Конденсированные производные пиразола и способы лечения с их помощью заболеваний, вызванных нарушением обмена веществ

013184 Область изобретения Настоящее изобретение относится к некоторым конденсированным производным пиразола и их фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют полезные фармакологические свойства, например, в качестве агонистов рецепторов никотиновой кислоты, RUP25. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений по изобретению, и к способам применения соединений и композиций по изобретению при лечении заболеваний, вызванных нарушением обмена веществ, включая дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину, диабет по типу 2, синдром-Х и т.д. Кроме того, настоящее изобретение относится также к применению соединений по изобретению в сочетании с другими активными агентами, например, относящимися к классу ингибиторов -глюкозидазы, ингибиторов альдозоредуктазы,бигуанидинов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы, ингибиторов синтеза сквалена, фибратов, усилителей катаболизма ЛНП, ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), усилителей секреции инсулина, тиазолидиндионов, антагонистов рецептора DP и т.д. Уровень техники Соединения по изобретению в качестве антилиполитических агентов. В США атеросклероз и инсульт занимают первое и третье место среди причин смертности как у мужчин, так и у женщин. Диабет по типу 2 представляет собой серьезную распространенную и усиливающуюся угрозу для здоровья населения. Высокие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) или низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП) представляют собой независимо факторы риска атеросклероза и сопутствующих сердечно-сосудистых патологий. Кроме того, резистентность к инсулину и диабет по типу 2 обусловлены высокими уровнями свободных жирных кислот в плазме. Одним из способов снижения ЛНП-холестерина, повышения ЛВП-холестерина и снижения свободных жирных кислот в плазме является липолиз в жировой ткани. Этот метод включает регуляцию гормон-чувствительной липазы, которая является ферментом, регулирующим скорость липолиза. Липолитические агенты повышают клеточные уровни сАМР, что приводит к активации гормончувствительной липазы в адипоцитах. И наоборот, агенты, понижающие внутриклеточные уровни сАМР,будут антилиполитическими. Также можно отметить, что повышение клеточных уровней сАМР оказывает супрессирующий эффект на секрецию адипонектина из адипоцитов [Delporte, M.L. et al. Biochem. J. (2002) July]. Заболевания,связанные с нарушением обмена веществ, включая атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину и диабет по типу 2, обусловлены понижеными уровнями адипонектина в плазме[Matsuda, M. et al. J. Biol. Chem. (2002) July, рассмотренный в данном документе]. Никотиновая кислота (ниацин, пиридин-3-карбоновая кислота) представляет собой необходимый организму человека для жизнеспособности, роста и размножения водорастворимый витамин; часть комплекса витамина В. Также никотиновая кислота является одним из наиболее долго используемых лекарственных препаратов, применяемых для лечения дислипидемии. Она является достаточно ценным лекарственным препаратом, поскольку оказывает благоприятное воздействие, по существу, на все выше перечисленные липидные показатели [Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, editorsHarmon J.G. and Limbird L.E., Chapter 36, Mahley R.W. and Bersot T.P. (2001) pages 971-1002]. Благоприятные воздействия никотиновой кислоты при лечении или профилактике атеросклеротических сердечнососудистых заболеваний были документально подтверждены шестью основными клиническими исследованиями [Guyton J.R. (1998) Am. J. Cardiol. 82:18U-23U]. В последнее время изучались никотиновая кислота и родственные производные, такие как аципимокс [Lorenzen, A. et al. (2001) Molecular Pharmacology 59:349-357]. Структура и синтез дополнительных аналогов или производных никотиновой кислоты подробно изучались Merck Index, An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, и Biologicals, Tenth Edition(1983), которая полностью включена в данном документе в качестве ссылки. Никотиновая кислота ингибирует выработку и высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани, вероятно посредством ингибирования аденилилциклазы, понижения внутриклеточных уровней сАМР, и сопутствующего снижения активности гормон-чувствительной липазы. Агонисты, которые оказывают супрессирующий эффект в отношении активности гормон-чувствительной липазы, приводящий к снижению уровней свободных жирных кислот плазмы, имеют определенную терапевтическую ценность. Результат понижения свободных жирных кислот плазмы имеет двойственный характер. Вопервых, в результате понижаются уровни ЛНП-холестерина и повышаются уровни ЛВП-холестерина,независимые факторы риска, таким образом снижая риск смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний после образования атеросклеротических бляшек. Во-вторых, обеспечивается повышение восприимчивости к инсулину у людей с резистентностью к инсулину или диабетом по типу 2. К сожалению, применение никотиновой кислоты в качестве терапевтического средства частично ограничено рядом сопутствующих вредных побочных эффектов, которые включают гиперемию, восстановление свободной жирной кислоты и печеночную токсичность. Рациональное обнаружение новых агонистов рецептора никотиновой кислоты, которые обладают меньшими побочными эффектами, будет иметь большое значение, однако до настоящего времени этому препятствовала невозможность молекулярно идентифицировать рецептор никотиновой кислоты. Кроме-1 013184 того, другие рецепторы того же класса могут находиться на поверхности адипоцитов и аналогичным образом снижать активность гормон-чувствительной липазы, понижая уровень внутриклеточного сАМР, но без получения вредных побочных эффектов, таких как гиперемия, тем самым предоставляя многообещающие новые терапевтические мишени. Проведенные в последнее время исследования показывают,что никотиновая кислота вероятно действует через специфический GPCR [Lorenzen A., et al. (2001) Molecular Pharmacology 59:349-357, рассмотренная в данном документе]. Дополнительные исследования показали, что действия никотиновой кислоты на макрофаги, селезенку и вероятно адипоциты опосредованы через этот специфический GPCR [Lorenzen A., et al. (2002) Biochemical Pharmacology 64:645-648,рассмотренная в данном документе]. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются с и активируют рецепторRUP25, и к их применению. Используемый в данном документе термин "рецептор RUP25" включает человеческие последовательности, полученные в GeneBank AccessionNM177551 для нуклеотида, GenBank AccessionNP808219 для полипептида, и природные аллельные варианты, ортологии млекопитающих и их рекомбинантные мутанты. Один аспект настоящего изобретения касается некоторых конденсированных производных пиразола, представленных формулой (Ia) или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата или сольвата,где X представляет собой N и Z представляет собой CR7 или X представляет собой CR7 и Z представляет собой N;R2 и R3, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, C1-6 ацил, C1-6 ацилокси, C2-6 алкенил, C1-6 алкокси, C1-6 алкил, C1-6 алкиламино, C1-6 алкилкарбоксамид, C1-6 алкилтиокарбоксамид, C2-6 алкинил, C1-6 алкилсульфонамид, C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилтиоуреил, C1-6 алкилуреил, амино, C1-6 алкиламидо, амино-C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилтиоамидо,арилсульфинил, арилсульфонил, арилтио, карбамимидоил, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси,циано, C3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилокси, C2-6 диалкиламино, C1-6 диалкилкарбоксамид, C1-6 диалкилтиокарбоксамид, C1-6 диалкиламидо, C1-6 диалкилтиоамидо, галоген, C1-6 галогеналкокси, C1-6 галогеналкил, C1-6 галогеналкилсульфинил, C1-6 галогеналкилсульфонил, C1-6 галогеналкилтио, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилсульфонил, гетероциклилкарбонил, гетероарил, гетероарилкарбонил, гидроксил, нитро, C4-7 оксоциклоалкил, фенокси, фенил, сульфонамид, остаток сульфоновой кислоты и тиол; где указанный C1-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающейR2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому оба они присоединены, образуют C3-6 циклоалкил;R7 представляет собой карбо-C1-6 алкокси, карбокси или тетразол-5-ил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R4 расположены цис относительно друг друга. Другой аспект настоящего изобретения касается фармацевтических композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Другой аспект настоящего изобретения касается фармацевтических композиций, описанных в дан-2 013184 ном документе далее, содержащих один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей ингибитор -глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, ингибитор редуктазы HMG-CoA, ингибитор синтеза сквалена, фибрат, усилитель катаболизма ЛНП, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента, усилитель секреции инсулина, антагонист рецептора тиазолидиндиона и DP. Другой аспект настоящего изобретения касается способов лечения заболеваний, вызванных нарушением обмена веществ, содержащих введение больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Другой аспект настоящего изобретения касается способов понижения уровней ЛПОНП или ЛНП у больного, содержащих введение указанному больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Другой аспект настоящего изобретения касается способов понижения уровней сывороточного триглицерида у больного, включающих введение указанному больному, нуждающемуся в таком лечении,терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Другой аспект настоящего изобретения касается способов понижения уровней сыворотного Lp(a) у больного, включающих введение указанному больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Другой аспект настоящего изобретения касается способов лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, включающих введение больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и антагониста рецептора DP. Другой аспект настоящего изобретения касается способов модулирования рецептора RUP25, включающих взаимодействие рецептора с соединением по настоящему изобретению. Другой аспект настоящего изобретения касается способов модулирования рецептора RUP25 для лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, у больного, нуждающегося в таком модулировании, включающих взаимодействие указанного рецептора с терапевтически эффективным количеством соединения по настоящему изобретению. Другой аспект настоящего изобретения касается соединений, где соединение представляет собой агонист. Другой аспект настоящего изобретения касается соединений, где соединение представляет собой частичный агонист. Другой аспект настоящего изобретения касается способов лечения атеросклероза у больного человека, нуждающегося в таком лечении, включающих введение больному соединения по настоящему изобретению в количестве, которое эффективно для лечения атеросклероза. Другой аспект настоящего изобретения касается способов лечения дислипидемии у больного человека, нуждающегося в таком лечении, включающих введение больному соединения по настоящему изобретению в количестве, которое эффективно для лечения дислипидемии. Другой аспект настоящего изобретения касается способов повышения ЛВП у больного, включающих введение больному терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Другой аспект настоящего изобретения касается соединений по настоящему изобретению для применения в способе лечения человека или животного терапией. Другой аспект настоящего изобретения касается соединений по настоящему изобретению для применения в способе лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, человека или животного терапией. Другой аспект настоящего изобретения касается использования соединений по настоящему изобретению при получении лекарственного препарата для применения при лечении заболевания, вызванного нарушением обмена веществ. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, включено в группу, состоящую из дислипидемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, резистентности к инсулину, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, атероматозного заболевания, гипертонии, инсульта, синдром X, заболевания сердца и диабета по типу 2. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину и диабет по типу 2. В некоторых вариантах осуществления заболеванием, вызванным нарушением обмена веществ, является дислипидемия. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой атеросклероз. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой ишемическую болезнь сердца. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой резистентность к инсулину. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена ве-3 013184 ществ, представляет собой диабет по типу 2. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам, где больным является млекопитающее. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам, где млекопитающим является человек. Другой аспект настоящего изобретения касается способов получения фармацевтической композиции, включающих добавление по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя. Заявка на данное изобретение связана с заявкой США 60/638668, поданной 23 декабря 2004 г., и заявкой США 60/676521, поданной 29 апреля 2005 г., обе они включены здесь полностью в качестве ссылки. Эти и другие аспекты изобретения, раскрытые в данном документе, будут изложены далее более подробно в разделе "Описание изобретения". Подробное описание изобретения В научной литературе принято множество терминов и для согласованности и ясности по всему данному патентному документу будут использоваться следующие определения. Термин "агонисты" будет означать группы, которые взаимодействуют и активируют рецептор, такой как рецептор RUP25, и вызывают физиологический или фармакологический ответ, характерный для этого рецептора, например, когда группы вызывают внутриклеточный ответ при связывании с рецептором, или усиливают связывание GTP с мембранами. Используемый в данном документе термин "атеросклероз" относится к заболеваниям больших и среднего размера артерий, которые приводят к прогрессирующему накоплению в интиме клеток гладких мышц и липидов. Химическая группа, фрагмент или радикал. Термин "C1-6 ацил" обозначает C1-6 алкильный радикал, связанный с карбонилом, где значение алкила имеет такое же значение, как указано в данном документе; некоторые примеры включают, но ими не ограничиваются, ацетил, пропионил, н-бутаноил, изобутаноил, втор-бутаноил, трет-бутаноил (т.е. пивалоил), пентаноил и т.д. Термин "C1-6 ацилокси" обозначает ацильный радикал, связанный с атомом кислорода, где ацил имеет такое же значение, как указано в данном документе; некоторые примеры включают, но ими не ограничиваются, ацетилокси, пропионилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси, втор-бутаноилокси, третбутаноилокси и т.д. Термин "C2-6 алкенил" обозначает радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, где представлена по крайней мере одна двойная связь углерод-углерод, некоторые варианты осуществления представляют от 2 до 4 атомов углерода, и некоторые варианты осуществления имеют 2 атома углерода. Оба Е иZ изомера охватываются термином "алкенил." Кроме того, термин "алкенил" включает диены. Соответственно, если присутствует более чем одна двойная связь, то связи могут быть все Е или Z или смеси Е иZ. Примеры алкенила включают винил, пропенил, аллил, изопропенил, 2-метилпропенил, 1 метилпропенил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил и т.д. Термин "C1-6 алкокси" обозначает алкильный радикал, как определено в данном документе, связанный непосредственно с атомом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т.д. Термин "C1-6 алкил" обозначает прямой или разветвленный углеродный радикал, содержащий ряд атомов углерода, как указано, например, в некоторых вариантах осуществления, алкил представляет собой "C1-4 алкил" и представляет собой группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил содержит от 1 до 13 атомов углерода, некоторые варианты осуществления содержат 1-2 атомов углерода, некоторые варианты осуществления содержат 1 атом углерода. Примеры алкила включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, втор-бутил и т.д. Термин "C1-6 алкилкарбоксамид" обозначает одну C1-6 алкильную группу, связанную с атомом азота амидной группы, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. C1-6 алкилкарбоксамид может быть представлен следующей формулой: Примеры включают, но ими не ограничиваются, N-метилкарбоксамид, N-этилкарбоксамид, N-нпропилкарбоксамид, N-изопропилкарбоксамид, N-н-бутилкарбоксамид, N-втор-бутилкарбоксамид, Nизобутилкарбоксамид, N-трет-бутилкарбоксамид и т.д. Термин "C1-6 алкилсульфинил" обозначает C1-6 алкильный радикал, связанный с сульфоксидным радикалом формулы -S(О)-, где алкильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры включают, но ими не ограничиваются, метилсульфинил, этилсульфинил, н-4 013184 пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, изобутилсульфинил,трет-бутил и т.