в атмосфере азота (см. Klumpp et al. J. Org. Chem. (1998), 63, 4481-84). Схема D. Получение целевых соединений. К суспензии фенола (0,28 г, 2,9 ммоль) и 5-метокси-1 Н-индол-2,3-диона (0,24 г, 1,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1,5 мл) в атмосфере азота прибавляют серную кислоту (18,3 М, 0,145 мл). Смесь нагревают при 100 С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2). Органический слой сушат (Na2SO4), концентрируют при пониженном давлении и получают коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество смешивают со смесью DCM:AcOEt Фенол (15,3 г, 163,6 ммоль) и 6-хлор-7-метил-1 Н-индол-2,3-дион (16,0 г, 81,8 ммоль) суспендируют в ледяной уксусной кислоте (82 мл) и серной кислоте (18,3 М, 8,8 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 85 С в течение 2 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой (3). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают перекристаллизацией из смеси толуол:этилацетат(20:1, об.) и получают 13,3 г желтого твердого вещества, содержащего только толуол. Сушат в течение ночи в высоком вакууме при 45 С и получают 10,65 г (29,2 ммоль, 38%) 6-хлор-3,3-бис-(4 гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она (3) в виде белого твердого вещества. ЖС-МС ( 215 нм, BDS-Hypersil C18, 50 мм 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин) m/z 366,3 [(Cl35) M+H]+RT 1,3 мин, 100%. н (400 МГц, ДМСО-d6) 10,9 (1 Н, с), 9,5 (2 Н, с), 7,1 (1 Н, Д, J=9,8 Гц), 7,05 (1 Н, д, J=9,6 Гц), 6,95 (4 Н, д, J=10,2 Гц), 6,7 (4 Н, д, J=10,2 Гц), 2,35 (3 Н, с). Схема Е. Получение целевых продуктов. К тщательно перемешиваемой суспензии 6-хлор-7-метил-1 Н-индол-2,3-диона (0,15 г, 0,76 ммоль) в толуоле (безводном) (1 мл) прибавляют трифторметансульфоновую кислоту (1,25 мл). Трубку закрывают герметично и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем темно-коричневую реакционную смесь выливают на лед (10 г) и выдерживают 10 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодной водой (3100 мл), сушат в вакууме. Очищают колоночной флэшхроматографией (градиент элюирования смесью EtOAc/гептан (от 1:9 до 1:1 с последующей перекристаллизацией (MeOH/EtOAc) и получают 25,2 мг (0,07 ммоль, 9%) 6-хлор-7-метил-3,3-ди-п-толил-1,3 дигидроиндол-2-она (28) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (BDS-Hypersil C18, 50 мм 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин) m/z главный пик 362,12 [МН]+ и минорный 403,17 [MH+MeCN]+время удерживания 2,18 мин, 100% (УФ при 215 нм). Н (400 МГц, ДМСО-d6) 2,24 (6 Н, с) 2,28 (3 Н, с) 7,00-7,03 (5 Н, м) 7,05-7,12 (5 Н, м) 10,96 (1 Н, с). Все перечисленные ниже соединения получены по схемам D или Е, если не указано иное. 6-Хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (3).(4 Н, м), 6,66-6,59 (4 Н, м), 2,35 (3 Н, с). 5-Амино-6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (6). К раствору 5 (0,1 г, 0,24 ммоль) в метаноле (2 мл) прибавляют Pd/C (10% мас./мас., 0,03 г). Черную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 0,084 г (0,22 ммоль, 92%) 5 амино-6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она (6). ЖХ-МС m/z 381,16 [(Cl35)- 16013209 ЖХ-МС m/z 386,04 [М+Н]+RT 1,35 мин, 97%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,29 (1 Н, д, J=8,8 Гц),7,06 (4 Н, д, J=8,8 Гц), 6,97 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 6,71 (4 Н, д, J=8,8 Гц). 6-Хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он (24). ЖХ-МС m/z 380,11 [М+Н]+RT 1,49 мин, 100%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,12 (1 Н, д, J=7,8 Гц),6,85-7,02 (5H, м), 6,60-6,72 (4 Н, м), 3,57 (3 Н, с), 2,69 (3 Н, с). 6-Хлор-3,3-бис-(4-фторфенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (25). н (400 МГц, метанол-d4) 7,15-7,30 (4 Н, м), 6,97-7,13 (6 Н, м), 2,34 (3 Н, с). 3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-7-(морфолино-4-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он (26). К соединению 10 (1 экв.), растворенному в диметилформамиде, прибавляют SOCl2 (3 экв.) при 0 С. Смесь перемешивают в течение 1 ч и упаривают для удаления избытка SOCl2. Прибавляют морфолин(3 экв.) и реакционную смесь оставляют на 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и соединение 26 очищают фильтрованием через слой диоксида кремния, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-МеОН. ЖХ-МС m/z 431,04 [М+Н]+RT 1,13 мин, 90%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,19-7,29 (2 Н, м), 7,11 (1 Н, м), 6,97-7,05 (4 Н, м), 6,64-6,75 (4 Н, м), 3,69 (8 Н, уш.с). 6-Хлор-7-метил-3,3-ди-пара-толил-1,3-дигидроиндол-2-он (28). См. схему Е. 3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-3,6,7,8-тетрагидро-1 Н-1-аза-as-индацен-2-он (29). Фенол (1,0 г, 10,84 ммоль) прибавляют к неочищенному 3,3-дибром-1,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридин-2 ону (0,15 г, 0,51 ммоль), полученному по методике Parrick et al. Tet. Lett. (1984), 25, 3099, и смесь нагревают до 100 С в течение 10 мин, дают охладиться до комнатной температуры и удаляют избыток фенола флэш-хроматографией. Продукт, абсорбированный диоксидом кремния, выделяют промыванием метанолом с последующим концентрированием при пониженном давлении. Раствором карбоната натрия доводят рН приблизительно до 6 и неочищенный продукт выделяют упариванием при пониженном давлении. Очистка методом ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение (29) (3 мг, 2%). ЖХ-МС m/z 358,35N-4-[6-Хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фенилметансульфонамид (31). ЖХ-МС m/z 520,27 [М+Н]+RT 1,30 мин, 96%. Н (400 МГц, ДМСО-d6) 11,00 (1 Н, с), 9,78 (2 Н, с),6,85-7,37 (10 Н, м), 2,97 (6 Н, с), 2,28 (3 Н, с). 7-Этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (32). ЖХ-МС m/z 345,97 [М+Н]+RT 1,30 мин, 100%. 3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-1-йод-1,3-дигидроиндол-2-он (33). ЖХ-МС m/z 443,82 [М+Н]+RT 1,37 мин, 100%. 3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-7-хлор-1,3-дигидроиндол-2-он (34). ЖХ-МС m/z 351,56 [М+Н]+RT 1,33 мин, 100%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,23 (1 Н, дд, J=8,3,1,0 Гц), 7,05-7,11 (1 Н, м), 6,96-7,04 (5 Н, м), 6,70 (4 Н, д, J=8,8 Гц). 3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он (35). ЖХ-МС m/z 387,98 [М+Н]+RT 1,35 мин, 94%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,49 (1 Н, д, J=8,3 Гц),7,38 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,17 (1 Н, т, J=7,6 Гц), 7,00 (4 Н, д, J=8,8 Гц), 6,71 (4 Н, д, J=8,8 Гц). 4-(3-(4-Ацетоксифенил)-6-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты (36). ЖХ-МС m/z 450,10 [М+Н]+RT 1,63 мин, 94%. 