Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, характеризующихся снижением и/или нарушением когнитивных функций

006897 Область изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью, сопровождающей другие заболевания, в частности, к фармацевтической композиции для лечения болезни Паркинсона, синдрома Корсакова или болезни Хантингтона. Предпосылки изобретения Известно, что производные 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана, содержащие фенильную, фенилалкильную или тиенильную группу и диалкиламиноалкильную боковую цепь в положении 2, демонстрируют противосудорожный эффект, подавляют моторную активность, проявляют анальгетический эффект и потенцируют наркоз, индуцированный гексобарбиталом (патент GB 2065122). Одним из наиболее известных представителей этой группы соединений является (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан, известный как дерампиклан, в форме свободного основания и его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, в частности, соли фумаровой кислоты. Такие соединения раскрыты в патенте HU 212547. Дерампиклан продемонстрировал значительный эффект на животных моделях страха и депрессии. В конфликтном тесте Фогеля (Vogel lick-conflict model) дерамциклан был эффективен сам по себе после введения крысам в дозах от 1 до 10 мг/кг. В модели социального взаимодействия [File S.E., J. Newosci.Methods, 2, 219-238 (1980)] дерамциклан увеличивал количество социальных взаимодействий после внутриперитонеального введения вплоть до 0,7 мг/кг. В свето-темновой модели [Crawley J.N., Pharmacol.Biochem. and Behaviour, 15,695-699 (1981)] дерамциклан продемонстрировал анксиолитическую активность после однократного подкожного введения 3 мг/кг. В тесте на появление мраморной окраски кожи(marble burying test), который рассматривается в качестве модели обсессивно-компульсивного расстройства [Broekkamp C.L. et al., Eur. J. Pharmacol. 126,223-229, (1986)], дерамциклан сам по себе продемонстрировал значительную активность после введения доз в диапазоне от 10 до 30 мг/кг. Только в приподнятом плюс-лабиринте дерамциклан, взятый отдельно, являлся полностью неактивным, однако антагонизировал страх, вызванный ССK-агонистом (агонистом холецистокинина - от англ. cholecystokinin), [Gacsalyi et al. Drug Dev. Res. 40, 333-348 (1997)]. Анксиолитические эффекты, приведенные выше, сопровождаются также антидепрессивными эффектами. В тесте на индуцированную беспомощность (learned helplessness), рассматриваемом в качестве экспериментальной модели депрессии [Grial et al., Biol. Psychiatry, 23,237-242 (1988)], обнаружили, что дерамциклан эффективен после внутриперитонеального введения доз в диапазоне от 1 до 10 мг/кг. Что касается рецепторного профиля, то дерамциклан связывается в основном с центральными 5-НТ 2 Си 5-НТ 2 А-рецепторами. Этот уникальный рецепторный профиль также может объяснить приведенные выше анксиолитические и антидепрессивные эффекты [Gacsalyi et al. Drug Dev. Res. 40, 333-348 (1997)]. Настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью, сопровождающей другие заболевания. Из литературы известно, что, в основном, существуют два типа памяти. В первом типе, известном как кратковременная память, усвоенная информация хранится в течение периода времени от нескольких минут до нескольких часов. Во втором типе, известном как долговременная память, информация может сохраняться от нескольких часов до многих лет [Baddley and Warington, J. Verb. Learn. Verb. Behav. 9,176-179 (1970)]; Wright et al. Science 229, 287-289 (1985)]. Процесс переноса информации из кратковременной памяти в долговременную память называется консолидацией памяти. Процесс удержания или хранения информации либо в кратковременной памяти, либо в долговременной памяти, называется ретенцией. Полная амнезия является относительно редкой, однако число заболеваний,сопровождающихся различными уровнями ухудшения памяти, постоянно растет. В настоящее время приблизительно 18 млн пациентов страдают от болезни Альцгеймера, и это количество удвоится в последующие 25 лет только для этого заболевания [Fletcher, Mol. Med. Today, 3/10 р. 429-434, (1997)]. Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является разработка новой фармацевтической композиции, эффективной для лечения заболеваний или состояний, сопровождающихся различной степенью ухудшения памяти. Указанная выше цель достигается благодаря настоящему изобретению. В результате создания настоящего изобретения было обнаружено, что производные бициклогептана общей формулы I-1 006897 где R означает водород или метил, могут эффективно использоваться для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью, сопровождающей другие заболевания. В пределах указанных показаний соединения общей формулы I могут предпочтительно применяться для лечения или предупреждения синдрома Корсакова или болезни Хантингтона, в частности, умственной неполноценности вследствие удара, умственной неполноценности вследствие других повреждений ЦНС, болезни Альцгеймера, деменции, в частности старческой деменции и т.