Комбинации ингибиторов протеин фарнезилтрансферазы и hmg koa редуктазы и их применение для лечения рака

1 Область изобретения Данное изобретение относится к комбинации соединений, которые могут быть использованы в области медицины для лечения, профилактики или другим образом при неконтролируемой или ненормальной пролиферации человеческих тканей. Специфически данное изобретение относится к комбинации (1) соединений,которые ингибируют протеин фарнезилтрансферазу (ПФТ), для которой установлено, что она активирует ras протеины, которые, в свою очередь, активируют деление клеток и вовлечены в рак и рестеноз, и (2) соединений, которые ингибируют HMG КоА редуктазу, необходимую компоненту при биосинтезе фарнезилпирофосфата (ФПФ), который играет существенную роль при активации ras протеинов с помощью ПФТ. Уровень техникиRas протеин (или р 21) был интенсивно исследован, потому что мутантные формы обнаружены у 20% большинства типов рака человека и более чем у 50% рака толстой кишки и поджелудочной железы (Gibbs J.B., Cell, 1991; 65:1, Cartwright Т. и сотр., Chimica Oggi., 1992; 10: 26). Эти мутантные ras протеины обладают недостаточной способностью к регулированию с обратной связью, которой обладают естественные разрушающие протеины, и этот недостаток связан с их онкогенным действием, поскольку способность к стимулированию нормального деления клеток не может контролироваться нормальными эндогенными регулирующими кофакторами. Последние открытия того,что трансформирующая активность мутантныхras протеинов критически зависит от посттрансляционных модификаций ( Gibbs J. и сотр., Microbiol. Rev., 1989; 53:171) открыло важный аспект функции ras протеина и установило новые перспективы для лечения рака. Наряду с раком, существуют другие условия для неконтролируемой пролиферации клеток, которые могут быть связаны с чрезмерной экспрессией и/или функцией естественных ras протеинов. Послехирургический сосудистый рестеноз представляет собой такое условие. Использование различной хирургической техники восстановления сосудов, такой как трансплантационное шунтирование вен, эндартерэктомия и транслуминальная коронарная пластическая операция часто сопровождаются осложнениями,связанными с неконтролируемым ростом неоинтимальной ткани, известной как рестеноз. Биохимические причины рестеноза мало понятны и в нее вовлечены многочисленные факторы роста и протоонкогенеза (Naftilan A.J. и сотр.,Hypertension, 1989; 13:706 и J. Clin. Invest.,83:1419; Gibbons G.H. и сотр., Hypertension,1989; 14:358; Satoh Т. и сотр., Molec. Cell. Biol.,1993; 13:3706). Тот факт, что известно вовлечение ras протеинов в процессы деления клеток,делает их кандидатами для вмешательства во 2 многих ситуациях, когда деление клеток происходит неконтролируемо. По прямой аналогии с ингибированием мутантных ras, родственных раку, блокирование процессов, зависящих отras, создает возможность для уменьшения или устранения нежелательной пролиферации тканей, связанной с рестенозом, в частности, в таких случаях, когда экспрессия и/или функция нормального ras возрастает под воздействием факторов стимуляции роста. Функционирование ras зависит от модификации протеина в связи со способностью к ассоциации с внутренней поверхностью мембран плазмы. В отличие от других протеинов, ассоциированных с мембраной, у ras протеинов отсутствуют обычные трансмембраны или гидрофобные последовательности, и вначале они синтезируются в цитозольрастворимой форме. Ассоциация ras протеинов с мембраной запускается рядом посттрансляционных шагов процесса,сигнализируемых конечной карбоксильной группой согласованной последовательности аминокислот, которая опознается протеин фарнезилтрансферазой (ПФТ). Эта согласованная последовательность состоит из четырех аминокислот, локализованных на цистеиновом остатке со стороны концевой карбоксильной группы,за которыми следует две липофильные аминокислоты и концевой С-остаток. Сульфгидрильная группа цистеинового остатка алкилируется фарнезилпирофосфатом (ФПФ) при реакции,которая катализируется ПФТ. После пренилирования три аминокислоты концевого С-остатка разрезаются с помощью эндопротеазы и вновь возникшая альфа-карбоксильная группа пренилированного цистеина метилируется метилтрансферазой. Энзиматическое воздействие ras протеинов, которое начинается с фарнезилирования, не дает возможности протеину для ассоциации с мембраной клетки. Мутационный анализ онкогенных ras протеинов указывает на то,что эти посттрансляционные модификации играют существенную роль для трансформирующей активности. Замена согласованной последовательности цистеинового остатка другими аминокислотами дает ras протеин, который уже не фарнезилирован, не способен мигрировать к мембране клетки и не обладает способностью к стимуляции пролиферации клетки (Hancock J.F. и сотр., Cell, 1989; 57:1617, Schafer W.R. и сотр.,Science, 1989; 245:379, Casey P.J., Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 1989; 86:8323). Недавно были идентифицированы ПФТ и специфическая ПФТ из мозга крысы была очищена до гомогенности (Reiss Y. и сотр., Bioch.Soc. Trans., 1992; 20:487-88) . Энзим был охарактеризован как гетеродимер, состоящий из одной -субъединицы (49kDa) и одной субъединицы (46kDa), которые обе необходимы для каталитической активности. Установлен высокий уровень экспрессии ПФТ млекопитающих в палачковой вирусной системе и осу 3 ществлена очистка рекомбинированного энзима в активной форме (Chen W.