3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-6-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он (37). ЖХ-МС m/z 348,22 [М+Н]+RT 1,14 мин, 98%. Н (400 МГц, метанол-d4) 6,95-7,05 (5 Н, м),6,63-6,74 (4 Н, м), 6,53-6,61 (2 Н, м), 3,77 (3 Н, с). 5,7-Дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (38). ЖХ-МС m/z 353,95 [М+Н]+RT 1,25 мин, 100%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,00 (4 Н, д, J=8,8 Гц),6,93 (1H, тд, J=9,8, 2,0 Гц), 6,81 (1 Н, дд, J=8,l, 2,2 Гц), 6,72 (4 Н, д, J=8,8 Гц). 6-Фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (39). ЖХ-МС m/z 349,98 [М+Н]+RT 1,28 мин, 100%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,00 (4 Н, д, J=8,8 Гц),6,93 (1H, дд, J=8,3, 5,4 Гц), 6,61-6,76 (5 Н, м), 2,21 (3 Н, д, J=1,0 Гц). 3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-6-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (40). ЖХ-МС m/z 362,00 [М+Н]+RT 1,35 мин, 100%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,00 (4 Н, д, J=8,8 Гц),6,89 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,67 (4 Н, д, J=8,8 Гц), 6,59 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 3,80 (3 Н, с), 2,14 (3 Н, с). 6,7-Дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (41). ЖХ-МС m/z 353,96 [М+Н]+RT 1,35 мин, 96%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,00 (4 Н, д, J=8,8 Гц),6,82-6,96 (2 Н, м), 6,70 (4 Н, д, J=8,8 Гц). 6-Хлор-7-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (42).- 17013209 ЖХ-МС m/z 369,95 [М+Н]+RT 1,30 мин, 100%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,10 (1 Н, дд, J=8,l,6,6 Гц), 7,00 (4 Н, д, J=8,8 Гц), 6,95 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 6,70 (4 Н, д, J=8,8 Гц). 3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-7-карбонитрил (43). Соединение 33 (0,35 г, 0,79 ммоль) обрабатывают цианидом цинка (0,14 г, 1,18 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,09 г, 10%) в безводном ДМФА (5 мл). Реакционную смесь дегазируют, барботируя азот в течение 15 мин. Затем реакционную смесь нагревают при 100 С в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасят насыщенным водным NaHCO3. Полученную мутную суспензию фильтруют и фильтрат растворяют в смеси толуола и этилацетата (1:1), промывают водным NaHCO3 (насыщенным) (2), водой (2) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Повторную обработку неочищенного вещества проводят дополнительно два раза с теми же количествами и в тех же условиях, как описано выше. Соединение сначала очищают колоночной флэш-хроматографией (смесь DCM:MeOH с градиентом элюирования от 95:5 до 9:1) с последующей препаративной ВЭЖХ и получают целевое соединение (43) в виде белого твердого вещества (0,014 г,5%). ЖХ-МС m/z 343,07 [М+Н]+RT 1,15 мин, 97%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,51 (1 Н, дд, J=7,8,1,0 Гц), 7,41 (1 Н, дд, J=7,8, 1,0 Гц), 7,13 (1 Н, т, J=7,8 Гц), 6,99 (4 Н, д, J=8,8 Гц), 6,71 (4 Н, д, J=8,8 Гц). 5-Фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (44). ЖХ-МС m/z 350,29 [М+Н]+RT 1,20 мин, 95%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,00 (4 Н, д, J=8,8 Гц),6,82 (1H, дд, J=10,5, 2,2 Гц), 6,62-6,75 (5 Н, м), 2,30 (3 Н, с). 3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-5-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (45). ЖХ-МС m/z 362,25 [М+Н]+RT 1,16 мин, 91%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,01 (4 Н, д, J=8,8 Гц),6,69 (4H, д, J=8,8 Гц), 6,64 (1 Н, д, J=2,5 Гц), 6,53 (1 Н, д, J=2,5 Гц), 3,68 (3 Н, с), 2,28 (3 Н, с). 3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-1,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридин-2-он (46). ЖХ-МС m/z 319,27 [М+Н]+RT 0,97 мин, 100%. Н (400 МГц, метанол-d4) 8,10 (1 Н, дд, J=4,9,1,5 Гц), 7,55 (1 Н, дд, J=7,3, 1,5 Гц), 6,93-7,11 (5 Н, м), 6,71 (4 Н, д, J=8,8 Гц). 6-Фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (41). ЖХ-МС m/z 336,27 [М+Н]+RT 1,17 мин, 100%. Н (400 МГц, метанол-d4) 7,04-7,18 (1 Н, м), 7,00- 18013209 Схема F. Получение целевых продуктов. Общий путь для получения моно- и смешанных продуктов реакции Фриделя-Крафта через присоединение по Гриньяру. а. Присоединение по Гриньяру. К перемешиваемому раствору изатина в сухом тетрагидрофуране в атмосфере азота при -78 С прибавляют 3 экв. реагента Гриньяра или 3 экв. свежеприготовленного раствора литийорганического реагента. Через 30 мин удаляют баню с сухим льдом и реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры на 4-14 ч. Затем в реакционную смесь прибавляют воду для того, чтобы погасить избыток реагента Гриньяра, доводят рН реакционной смеси до 1-2 (1 N соляной кислотой), экстрагируют EtOAc (2), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая неочищенные продукты в виде желтоватых вязких масел, которые либо очищают на диоксиде кремния(элюируют смесью гептан/EtOAc с градиентом от 95-5 до 1-1), получая нужную рацемическую смесь соединения типа 1 в виде твердых веществ, либо используют на следующей стадии без очистки.b. Реакция Фриделя-Крафта. К неочищенному раствору третичного спирта в дихлорэтане прибавляют фенол (5 экв.) и p-TSA (7,5 экв.). Реакционную смесь нагревают при 90 С в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество (главным образом, нерастворимый p-TSA) отфильтровывают и промывают (2) холодным дихлорэтаном. Раствор концентрируют и оставшееся твердое вещество очищают диоксидом кремния (элюируют смесью гептан/EtOAc с градиентом от 95-5 до 1-1), получая нужную рацемическую смесь соединения типа 2 в виде твердого вещества. Все перечисленные ниже соединения получены по схеме F, если не указано иное. 6-Хлор-3-(4-гидроксифенил)-3-(4-метоксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (60). Промежуточное соединение: ЖХ-МС ( 215 нм, BDS-Hypersil C18, 50 мм 2,1 мм, 5 мк, 2,8 мин,метод: MET/CR/0720) m/z 286[М+Н-H2O]+время удерживания 1,92 мин, 100%. Целевой продукт (60): ЖХ-МС ( 215 нм, BDS-Hypersil C18, 50 мм 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин, метод:MET/CR/0720) m/z 380 [М+Н]+время удерживания 1,57 мин, 100%. Общий выход на двух стадиях 60%. Н (400 МГц, метанол-d4) 2,34 (3 Н, с), 3,75 (3 Н, с), 6,69 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 6,83 (2 Н, д, J=9,3 Гц), 6,917,02 (3 Н, м), 7,04-7,14 (3 Н, м). 6,7-Дифтор-3-(4-гидроксифенил)-3-п-толил-1,3-дигидроиндол-2-он (57). 6,7-Дифтор-3-(4-гидроксифенил)-3-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (58). Промежуточное соединение: ЖХ-МС ( 215 нм, BDS-Hypersil C18, 50 мм 2,1 мм, 5 мк, 2,8 мин,метод: MET/CR/0720) m/z 274 [М+Н-Н 2 О]+время удерживания 1,81 мин, 97%. Целевой продукт (58): ЖХ-МС ( 215 нм, BDS-Hypersil C18, 50 мм 2,1 мм, 5 мк, 2,8 мин, метод:MET/CR/0720) m/z 368 [М+Н]+время удерживания 1,99 мин, 94%. Общий выход на стадиях 14%. 