1-гетероциклил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-оны

012330 Данное изобретение относится к 1-гетероциклил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-онам, их применению в качестве противоинфекционных агентов, применению данных соединений в качестве ВИЧ ингибиторов, к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к способам получения данных соединений и композиций. Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включая Т-лимфоцитный вирус III (HTLV-III), лимфаденопатия-ассоциированный вирус(LAV), СПИД-связанный вирус (ARV) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). До настоящего времени идентифицированы были два отчетливых класса, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Далее, здесь в описании термин ВИЧ будет использоваться для общего обозначения обоих данных классов. ВИЧ инфицированных пациентов в настоящее время лечат ингибиторами ВИЧ протеазы (PIs), ингибиторами нуклеозид-обратной транскриптазы (NRTIs), ингибиторами ненуклеозид-обратной транскриптазы (NNRTIs) и ингибиторами нуклеотид-обратной транскриптазы (NtRTIs). Несмотря на то, что данные антиретровирусные соединения являются очень полезными, они имеют общее ограничение, а именно целевые ферменты в ВИЧ вирусе способны мутировать таким образом, что известные лекарства становятся менее эффективными или даже неэффективными против данных мутантных ВИЧ вирусов. Или, иными словами, ВИЧ вирус вырабатывает постоянно увеличивающуюся сопротивляемость или стойкость против любых доступных лекарств, что является главной причиной неудач терапии. Кроме того, известно, что устойчивый вирус переносится на вновь инфицируемых индивидуумов, приводя в результате к ограниченным вариантам терапии для данных резисистентных к лекарствам пациентов. Применяемая в настоящее время ВИЧ терапия предусматривает в большинстве случаев введение лекарственных коктейлей, включающих два или более активных ингредиентов, выбранных из указанных выше классов ВИЧ ингибиторов. Но даже при использовании комбинационной терапии лекарственная устойчивость увеличивается, приводя к тому, что комбинация становится менее эффективной. Это часто может принуждать лечащего врача стимулировать уровни активных лекарств в плазме для того, чтобы указанные антиретровирусные агенты сохраняли эффективность против мутированных ВИЧ вирусов,следствием чего является нежелательное увеличение обременения таблетками. Последнее, в свою очередь, может также привести к повышенному риску несоответствия предписанному лечению. Поэтому имеет место непрерывная потребность в новых сочетаниях ВИЧ ингибиторов, которые включают новые типы ВИЧ игибиторных агентов. Следовательно, существует потребность в новых ВИЧ ингибиторах, которые отличаются от существующих ингибиторов с точки зрения химической структуры,а также способа действия или и того, и другого. Существует особенно потребность в соединениях, которые являются активными не только против ВИЧ вирусов дикого типа, но также против все более и более обычных резистентных ВИЧ вирусов. Используемые в настоящее время ингибиторы ВИЧ обратной транскриптазы принадлежат к трем различным классам. Они включают NRTIs, которые внутриклеточно превращаются в нуклеозидтрифосфаты, которые конкурируют с природными нуклеозидтрифосфатами в отношении включения в удлиняющуюся вирусную ДНК под действием обратной транскриптазы. Химические модификации, которые отличают данные соединения от природных нуклеозидов, приводят в результате к прекращению ДНК цепи. NRTIs, которые являются доступными в настоящее время, включают зидовудин (AZT), диданозин(ddI), зальцитабин (ddC), ставудин (d4T), ламивудин (3 ТС) и абакавир (ABC). Еще один класс включаетNtRTIs, такие как тенофовир, которые имеют сходный способ действия, как и NRTIs. Появление мутаций вызывает то, что NRTIs и NtRTIs становятся неэффективными. Третий класс включает NNRTIs, которые взаимодействуют с NNRTI связывающим сайтом и, тем самым, блокируют механизм RT. Доступные в настоящее время NNRTIs включают невирапин, делавирдин и эфавиренц, о которых известно, что они восприимчивы к относительно быстрому появлению устойчивости к мутациям по аминокислотам, которые окружают NNRTI-связующий сайт. Таким образом, существует медицинская потребность в дополнительных противоинфекционных соединениях, которые имеют целью ВИЧ обратную транскриптазу, в частности антиретровирусных соединениях, которые способны задерживать появление случаев устойчивости и которые способны бороться