д. Термин "C1-6 алкилсульфонамид" относится к группе где C1-6 алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. Термин "C1-6 алкилсульфонил" обозначает C1-6 алкильный радикал, связанный с сульфоновым радикалом формулы -S(О)2-, где алкильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры включают, но ими не ограничиваются, метилсульфонил, этилсульфонил, нпропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил,трет-бутилсульфонил и т.д. Термин "C1-6 алкилтио" обозначает C1-6 алкильный радикал, связанный с сульфидной группой формулы -S-, где алкильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры включают, но ими не ограничиваются, метилсульфанил (т.е. CH3S-), этилсульфанил, н-пропилсульфанил,изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, трет-бутил и т.д. Термин "C1-6 алкилтиокарбоксамид" обозначает одну C1-6 алкильную группу, связанную с азотом тиоамидной группы, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. C1-6 алкилтиокарбоксамид может быть представлен следующей формулой: Примеры включают, но ими не ограничиваются, N-метилтиокарбоксамид, N-этилтиокарбоксамид,N-н-пропилтиокарбоксамид,N-изопропилтиокарбоксамид,N-н-бутилтиокарбоксамид,N-вторбутилтиокарбоксамид, N-изобутилтиокарбоксамид, N-трет-бутилтиокарбоксамид и т.д. Термин "C1-6 алкилтиоуреил" обозначает группу формулы -NC(S)N-, где один или оба атома азота замещены одинаковыми или различными C1-6 алкильными группами и алкил имеет такое же значение,как указано в данном документе. Примеры алкилтиоуреила включают, но ими не ограничиваются,CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-,CH3CH2NHC(S)NCH3- и т.д. Термин "C1-6 алкилуреил" обозначает группу формулы -NC(O)N-, где один или оба атома азота замещены такой же или другой C1-6 алкильной группой, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры алкилуреила включают, но ими не ограничиваются, CH3NHC(О)NH-,NH2C(О)NCH3-,(CH3)2N(O)NH-,(CH3)2N(O)NH-,(CH3)2N(O)NCH3-,CH3CH2NHC(O)NH-,CH3CH2NHC(O)NCH3- и т.д. Термин "C2-6 алкинил" обозначает радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и по крайней мере одну тройную углерод-углерод связь, в некоторых вариантах осуществления имеется от 2 до 3 атомов углерода и в некоторых вариантах осуществления имеется 2 атома углерода. Примеры алкинила включают, но ими не ограничиваются, этинил, проп-1-инил, 3-проп-2-инил, бут-1-инил, 1-метилпроп-2-инил,бута-1,3-диинил и т.д. Термин "алкинил" включает диины. Термин "амино" обозначает группу -NH2. Термин "C1-6 алкиламидо" обозначает C1-6 ацильную группу, как определено в данном документе,связанную с NH группой. C1-6 алкиламидогруппа может быть представлена следующей формулой: Примеры алкиламидогруппы включают, но ими не ограничиваются, -NHCOMe, -NHCOEt и т.д. Термин "амино-C1-6-алкилсульфонил" обозначает алкилсульфонильную группу, как определено в данном документе, связанную с NH группой. Амино-C1-6 алкилсульфонильная группа может быть представлена следующей формулой: Примеры амино-C1-6 алкилсульфонильной группы включают, но ими не ограничиваются,-NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2 пропил и т.д. Термин "C1-6 алкилтиоамидо" обозначает C1-6 тиоацильную группу, как определено в данном документе, связанную с NH группой. C1-6 алкилтиоамидогруппа может быть представлена следующей формулой:-5 013184 Примеры алкилтиоамидогруппы включают, но ими не ограничиваются, -NHCSMe, -NHCSEt и т.д. Термин "C1-6 алкиламино" обозначает один алкильный радикал, связанный с аминорадикалом, где алкильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Некоторые примеры включают, но ими не ограничиваются, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, нбутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино и т.д. Некоторые варианты осуществления представлены "C1-2 алкиламино". Термин "арил" обозначает радикал ароматического кольца, содержащий от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры включают фенил и нафтил. Термин "арилсульфинил" обозначает арильную группу, присоединенную к сульфоксидному радикалу формулы -S(O)-, где арильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Термин "арилсульфонил" обозначает арильную группу, присоединенную к сульфонильному радикалу формулы -S(O)2-, где арильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Термин "арилтио" обозначает арильную группу, присоединенную к тиорадикалу формулы -S-, где арильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Термин "карбамимидоил" относится к группе, представленной следующей химической формулой: и в некоторых вариантах осуществления один или оба атома водорода замещены другой группой. Например, один атом водорода может быть замещен гидроксильной группой с получением Nгидроксикарбамимидоильной группы, или один атом водорода может быть замещен алкильной группой с получениемN-метилкарбамимидоила,N-этилкарбамимидоила,N-пропилкарбамимидоила,Nбутилкарбамимидоила и т.д. Термин "карбо-С 1-6 алкокси" обозначает C1-6 алкиловый эфир карбоновой кислоты, где алкильная группа является такой, как определено в данном документе. Примеры включают, но ими не ограничиваются, карбометокси, карбоэтокси, карбопропокси, карбоизопропокси, карбобутокси, карбо-втор-бутокси,карбоизобутокси, карбо-трет-бутокси и т.д. Термин "карбоксамид" относится к группе -CONH2. Термин "карбокси" или "карбоксил" обозначает группу -CO2H; также называемую группой карбоновой кислоты. Термин "циано" обозначает группу -CN. Термин "C3-7 циклоалкил" обозначает насыщенный кольцевой радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; в некоторых вариантах осуществления имеется от 3 до 5 атомов углерода; в некоторых вариантах осуществления имеется от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Термин "С 3-7 циклоалкилокси" обозначает циклоалкильный радикал, как определено в данном документе, связанный непосредственно с атомом кислорода. Примеры включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентокси и т.д. Термин "С 2-8 диалкиламино" обозначает амино, замещенный двумя одинаковыми или различными алкильными радикалами, где алкильный радикал имеет такое же определение, как указано в данном документе. С 2-8 диалкиламино может быть представлен следующими группами: Некоторые варианты осуществления включают C2-6 диалкиламино, такой как -N(C1-3 алкил)2. Примеры диалкиламино включают, но ими не ограничиваются, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино и т.д. Термин "C1-6 диалкиламидо" обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, связанные с амидогруппой, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. C1-6 диалкиламидо может быть представлен следующей группой: где C1-6 имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры диалкиламидо включают, но ими не ограничиваются, -N(CH3)COCH3, -N(СН 3)СОСН 2 СН 3 и т.д. Термин "C1-6 диалкилтиоамидо" обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, связанные с тиоамидогруппой, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. C1-6 диалкилтиоамидо может быть представлен следующей группой: где C1-6 имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры диалкилтиоамидо включают, но ими не ограничиваются, -N(CH3)CSCH3, -N(CH3)CSCH2CH3 и т.д. Термин "C1-6 диалкилкарбоксамид" обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, связанные с амидной группой, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. C1-6 диалкилкарбоксамидо может быть представлен следующей группой: где C1-6 имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры диалкилкарбоксамида включают, но ими не ограничиваются, N,N-диметилкарбоксамид, N-метил-N-этилкарбоксамид, N,Nдиэтилкарбоксамид, N-метил-N-изопропилкарбоксамид и т.д. Термин "C1-6 диалкилтиокарбоксамид" обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, связанные с тиоамидной группой, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. C1-6 диалкилтиокарбоксамидо может быть представлен следующей группой: Примеры диалкилтиокарбоксамида включают,но ими не ограничиваются,N,Nдиметилтиокарбоксамид, N-метил-N-этилтиокарбоксамид и т.д. Термин "C1-6 галогеналкокси" обозначает галогеналкил, как определено в данном документе, который непосредственно связан с атомом кислорода. Примеры включают, но ими не ограничиваются, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и т.