3-(4-Бензилоксифенил)-6-хлор-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он. Промежуточное соединение: ЖХ-МС (, 215 нм, BDS-Hypersil C18, 50 мм 2,1 мм, 5 мк, 2,8 мин,метод: MET/CR/0720) m/z 362 [М+Н-H2O]+время удерживания 2,16 мин, 88%. н (400 МГц, метанолd4) 2,32 (3 Н, с), 5,05 (2 Н, с), 6,93 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 6,96-7,02 (1 Н, м), 7,03-7,13 (1 Н, м), 7,20-7,46 (7 Н, м). Целевой продукт: ЖХ-МС (, 215 нм, BDS-Hypersil C18, 50 мм 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин, метод:MET/CR/0720) m/z 456 [МН]+время удерживания 1,59 мин, 100%. Общий выход на двух стадиях 11%. Н (400 МГц, метанол-d4) 2,31 (3 Н, с), 3,83 (2 Н, д, J=2,5 Гц), 6,60-6,72 (3 Н, м), 6,77-6,89 (3 Н, м), 6,91-7,21MET/CR/0720) m/z 444 [М+Н-Н 2 О]+время удерживания 2,03 мин, 88%. Общий выход на двух стадиях 24%. Чистый образец третичного спирта (40,9 мг), Pd/C (10 мас.%) в метаноле подвергают гидрированию. Контроль за реакцией ведут методом ЖХ-МС. Через 14 ч при комнатной температуре палладий-наугле отфильтровывают и промывают метанолом. Объединенный органический слой концентрируют и сырой продукт очищают диоксидом кремния (с градиентом смеси гептан/EtOAc от 85-15 до 1-1) и получают рацемическое целевое соединение (4,5 мг, 16% выход) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (, 215 нм, BDS-Hypersil C18, 50 мм 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин, метод: MET/CR/0720) m/z 238 [М+Н-Н 2 О]+время удерживания 1,26 мин, 100%. 6,7-Дифтор-3-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он. Чистый образец третичного спирта (41,8 мг), Pd/C (10 мас.%) в метаноле подвергают гидрированию. Контроль за реакцией ведут методом ЖХ-МС. Через 14 ч при комнатной температуре палладий-наугле отфильтровывают и промывают метанолом. Объединенный органический слой концентрируют, неочищенный продукт очищают диоксидом кремния (с градиентом смеси гептан/EtOAc от 85-15 до 1-1) и получают рацемическое целевое соединение (5,5 мг, 17% выход) в виде твердого вещества. ЖХ-МС ( 215 нм, BDS-Hypersil C18, 50 мм 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин, метод: MET/CR/0720) m/z 260[М+Н-Н 2 О]+время удерживания 1,29 мин, 100%. Пример 2. Пролиферация клеток. Ингибирование пролиферации раковых клеток человека широко используют для прогнозирования противоракового потенциала новых химических соединений. Обычно линии человеческих раковых клеток, полученных из опухолевого материала, хранят в однослойных культурах и прибавляют испытываемые соединения,варьируя продолжительность. Полагают, что испытываемые соединения с потенциальным противораковым действием уменьшают пролиферацию и таким образом уменьшают число клеток относительно контрольных культур клеток, обработанных средой (носителем). Число клеток можно контролировать путем подсчета клетки,определения скорости метаболизма (например, метаболического восстановления тетразолиевых солей, таких как(3-(4,5-диметилэтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид или Alamar Blue), количественного определения содержания ДНК (с помощью красителей, связывающих ДНК, таких как BODIPY-FL-14-dUTP) или измерением включения нуклеотидов в ДНК (например, тимидина с радиоактивной меткой или включения бромдеоксиуридина). Кроме того, важно рассмотреть, являются ли любые ингибирующие эффекты испытываемых соединений специфическими в отношении раковых клеток или обусловлены общим ингибированием пролиферации клеток. Этот вопрос можно решить с помощью парных линий клеток; например, действие испытываемых соединений на пролиферацию трансформированных линий раковых клеток можно сравнивать с действием испытываемых соединений на пролиферацию нетрансформированных линий раковых клеток из того же источника ткани. Альтернативно, фенотипические различия между линиями раковых клеток могут быть использованы для оценки селективности испытываемых соединений. Например,антипролиферативные эффекты некоторых соединений очевидны в некоторых подтипах линий клеток рака молочной железы человека (например, линиях клеток рака молочной железы с мутациями генаPTEN или амплификацией гена p70S6K протеинкиназы), но не в линиях клеток рака молочной железы,которые не являются указанным фенотипом [Noh et al. (2004) Clinical Cancer Research 10, 1013-1023; Yuet al. (2001) Endocrine-Related Cancer 8, 249-258]. Избирательность испытываемых соединений в последних моделях связана с механизмом действия соединения и с наличием, отсутствием или относительной распространенностью белковой мишени испытываемого соединения в соответствующих линиях клеток. Метод Оценивают действие соединения на пролиферацию клеток рака молочной железы человекаMDA-468 и MDA-231. Клетки выдерживают в среде для роста: RPMI 1640, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 1% пенициллина/стрептомицина. Клетки расщепляются 1:4 или 1:8 дважды в неделю, причем 90% клеток конфлюентны. Для анализа пролиферации клеток клетки высевают в 96 луночный черный планшет Packard Viewplates (8000 клеток/на лунку) в среде для роста. Через 1 день среду для роста заменяют средой, содержащей испытываемые соединения или наполнитель, и клетки выдерживают в культуре в течение еще двух дней. Затем удаляют среду для роста и заменяют 150 мклAlamar синим в среде RPMI, содержащей 1% пенициллина/стрептомицина. После инкубирования в течение 120 мин определяют интенсивность флуоресценции с помощью планшет-ридера. Результаты Концентрация (в мкмоль) соединений общей формулы (I), необходимая для ингибирования пролиферации клеток рака молочной железы человека MDA-468 и MDA-231 на 50% (IC50), показана на фиг. 1. Результаты, представленные на фиг. 1, демонстрируют способность соединений общей формулы (I) ингибировать пролиферацию клеток рака молочной железы человека MDA-468 при более низких концентрациях, чем концентрации, необходимые для ингибирования пролиферации клеток рака молочной железы человека MDA-231. Пример 3. Изучение синтеза белков. Цель данных исследований состоит в том, чтобы исследовать влияние соединений общей формулы(I) на синтез белков, измеряемый по поглощению 14 С-лейцина белком или включению его в белки. Как описано в "Leucine Uptake [14C] Cytostar-T assay, Amersham Biosciences" (CFA773). Клетки MDA-MB-231 и MDA-MB-468 высевают в 96-луночные микропланшеты CytoStar-T (8000 клеток на лунку) и инкубируют в течение ночи в среде для роста. На следующий день среду осторожно отсасывают (8-канальным