д. Согласно настоящему изобретению предложен способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента производное бициклогептана общей формулы I, гдеR означает водород или метил, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты,включающий смешивание активного ингредиента, полученного известным способом, с фармацевтическими носителями и/или растворителями и получение окончательной формы фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью, сопровождающей другие заболевания. Подробное описание изобретения В рамках настоящего изобретения общая формула I охватывает все оптические изомеры и их смеси. В качестве соединения общей формулы I предпочтительно можно использовать (1R,2S,4R)-(-)-2-(2 диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" относится к солям, образованным с фармацевтически приемлемыми неорганическими кислотами (например, галогеноводородами,такими как соляная кислота или бромоводород; серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и т.д.) или органическими кислотами (например, винной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, метансульфоновой кислотой, n-толуолсульфоновой кислотой и т.д.). Согласно особенно предпочтительной реализации настоящего изобретения используют фумарат. Согласно наиболее предпочтительной реализации настоящего изобретения используют (1R,2S,4R)(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептанфумарат. Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью, сопровождающей другие заболевания,содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I, где R означает водород или метил, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с подходящими инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. Суточная доза соединений общей формулы I зависит от особенностей конкретного случая (например, веса тела, возраста и состояния пациента, заболевания, подлежащего лечению, тяжести нарушения и т.д.). Суточная доза соединения общей формулы I находится обычно в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг,предпочтительно - от 0,1 до 1,0 мг/кг. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены способами,известными perse в фармацевтической промышленности. Для перорального введения могут быть использованы таблетки, драже, а также таблетки или драже,растворяющиеся в кишечнике, твердые или мягкие желатиновые капсулы. Содержание активного ингредиента в таких композициях может составлять от 10 до 100 мг в расчете на единичную дозу. Указанные выше фармацевтические композиции могут содержать носители (предпочтительно кремневую кислоту),связующие вещества (например, поливинилпирролидон или желатин), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или лаурилсульфат натрия). Водные суспензии и/или эликсиры для перорального введения могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента с веществами, улучшающими вкус, красителями, эмульгаторами или растворителями (например, водой, этанолом, пропиленгликолем, глицерином и т.д.). Таблетки могут быть приготовлены способами сухой или влажной грануляции. В процессе приготовления драже, ядро драже покрывают подходящим слоем покрытия. Капсулы приготавливают, заполняя смесью твердые или мягкие желатиновые капсулы. Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединений общей формулы I, где R означает водород или метил, для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью, сопровождающей другие заболевания. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью, сопровождающей другие заболевания, включающий введение пациенту,нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.-2 006897 Дополнительные детали настоящего изобретения изложены в следующих примерах, которые не предусматривают ограничение объема охраны изобретения. Пример 1. Определение эффективности соединений общей формулы I для лечения или предупреждения заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью. сопровождающей другие заболевания. В качестве исследуемого соединения использовали (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептанфумарат. Методика Использовали самцов крыс Wistar весом 200-220 г. Животных получали из Charles River Co. Их содержали в комнате с нормальным чередованием света и темноты 12 ч - 12 ч (свет включали в 06:00) при относительной влажности 6010%. Эксперимент проводили в пятиканальном аппарате для приобретения животными навыка пассивного избегания по типу "перехода через проход". Аппарат состоял из двух смежных камер из плексигласа размером 20 х 20 х 16 см. Одна из них была сделана из нормального прозрачного плексигласа, а другая - из черного непрозрачного плексигласа. Камеры были соединены проходом размером 7,5 х 8 см, снабженным контролируемой компьютером гильотинной дверью. Переход крыс через дверь определяли с помощью инфракрасных фотокамер, установленных в двух параллельных направлениях в отверстии прохода. Дверь автоматически закрывалась, когда животные преодолевали проход. Темное помещение было оборудовано полом, который представлял собой сетку из нержавеющей стали, через которую можно было воздействовать ударом тока на лапы животных. Над проходом в светлое помещение устанавливали лампу накаливания мощностью 10 Вт. Эксперимент проводили в течение 2 дней в два этапа, которые отделялись друг от друга периодом в 24 ч. В 1-й день (обучение) животные получали информацию о ситуации (электрошок через сетку в полу в темном помещении), во 2-й день (ретенция) они воспроизводили приобретенную информацию для того, чтобы избежать наказания ("если я пойду в темноту, я буду наказана, поэтому я останусь на свету"). 