с широким спектром мутантов ВИЧ вируса.WO 02/055520 и WO 02/059123 раскрывают бензоилалкилиндолпиридиниевые соединения в качестве антивирусных соединений. Рябова и др. раскрывают синтез некоторых бензоилалкилиндолпиридиниевых соединений (Русский Хим. Бюлл. 2001, 50 (8), 1449-1456; и Chem. Heterocycl. Compd. (англ. перевод) 36; 3; 2000; 301-306; Хим. гетероцикл. соед.; RU; 3; 2000; 362-367). Соединения данного изобретения отличаются от данных известных соединений по химической структуре, так же, как и тем, что они взаимодействуют по механизму, который отличается от механизма действия известных ингибиторов RT. Они не только являются активными против ВИЧ вируса дикого типа, но также и против мутантных ВИЧ вирусов, в частности мутантных ВИЧ вирусов, проявляющих стойкость к доступным в настоящее время ингибиторам обратной транскриптазы (RT). Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящее изобретение касается замещенных 1 гетероциклил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-онов формулы (I)R1 представляет водород или циано;X представляет бивалентный радикал NR2;R2 представляет водород или С 1-6 алкил;-а 1=а 2-а 3=а 4- представляет бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (с-1); где один из атомов водорода в радикале (с-1) может быть замещен С 1-4 алкокси или гидрокси;R3 представляет фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, имидазопиридил, пуринил, хинолинил, изохинолил; необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галоида, циано, нитро, C1-6 алкила, CF3,-COOR4, (R5a)(R5b)N-карбонила, гидрокси, С 1-6 алкилокси, (R5a)(R5b)N-, C1-6 алкилтио, С 1-6 алкилсульфонила; каждый R4 независимо представляет водород, С 1-4 алкил, арилС 1-4 алкил; каждый R5a, R5b независимо представляет водород, С 1-4 алкил или арилС 1-4 алкил; арил представляет фенил, необязательно замещенный 1 или более заместителями, причем каждый отдельно выбран из группы, состоящей из С 1-6 алкила, С 1-4 алкокси, галоида, гидрокси, амино, трифторметила, циано, нитро, гидроксиС 1-6 алкила, цианоС 1-6 алкила, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, аминоС 1-4 алкила, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила. Используемый здесь термин "С 1-4 алкил" как группа или часть группы определяет насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил."C1-6 алкил" охватывает С 1-4 алкильные радикалы и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и аналогичные. Термин "С 1-10 алкил" как группа или часть группы охватывает С 1-6 алкильные радикалы и их высшие гомологи, имеющие от 7 до 10 атомов углерода, такие как, например, 1-гептил, 2-гептил, 2-метил-1-гексил, 2-этил-1-гексил, 1-октил, 2-октил, 2-метил-1-гептил, 2-метил-2-гептил, 1-нонил, 2-нонил, 2-метил-1 октил, 2-метил-2-октил, 1-децил, 2-децил, 3-децил, 2-метил-1-децил и аналогичные. Термин "С 2-6 алкенил" как группа или часть группы обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий насыщенные углерод-углеродные связи и по крайней мере одну двойную связь и имеющий от 2 до 6 атомов углерода, такой как, например, пропенил, бутен-1-ил, бутен 2-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, 2-пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил, 1-метил-2-пентен-1-ил и аналогичные. Термин "С 2-10 алкенил" как группа или часть группы включает С 2-6 алкенильные группы и их высшие гомологи, имеющие от 7 до 10 атомов углерода и по крайней мере одну двойную связь, такие как, например, гептен-1-ил, 2-гептен-1-ил, 3-гептен-1-ил, октен-1-ил, 2-октен-1-ил, 3-октен-1-ил, нонен-1-ил, 2-нонен-1-ил, 3-нонен-1-ил, 4-нонен-1-ил,децен-1-ил, 2-децен-1-ил, 3-децен-1-ил, 4-децен-1-ил, 1-метил-2-гексен-1-ил и аналогичные. Предпочтительными являются С 2-6 алкенильные или С 2-10 алкенильные группы, имеющие одну двойную связь. Когда бы они ни были присоединены к гетероатому, С 2-6 алкенильные или С 2-10 алкенильные группы предпочтительно присоединены к гетероатому насыщенным атомом углерода. Предпочтительными подгруппами среди С 2-6 алкенильных или С 2-10 алкенильных групп являются С 3-6 алкенил или С 3-10 алкенил, которые представляют алкенильные группы, определенные здесь, имеющие от 3 до 6 или от 3 до 10 атомов углерода. Термин "С 3-7 циклоалкил" является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила. Термин "С 1-4 алкандиил" обозначает бивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил и аналогичные, и относится к бивалентным С 1-4 алкильным радикалам, имеющим 1-4 атома углерода, в