Vacuboy) и прибавляют 50 мкл свежей предварительно нагретой среды (10% эмбриональной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES рН 7,2-7,5). Клетки уравновешивают при 37 С в течение 60 мин. Прибавляют испытываемые соединения в 50 мкл среды и 14 С-лейцин в 100 мкл среды(0,5 мкCi мл-1 конечная). Планшеты заклеивают прозрачной липкой фольгой. Планшеты затем инкубируют при 37 С в течение 6 ч во влажном инкубаторе. Включение радиоактивного лейцина в белки (показатель синтеза белков), затем считывают сцинтилляцией на совпадениях (число импульсов в минуту(5 мин после заклеивания планшета) рассматривают как фон для каждой лунки. Результаты показаны на фиг. 2 для измерений через 6 ч. Результаты указывают, что соединение 3 существенно ингибирует включение 14 С-лейцина в MDAMB-468, причем ингибирование зависит от концентрации, что наблюдается после инкубации соединения в течение более 240 мин и до 22 ч. Оценивают IC50, составляющую до 100 нм (от 240 мин до 22 ч). Интересно, что эффект, по-видимому, достигает плато при более высоких концентрациях, соответствующих приблизительно 1/6 общего включения. Это указывает на то, что имеется некоторая часть синтеза белков, на которую соединение 3 не может влиять. Никакого значительного воздействия соединения 3 на MDA-MB-231 не наблюдают вплоть до 430 мин. При 22 ч наблюдается незначительный эффект при 30 мкМ. IC5030 мкМ (22 ч). Следовательно, ингибирующее действие соединения 3 является очень конкретным для клетокMDA-MB-468. Контрольные соединения анизомицин и циклогексимид (не показан) полностью ингибируют включение 14 С-лейцина в обе линии клеток при всех моментах времени (как сравниваемые с соединением 3,см. выше). Пример 4. Изучение вестерн-блотов. Чтобы исследовать механизм действия соединений общей формулы (I), проводят изучение вестернблотов для выяснения путей состояния активации, связанных с регуляцией синтеза белков (см. фиг. 4 и 5). Метод Клетки MDA-MB-468 (называемые также MDA-468) или MDA-MB-231 (называемые также MDA231) выдерживают в культуре и высевают на 6-луночный клеточный культуральный планшет (400000 клеток на лунку). Через 14-16 ч заменяют среду на среду, содержащую соединения. После 24 или 48 ч инкубации с соединениями клетки промывают охлажденным льдом забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) и собирают в лизирующем буфере. Cetobuster реагент(Novagen) содержит ингибирующий фосфатазу коктейль 1 и 2 и ингибирующий протеазу коктейль(Sigma). Образцы, содержащие равные количества белка, загружают в 7% трис-ацетат гели, 10% бис-трис в MES буфере или 12% бис-трис гели с помощью MOPS переменного буфера (Invitrogen). Последующим электрофорезом образцы блоттируют на PVDF мембране (Invitrogen). Для блокирования мембраны и инкубаций антител р 70S6K, Phospho-p70S6K (Thr389), PathscanI и S6 (Cell Signalling Technology) используют буфер, содержащий 0,2% Твин-20, 5% нежирного сухого молока, 5% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS) в Tris-забуференном физиологическом растворе (TBS). Для иммуноблоттинга 4 ЕВР 1, Phospho 4EBP1 (Thr37/46), Phospho 4EBP1 (Ser65) (Cell Signalling Technology) и Cyclin D3 (Santa Cruz) используют протокол из Cell Signalling Technology. Блокирующий буфер для Cell Signalling Technology со- 21013209 держит 0,1% Твин-20, 5% нежирного сухого молока в TBS и буфер разбавления первичных антител содержит 0,1% Твин-20, 5% BSA в TBS. Перед добавлением буфера разбавления первичных антител к мембранам блоты быстро промывают 0,1% Твин-20. Все инкубации антител проводят в течение ночи при 4 С. После промывания мембран 0,1% Твин-20 в TBS блоты инкубируют пероксидазой хрена, сопряженной с антикроличьей IgG (1:1000-1:3000; Amersham Biosciences) при комнатной температуре в течение 1 ч. Пероксидазную активность определяют с помощью системы детектирования ECL (Amersham Biosciences). Результаты Результаты анализа вестерн-блотов показывают, что соединения общей формулы (I), например соединение 3 (ряды 2 и 3), ингибируют фосфорилирование p70S6K и S6 рибосомальных белков в клеткахMDA-468 после инкубации в течение 24 ч (фиг. 4). Аналогичные эффекты наблюдаются с mTOR ингибитором рапамицина (ряд 5) и ингибитором PI3 киназы LY294002 (ряд 6). Фосфорилирование AKT наSer473 не ингибируется соединением 3 или рапамицином, тогда как LY294002 ингибирует фосфорилирование AKT на Ser473. Кроме того, соединение 3 вызывает сдвиг подвижности геля в 4 Е-ВР 1, как показано с помощью как общих, так и thr37/46 фосфоспецифических анти-4 Е-ВР 1, указывающих на изменения статуса фосфорилирования 4 Е-ВР 1. Это подтверждается ингибирующим действием соединения 3 на фосфорилирование ser65 4 Е-ВР 1. Аналогичные эффекты наблюдают для mTOR ингибитора рапамицина и ингибитора PI3 киназы LY294002. Кроме того, соединение 3, рапамицин и LY294002 уменьшают экспрессию регуляторного белка клеточного цикла циклина D3. Приведенные данные позволяют предположить, что гомолог TOR(mTOR)-киназы у млекопитающих активен в клетках MDA-468 в условиях роста,что приводит к фосфорилированию mTOR белков-мишеней, таких как p70S6 киназа (p70S6K) и 4 ЕВР 1, и понижает регуляцию синтеза белков и пролиферации клеток через S6 рибосомальный белок, эукариотический фактор инициации трансляции eIF4 и циклин D3. Соединения общей формулы (I), например соединение 3, а также рапамицин и LY294002, ингибируют этот путь в клетках MDA-468, и можно было ожидать уменьшения синтеза белков и пролиферации клеток. Соединение 3 (ряд 2) не ингибирует фосфорилирование p70S6K или не вызывает сдвиг подвижности геля в общем p70S6K после 48 ч инкубации в клетках MDA-231 (фиг. 5). В отличие от соединения 3,рапамицин (ряд 5) и LY294002 (ряд 6) ингибируют фосфорилирование p70S6K и вызывают сдвиг подвижности геля в общем p70S6K после 48 ч инкубации в клетках MDA-231. Соединение 3, рапамицин иLY294002, все, ингибируют фосфорилирование p70S6K и вызывают сдвиг подвижности геля в общемp70S6K после 48 ч инкубации в клетках MDA-468, демонстрируя селективное действие на клетки соединений общей формулы (I), например соединение 3. Пример 5. Исследование трансплантатов опухолей простаты (линия клеток человека РС 3 М). Цель этого исследования состоит в том, чтобы определить, ингибируют ли рост раковых клеток соединения общей формулы (I), например соединение 3, на модели ксенотрансплантатов животных. Метод Голым мышам-самцам NMRU nu/nu массой 25-45 г имплантируют опухоли PRXF РС 3 М подкожной имплантацией с обеих сторон. Соединение 3 (50 и 100 мг) вводят ежедневно перорально (р.