-J. и сотр., J. Biol.Chem., 1993; 268: 9675). В свете вышесказанного о том, что функция онкогенных ras протеинов критически зависит от их посттрансляционного состояния, предусматривается осуществление химиотерапии через ингибирование действующих энзимов. Идентификация и изоляция ПФТ, которая катализирует присоединение фарнезильной группы к ras протеинам, дает перспективную мишень для такого вмешательства. В нескольких последних статьях было показано, что ингибиторыras протеин фарнезилтрансферазы имеют противораковую активность. Ингибирующие ras протеин агенты действуют ингибирующе на фарнезилтрансферазу,энзим, который скрепляет протеиновый продукт гена ras протеина с мембраной клетки. Роль мутации ras протеина состоит в преобразовании сигналов роста внутри клеток рака, опираясь на протеин, находящийся в мембране клетки, который ингибирован фарнезилтрансферазой, ras протеин будет оставаться в цитозоле и не способен пропускать сигнал роста, эти факты хорошо известны из литературы. Было показано, что похожий на пептид ингибитор фарнезилтрансферазы В 956 и его метиловый эфир В 1086 при 100 мг/кг ингибирует рост опухоли в случае EJ-1 рака мочевого пузыря человека, НТ 1080 фибросаркомы человека и рака прямой кишки человека в ксенотрансплантантах у безволосых мышей (Nagasu Т. и сотр.,Cancer Res., 1995;55:5310-5314). Более того, показано, что ингибирование роста опухоли под воздействием В 956 коррелирует с ингибированием посттрансляционного состояния ras в опухоли. Было показано, что другие ингибиторы ras фарнезилтрансферазы специфически предотвращают действие ras и локализацию на мембране и эффективны при реверсировании трансформированного фенотипа клеток, содержащих мутантный ras (Sepp-Lorenzino L. и сотр.,Cancer Res., 1995; 55:5302-5309). В другом сообщении (Sun J. и сотр., CancerRes., 1995; 55:4243-4247) было показано, что ингибитор ras фарнезилтрансферазы FTI276 селективно блокирует рост опухоли у безволосых мышей рака легких человека с K-ras мутацией и р 53 делецией. А в другом сообщении ежедневное назначение ингибитора ras фарнезилтрансферазы L-744,832 вызвало регрессию опухоли рака молочной железы и слюнной железы у ras трансгенных мышей (Kohl и сотр.,Nature Med., 1995; 1(8); 792-748). Таким образом, ингибиторы ras фарнезил-трансферазы оказываются полезными при некоторых формах рака, включая такие формы, которые зависят от онкогенного ras, необходимого для их роста. Однако хорошо известно, что рак человека часто обнаруживается, когда появляется несколько мутаций в важных генах, одна или более из ко 003860 4 торых отвечает за контроль роста и метастазы. Единичная мутация может оказаться недостаточной для поддержки роста, и только после появления двух или трех мутаций опухоль может развиваться и расти. Поэтому трудно установить, какая из этих мутаций оказалась первичной при управлении ростом в специфическом типе рака. Таким образом, ингибиторы ras фарнезилтрансферазы могут быть полезными при лечении не только опухолей, исключительно зависящих от онкогенных форм ras, способствующих их росту. Например, было показано,что различные ингибиторы ras фарнезилтрансферазы имеют антипролиферационный эффект in vivo по отношению к линиям опухолей как дикого типа, так и мутантного ras (SeppLorenzino L., см. выше, 1995). Кроме того, существует несколько протеинов, родственныхras, которые пренилированы. Такие протеины,как R-Ras2/TC21, являются родственными ras протеинам, которые пренелированы in vivo как фарнезилтрансферазой, так и геранилгеранилтрансферазой I (Carboni и сотр., Oncogene, 1995; 10:1905-1913). Поэтому ингибиторы ras фарнезилтрансферазы будут также блокировать пренелирование вышеприведенных протеинов и поэтому будут полезны при ингибировании роста опухолей, управляемых другим онкогенезом. Относительно рестеноза и болезни пролиферации сосудов, было показано, что ингибирование клеточных ras предупреждает пролиферацию гладких мышц после раны сосуда in vivo(Indolfi С. и сотр., Nature Med., 1995; 1(6):541545). Это сообщение безусловно поддерживает роль ингибиторов фарнезилтрансферазы при этой болезни, показывая подавление аккумуляции и пролиферации сосудов гладкой мышцы. Также было показано, что ингибиторы энзима 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А редуктазы или HMG КоА редуктазы (главного регулятора энзимов мевалонатного пути синтеза холестерола) проявляют противораковую активность в экспериментальных моделях. В одном исследовании было показано, что ингибирование HMG КоА редуктазы ловастатином селективно ингибирует рост опухоли in vitro и в животных моделях опухолей гепатоцеллюлярных, поджелудочной железы и центральной нервной системы (Maltese и сотр., J.Clin. Invest.,1985; 76:1748-1754). Наблюдали, что неопластические клетки синтезируют большие количества холестерола из таких предшественников как мевалонат, который также является предшественником изопреноидных фрагментов,встраивающихся вовнутрь или присоединяющихся к различным молекулам, существенным для роста и репликации клеток. Более специфично эти лекарства ингибируют HMG КоА редуктазу, энзим, лимитирующий скорость производства полиизопропеноидов и предшественника фарнезилпирофосфата. 