д. Термин "C1-6 галогеналкил" обозначает алкильную группу, где алкил замещен галогеном в пределах от одного до полного замещения, где полностью замещенный галогеналкил может быть представлен формулой ChL2h+1, где L представляет собой галоген и h равно числу атомов углерода; когда представлен более чем один галоген, то галогены могут быть одинаковыми или различными и выбранными из группы, включающей F, Cl, Br и I; понятно, что термины "алкил" и "галоген" имеют те же значения, что указаны в данном документе. В некоторых вариантах осуществления галогеналкил представляет собой "C1-4 галогеналкил", и группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления имеется 1-3 атома углерода, в некоторых вариантах осуществления имеется 1-2 атома углерода, в некоторых вариантах осуществления имеется 1 углерод. Когда галогеналкил полностью замещен атомами галогена,то эта группа обозначается в данном документе как пергалогеналкил, например, алкил полностью замещен атомами фтора и обозначается как "перфторалкил." В некоторых вариантах осуществления примеры галогеналкила включают, но ими не ограничиваются, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2 дифторэтил, 2-фторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 3,3,3 трифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3-фторпропил, 2,3,3-трифторпропил, 2,3 дифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 2,2,3-трифторпропил, 1,2,3,3 тетрафторпропил, 1,2,3-трифторпропил, 3,3-дифторпропил, 1,2,2,3-тетрафторпропил, 4,4-дифторбутил,3,3-дифторбутил, 4,4,4-трифторбутил, 3,3-дифторбутил и т.д. В некоторых вариантах осуществления примеры перфторалкила включают, но ими не ограничиваются, трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил, 1,2,2,2-тетрафтор-1-трифторметилэтил и т.д. Термин "C1-6 галогеналкилсульфинил" обозначает галогеналкильный радикал, связанный с сульфоксидной группой формулы -S(O)-, где галогеналкильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Термин "C1-6 галогеналкилсульфонил" обозначает галогеналкильный радикал, связанный с сульфоновой группой формулы -S(O)2-, где галогеналкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. Термин "C1-6 галогеналкилтио" обозначает галогеналкильный радикал, непосредственно связанный с атомом серы, где галогеналкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. Термин "галоген" или "гало" относится к группе, включающей фтор, хлор, бром или йод. Термин "гетероарил" обозначает ароматическую кольцевую систему, которая может представлять собой одно кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, где по крайней мере один кольцевой углерод заменен гетероатомом, выбранным, но этим не ограничиваясь, из группы,состоящей из О, S и N, где N может быть необязательно замещен Н, C1-4 ацилом или C1-4 алкилом. Примеры гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются, пиридил, бензофуранил, пиразинил,-7 013184 пиридазинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1H-бензимидазолил,изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил и т.д. В некоторых вариантах осуществления гетероарильный атом представляет собой О, S, NH, примеры включают, но ими не ограничиваются, пирролил, индолил и т.д. Термин "гетероциклил" обозначает неароматическое углеродное кольцо (т.е. циклоалкил или циклоалкенил, как указано в данном документе), где один, два или три кольцевых атомов углерода заменены гетероатомом, выбранным, но этим не ограничиваясь, из группы, состоящей из О, S, N, где N может быть необязательно замещен Н, C1-4 ацилом или C1-4 алкилом, и кольцевые атомы углерода необязательно замещены оксо или тиооксо, образуя таким образом карбонильную или тиокарбонильную группу. Гетероциклильная группа представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Примеры гетероциклильной группы, включают, но ими не ограничиваются, азиридин-1-ил, азиридин-2-ил, азетидин-1-ил, азетидин-2 ил, азетидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперзин-1-ил, пиперзин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-3-ил, [1,3]-диоксолан-2-ил и т.д. Термин "гетероарилкарбонил" обозначает гетероарильную группу, как указано в данном документе,т.е. непосредственно связанную с углеродом карбонильной группы (т.е. С=O). Примеры гетероарилкарбонильных групп включают, но ими не ограничиваются, пиридилкарбонил, бензофуранилкарбонил, пиразинилкарбонил, пиридазинилкарбонил, пиримидинилкарбонил, триазинилкарбонил, хинолинилкарбонил, бензоксазолилкарбонил, бензотиазолилкарбонил, 1H-бензимидазолилкарбонил, изохинолинилкарбонил, хиназолинилкарбонил, хиноксалинилкарбонил, пирролкарбонил, индолилкарбонил и т.д. Термин "гетероциклилкарбонил" обозначает гетероциклильную группу, как определено в данном документе, непосредственно связанную с углеродом карбонильной группы (т.е. С=O). В некоторых вариантах осуществления кольцевой азот гетероциклильной группы связан с карбонильной группой, образуя амид. Примеры включают, но ими не ограничиваются, Термин "гетероциклилокси" относится к гетероциклильной группе, как указано в данном документе, т.е. непосредственно связанной с атомом кислорода. Примеры включают Термин "гетероциклилсульфонил" обозначает гетероциклильную группу, как определено в данном документе, с кольцевым атомом азота, где кольцевой атом азота связан непосредственно с группой SO2,образуя сульфонамид. Примеры включают, но ими не ограничиваются, Термин "гидроксил" обозначает группу -ОН. Термин "С 4-7оксоциклоалкил" относится к С 4-7 циклоалкилу, как определено в данном документе,где один из кольцевых атомов углерода заменен карбонилом. Примеры С 4-7 оксоциклоалкила включают,но ими не ограничиваются, 2-оксоциклобутил, 3-оксоциклобутил, 3-оксоциклопентил, 4 оксоциклогексил и т.п., и представлены следующими структурами, соответственно: Термин "нитро" обозначает группу -NO2. Термин "фенокси" относится к группе C6H5O-. Термин "фенил" относится к группе C6H5-. Термин "сульфонамид" относится к группе -SO2NH2. Термин "сульфоновая кислота" относится к группе -SO3H. Термин "тиол" обозначает группу -SH. Термин "C1-6 тиоацил" обозначает C1-6 алкильный радикал, связанный с тиокарбонилом, где определение алкила имеет такое же значение, как указано в данном документе; некоторые примеры включают,но ими не ограничиваются, -CSCH3, -CSCH2CH3, -CSCH2CH2CH3 и т.д. Термин "композиция" обозначает вещество, содержащее по крайней мере два соединения или два-8 013184 компонента; например, и без ограничения, фармацевтическая композиция представляет собой композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "эффективность соединения" обозначает показатель способности соединения ингибировать или стимулировать функциональные свойства рецептора, в противоположность свойству связывания рецептора. Термин "конституционно-активированный рецептор" обозначает рецепторный объект для конститутивной рецепторной активации. Термин "конститутивная рецепторная активация" обозначает стабилизацию рецептора в активном состоянии способами иными, чем связывание рецептора с его эндогенным лигандом или его химическим эквивалентом. Термины "контакт" или "контактирование" обозначает сталкивание указанных групп вместе или вin vitro системе или in vivo системе. Таким образом, "взаимодействие" рецептора RUP25 с соединением по изобретению включает введение соединения по настоящему изобретению больному, например человеку, имеющему рецептор RUP25, а также, например, введение соединения по изобретению образцу, содержащему клеточный или более очищенный препарат, содержащий рецептор RUP25. Используемый в данном документе термин "ишемическая болезнь сердца" относится к заболеваниям, при которых сужаются небольшие кровеносные сосуды, которые снабжают сердце кровью и кислородом. Обычно ишемическая болезнь сердца возникает в результате скопления жиров и бляшек. При сужении коронарных артерий ток крови к сердцу может замедляться или останавливаться. Ишемическая болезнь сердца может вызывать боль в груди (стабильная стенокардия), одышку, инфаркт или другие симптомы. Используемый термин "понижение" относится к уменьшению измеряемой величины и синонимически используется с терминами "сокращать" и "уменьшать". Используемый в данном документе термин "диабет" относится к обычному диагнозу диабета, полученному любым из способов, включая, но ими не ограничиваясь, следующий перечень: симптомы диабета (например, полиурия, полидипсия, полифагия) плюс нерегулярные уровни глюкозы в плазме, больше чем или равные 200 мг/дл, где нерегулярные уровни глюкозы определяются в любое время дня, независимо от времени приема пищи или напитков; через 8 ч голодания нерегулярные уровни глюкозы в плазме меньше чем или равны 126 мг/дл; и уровни глюкозы в плазме больше чем или равны 200 мг/дл 2 ч после перорального введения 75 г безводной глюкозы, растворенной в воде. Используемый в данном документе термин "нарушения метаболизма липидов" включает, но ей не ограничивается, дислипидемию. Используемый в данном документе термин "дислипидемия" относится к заболеваниям, заключающимся в любом повышении уровня свободной жирной кислоты в плазме, повышении уровня холестерина в плазме, повышении уровня ЛНП-холестерина, понижении уровня ЛВП-холестерина и повышении уровня триглицеридов в плазме. Используемый в данном документе термин "нуждающийся в таком лечении" относится к решению того, кто оказывает помощь (например, в случае с человеком - это врач, медсестра, практикующая медсестра и т.