о.) в соответствующем носителе (2% ДМСО:5% Твин 80:93% физиологический раствор) либо отдельно, либо в комбинации с субоптимальной дозой паклитаксола (10 мг/кг; вводят внутривенно один раз в неделю). Объем опухоли определяют один или два раза в неделю в течение 17 дней. Результаты Соединение 3 уменьшает скорость роста опухолевых клеток при использовании в качестве монотерапии (см. фиг. 6). Кроме того, дополнительные подавляющие рост эффекты отмечаются в комбинации с паклитаксолом. Пример 6. Действие соединения 3 на пролиферацию линий клеток рака молочной железы, простаты и толстой кишки. Методы Культура клеток. Все линии клеток, кроме MCF10A, выдерживают в среде RPMI, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS), 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. MCF10A выдерживают в среде для роста эпителиальных клеток молочной железы (MEGM) с прибавлением (ВРЕ, гидрокортизона, hEGF, инсулина, гентамицина/амфотерицина-В) (Clonetics/Cambrex Bio Science). Все клеточные линии инкубируют при 37 С, 5% CO2 и влажности 95%. Анализ пролиферации клеток с помощью Alamar синего. Клетки высевают в 96-луночный черный планшет Packard/Perkin Elmer, обработанный культурой клеток, в среде для роста RPMI (100 мкл на лунку), содержащей 10% FBS, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Пролиферацию клеток оценивают трижды для всех клеточных линий в среде,содержащей или 1% FBS или 10% FBS. Плотности клеток оценивают на основании роста во время анализа до 80-90% слияния, и они приведены в табл. 1. На следующий день после посева среду для роста заменяют либо на среду RPMI (100 мкл на лунку), содержащую 1% FBS, 100 Ед/мл пенициллина,100 мкг/мл стрептомицина и 25 мкг/мл гентамицина, либо на среду RPMI (100 мкл на лунку), содержа- 22013209 щую 10% FBS, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 25 мкг/мл гентамицина. Соединения прибавляют в 9 серийных разведениях в 2 раза при концентрациях, указанных на диаграммах. Все данные на основе многократных определений собраны вместе в соответствии с обычными бизнесправилами для специалиста в данной области. Кроме того, два формата разведения используют для определения величин IC50: (1) стандартными условиями являются 9 разведений в 2 раза, начиная от 32 мкМ; и (2) если IC50 соединения 100 нМ, используют 9 разведений в 2 раза, начиная от 3,2 мкМ. Вкратце, соединения разводят в планшетах в среде для роста, содержащей либо 1% FBS, либо 10% FBS,соответствующей среде в планшетах. Соединения перемещают в клеточные планшеты переносом 100 мкл на лунку, что в результате приводит к общему объему 200 мкл в лунке, содержащему соединение в концентрациях, указанных на диаграммах, и 0,25% ДМСО. В качестве контроля используют терфенедин для максимальной гибели клеток в лунках, содержащих 50 мкл терфенедина и 0,5% ДМСО(Smax). Лунки с отрицательным контролем (So) содержат среду с 0,25% ДМСО. После прибавления соединений клеточные планшеты инкубируют в ненарушенном состоянии в течение 72 ч при 37 С, 5% СО 2 и влажности 95%. Число жизнеспособных клеток оценивают с помощью анализа с Alamar синим, в котором измеряют митохондриальную активность. Среду декантируют и заменяют средой RPMI без фенолового красного(150 мкл на лунку), содержащей 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% Alamar синего. Планшеты помещают в инкубатор при 37 С, 5% СО 2 и влажности 95% на 2 ч. Затем планшеты переносят на стол и дают охладиться до комнатной температуры без заклеивания планшетов. Сигнал Alamar синего считывают флуоресцентным планшет-ридером, используя эмиссионный фильтр (590 нм) и фильтр возбуждения (530 нм). Обработка данных/расчеты. Данные нормализуют к значениям активности от 0% (So) до 100% (Smax). Рассчитывают средние значения So и Smax и используют их для расчета активности в процентах (РСТАСТ) по формуле Значения Z' для анализа планшет рассчитывают по формуле В среднем Z' составляет приблизительно 0,8 и Z' всегда больше 0,6. Подгонку сигмоидальной кривой осуществляют с помощью Prism, используя уравнение Таблица 1 Плотность клеток при посеве в 96-луночном планшете Результаты Все клеточные линии вводят в пролиферацию клеток в среде, содержащей или 1% сыворотки, или 10% сыворотки, оба определения проводят три раза. Активность в анализах (%) (РСТАСТ), равную ингибированию роста (%), рассчитывают, как описано в разделе методы. В табл. 2 сведены значения IC50 ингибирования пролиферации клеток клеточных линий. ВеличиныIC50 относятся к концентрации соединений, необходимой для ингибирования пролиферации клеток на 50%. Кривые пролиферации клеток показаны на фиг. 7-14. Линии клеток рака молочной железы. Большой список линий клеток рака молочной железы испытывают на их чувствительность к соединению 3, а также к соединению 21 и оксифенизатину. Испытываемые клеточные линии явно делятся на две категории. 1. Линии клеток, которые чувствительны к действию соединения 3. Значения IC50 для пролиферации клеток составляют от 0,6 до 30 нМ при анализе в 1% FBS и от 15 до 80 нМ при анализе в 10%FBS. Они включают линии клеток рака молочной железы T47-D, MCF-7, MDA-MB-453, MDA-MB-468,ВТ-474, SKBr-3, ВТ-549 и НСС-1954, развивающиеся в условиях высокого (10% FBS) и низкого (1%FBS) содержания сыворотки. 2. Линии клеток, которые нечувствительны к действию соединения 3 со значениями IC50 более 3 мкМ. Они включают MDA-MB-231, MDA-MB-435S и ZR75-1, развивающиеся в условиях высокого (10% FBS) и низкого (1% FBS) содержания сыворотки. Нетрансформированная линия эпителиальных клеток молочной железы MCF10A также нечувствительна к действию соединения 3. Ингибирующая рост клеток активность в процентах при 50 мкМ терфенидина составляет от 60 до 90%. Вообще линии клеток более чувствительны к соединению в условиях низкого содержания (1% FBS) сыворотки, чем в условиях высокого содержания (10% FBS) сыворотки. Наиболее чувствительной линией клеток рака молочной железы является MDA-MB-453. Два других соединения ряда также испытывались: соединение 21 и оксифенизатин. Оба соединения имеют точно такой же антипролиферативный профиль клеточной линии, как и соединение 3, но слегка более низкую эффективность (ср. фиг. 9, 10 и 11). Результаты суммированы в таблице 2 и на фиг. 7-11. Линии клеток рака простаты. Испытаны линии клеток рака простаты DU-145, РС-3, РС-3/М и LnCaP в анализах пролиферации клеток. Линия РС-3 является высокочувствительной к действию соединения 3, тогда как линия LnCaP менее чувствительна, а РС-3/М и DU-145 нечувствительны. Соединение 21 и оксифенизатин имеют такой же антипролиферативный профиль клеточной линии, как и соединение 3, но более низкую эффективность. Результаты суммированы в табл. 2 и на фиг. 12. Действие соединений 41 и 35 