5 В свете вышеизложенного, открытие того,что ингибиторы HMG КоА редуктазы являются важными факторами для роста и репликации клеток, позволяет предусмотреть способ химиотерапии рака через ингибирование этого энзима. Идентификация и выделение ингибитора HMG КоА редуктазы, способствующей неконтролируемому росту и репликации клетки, предусматривает перспективную мишень для такого вмешательства. Краткое описание изобретения Данное изобретение предусматривает новую комбинацию (1) соединений, которые ингибируют протеин фарнезилтрансферазу (ПФТ) и (2) соединений, которые ингибируют HMG КоА редуктазу. Другой аспект данного изобретения заключается в том, что открыты фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективные количества новых комбинаций и фармацевтически приемлемый носитель. Еще один аспект данного изобретения заключается в том, что открыты способы применения фармацевтических композиций для лечения рака, рестеноза, псориаза, пролиферационных сердечно-сосудистых нарушений и тому подобных. В одном воплощении соединения, которые ингибируют ПФТ, предпочтительно ингибируют ПФТ по ФПФ-конкурирующей манере и/или могут проникать в клетку. При другом воплощении соединения, которые оказывают ингибирующее воздействие на ПФТ, являются соединениями формулы IR21 означает водород или C1-C6 алкил;-(СН 2)m-гетероарил; каждое m независимо равно от 0 до 3;R1, R2 и R4 независимо означают водород или C1-C6 алкил;Rc, Rd, Re и Rf независимо означают C1C6 алкил, -(СН 2)m-фенил, водород, -(СН 2)m-ОН,-(CH2)m-NH2, - (CH2)m-циклоалкил или -CN,и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарство из них. В предпочтительном воплощении соединений формулы IR означает водород, R21 означает водород или СН 3 и А означает В другом предпочтительном воплощении соединения формулы IR означает водород, R21 означает водород или СН 3. 7 В другом предпочтительном воплощении соединений формулы I 8 В предпочтительном воплощении соединений формулы II R11 и R14 означают метил. В другом предпочтительном воплощении соединений формулы II R8 означает метил или метокси. Имеются ввиду также соединения формулы IIIR16 означает фенил, водород или C1C6 алкил,и фармацевтически приемлемые соли,сложные эфиры, амиды или пролекарство из них. Имеются ввиду также соединения формулы IV где Ri означает водород, Cl, Br, F и NH2. Имеются ввиду также соединения формулы IIR21 означает водород или метил;R7 означает водород или метил;R10, R11, R13 и R14 независимо означают водород, С 1-С 6 алкил или -(СН 2)m-фенил; каждое m независимо равно от 0 до 3;R21 означает водород или метил,и фармацевтически приемлемые соли,сложные эфиры, амиды и пролекарство из них. В другом воплощении соединения, которые имеют ингибирующую активность к ПФТ,принадлежат к соединениям формулы VR14 означает водород или C1-C6 алкил; А означает -CORa, -CO2Ra', -CONHRa',a-(СН 2)m-гетероарил; каждый m независимо равен от 0 до 3;R1, R2 и R4 означают независимо водород или C1-C6 алкил; В другом предпочтительном воплощении соединений формулы VR означает водород и R14 означает водород или метил. В другом предпочтительном воплощении соединения формулы VRc и Rd означают независимо C1-C6 алкил,-(CH2)m-циклоалкил или водород,и фармацевтически приемлемые соли,сложные эфиры, амиды и пролекарство из них. В другом предпочтительном воплощении соединений формулы VR означает водород, R14 означает водород или метил и А означает В другом воплощении соединения, которые оказывают ингибирующее действие на ПФТ, являются соединениями формулы VIR10 и R13 независимо означают водород или C1-C6 алкил; каждое n независимо равно 2, 3 или 4;R14 означает водород или метил; 11 В другом воплощении соединения, которые оказывают ингибирующее действие на ПФТ, являются соединениями формулы VIIR15 означает -O-бензил, -CF3, водород, галоген, -ОН, -фенил, -C1-C6 алкил, -ОСН 2-пиридил или -OC1-C6 алкил,и фармацевтически приемлемые соли,сложные эфиры, амиды и пролекарство из них. В другом воплощении соединения, которые оказывают ингибирующее действие на ПФТ, являются соединениями формулы VIIIR3 и R4 означают независимо или (CH2)nCONH-R6, где у равно 1-5,n уточнено выше, аR3 и R4 соединены вместе с образованием кольца следующего типаR9 означает водород или алкил; 12 и фармацевтически приемлемые соли,сложные эфиры, амиды или пролекарство из них. В другом воплощении соединения, которые оказывают ингибирующее действие на ПФТ, являются соединениями формулы IX и XX ограничено до Н или Me; и фармацевтически приемлемые соли,сложные эфиры, амиды или пролекарство из них. В предпочтительном воплощении соединений формул IX и X А еще более ограничено до CO2R2 илиR2 еще более ограничено до алкил илиR5 еще более ограничено до (СН 2)m-арил или О-(СН 2)m-арил, причем m уточнено выше;X ограничено до Н или Me. Соединения данного изобретения являются ПТЭ ингибиторами и способ их получения описан в заявках US Serial Nos. 60/033,662 и 60/056,831, поданных 17 декабря 1996 г. и 22 августа 1997 г. соответственно и в патенте US5,571,792 от 5 ноября 