п.; в случае животных, включая не относящихся к человеку млекопитающих - ветеринар), когда человеку или животному требуется или может быть полезно лечение. Это решение принимается на основании ряда факторов, находящихся в компетенции того, кто оказывает помощь, включая знание того, что субъект является больным или может заболеть, в результате заболевания, состояния или расстройства,которое можно лечить с помощью соединений по изобретению. Кроме того, термин "нуждающийся в лечении" также имеет отношение к термину "профилактика" субъекта, который представляет собой решение, принятое тем, кто оказывает помощь, в случае если субъект может заболеть. В данном контексте соединения по изобретению применяются в качестве защитного или профилактического средства. Соответственно, термин "нуждающийся в лечении" относится к решению того, кто оказывает помощь, когда субъект уже заболел или станет больным, и соединения по настоящему изобретению могут применяться для облегчения, ингибирования, избежания или профилактики состояния или расстройства. Используемый в данном документе термин "субъект" относится к животному, включая млекопитающих, например мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, рогатый скот, овец,лошадей или приматов и, в одном из вариантов воплощения, людей. Термины "ингибировать" или "ингибирование", в отношении термина "ответ", означает, что ответ ослабевает или предотвращается в присутствии соединения, по сравнению с отсутствием соединения. Используемый в данном документе термин "резистентность к инсулину" относится к обычному диагнозу резистентности к инсулину, поставленному любым способом, включая, но ими не ограничиваясь: внутривенный тест на толерантность к глюкозе или измерение уровня инсулина натощак. Хорошо известно, что существует показательная связь между ростом уровня инсулина натощак и степенью резистентности к инсулину. Поэтому можно использовать повышенные уровни инсулина натощак в качестве суррогатного маркера резистентности к инсулину с целью выявления субъектов, с нормальной толерантностью к глюкозе (NGT), имеющих резистентность к инсулину. Диагноз резистентности к инсулину также может быть получен, используя эугликемический глюкозный кламп-тест.-9 013184 Термин "обратные агонисты" обозначает группы, которые связываются с эндогенной формой рецептора или с конститутивно активированной формой рецептора и которые ингибируют первичный внутриклеточный ответ, инициированный активной формой рецептора, ниже нормального основного уровня активности, который наблюдается в отсутствии агонистов или частичных агонистов, или уменьшает связывание GTP с мембранами. В некоторых вариантах осуществления первичный внутриклеточный ответ ингибируется в присутствии обратного агониста по крайней мере на 30%, в других вариантах воплощения по крайней мере на 50% и в дополнительных вариантах воплощения по крайней мере на 75%, по сравнению с первичным ответом в отсутствии обратного агониста. Термин "лиганд" обозначает эндогенную встречающуюся в природе молекулу, специфическую для эндогенного встречающегося в природе рецептора. Используемый в данном документе термин "заболевания, вызванные нарушением обмена веществ",включают, но ими не ограничивается, дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, атероматозное заболевание, гипертонию, инсульт, синдром X, заболевание сердца и диабет по типу 2. Используемые в данном документе термины "модулировать" или "модулирование" обозначают повышение или понижение в количестве, качестве, ответе или эффекте конкретной активности, функции или молекулы. Используемый в данном документе термин "частичный агонист" представляет собой группу, которая активирует внутриклеточный ответ, когда она связывается с рецептором (например, рецепторRUP25), но в меньшей степени/объеме в сравнении с полным агонистом. Термин частичный агонист представляет собой относительное понятие, так как частичный агонист вызывает частичный ответ в отличие от полного агониста. Очевидно, что так как новые соединения обнаружены в течение времени,соединение однажды описанное как полный агонист может позже превращаться в частичный агонист на основании открытия нового полного агониста. Термин "фармацевтическая композиция" обозначает композицию для профилактики, лечения или контроля заболевания или состояния, содержащую по крайней мере одно активное соединение, например, соединение по настоящему изобретению, включая фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты и/или их гидраты, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "эксципиент" обозначает, по существу, любое инертное вещество, применяемое в качестве разбавителя или носителя для соединения по настоящему изобретению. Используемый в данном документе термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лечебный ответ в ткани, организме, животном, субъекте или человеке, определяемому ученым, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает одно или несколько из следующего:(1) профилактика заболевания; например профилактика заболевания, состояния или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но у которого еще не проявилась или не обнаружилась патология или симптоматика заболевания;(2) ингибирование заболевания; например ингибирование заболевания, состояния или расстройства у субъекта, у которого проявляется или обнаруживается патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства (т.е. задержка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики);(3) ослабление проявления заболевания; например ослабление проявления заболевания, состояния или расстройства у субъекта, у которого проявляется или обнаруживается патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства (т.е. реверсия патологии и/или симптоматики). Соединения по изобретению Один аспект настоящего изобретения касается некоторых конденсированных производных пиразола, представленных формулой (Ia) или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата или сольвата,где X, Z, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют такие же определения, как описано в данном документе выше и далее. Один аспект настоящего изобретения касается некоторых конденсированных производных пиразола, представленных формулой (Ia), или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата или сольвата,где X представляет собой N и Z представляет собой CR7 или X представляет собой CR7 и Z представляет собой N;R2 и R3, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, C1-6 ацил, C1-6 ацилокси, C2-6 алкенил, C1-6 алкокси, C1-6 алкил, C1-6 алкиламино, C1-6 алкилкарбоксамид, C1-6 алкилтиокарбоксамид, C2-6 алкинил, C1-6 алкилсульфонамид, C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилтиоуреил, C1-6 алкилуреил, амино, C1-6 алкиламидо, амино-C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилтиоамидо,арилсульфинил, арилсульфонил, арилтио, карбамимидоил, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси,циано, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилокси, C2-6 диалкиламино, C1-6 диалкилкарбоксамид, C1-6 диалкилтиокарбоксамид, C1-6 диалкиламидо, C1-6 диалкилтиоамидо, галоген, C1-6 галогеналкокси, C1-6 галогеналкил, C1-6 галогеналкилсульфинил, C1-6 галогеналкилсульфонил, C1-6 галогеналкилтио, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилсульфонил, гетероциклилкарбонил, гетероарил, гетероарилкарбонил, гидроксил, нитро, С 4-7 оксоциклоалкил, фенокси, фенил, сульфонамид, сульфоновая кислота и тиол; где указанный C1-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей C1-6 ацил, C1-6 ацилокси, C1-6 алкокси, C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилтио, амино, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилокси, C2-6 диалкиламино, C1-6 галогеналкокси, C1-6 галогеналкилсульфинил, C1-6 галогеналкилсульфонил, C1-6 галогеналкилтио, гидроксил, нитро, фенокси и фенил;R7 представляет собой карбо-C1-6 алкокси, карбокси или тетразол-5-ил. Очевидно, что настоящее изобретение включает каждое соединение и общие формулы, infra и supra,где группы R1 и R4 находятся в положении цис по отношению друг к другу. Понятно, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов воплощения, могут также быть предусмотрены в сочетании с одним вариантом воплощения. С другой стороны, различные признаки изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта воплощения, также могут быть предусмотрены отдельно или в любой подходящей субкомбинации. Используемый в данном документе термин "замещенный" показывает, что по крайней мере один атом водорода химической группы замещен неводородными заместителями или группой. Когда химическая группа в данном документе "замещена", она может быть замещена до полной степени замещения; например метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, фенильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями и т.