1-й день (обучение). Индивидуально пронумерованных животных помещали в светлую камеру аппарата. Через 30 с открывалась гильотинная дверь, и крысы могли свободно переходить в темное (рассматриваемое ими как безопасное) помещение. Латентный период перехода определялся автоматически. (Латентный период перехода - это период времени от момента открытия двери до того времени, когда животное перешло в темное помещение). Затем дверь закрывалась, и таймер автоматически останавливался. Удар тока силой 1,2 мА, длительностью 2,5 с прикладывали к лапам животного через сетку в полу спустя 3 с после закрытия двери, за исключением крыс из абсолютной контрольной группы (отсутствие шока + обработка растворителем). Исследуемых животных удаляли из темного помещения сразу же после того, как они были подвергнуты шоку. Смысл использования абсолютной контрольной группы заключался в том, чтобы показать, что подвергнутые электрошоку животные вспомнят неприятный для их лап удар тока, что обнаружится по увеличенному латентному периоду по сравнению с контрольной группой. Это составляет суть обучения. 2-й день (ретенция). Через 24 ч животных снова помещали в светлую камеру тест-аппарата и измеряли латентный период перехода, как описано для дня обучения, за исключением того, что во 2-й день животных из любой группы не подвергали никакому электрошоку. Максимальное значение временного интервала, в течение которого крысы переходили в темное помещение, достигало 180 с. Животных удаляли из светлого помещения, если они не переходили в темное помещение в течение 180 с тест-периода. Обработки Для изучения влияния на процесс обучения животным (далее по тексту - обработанная группа) вводили внутриперитонеально в количестве 1 мл/кг либо(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептанфумарат, либо растворитель (0,4% метилцеллюлозу) в 1-й день за 30 мин до oбучения. Когда исследовали эффект на ретенцию в долговременной памяти, животным вводили внутриперитонеально в количестве 1 мл/кг во 2-й день за 30 мин до исследования ретенции. Данные анализировали с помощью двухфазного дисперсионного анализа ANOVA, затем с помощью теста Дункана(Duncan's post hoc test) для оценки групповых различий. Результаты и обсуждение Неожиданно обнаружили, что (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептанфумарат, известный по его анксиолитическому эффекту как основному эффекту на ЦНС, значительно увеличивал латентный период перехода животных в темное помещение аппарата,предназначенного для обучения животных навыку пассивного избегания, как после однодневного введения соединения, так и/или после двухдневного введения (фиг. 1). На фиг. 1 показано, что в абсолютной контрольной группе (не подвергавшейся шоку и обработке активным соединением), латентный период перехода был примерно таким же, как и в эксперименталь-3 006897 ной группе в дни опытов (это означает, что не было ничего такого, что следовало бы вспоминать или чего следовало бы избегать во второй день). В контрольной группе животных, которых подвергали шоку и которым вводили растворитель, неизбежный удар тока силой 1,2 мА приводил к значительному увеличению латентного периода перехода во второй день при сравнении с абсолютным контролем. Экспериментальные животные вспоминали неприятный опыт (удар тока) в темноте, поэтому они переходили в темное помещение через значительно более длительный промежуток времени (увеличенный латентный период). В обработанных группах этот увеличенный латентный период дополнительно увеличивался после обоих видов обработки. После обработки в 1-й день значительно улучшался возможно сам процесс получения информации, тогда как после обработки во 2-й день улучшалась ретенция. Вышеприведенные результаты авторов изобретения являются тем более удивительными, поскольку анксиолитики либо совсем не оказывают влияния на память (например, буспирон), либо не оказывают вредного влияния на память (например, диазепам, фиг. 2). Согласно результатам авторов изобретения диазепам, вводимый в количестве 5 мг/кг внутриперитонеально в 1-й день, значительно нарушал ретенцию в долговременной памяти, как показано на фиг. 2. С терапевтической точки зрения благоприятный эффект (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептанфумарата на обучение и память означает, что это соединение могло бы быть подходящим для лечения и/или предупреждения заболеваний или состояний, сопровождающих заболевания, при которых страдают функции обучения или памяти, или где существует возможность нарушения этих функций. В числе таких заболеваний - болезнь Альцгеймера, синдром