1996 г. Информация,содержащаяся в этих заявках и в патенте, включена здесь в виде ссылки. Соединения, которые ингибируют HMG КоА редуктазу, известны специалистам. Ингибиторы HMG КоА редуктазы данного изобретения включают следующие соединения, не ограничиваясь ими: ловастатин, провастатин, аторвастатин, велостатин, симвастатин и подобные им. С другой стороны, данное изобретение предусматривает фармацевтически приемлемую 13 композицию, которая включает комбинацию соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, VII,VIII, IX и/или X и соединения, которое является ингибитором HMG КоА редуктазы. Также предусмотрен способ лечения или предупреждения рестеноза, который включает назначение пациенту, страдающему рестенозом,или при риске заболевания рестенозом терапевтически эффективной дозы комбинации соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX и/или X и соединения, которое является ингибитором HMG КоА редуктазы. Также предусмотрен способ лечения рака,который включает назначение пациенту, страдающему раком, терапевтически эффективной дозы комбинации соединения формулы I, II, III,IV, V, VI, VII, VIII, IX и/или X и соединения,которое является ингибитором HMG КоА редуктазы. Также предусмотрен способ лечения псориаза, который включает назначение пациенту,страдающему псориазом, терапевтически эффективной дозы комбинации соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX и/или X и соединения, которое является ингибиторомHMG КоА редуктазы. Также предусмотрен способ лечения вирусных инфекций, который включает назначение пациенту, страдающему вирусной инфекцией, терапевтически эффективной дозы комбинации соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, VII,VIII, IX и/или X и соединения, которое является ингибитором HMG КоА редуктазы. При более предпочтительном воплощении охватываются такие виды рака, как рак легких,рак толстой кишки, рак поджелудочной железы,рак щитовидной железы, рак молочной железы или рак мочевого пузыря. При наиболее предпочтительном воплощении соединения формулы I, II, III, IV, V, VI,VII, VIII, IX и/или X следующие:(S)-[1-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-[(2 метил-2-фенилпропилкарбамоил)метил] карбамоил-2-(3 Н-имидазол-4-ил)этил] бензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-(2-(3 Н-имидазол-4-ил)-1-[2-(4 метоксифенил)этил]-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)метил]карбамоилэтил) бензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-[l-(4-бензилоксибензил)-[(2-метил-2 фенилпропилкарбамоил)метил]карбамоил-2(3 Н-имидазол-4-ил)этил]-1 Н-имидазол-4 илметиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-2-(3 Н-имидазол-4-ил)-1-[(4-иодбензил)-(фенетилкарбамоилметил)карбамоил] этилбензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-[1-[4-(2-диметиламиноэтокси) бензил]-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил) метил]карбамоил-2-(3 Н-имидазол-4-ил)этил] бензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-[1-4-бензилоксибензил)-[(1-фенилциклобутилметил)карбамоил]метил карбамоил)-2-(1 Н-имидазол-4-ил)этил] бензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-[l-4-бензилоксибензил)-[(1-фенилциклопропилметил)карбамоил]метил карбамоил)-2-(1 Н-имидазол-4-ил)этил] бензиловый эфир карбаминовой кислоты; 19 карбамоил)-2-(1 Н-имидазол-4-ил)этил] бензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-[l-4-фенилбензил)-[(1-фенилциклобутилметил)карбамоил]метил карбамоил)-2-(1 Н-имидазол-4-ил)этил] бензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-[1-4-метоксибензил)-[(1-фенилциклобутилметил)карбамоил]метил карбамоил)-2-(1 Н-имидазол-4-ил)этил] бензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-(2-(1 Н-имидазол-4-ил)-1-[(1-фенилциклобутилметил)карбамоил]метил-[4-(пиридин-2-илметокси)бензил]карбомоилэтил) бензиловый эфир карбаминовой кислоты; 20 Подробное описание изобретения Данное изобретение предусматривает комбинацию (1) соединений, которые ингибируют протеин фарнезилтрансферазу (ПФТ), и (2) соединений, которые ингибируют HMG КоА редуктазу. Поскольку теория не подразумевает ограничение, изобретатели считают, что терапевтическая синергия является результатом назначения комбинации соединений формулы I, II, III,IV, V, VI, VII, VIII, IX и/или X, которые оказывают ингибирующее действие на ПФТ, и соединений, которые оказывают ингибирующее действие на HMG КоА редуктазу. Как обсуждено выше, фарнезилирование активированных ras онкогенных продуктов с помощью ПФТ является критическим шагом для этой онкогенной функции. Было сделано открытие, что некоторые ингибиторы ПФТ ингибируют ПФТ в ФПФконкурирующей манере. В связи с тем, что ингибиторы HMG КоА редуктазы, такие как ловастатин, понижают фонд клеточных ФПФ, было обнаружено, что ингибиторы HMG КоА редуктазы улучшают активность этих ФПФконкурирующих интибиторов. Синтез ФПФ зависит от энзиматической активности HMG КоА редуктазы. Полагают, что ингибитор HMG КоА редуктазы понижает доступность ФПФ, необходимого субстрата для ПФТ, ведущего к неконтролируемому росту и репродукции клеток. Поэтому полагают, что комбинация ингибиторов ПФТ, действующих в ФПФ-конкурирующей манере, и ингибиторовHMG КоА редуктазы оказывает влияние