д. В некоторых вариантах осуществления термин "замещенный" относится к 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителям. В некоторых вариантах осуществления термин "замещенный" относится к 1, 2, 3, 4 или 5 заместителям. В некоторых вариантах осуществления термин "замещенный" относится к 1, 2, 3 или 4 заместителям. В некоторых вариантах осуществления термин "замещенный" относится к 1, 2 или 3 заместителям. В некоторых вариантах осуществления термин "замещенный" относится к 1 или 2 заместителям. В некоторых вариантах осуществления термин "замещенный" относится к 1 заместителю. Ясно и понятно, что соединения формулы (Ia) могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут быть в виде энантиомеров и/или диастереоизомеров. Понятно, что изобретение относится и охватывает все такие энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая, но ими не ограничиваясь, рацематы. Соответственно, один из вариантов воплощения настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia) и используемой по всему данному описанию формуле, которые представляютR энантиомеры. Кроме того, один из вариантов воплощения настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia) и используемой по всему данному описанию формуле, которая представляет S энантиомеры. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению имеют два стереохимических центра и оба представляют собой R. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению имеют два стереохимических центра и оба представляют собой S. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению имеют три стереохимических центра, где все представляют собой R. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению имеют три стереохимических центра, где два представляют собой R, а третий представляет собой S. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению имеют три стереохимических центра, где- 11013184 два представляют собой S, а третий представляет собой R. Понятно, что соединения формулы (Ia) и формула, используемая по всему данному описанию, представляют все отдельные энантиомеры и их смеси,если не оговорено или показано иное. Соединения по настоящему изобретению могут находиться в виде различных таутомерных форм. Например, специалистам в данной области понятно, что тетразолы могут находиться, по крайней мере, в виде двух таутомерных форм, и хотя в некоторой формуле, описанной в данном документе, представлена одна форма, понятно, что все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения; в качестве иллюстрации, когда X представляет собой N и Z представляет собой CR7, где R7 представляет собой тетразол-5-ил, то два возможных таутомера для тетразольного кольца показаны ниже Аналогичным образом, понятно, что, когда X представляет собой CR7, где R7 представляет собой тетразол-5-ил, и Z представляет собой N, эти таутомеры также могут существовать и для тетразольного кольца. Кроме того, специалистам в данной области понятно, что пиразольные гетероциклы могут находиться по крайней мере в виде двух таутомерных форм, и хотя формула, описанная в данном документе,представляет одну форму, очевидно, что все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. В качестве иллюстрации, два возможных таутомера для пиразольно кольца (когда X представляет собой N и Z представляет собой CR7) показаны ниже Аналогично, таутомеры могут существовать, когда X представляет собой CR7 и Z представляет собой N. Кроме того, понятно, что когда R7 представляет собой тетразол-5-ильное кольцо, то таутомеры могут существовать как для пиразольного кольца, так и тетразольного кольца в сочетании. Очевидно, что все таутомеры, которые могут существовать для соединений, описанных в данном документе, включены в объем данного изобретения. Далее, понятно, что таутомерные формы могут также соответствовать номенклатуре каждого таутомера. Следовательно, настоящее изобретение включает все таутомеры и различные номенклатурные обозначения для всех таутомеров. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой N; Z представляет собой CR7; и R7 представляет собой карбо-C1-6 алкокси или карбокси. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой N; Z представляет собой CR7 и R7 представляет собой карбокси. Некоторые варианты осуществления могут быть представлены формулой (Ic), как показано ниже где каждый заместитель в формуле (Ic) имеет такое же значение, как указано в данном документе, supra иinfra. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой N; Z представляет собой CR7 и R7 представляет собой тетразол-5-ил. Некоторые варианты осуществления могут быть представлены формулой (Ie), как показано ниже где каждый заместитель в формуле (Ie) имеет такое же значение, как описано в данном документе, supra и infra. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой CR7; R7 представляет собой карбо-C1-6 алкокси или карбокси и Z представляет собой N.- 12013184 Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой CR7; R7 представляет собой карбокси и Z представляет собой N. Некоторые варианты осуществления могут быть представлены формулой (Ig), как показано ниже где каждый заместитель в формуле (Ig) имеет такое же значение, как описано в данном документе, supra и infra. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой CR7; R7 представляет собой тетразол-5-ил и Z представляет собой N. Некоторые варианты осуществления могут быть представлены формулой (Ii), как показано ниже где каждый заместитель в формуле (Ii) имеет такое же значение, как описано в данном документе, supra иinfra. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R1 представляет собой Н или галоген. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R1 представляет собой Н. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R4 представляет собой Н или галоген. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R4 представляет собой Н. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R1 и R4 оба представляют собой Н. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, представленным формулой (Ik), как показано ниже где каждая переменная в формуле (Ik) имеет такое же значение, как описано в данном документе, supra иinfra. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R5 представляет собой Н или галоген. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R5 представляет собой Н. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R6 представляет собой Н или галоген. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R6 представляет собой Н. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R5 и R6 оба представляют собой Н. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, представленным формулой (Im), как показано ниже где каждая переменная в формуле (Im) имеет такое же значение, как описано в данном документе, supra иinfra. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R1, R4,R5 и R6, каждый, представляют собой Н. Некоторые варианты осуществления могут быть представлены где каждая переменная в формуле (Io) имеет такое же значение, как описано в данном документе, supra иinfra. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R2 и R3,каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, C1-6 алкил и галоген; где указанный C1-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей C1-6 ацилокси, C1-6 алкокси,C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилтио, амино, С 3-7 циклоалкилокси,C2-6 диалкиламино, C1-6 галогеналкокси, C1-6 галогеналкилсульфинил, C1-6 галогеналкилсульфонил, C1-6 галогеналкилтио, гидроксил, фенокси и фенил. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому оба они присоединены, образуют C3-6 циклоалкил. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R2 представляет собой Н или C1-6 алкил; и R3 представляет собой Н, C1-6 алкил и галоген; где указанный C1-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей C1-6 ацилокси, C1-6 алкокси, C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилтио, амино, С 3-7 циклоалкилокси, C2-6 диалкиламино, C1-6 галогеналкокси, C1-6 галогеналкилсульфинил, C1-6 галогеналкилсульфонил, C1-6 галогеналкилтио, гидроксил, фенокси и фенил. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R2 представляет собой Н или C1-6 алкил; и R3 представляет собой Н, C2-6 алкенил, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, галоген или фенил; где указанный C1-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, гидроксил, фенокси и фенил; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому оба они присоединены, образуют циклопропил, циклопентил или циклогексильную группу. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R2 представляет собой Н или CH3; и R3 представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил,н-бутил, н-пентил, винил, гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил, феноксиметил, метилсульфанилметил, этоксиметил, циклопропил, 1-бут-2-енил, или аллил; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому оба они присоединены, образуют циклопропил, циклопентил или циклогексильную группу. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R2 представляет собой Н или C1-6 алкил и R3 представляет собой Н, C2-6 алкенил, C1-6 алкил, галоген или фенил; где указанный C1-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей C1-6 алкокси, гидроксил, фенокси и фенил. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R2 представляет собой Н или СН 3 и R3 представляет собой Н, CH3 или бензил. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где R2 представляет собой Н или СН 3 и R3 представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил,н-бутил, н-пентил, винил, гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил или феноксиметил. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, гдеX представляет собой N, Z представляет собой CR7 и R7 представляет собой карбоксил илиX представляет собой CR7, R7 представляет собой карбоксил или тетразолил и Z представляет собойR3 представляет собой Н, СН 3 или бензил; или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, гдеR3 представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, н-пентил, винил,гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил или феноксиметил; или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, гдеR3 представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, н-пентил, винил,гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил или феноксиметил; или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из группы,включающей 3b,4,4 а,5-тетрагидро-2 Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3 карбоновую кислоту; 1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту; 1 бензил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту и 1,1-диметил 1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту; или их фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из группы, включающей 4-(2 Н-тетразол-5-ил)-1a,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален; 1,1-диметил-4-(2 Н-тетразол-5-ил)-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален и 1-бензил-4(2 Н-тетразол-5-ил)-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален; или их фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где два атома углерода, обозначенных как 3b и 4 а, или 1 а и 5 а, оба имеют стереохимию R. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где два атома углерода, обозначенные как 3b и 4 а, или 1 а и 5 а, оба имеют стереохимию S. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где два атома углерода, обозначенные как 1 а и 5 а, оба имеют стереохимию R. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где атом углерода, обозначенный как 1 а, имеет стереохимию R, и атом углерода, обозначенный как 5 а, имеет стереохимию S. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где атом углерода, обозначенный как 1 а, имеет стереохимию S, и углерод, обозначенный как 5 а, имеет стереохимию R. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где приоритетная группа, связанная с атомом углерода, обозначенным как 1, имеет стереохимию эндо. Очевидно, что термин "приоритетная группа" имеет такое же значение, как определено "The Cahn, Ingold и Prelog System" приложением правил последовательности, для общего обзора системы CIP см. R.S. Cahn,С.K. Ingold and V. Prelog, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 5, 385-415, (1966); и V. Prelog and G. Helmchen,Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21, 567-583 (1982). Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где приоритетная группа, связанная с атомом углерода, обозначенным как 1, имеет стереохимию экзо. Обычно, термины эндо и экзо применяются к R2 и R3 и могут быть представлены следующей формулой, например, когда X представляет собой CR7 и Z представляет собой N Обычно, когда X представляет собой CR7 и Z представляет собой N, то два атома углерода, обозначенные как 3b и 4 а, являются такими, как показано в формуле (IIa) ниже Очевидно, что соединения по настоящему изобретению имеют стереохимию, где группы R1 и R4 находятся в положении цис по отношению друг к другу. Эти соединения могут быть в общем представ- 15013184 лены формулой (IIc) и формулой (IId) В некоторых вариантах осуществления атомы углерода, обозначенные как 3b и 4 а, имеют стереохимические обозначения, представленные формулой (IIc) В некоторых вариантах осуществления атомы углерода, обозначенные как 3b и 4 а, имеют стереохимические обозначения, представленные формулой (IId) Аналогично, если X представляет собой N и Z представляет собой CR7, то два атома углерода, обозначенные как 1 а и 5 а, являются такими, как показано в формуле (IIe) ниже Очевидно, что соединения по настоящему изобретению имеют стереохимию, где группы R1 и R4 находятся в положении цис по отношению друг к другу. Эти соединения могут быть в общем представлены формулой (IIg) и формулой (IIh) В некоторых вариантах осуществления атомы углерода, обозначенные как 1 а и 5 а, имеют стереохимические обозначения, представленные формулой (IIg) В некоторых вариантах осуществления атомы углерода, обозначенные как 1 а и 5 а, имеют стереохимические обозначения, представленные формулой (IIh) Очевидно, что фактические обозначения "R" и "S" для С(3b) и С(4 а) в формуле (IIc) и (IId); и С(1a) и С(5 а) в формуле (IIg) и (IIh) будут изменяться в зависимости от представленных различных групп. Например, в некоторых вариантах осуществления, если все R1-R6 представляют собой атомы водорода, то стереохимия определяется так, как показано в формуле (IIj) и (IIk): В некоторых вариантах осуществления, если все R1, R2, R4, R5 и R6 представляют собой атомы водорода и R3 представляет собой группу, такую, что углерод группы связан непосредственно с С(4) или С(1), то стереохимия определяется так, как показано в формуле (IIm) и (IIn). Примеры для R3 могут быть выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, изобутила, н-бутила, н-пентила, винила, гидроксиметила, метоксиметила, бензила, фенила и феноксиметила; или R3 может быть выбран из метила, этила, нпропила, изопропила, изобутила, н-бутила, н-пентила, винила, гидроксиметила, метоксиметила, бензила,фенила, феноксиметила, метилсульфанилметила, этоксиметила, циклопропила, 1-бут-2-енила и аллила Понятно, что все другие возможные стереохимические изображения и обозначения включены в рамки изобретения. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, представленным в табл. 1 ниже. Таблица 1 В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению относятся к соединениям, представленным в табл. 2. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению относятся к соединениям, представленным в табл. 3. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, например соединения, представленные в табл. 1, 2 и 3, включая их диастереоизомеры и энантиомеры, включают все их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и, в частности, гидраты. Понятно, что настоящее изобретение охватывает любой диастереомер, любой энантиомер и их смеси для любого соединения, и общую формулу, описанную в данном документе, также как если бы каждое соединение было представлено отдельно посредством конкретных стереохимических обозначений для каждого хирального атома углерода. Например, один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединение со стереохимией (3bS,4aS) или (1aS,5aS). Один вариант воплощения настоящего изобретения выбран из группы, включающей(1aS,5aS)-1a,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту. Аналогично, один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединение со стереохимией (3bR,4aR) или (1aR,5aR). Один вариант воплощения настоящего изобретения выбран из группы,включающей(1aR,5aR)-1a,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту. В другом примере один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединение со стереохимией эндо(1aR,5aS). Один вариант воплощения настоящего изобретения выбран из группы, включающей- 26013184 этиловый эфир эндо(1aR,5aS)-1-гидроксиметил-1a,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты; эндо(1aR,5aS)-1-гидроксиметил-1a,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4 карбоновая кислота и эндо(1aR,5aS)-[4-(2 Н-тетразол-5-ил)-1a,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1 ил]метанол. Другой вариант воплощения настоящего изобретения выбран из группы, включающей эндо(1aR,5aS)-1-метилсульфанилметил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4 карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-1-этоксиметил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4 карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-1-циклопропил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4 карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-1-циклопропил-4-(2 Н-тетразол-5-ил)-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3 диазациклопропа[а]пентален; эндо(1aR,5aS)-1-винил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-4-(2 Н-тетразол-5-ил)-1-винил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3 диазациклопропа[а]пентален; эндо(1aR,5aS)-1-спироциклопропил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4 карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-1-спироциклопропил-4-(2 Н-тетразол-5-ил)-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3 диазациклопропа[а]пентален; эндо(1aR,5aS)-(Е)-1-бут-2-енил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4 карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-(Z)-1-бут-2-енил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4 карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-(Е)-1-Пропенил-4-(2 Н-тетразол-5-ил)-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3 диазациклопропа[а]пентален; эндо(1aR,5aS)-(Z)-1-пропенил-4-(2 Н-тетразол-5-ил)-1a,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3 диазациклопропа[а]пентален; эндо(1aR,5aS)-1-метоксиметил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4 карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-1-метоксиметил-4-(2 Н-тетразол-5-ил)-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3 диазациклопропа[а]пентален; эндо(1aR,5aS)-1-феноксиметил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4 карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-спиро[1a,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'-циклопентан]-4 карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-5-(спиро[1a,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'циклопентан]-4-ил)-1 Н-тетразол; эндо(1aR,5aS)-спиро[1a,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'-циклогексан]-4 карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-5-(спиро[1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'-циклогексан]4-ил)-1 Н-тетразол; эндо(1aR,5aS)-1-аллил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту; эндо(1aR,5aS)-1-аллил-4-(2 Н-тетразол-5-ил)-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3 диазациклопропа[а]пентален и эндо(1aR,5aS)-1-циклопропилметил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4 карбоновую кислоту. Понятно, что соединение, описанное в данном документе, как имеющее экзо(1aR,5aS), эндо(1aS,5aR) и экзо(1aS,5aR) стереохимию, может быть описано аналогичным образом. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру- 28013184 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Химические методы настоящего изобретения Синтетические методы получения соединений по настоящему изобретению. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к синтетическим методам получения новых конденсированных пиразолов формулы (Ia). Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены в соответствии с этими новыми методами, используя ряд исходных веществ,которые являются коммерчески доступными или их можно легко получить путем способов синтеза, которые должны быть хорошо знакомы специалисту в данной области. В иллюстративных синтезах, приведенных ниже, если не указано иного, меченые заместители имеют такие же значения, как указано в данном документе. В одном из способов, который может быть использован для соединений по изобретению, где X представляет собой N и Z представляет собой С-тетразол-5-ил, используют промежуточные соединения,полученные из циклических кетонов формулы (А), как показано на схеме реакции I ниже. Схема I- 29013184 Соединения формулы (Ia) могут быть получены путем взаимодействия циклического кетона формулы (А) с диалкилоксалатом формулы (С(О)OR10)2, где R10 представляет собой C1-6 алкил, в присутствии основания и полярного растворителя, такого как, но ими не ограничиваясь, C1-6 алканол, метанол,этанол, бутанол, пентанол, гексанол, 2-метоксиэтанол, изопропанол, ТГФ, ДМФ и т.п., с получением кетоэфира формулы (В). Подходящие основания включают алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и т.п.; амиды щелочного металла (т.е. щелочной металл-NR11, где R11 представляет собой C1-6 алкил или силил-C1-6 алкил), например диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и подобные основания. Кетоэфир (В) подвергают взаимодействию с гидразином, при этом может быть использован либо защищенный, либо незащищенный гидразин, в соответствующих условиях, с получением сложных эфиров пиразола формулы (С). Необязательно, пиразол может быть защищен, например,бензильной группой и т.п. Далее, сложный эфир преобразуют в амид формулы (D), применяя способы,хорошо известные специалисту в данной области, например, обработкой аммиаком в полярном растворителе при температуре, равной от комнатной температуры до точки кипения растворителя. Амид (D) подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, такими как оксихлорид фосфора, пентоксид фосфора, тионилхлорид, трифторуксусный ангидрид и т.п., либо в чистом виде, либо в присутствии непротонного растворителя, такого как ацетонитрил, ДМФ и т.п., с получением нитрила (Е). Нитрил (Е) подвергают взаимодействию с азидом (т.е. N3) или эквивалентом азида, такими как азид натрия, азид калия, триметилсилил азид (т.е. (CH3)SiN3) и т.п., с получением соединения формулы (Ia), где X представляет собой N и Z представляет собой С-тетразол-5-ил. В некоторых случаях может быть полезным присутствие кислоты Льюиса, например AlCl3, ZnBr2 и т.д., в подходящем растворителе, таком как ДМФ и т.д. Другие соединения по изобретению, где X представляет собой N и Z представляет собой С-CO2H или Z представляет собой N и X С-CO2H, могут быть получены из промежуточного соединения С гидролизом до соответствующих кислот формулы (Ic) с помощью гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, триметилсиланоата калия или т.д. Этот способ проиллюстрирован ниже для вариантов воплощения, где X представляет собой N и Z представляет собой C-CO2H. Аналогичный способ может также быть проиллюстрирован для вариантов воплощения настоящего изобретения, где X представляет собой C-CO2H и Z представляет собой N. Аналогичным образом, как показано на схеме I, соединения по настоящему изобретению, где Z представляет собой N и X представляет собой С-тетразолил или C-CO2H или С-CO2-С 1-6 алкил, могут быть получены, используя кетон (F). Соединения кетона (F) могут быть получены циклопропанированием соответствующего циклопентенола, путем обработки соответствующим реагентом, образующим карбен или карбеноид, таким как, но этим не ограничиваясь, дийодэтан с диэтилцинком, дибромметан и гидроксид натрия и т.п. Образующий карбен или карбеноид реагент может быть выбран путем соответствующего замещения либо непосредственно введением R2 и R3 в кетон (F), либо введением групп(ы) (т.е. представленные R12 и R13), которая может быть потом преобразована в R2 и R3 группы, используя способы, хорошо известные в данной области. Циклопентиловый спирт может быть окислен до циклического кетона с помощью окислителей,таких как хлорхромат пиридиния, перрутенат тетрапропиламмония и подобных окислителей. Этот способ иллюстрирован ниже.