также сравнивают с действием соединения 3: оба соединения ингибируют пролиферацию клеток линии РС 3 рака простаты человека (фиг. 13). Линии клеток рака толстой кишки. Испытывают линии клеток рака толстой кишки Colo205 в анализах пролиферации клеток соединением 3 и получают IC50 = 66 нМ. Результаты суммированы в табл. 2 и на фиг. 13. Таблица 2 Сводная таблица значений IC50 для ингибирования пролиферации клеток Примечание: Значения IC50 показаны для наномолярной концентрации. Ингибирование роста Пример 7. Исследование трансплантатов опухолей MDA-MB-468. Цель этого исследования состоит в том, чтобы определить на модели ксенотрансплантатов животных, ингибируют ли рост опухолей из клеток рака молочной железы MDA-MB-468 (нечувствительных к гормонам клеток рака молочной железы человека) соединения общей формулы (I), например соединения 3 и 41. Метод Голым мышам-самцам NMRU balb/c массой 25-45 г имплантируют опухоли MDA-MB-468 подкожной имплантацией с обеих сторон. Соединения 3 и 41 вводят либо ежедневно в течение 15 дней перорально (р.о.) (50 и 100 мг) в соответствующем носителе (2% ДМСО:5% Твин 80:93% физиологический раствор), либо еженедельно в течение 4 недель внутривенно (i.v.) (25 и 50 мг/кг) в соответствующем носителе (2% ДМСО:5% Твин 80:93% физиологический раствор). Объем опухоли определяют один или два раза в неделю. Результаты Соединение 3 уменьшает скорость роста опухолевых клеток MDA-MB-468, эффект зависит от дозы при использовании в качестве монотерапии в случае перорального или внутривенного введения (см. фиг. 15). Кроме того, отмечается регрессия опухоли при использовании более высоких доз соединения 3. При внутривенном введении соединение 3, по-видимому, более эффективно, чем при пероральном (фиг. 15). Соединение 41 является более эффективным, чем соединение 3, вызывая более выраженную регрессию опухоли при всех испытанных дозах (фиг. 16). Кроме того, соединение 41 одинаково эффективно при пероральном и внутривенном дозировании (фиг. 16). Соединение 41, по-видимому, более эффективно,чем паклитаксель в этих исследованиях (фиг. 16). Пример 8. Исследование трансплантатов опухолей MCF-7. Цель этого исследования состоит в том, чтобы определить на модели ксенотрансплантатов животных, ингибируют ли соединения общей формулы (I), например соединение 41, рост опухолей из клеток рака молочной железы MCF-7 (чувствительных к гормонам клеток рака молочной железы человека). Метод Голым мышам-самцам balb/c массой 25-45 г имплантируют опухоли MCF-7 подкожной имплантацией с обеих сторон. Соединения 3 и 41 вводят либо ежедневно в течение 15 дней перорально (р.о.) (20 и 100 мг) в соответствующем носителе (2% ДМСО:5% Твин 80:93% физиологический раствор), либо еженедельно в течение 4 недель внутривенно (i.v.) (10 и 50 мг/кг) в соответствующем носителе (2% ДМСО:5% Твин 80:93% физиологический раствор). Объем опухоли определяют один или два раза в неделю. Результаты Соединение 41 уменьшает размер опухолей MCF7 при использовании в качестве монотерапии в случае или перорального (р.о.), или внутривенного введения (i.v.) (см. фиг. 17). Кроме того, отмечается регрессия опухоли при использовании всех испытываемых доз. Соединение 41, по-видимому, является более эффективнымна этой модели, чем паклитаксель (фиг. 17). Кроме того, соединение 41 одинаково эффективно при пероральном и внутривенном введении. Пример 9. Активация активности каспазы. Цель этого исследования состоит в том, чтобы определить, влияют ли соединения общей формулы(I), например соединение 3, на активность каспазы в качестве маркера апоптоза, формы гибели клеток. Как кратковременные, так и среднесрочные и долговременные эффекты соединения 3 оценивают путем измерения активности каспазы через 4, 6 и 22 ч после добавления соединения.- 25013209 Метод Линии клеток рака молочной железы человека высевают в 96-луночный черный планшет PackardViewplates (8000 клеток/на лунку) и оставляют на ночь в среде RPMI, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS), 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37 С, 5% СО 2 во влажном инкубаторе. Затем в лунки прибавляют соединения, например соединение 3, и измеряют активность каспазы в различные моменты времени с помощью набора для измерения активности каспазы (набор для анализа каспазы fluorogenic "Apo-ONE Homogeneous Caspase-3/7 Assay", G7791; Promega) в соответствии с инструкциями производителя. Интенсивность флуоресценции (485/535 нм) измеряют с помощью планшет-ридера EnVision. Величины фона реагентов (среднее всех 8 лунок) вычитают из экспериментальных значений. Результаты Прибавление соединения 3 в течение 6 ч активирует активность каспазы в линиях клеток рака молочной железы человека, которые чувствительны к антипролиферативному действию соединения 3(фиг. 18), хотя в клетках MDA-468 активация не отмечается. В линиях клеток рака молочной железы человека, которые нечувствительны к антипролиферативному действию соединения 3, активацию активности киспазы не наблюдают. Полученные результаты позволяют предположить, что соединения общей формулы (I), такие как соединение 3, могут вызывать гибель апоптических клеток в некоторых линиях клеток рака молочной железы человека. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения общей формулы (I) где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного C1-6-алкила, необязательно замещенного С 2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного С 1-6-алкокси, необязательно замещенного С 2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного C1-6-алкоксикарбонила,необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного С 1-6-алкилкарбонилокси,формила, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С 1-6-алкил)аминокарбонила,C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(С 1-6-алкил)аминокарбониламино, C1-6-алканоилокси, C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(С 1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного C1-6-алкилтио, арила, арилокси,арилкарбонила, ариламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила и галогена, где любойC1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, C1-6-алкокси, амино,моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами), и где любой арил, гетероциклил и гетероарил могут быть необязательно замещенными; илиR1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, например ароматическое кольцо, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо, в частности ароматическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо; при условии, что R1, R2, R3 и R4 все не являются водородом;X1 и X2 независимо выбраны из