частности метилену, 1,2-этандиилу, 1,1-этандиилу,1,2-пропандиилу, 1,3-пропандиилу, 1,2-бутандиилу, 1,3-бутандиилу, 1,4-бутандиилу. Термин "С 2-4 алкандиил" аналогично относится к бивалентным углеводородным радикалам, имеющим 2-4 атома углерода. Особый интерес представляют С 1-4 алкандиильные группы, в которых атомы углерода, несущие присоединяющую связь, находятся друг за другом (в соседнем положении), причем на данные группы иногда ссылаются как на этилен, пропилен и бутилен. Термин "С 2-4 алкандиокси" относится к насыщенным углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, имеющим 2-4 атома углерода и две окси (-O-) группы, например 1,2-этандиокси (-ОСН 2-СН 2-О-), 1,3-пропандиокси (-О-СН 2 СН 2 СН 2-О-), 1,2-пропандиокси (-О-СН 2-СН(СН 3)-O-), 1,4-бутан-2 012330 диокси(-O-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-О-) и аналогичным. Термины "спиро(С 2-4 алкандиокси)" и "спиро(диС 1-4 алкилокси)" относятся к связи С 2-4 алкандиокси и диС 1-4 алкилокси" групп с тем же атомом углерода, с помощью чего в первом случае образуется кольцо. Термин "галоид" является общим для фтора, хлора, брома или йода. ГидроксиС 1-6 алкильная группа, когда она замещена у атома кислорода или атома азота, предпочтительно представляет гидроксиС 2-6 алкильную группу, в которой гидроксигруппа и кислород или азот отделены по крайней мере 2 атомами углерода. Используемый выше и далее термин "полигалоидС 1-4 алкил" или "полигалоидС 1-6 алкил" как группа или часть группы определяется как моно- или полигалоидзамещенный С 1-4 алкил или С 1-6 алкил, например группы, определенные для галоидметила, 1,1-дифторэтила и аналогичных. Предпочтительной подгруппой полигалоидС 1-6 алкила является полигалоидС 1-4 алкил, особенно предпочтительной подгруппой полигалоидС 1-6 алкила или полигалоидС 1-4 алкила является полигалоидметил, где последний как группа или часть группы определяется как моно- или полигалоидзамещенный метил, в особенности метил с 1 или более атомами фтора, например дифторметил или трифторметил. В случае, если более чем 1 атом галогена присоединен к алкильной группе в определении полигалоидметила, полигалоидС 1-4 алкила или полигалоидС 1-6 алкила, они могут быть одинаковыми или разными. Термин "метанимидамидил" используется в соответствии с номенклатурой Chemical Abstracts(CAS) и относится к радикалу формулы H2N-C(=NH)-, который также может называться "амидин". Аналогичным образом N-гидроксиметанимидамидил используется в соответствии с номенклатурой CAS и относится к радикалу формулы H2N-C(=N-OH)- или его таутомеру HN=C(-NH-OH)-, который также может называться "гидроксиамидин". Термин "гидроксикарбонил" относится к карбоксильной группе (-СООН). Арильная группа представляет фенил, необязательно замещенный 1 или более заместителями, в частности он представляет фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, предпочтительно фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями. Следует отметить, что в пределах определений, используемых в описании, могут существовать различные изомеры многочисленных гетероциклов. Например, оксадиазолил может быть 1,2,4-оксациазолилом, или 1,3,4-оксадиазолилом, или 1,2,3-оксадиазолилом; аналогично для тиадиазолила, который может быть 1,2,4-тиадиазолилом, или 1,3,4-тиадиазолилом, или 1,2,3-тиадиазолилом; пирролил может быть 1 Нпирролилом или 2 Н-пирролилом. Одно из воплощений касается тех соединений или подгрупп соединений, в которых R3 представляет имидазопиридил, который включает все изомеры, в частности имидазо[1,2-а]пиридинил и 3 Н-имидазо[4,5-b]пиридинил. Интерес представляют те соединения или подгруппы соединений, в которых R3 представляет имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил или 3 Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил. Далее, интерес представляют те соединения или подгруппы соединений, в которых R3 представляет имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил. В радикале (с-1) число атомов водорода в указанных может быть заменено некоторыми радикалами,это означает, что ни 1, или 1, или несколько атомов водорода могут быть заменены некоторыми радикалами. Следует также отметить, что положения радикала у любого молекулярного фрагмента, используемого в определениях, могут быть везде у такого фрагмента, пока он является химически стабильным. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил; морфолинил включает 4-морфолинил, 3-морфолинил и 2-морфолинил. Когда в любом составляющем любая переменная (например, галоген или С 1-4 алкил) встречается более чем один раз, каждое определение является независимым. Термин "пролекарство", используемый по всему данному тексту, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так, чтобы получающийся в результате in vivo продукт биотрансформации производного был активным лекарством, как определен в соединениях формулы (I). Таким образом, сюда включена, в общем, работа авторов Goodman and Gilman (ThePharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, стр. 13-15) в виде ссылки на нее. Пролекарства предпочтительно обладают превосходной водорастворимостью, повышенной биодоступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы in vivo. Пролекарства соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью модификации функциональных групп, присутствующих в соединении таким образом, что модификации расщепляются или с помощью обычных манипуляций, или in vivo, давая исходное соединение. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные пролекарства, которые способны гидролизоваться in vivo и производятся из соединений формулы (I), имеющих гидроксиили карбоксильные группы. Гидролизуемым in vivo сложным эфиром является сложный эфир, который гидролизуется в теле человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают C1-6 алкоксиметиловые эфиры, например метоксиметиловый; C1-6 алканоилоксиметиловые эфиры, например пивалоилоксиметиловый; фталидиловые эфиры; С 3-8 циклоалкоксикарбонилоксиС 1-6 алкиловые эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2 онилметиловый; и С 1-6 алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтило-3 012330 вый, и могут образовываться по любой карбоксигруппе в соединениях данного изобретения. Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксигруппу,включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные эфиры, и -ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате in vivo гидролиза сложного эфира разрушаются, давая исходную гидроксильную группу. Примеры -ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетокси-метокси и 2,2-диметилпропионилокси-метокси. Выбор гидролизуемых in vivo образующих сложный эфир групп для гидрокси включают алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (давая алкилкарбонатные эфиры), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (давая карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей у бензоильной группы включают морфолино и пиперазино, связанные от кольцевого атома азота кольца через метиленовую группу с 3- или 4-положением бензоильного кольца. Солями соединений формулы (I) для терапевтического использования являются соли, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые аддитивные формы солей, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения, могут удобно получаться с использованием соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галоидводородные кислоты, например соляная или бромисто-водородная кислота; серная; гемисерная, азотная; фосфорная и аналогичные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, сукциновая, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная,метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и аналогичные кислоты. Наоборот, кислотно-аддитивные формы солей могут превращаться в форму свободного основания с помощью обработки соответствующим основанием. Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также превращаться в их нетоксичные формы аддитивных солей металлических или аминовых оснований путем обработки соответствующим органическим или неорганическим основанием. Соответствующие формы солей оснований включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия,магния, кальция и аналогичные, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, N-метил-Dглюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и аналогичные. Наоборот, формы аддитивных солей оснований могут превращаться, путем обработки соответствующей кислотой, в форму свободной кислоты. Термин "соли" включает также гидраты и формы с присоединением растворителей, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения. Примерами таких форм являются, например,гидраты, алкоголяты и аналогичные. Используемый здесь термин "четвертичные аммониевые соли" обозначает четвертичные аммониевые соли, которые способны образовывать соединения формулы (I) с помощью реакции между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим кватернизующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Могут также