Корсакова, болезнь Хантингтона, а также умственная неполноценность вследствие процессов старения или нарушения когнитивных функций из-за воздействия токсических веществ. Пример 2. Таблетки, имеющие следующий состав, приготавливают способами, известными per se в фармацевтической промышленности. Компонент Количествo, мг на таблетку(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-Диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептанфумарат 20 Кукурузный крахмал 212 Аэрозил 5 Стеарат магния 3 Общий вес 240 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента производное бициклогептана общей формулы I где R означает водород или метил, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты,включающий смешивание активного ингредиента, приготовленного известным способом, с фармацевтическими носителями и/или растворителями и получение окончательной формы фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью, сопровождающей другие заболевания. 2. Способ по п.1, где заболевания представляют собой синдром Корсакова или болезнь Хантингтона.-4 006897 3. Способ по п.2, где заболевания представляют собой умственную неполноценность вследствие удара, умственную неполноценность вследствие других повреждений центральной нервной системы,болезнь Альцгеймера, деменцию, в частности старческую деменцию. 4. Способ по любому из пп.1-3, где активный ингредиент представляет собой (1R,2S,4R)-(-)-2-(2 диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 5. Способ по п.3, где активный ингредиент представляет собой (1R,2S,4R)-(-)-2-(2 диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептанфумарат. 6. Способ по любому из пп.1-5, где активный ингредиент, представляющий собой соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, используют в суточной дозе, составляющей от 0,01 до 10 мг/кг. 7. Способ по п.6, где активный ингредиент, представляющий собой соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, используют в суточной дозе, составляющей от 0,1 до 1,0 мг/кг. 8. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью, сопровожда-ющей другие заболевания, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I где R означает водород или метил, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с подходящими инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. 9. Фармацевтическая композиция по п.8 для лечения или профилактики синдрома Корсакова или болезни Хантингтона. 10. Фармацевтическая композиция по п.8 для лечения или профилактики умственной неполноценности вследствие удара, умственной неполноценности вследствие других повреждений центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, деменции, в частности старческой деменции. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-10, содержащая в качестве активного ингредиента (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая в качестве активного ингредиента(1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептанфумарат. 13. Применение соединений общей формулы I где R означает водород или метил, для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью, сопровождающей другие заболевания. 14. Применение по п.13, где заболевания представляют собой синдром Корсакова или болезнь Хантингтона. 15. Применение по п.13, где заболевания представляют собой умственную неполноценность вследствие удара, умственную неполноценность вследствие других повреждений центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, деменцию, в частности старческую деменцию. 16. Применение по п.13, где соединение общей формулы I представляет собой (1R,2S,4R)-(-)-2-(2 диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 17. Применение по п.13, где соединение общей формулы I представляет собой (1R,2S,4R)-(-)-2-(2 диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептанфумарат. 18. Способ лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся либо снижением и/или нарушением когнитивных функций, либо умственной неполноценностью, сопровождающей другие заболе-5 006897 вания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения общей формулы I где R означает водород или метил, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. 19. Способ по п.18, где заболевания представляют собой болезнь Паркинсона, синдром Корсакова или болезнь Хантингтона. 20. Способ по п.18, где заболевания представляют собой умственную неполноценность вследствие удара, умственную неполноценность вследствие других необратимых повреждений центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, деменцию, в частности старческую деменцию. 21. Способ по п.18, где активный ингредиент представляет собой (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 22. Способ по п.21, где активный ингредиент представляет собой (1R,2S,4R)-(-)-2-(2 диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептанфумарат. 23. Способ по любому из пп.18-22, в соответствии с которым активный ингредиент вводят в суточной дозе от 0,01 до 10 мг/кг. 24. Способ по п.23, в соответствии с которым активный ингредиент вводят в суточной дозе от 0,1 до 1,0 мг/кг.