галогена, гидрокси, необязательно замещенного C1-6-алкокси, необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонилокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С 1-6-алкил)аминокарбониламино, C1-6-алканоилокси, меркапто, необязательно замещенного C1-6-алкилтио, C1-6-алкилсульфонила, моно- и ди(C1-6 алкил)аминосульфонила, арилокси, ариламино, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероарилокси и гетероариламино, где любой C1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе или атома серы необязательно замещен гидрокси, C1-6-алкокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами) и где любой арил, гетероциклил и гетероарил может быть необязательно замещен; причем заместитель алкила, алкокси и алкенил выбран из гидроксигруппы, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенилокси, карбокси, оксо, C1-6-алкоксикарбонила, C1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилкарбонилокси, ариламинокарбонила, арилкарбониламино, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероарилкарбонилокси, гетероариламинокарбонила, гетероарилкарбониламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гетероциклил- 26013209 карбонилокси, гетероциклиламинокарбонила, гетероциклилкарбониламино, амино, моно- и ди(C1-6 алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбонила, C1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, C1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, C1-6 алканоилокси, C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, C1-6-алкилсульфонилокси, нитро, C1-6-алкилтио и галогена; арил обозначает полностью или частично ароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, такой как фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, антрацил, фенантрацил, пиренил, бензопиренил, флуоренил и ксантенил, среди которых предпочтительным примером является фенил; гетероарил обозначает полностью или частично ароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=N- или -NH-), серы и/или кислорода; гетероциклил обозначает неароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=N- или -NH-),серы и/или кислорода; причем арил, гетероарил, гетероциклил могут быть замещены один или несколько раз, предпочтительно 1-5 раз, в частности 1-3 раза, группой(ами), выбранной(ыми) из гидрокси C1-6-алкила, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенилокси, оксо, карбокси, C1-6-алкоксикарбонила, C1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилоксикарбонила, арилкарбонила, гетероарила, гетероариламино, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С 1-6-алкил)аминокарбонила, амино-С 1-6-алкиламинокарбонила, моно- и ди(C1-6-алкил)амино-С 1-6-алкиламинокарбонила, С 1-6-алкилкарбониламино, циано,гуанидино, карбамидо, C1-6-алканоилокси, C1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, C1-6-алкилсульфонилокси, нитро, сульфанила, амино, аминосульфонила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминосульфонила, дигалоген-С 1-4-алкила, тригалоген-С 1-4-алкила, галогена, где арильные и гетероарильные заместители могут быть замещены 1-3 разаC1-4-алкилом, С 1-4-алкокси, нитро, циано, амино или галогеном, и любые алкильные, алкокси и им подобные заместители могут быть замещены гидроксигруппой, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенилокси, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, галогеном, C1-6-алкилтио, C1-6-алкилсульфониламино или гуанидино; и его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения рака у млекопитающих. 2. Применение по п.1, где R1 выбран из водорода, галогена, C1-6-алкила, трифторметила и C1-6-алкокси. 3. Применение по любому из предшествующих пунктов, где R2 выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного гетероарила. 4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где R3 выбран из водорода, необязательно замещенного C1-6-алкокси, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила, амино, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(C1-6-алкил)аминосульфонила. 5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где R4 обозначает водород. 6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где X1 и X2 независимо выбраны из гидрокси, ОАс, NH2, NMe2, NHAc, NHSO2Me и NHCONMe2. 7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где X1 и X2 одинаковые. 8. Применение по п.7, где X1 и X2 представляют собой гидроксил. 9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где R4 обозначает водород. 10. Применение по п.9, где оба R3 и R4 обозначают водород. 11. Применение по любому из пп.9, 10, где R1 обозначает C1-4-алкил и R2 обозначает галоген. 12. Применение по любому из пп.9, 10, где R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо. 13. Применение по любому из пп.9-12, где каждый X1 и X2 независимо выбран из галогена, гидрокси, C1-4-алкокси, амино и диметиламино. 14. Применение по п.9, где все R1, R2 и R4 обозначают водород. 15. Применение по любому из пп.1 и 14, где R3 выбран из водорода, галогена, нитро, C1-4-алкила,C1-4-алкокси, трифторметокси, амино, карбокси и диметиламинокарбонила. 16. Применение по любому из пп.14-15, где каждый X1 и X2 независимо выбран из галогена, гидрокси, C1-4-алкокси, амино и диметиламино. 17. Применение по п.9, где все R2, R3 и R4 обозначают водород. 18. Применение по любому из пп.1 и 17, где R1 выбран из фтора, хлора, брома, C1-4-алкила, трифторметила, C1-4-алкокси и диметиламинокарбонила. 19. Применение по любому из пп.17, 18, где каждый из X1 и X2 независимо выбран из галогена, гидрокси, C1-4-алкокси, амино и диметиламино. 20. Применение по любому из пп.1 и 9, где R1 выбран из галогена, C1-4-алкила, трифторметила, C1-4 алкокси и диметиламинокарбонила, R2 выбран из водорода и галогена и R3 выбран из водорода, галогена,C1-4-алкила и амино, причем только один из R2 и R3 может обозначать водород.- 27013209 21. Применение по п.1, где соединение представляет собой производное 3,3-дифенил-1,3 дигидроиндол-2-она формулы (IIa)R2 выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного гетероарила;X1 и X2 независимо выбраны из галогена, OR6, OCOR5, N(R6)2, NHCOR5, NHSO2R5 и NHCON(R6)2,где R5 выбран из C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, каждый R6 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и его фармацевтически приемлемых солей. 