на болезни, характеризуемые неконтролируемым ростом и репродукцией клеток, такие как рак,рестеноз и пролиферативные нарушения сосудов. Соединения, которые ингибируют HMG КоА редуктазу, известны специалистам. Ингибиторы HMG КоА редуктазы данного изобретения включают следующие соединения, не ограничивая объем притязаний: ловастатин, провастатин, велостатин, аторвастатин, церивастатин,симвастатин и подобные им. При одном из воплощений соединения, которые ингибируют ПФТ являются соединениями, которые ингибируют ПФТ в ФПФконкурирующей манере и/или способны проникать в клетки. При предпочтительном воплощении соединения, которые ингибируют ПФТ, это соединения, приведенные в начале краткого описания изобретения. Термин алкил означает линейные или разветвленные углеводородные радикалы, которые включают от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, нпентил, н-гексил и тому подобные. Термин циклоалкил означает радикал насыщенного углеводородного цикла, который включает от 3 до 7 атомов углерода, например, 21 циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил и тому подобные. Термин арил означает радикал ароматического цикла, например, фенил, 5-флуоренил,1-нафтил или 2-нафтил, которые незамещены или замещены 1-3 заместителями, выбранными из ряда: алкил, O-алкил и S-алкил, ОН, SH, F,Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2,NHCO-алкил, (СН 2)mСO2 Н, (СН 2)mСO2-алкил,(CH2)mSO3H, (СН 2)mРO3 Н 2, (СН 2)mРO3(алкил)2,(CH2)mSO2NH2, (CH2)mSO2NH-алкил, причем алкил уточнен выше, a m равно 0, 1, 2 или 3. Термин гетероарил означает радикал гетероароматического цикла, например, 2- или 3 тиенил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-пирролил, 2-,3- или 4-пиридил, имидазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 или 7-индоксильная группа, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, описанными выше для арила. Символ - означает простую связь. Термин пациент включает всех животных, в том числе и людей. Образцы пациентов включают людей, коров, собак, кошек, коз, овец и свиней. Терапевтически эффективная доза означает дозу любой из комбинаций, представленных выше в этом изобретении, которая будучи назначенной пациенту уменьшает интенсивность симптомов вирусной инфекции, рестеноза, рака, атеросклероза, псориаза, эндометриоза или предупреждает рестеноз и атеросклероз. Терапевтически эффективная доза комбинации ингибиторов ПФТ и HMG КоА редуктазы может быть легко определена специалистом при назначении определенного количества соединения пациенту и наблюдении за результатом. Кроме того, такие специалисты в данной области хорошо знакомы с идентифицированием пациентов, страдающих раком, вирусными инфекциями, рестенозом, атеросклерозом, псориазом или эндометриозом или подверженных риску заболевания рестенозом или атеросклерозом. Термин рак включает следующие виды рака, но не ограничен ими: рак молочной железы; рак яичника; рак шейки матки; рак предстательной железы; рак яичка; рак пищевода; глиобластома; нейробластома; рак желудка; рак кожи, кератоакантома; рак легких, плоскоклеточный рак, рак больших клеток, аденокарцинома; рак кости; рак толстой кишки, аденома,аденокарцинома; рак поджелудочной железы,аденокарцинома; рак щитовидной железы, фолликулярный рак, индифференцированный рак,папиллярный рак; семинома; меланома; саркома; рак мочевого пузыря; рак печени и желчных проходов; рак почки; рак костного мозга; лимфоидное расстройство, рак Ходгкинса, рак клеток волос; рак щечной полости и глотки (рта),рак губы, рак языка, рак рта, рак глотки; рак тонкой кишки; рак ободочной и прямой кишки,рак толстой кишки, рак прямой кишки; рак мозга и центральной нервной системы; и лейкоз. 22 Термин "фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды и пролекарство", использованный здесь, относится к таким карбоксилатным солям, солям присоединения аминокислот,эфирам, амидам и пролекарствам соединений данного изобретения в пределах известной медицинской практики, которые пригодны для использования в контакте с тканями пациента,не обладают токсичностью, не вызывают раздражения, аллергической реакции и тому подобным, соизмеримы с разумным отношением польза/риск и эффективны для их возможного использования, а также возможно использование цвиттер-ионных форм соединений изобретения. Термин "соль" относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот к соединениям данного изобретения. Эти соли могут быть приготовлены in situ во время последней стадии выделения и очистки соединений или при отдельной реакции очищенного соединения в его свободной основной форме с подходящей органической или неорганической кислотой и выделении соли, полученной таким образом. Типичные примеры солей включают гидробромиды, гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, нитраты,ацетаты, оксалаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, фосфаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, нафтолаты, мезилаты, глюкогептонаты, лактобионаты и лаурилсульфонатные соли и тому подобные. Они могут включать катионы на основе щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий,литий, калий, кальций, магний и тому подобных, а также нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминовые катионы,включая, но не ограничиваясь ими, аммоний,тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобные. (См., например, Berge S.M. и сотр., "Pharmaceutical Salts", J.Pharm. Sci., 1977; 66:1-19, которая включена здесь в виде ссылки.). Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных эфиров соединений данного изобретения включают C1-C6 алкильные эфиры, в которых алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепочку. Приемлемые эфиры включают также C5-C7 циклоалкильные эфиры, а также арилалкильные эфиры, такие как бензил, но не ограничиваясь им. C1-C4 алкильные эфиры предпочтительнее. Эфиры соединений данного изобретения получают обычными способами. Примеры фармацевтически приемлемых,нетоксичных амидов соединений данного изобретения включают амиды, полученные из аммиака, первичных C1-C6 алкиламинов и вторичных C1-C6 диалкиламинов, в которых алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепочку. В случае вторичных аминов 23 амин может быть также в форме 5- или 6 членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Амиды, полученные из аммиака, C1-C3 алкил первичных аминов и C1-C2 диалкил вторичных аминов, предпочтительнее. Амиды соединений данного изобретения получают обычными способами. Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые быстро трансформируются invivo в родительское соединение вышеприведенной формулы, например, при гидролизе в крови. Подробное обсуждение приведено в T.Higuchi иCarriers in Drug Design и ed. Edward B. Roche,American Pharmaceutical Assotiation and Pergamon Press, 1987, обе из них включены здесь в виде ссылки. Комбинация соединений данного изобретения может быть назначена пациенту как сама по себе, так и как часть композиции, которая содержит другие компоненты, такие как наполнители, растворители и носители, которые все хорошо известны. Композиции могут быть назначены людям или животным для введения орального, ректального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного),внутриполостного, интравагинального, внутрибрюшного, внутрипузырного, локального (порошки, мази, капли) или в виде ротовых или носовых аэрозолей. Соединения, пригодные для парентеральных инъекций могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии,или стерильные порошки для превращения в стерильные растворы или суспензии для инъекции. К примерам пригодных водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей относятся вода, этанол, полиолы(пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерол и тому подобные), Cremophor EL (производное касторового масла и окиси этилена, производства фирмы Sigma Chemical Co., St. Louis,МО) и подходящие смеси из них, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические эфиры, пригодные для инъекций, такие как этилолеат. Подходящее жидкотекучее состояние можно получить, например, при покрытии лецитином, при создании частиц определенных размеров в случае дисперсий и при использовании поверхностно-активных веществ. Эти композиции могут также содержать адъюванты в качестве защитных, смачивающих,эмульгирующих и фармакопейных агентов. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми агентами,например, парабенз, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и тому подобные. Желательно также включить изотонные агенты, например,сахара, хлорид натрия и тому подобные. Про 003860 24 лонгированная абсорбция фармацевтической формы для инъекций может быть устранена при использовании агентов, препятствующих абсорбции, например моностеарат алюминия и желатина. Твердые формы доз при оральном назначении включают капсулы, таблетки, пилюли,порошки и гранулы. При таких твердых формах доз, активное соединение смешивают по крайней мере с одним инертным привычным наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальций фосфат, или (а) наполнителями или заменителями, например крахмалы,лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота; (б) связующими, например кабоксиметилцеллюлоза, алигнаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация; (в) смачивающими, например глицерин; (г) разделяющими агентами, например агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, алгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (д) замедлителями растворения, например парафин; (е) ускорителями абсорбции, например четвертичные аммониевые соединения; (ж) смачивающими агентами, например цетиловый спирт и моностеарат глицерола; (з) адсорбентами, например каолин и бентонит; и (и) смазывающими агентами, например тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, или смеси из них. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы могут также включать буфферные агенты. Твердые композиции похожего типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в пластичных или твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликолей с высоким молекулярным весом и тому подобные. Твердые дозированные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы можно приготовлять с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильная оболочка,и другими хорошо известными видами. Они могут содержать контрастирующие агенты, а также могут иметь такую композицию, которая способствует выделению активного соединения или активных соединений в определенном месте кишечного тракта с замедлением. В качестве образцов для заделки композиций могут быть использованы полимерные вещества или воски. Активные соединения могут быть также в микрокапсулированной форме, при необходимости,с одним или более вышеназванных наполнителей. Жидкие дозированные формы для орального приема включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и элексиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозированные формы могут содержать обычно используемые инертные раз 25 бавители, такие как вода и другие растворители,агенты, способствующие растворению, и эмульгаторы, например, такие как этиловый спирт,изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности хлопковое масло,арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло,глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт,Cremophor EL (производное касторового масла и окиси этилена, производства фирмы SigmaChemical Co., St. Louis, MO), полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана или смеси этих веществ и тому подобные. Кроме инертных разбавителей, композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подслащивающие, улучшающие вкус, запах и ароматизирующие агенты. Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие соединения, например этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сорбитановые эфиры, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит,агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и тому подобные. Композиции для ректального назначения являются предпочтительно суппозиториями,которые можно приготовлять при смешивании соединений данного изобретения с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как кокосовое масло, полиэтиленгликоль или суппозитарный воск, которые являются твердыми при обычных температурах, но становятся жидкими при температуре тела, и поэтому расплавляются в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активную компоненту. Дозированные формы для локального назначения соединения данного изобретения включают мази, порошки, аэрозоли и ингалянты. Активную компоненту смешивают при стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и какими-нибудь консервантами, буферами или разбрызгивателями в зависимости от потребности. Офтальмологические формулировки, мази для глаз, порошки и растворы также приготовляют в пределах охвата этого изобретения. Вышеприведенные соединения, ингибирующие протеин фарнезилтрансферазу, которые следует использовать с ингибиторами HMG КоА редуктазы, указанными выше, используют в терапевтических количествах, как указано в(1993), который включен здесь в качестве ссылки, или в таких терапевтически полезных количествах, которые известны обычному специалисту. 26 Комбинации могут быть назначены в виде рекомендованной максимальной клинической дозы или в виде меньших доз. Уровни дозировки активных соединений изобретения можно варьировать так, чтобы получить желательный терапевтический эффект в зависимости от пути назначения, серьезности болезни и реакции пациента. Определение оптимальной дозировки для отдельного пациента хорошо известно специалистам. Комбинация может быть назначена в виде отдельных композиций или в виде одной дозированной формы, содержащей оба агента. Комбинация соединений данного изобретения может быть назначена пациенту при уровне дозировки в пределах от около 0,01 до 2000 мг в день ингибитора ПФТ и от около 0,1 до 500 мг в день ингибитора HMG КоА редуктазы. Однако используемые специфические дозировки можно варьировать. Соединения, входящие в комбинации данного изобретения, могут существовать в различных стереоизомерных формах, благодаря присутствию асимметричного центра в соединениях. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений, а также смеси из них, включая рацемические смеси, составляют часть данного изобретения. Кроме того, соединения комбинаций данного изобретения, могут существовать в нерастворенной форме или в растворенной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные. Вообще для целей данного изобретения считается, что растворенные формы эквивалентны нерастворенным формам. Примеры, представленные ниже, иллюстрируют отдельные воплощения изобретения, но ни в коем случае не ограничивают объем притязаний спецификации или формулы изобретения. Пример. Было проведено испытание пролиферации для установления токсичности комбинации ингибитора протеин фарнезилтрансферазы и ловастатина при различных концентрациях на ряде раковых клеточных линий. Было также проведено испытание для установления токсичности только ингибитора протеин фарнезилтрансферазы по сравнению с комбинацией. Испытание. Клеточные линии (Panc-1, Colon26, HT-29Colon, H460 Lung, H-ras NIH 3T3 fibroblast,P388/ADR leukemia и P388/S leukemia) были помещены при различных концентрациях в чашки с 24 или 12 ячейками. Суспензии клеток были обработаны немедленно, однослойным фиксированным клеткам позволялось оставаться фиксированными в течение 24 ч до обработки. В одной серии тестов клетки обработали ловастатином и растворителем(ДМСОдиметилсульфоксид), а в другой серии опытов комбинацию обработали ловастатином, растворителем (ДМСО) и ингибитором протеин фар 27(S)-[1-(4-бензилоксибензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбомоил)метил]карбомоил-2-(3 Н-имидазол-4-ил)этил] бензиловый эфир карбаминовой кислоты (соединение А) и в третьей серии клетки были обработаны только ингибитором протеин фарнезилтрансферазы. Через 72 ч обработки клетки(0,5 мл в течение 1-2 мин), перемешивают, освобождают с помощью 0,5 мл теплой (37C) среды, затем растворяют в 9 мл изотона (соли изотона) до конечного объема 10 мл, а затем на 0,5 мл считают клетки на счетчике клеток Коултера. Данные, полученные в виде ПК 50 (концентрация, при которой рост (клеток) подавлен на 50% относительно контроля, обработанного растворителем (ДМСО, приведены в таблице. Данные, полученные при обработке одним ловастатином, приведены по отношению к контролю, обработанному ДМСО, а данные, полученные при обработке комбинацией, приведены относительно обработки только ингибитором ПФТ. Таблица Линия клеток КП 50, мкМ Только Ловастатин + PD ловастатин 169451 (10 мкМ) 4,0 0,28 10,7 1,7 18,8 15,4 1,2 0,3 11,4 2,6 5,5 0,95 17,4-(СН 2)m-гетероарил; каждое m независимо равно от 0 до 3;R1, R2 и R4 означают независимо водород или C1-C6 алкил; Данные показывают, что комбинация ингибитора ПФТ и ловастатина является подходящим ингибитором роста раковых клеток, которая может быть использована при медицинском лечении болезней пролиферации тканей,включая рак и рестеноз. Синергическое уменьшение роста клеток, полученное при обработке линий клеток ловастатином и ингибитором ПФТ, лучше, чем при индивидуальной обработке линий клеток ловастатином или ингибитором ПФТ. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы IR21 означает водород или C1-C6 алкил;Rc, Rd, Re и Rf независимо означают C1C6 алкил, водород, -(СН 2)m-фенил, -(CH2)m-OH,-(CH2)m-NH2 и -(СН 2)m-циклоалкил,где m уточнено выше, или -CN, 29 или фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид или пролекарство из него и соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к HMG КоА редуктазе, выбранное из группы, включающей ловастатин, провастатин, аторвастатин, велостатин и симвастатин, или фармацевтически приемлемую соль,сложный эфир, амид или пролекарство из него. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,включающая соединение формулы I, в которойR1 означает водород,R2 означает водород,R4 означает водород,R21 означает водород или СН 3 и А означает 3. Фармацевтическая композиция по п.1,включающая соединение формулы I, в которой или -СН 2-СН(СН 3)2,a R1 означает водород,R2 означает водород,R4 означает водород,R21 означает водород или СН 3. 4. Фармацевтическая композиция по п.1,включающая соединение формулы I, в которой где Ri означает водород, Cl, Br, F или NH2. 5. Фармацевтическая композиция по п.1,включающая соединение формулы I, в которойR2 означает водород,R4 означает водород,R21 означает водород или СН 3 и А означает или фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид или пролекарство из него. 6. Фармацевтическая композиция по п.1,которая включает по крайней мере одно из соединений(S)-[1-бензил-[(2-фенилпропилкарбамоил) метил]карбамоил-2-(1 Н-имидазол-4-ил)этил] бензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-[1-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-[(2 метил-2-фенилпропилкарбамоил)метил] карбамоил-2-(3 Н-имидазол-4-ил)этил] бензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-2-(3 Н-имидазол-4-ил)-1-[(4-иодбензил)-(фенетилкарбамоилметил)карбамоил] этилбензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-(2-(1 Н-имидазол-4-ил)-1-[(1-фенилциклобутилметил)карбамоил]метил-[4-(пиридин-2-илметокси)бензил]карбомоилэтил) бензиловый эфир карбаминовой кислоты;(S)-[1-изобутил)-[(1-фенилциклобутилметил)карбамоил]метилкарбамоил)-2-(1 Н-ими 36 дазол-4-ил)этил]бензиловый эфир карбаминовой кислоты; и по крайней мере один ингибитор HMG КоА редуктазы из группы, включающей ловастатин,провастатин, аторвастатин, велостатин и симвастатин или фармацевтически приемлемую соль,сложный эфир, амид или пролекарство из него. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой ингибитором HMG КоА редуктазы является ловастатин. 8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой ингибитором HMG КоА редуктазы является аторвастатин. 9. Фармацевтическая композиция по п.7,которая содержит соединение (S)-[l-(4-бензилоксибензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)метил]карбамоил-2-(3 Н-имидазол-4-ил) этил]бензиловый эфир карбаминовой кислоты. 10. Фармацевтическая композиция по п.8,которая содержит соединение (S)-[l-(4-бензилоксибензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)метил]карбамоил-2-(3 Н-имидазол-4-ил) этил]бензиловый эфир карбаминовой кислоты. 11. Способ лечения или предупреждения рестеноза, рака, вирусных инфекций или псориаза, который включает назначение пациенту,страдающему рестенозом, раком, вирусной инфекцией или псориазом или подверженному риску заболевания рестенозом, раком, вирусной инфекцией или псориазом, терапевтически эффективной дозы композиции по п.1. 12. Способ по п.11 для таких видов рака,как рак легких, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак молочной железы или рак мочевого пузыря.