22. Применение по п.1, где соединение представляет собой производное 3,3-дифенил-1,3 дигидроиндол-2-она формулы (IIb) где R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного C1-6-алкила, необязательно замещенного С 2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного C1-6-алкокси, необязательно замещенного С 2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного C1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного C1-6-алкилкарбонилокси, формила,амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбонила, C1-6 алкилкарбониламино, C1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(С 1-6-алкил)аминокарбониламино, C1-6-алканоилокси, C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(С 1-6 алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного C1-6-алкилтио и галогена, где любойC1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, C1-6-алкокси, амино,моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами), или где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, гетероароматическое кольцо, ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо; иX1 и X2 независимо выбраны из галогена, OR6, OCOR5, N(R6)2, NHCOR5, NHSO2R5 и NHCON(R6)2,где R5 выбран из C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый R6 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и его фармацевтически приемлемых солей. 23. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение выбрано из следующих соединений: 1) 5-амино-6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 2) 5-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 3) 5-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 4) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-нитро-1,3-дигидроиндол-2-он; 8) 6-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он; 9) 6-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-карбонитрил; 10) 6-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 13) 6-бром-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;N-4-[6-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил]фенилметансульфонамид; 117) 6-хлор-7-циклопропил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 119) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он; 121) 6-хлор-7-циклопропокси-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 123) 6-(4-фторфенокси)-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он; 124) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-7-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 128) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-7-циклопропокси-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 130) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-(4-фторфенокси)-2-оксо-7-трифторметил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 131) 4-6-хлор-7-циклопропил-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 илфениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты; 133) 4-6-хлор-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 илфениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты; 134) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметокси-1,3-дигидроиндол-2-он; 135) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-2-оксо-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 136) 4-6-хлор-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-2-оксо-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1 Н-индол 3-илфениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты; 137) 6-хлор-4-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 138) 3-хлор-7,7-бис-(4-гидроксифенил)-4-метил-5,7-дигидропирроло[3,2-c]пиридазин-6-он; 139) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4-фтор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 140) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4,7-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 142) 6-хлор-4,5-дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 143) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4,5-дифтор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 146) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он; 147) 7-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 148) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-7-карбонитрил; 149) 7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 150) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-морфолин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он; 151) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-изопропил-1,3-дигидроиндол-2-он; 152) 7-трет-бутил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;N-4-[6-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фенилметансульфонамид; 202) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-4,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он; 203) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-йод-1,3-дигидроиндол-2-он; 204) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-пиридин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он; 205) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты; 206) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-фенил-1,3-дигидроиндол-2-он; 207) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-тиофен-2-ил-1,3-дигидроиндол-2-он; 208) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-пиридин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он; 209) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-тиофен-2-ил-1,3-дигидроиндол-2-он; 210) 5,7-дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 211) 6-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 212) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-6-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 213) 6,7-дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 214) 6-хлор-7-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 215) 5-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 216) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он; 218) 7-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-4-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он; 219) 6-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 220) N-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил]ацетамид; 221) метиловый эфир 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-6-илокси]пентановой кислоты; 222) 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-6-илокси]пентановая кислота; 223) метиловый эфир 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-илокси]пентановой кислоты; 224) 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-илокси]пентановая кислота; 225) 7-хлор-6-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он. 24. Применение по любому из предшествующих пунктов, где лекарственное средство дополнительно включает один или несколько других химиотерапевтических агентов. 25. Применение по любому из пп.1-23 в качестве лекарственного средства.