использоваться другие реагенты с хорошей уходящей группой, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может вводиться с использованием ионообменных смол. Конкретными четвертичными аммониевыми солями являются соли, производимые из групп-NR7R8, -NR9R10, -N(R5aR5b), пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, 4-(С 1-4 алкил)пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил-, -NR16aR16b или -NR17aR17b. Данные кватернизованные группы могут быть представлены формулой -(NR7R8R8a)+, -(NR9R10R8a)+, -(NR5aR5bR8a)+, -(NR16aR16bR8a)+, -(NR17aR17bR8a)+,где каждая группа R8a независимо представляет С 1-6 алкил,арилС 1-6 алкил или гидроксиС 1-6 алкил, в частности каждая группа R8a независимо представляет С 1-6 алкил или арилС 1-6 алкил. Имеется в виду, что N-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формулы (I),в которых 1 или несколько атомов азота окислены в так называемые N-оксиды. Некоторые из настоящих соединений могут также существовать в таутомерной форме. Имеется в виду, что такие формы, хотя они и не указаны явно в формуле выше, включены в объем настоящего изобретения. Например, в пределах определения Het, 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, на-4 012330 пример, 1,2,4-оксадиазол, может быть замещен гидрокси- или тиогруппой в 5-положении, находясь таким образом в равновесии со своей соответствующей таутомерной формой, как изображено ниже. Термин "стереохимически изомерные формы" соединений настоящего изобретения, используемый выше, определяет все возможные соединения, образованные из одних и тех же атомов, соединенных одной и той же последовательностью связей, но имеющих иные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения настоящего изобретения. Если не указано иначе, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми могут обладать указанные соединения. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры указанного соединения с основной молекулярной структурой. Имеется в виду, что все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения, как в чистом виде, так и в смеси друг с другом, охватываются объемом настоящего изобретения. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточные соединения, упоминаемые здесь,определяются как изомеры, по существу, свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм указанных соединений одной и той же основной молекулярной структуры соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин "стереохимически чистый" касается соединений или промежуточных продуктов, имеющих стереоизомерный избыток по крайней мере 80% (т.е., минимум, 90% одного изомера и, максимум, 10% других возможных изомеров) и до стереохимического избытка 100%(т.е. 100% одного изомера и никакого другого), более конкретно соединений или промежуточных продуктов, имеющих стереоизомерный избыток от 90 до 100%, еще более конкретно имеющих стереоизомерный избыток от 94 до 100% и наиболее конкретно имеющих стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Термины "энантиомерно чистый" и "диастереомерно чистый" следует понимать аналогичным образом, и тогда имеющими отношение к энантиомерному избытку, соответственно, диастереомерному избытку смеси, о которой идет речь. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных веществ данного изобретения могут получаться с помощью применения способов, известных в данной области. Например, энантиомеры могут отделяться друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами их являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфосульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены методом хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть также получены из стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, указанное соединение может синтезироваться с помощью стереоспецифических методов получения. В данных методах преимущественно применяются энантиомерно чистые исходные материалы. Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены отдельно с помощью обычных методов. Соответствующими методами физического разделения, которые могут преимущественно применяться,являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например хроматография на колонке. Настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающихся в данных соединениях. Изотопы включают атомы, которые имеют тот же атомный номер, но иные массовые числа. В виде общего примера и без ограничений изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14. Имеется в виду, что всякий раз, когда бы он ни использовался здесь, термин "соединения формулы(I)", или "данные соединения", или аналогичный термин включает соединения общей формулы (I), их Nоксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, так же, как и их кватернизованные азотные аналоги. Одно из воплощений изобретения представляет подгруппы, включающие N-оксиды соединений формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), описываемых здесь, включая любые их соли или стереоизомерные формы. Следует понимать, что имеется в виду, что любая из подгрупп соединений формулы (I) включает также любые пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы таких соединений. Воплощениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, в которых(1-j) R1 представляет циано. Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (3), указанных здесь, в которых:(3) X представляет NR2, где R2 представляет водород, C1-6 алкил или где указанный С 1-6 алкил замещен радикалом, выбранным из -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d,-O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -сульфонил-R6, -NR7R8, -NR9R10, радикала где каждый Q1 независимо представляет прямую связь, -СН 2- или -СН 2-СН 2-; каждый R4 независимо представляет водород, С 1-4 алкил, арилС 1-4 алкил; каждый R5a, R5b, R5c, R5d независимо представляет водород, С 1-4 алкил или арилС 1-4 алкил; каждый R5e, R5f независимо представляет водород, С 1-4 алкил или арилС 1-4 алкил или R5e и R5f, взятые вместе, могут образовывать бивалентный алкиленовый радикал формулы -СН 2-СН 2- или -СН 2-СН 2-СН 2-;R7 представляет водород или гидроксиС 1-4 алкил;R9 представляет водород или С 1-4 алкил;R13 представляет водород, гидрокси, С 1-4 алкил, С 1-4 алкилокси или арилС 1-4 алкилокси. Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, в которых:(5) R3 представляет фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, пиридил,пиримидинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, имидазопиридил, пуринил, хинолинил, изохинолил; необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галоида, циано, нитро, C1-6 алкила, CF3,-COOR4, (R5a)(R5b)N-карбонила, гидрокси, C1-6 алкилокси, (R5a)(R5b)N-, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфонила;(5-f) R3 представляет фурил, тиенил, пиридил, индолил, имидазопиридил, необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из галоида, циано, C1-6 алкила, CF3, -COOR4, (R5a)(R5b)N-карбонила, С 1-6 алкилокси, С 1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфонила. Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, где:(6) R4 представляет водород или С 1-4 алкил или где(6-а) R4 представляет водород. Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, в которых:(7) каждый R5a, R5b независимо представляет водород или С 1-4 алкил;(7-b) каждый R5a, R5b независимо представляет водород. Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, в которых:(21) арил представляет фенил, необязательно замещенный 1 или более заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, С 1-4 алкокси, циано, нитро;(21-а) арил представляет фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-6 алкила, С 1-4 алкокси, циано и нитро. Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, в которых:(27) -а 1=а 2-а 3=а 4- представляет бивалентный радикал формулы-СН=СН-СН=СН- (с-1) где один из атомов водорода в (с-1) может быть замещен C1-4 алкокси или гидрокси; Следует понимать, что подгруппы соединений формулы (I) включают группы соединений формулы(I), к которым применимы одно или более из указанных выше ограничений в любом сочетании. Если в определении ограничения присутствует одна и более переменных, каждая их этих переменных может иметь любое из значений, данных в ограничениях, относящихся к данным переменным. Например, если в ограничениях для R2 упоминается радикал -NR5aR5b, радикалы R5a и R5b могут иметь любое из значений, перечисленных в ограничениях, относящихся к R5a и R5b. Конкретной группой соединений формулы (I) является группа, в которой R1, R3 и n имеют значения,указанные в определении соединений формулы (I); и R2 имеет значения, как в ограничении (3); и/или-а 1=а 2-а 3=а 4- является таким, как в ограничении (27), и эти соединения далее называют "соединениями формулы (I-а)". Еще одна подгруппа соединений включает соединения формулы (I) в виде соли, где соль выбрана из трифторацетата, фумарата, хлорацетата, метансульфоната, оксалата, ацетата и цитрата. Предпочтительными соединениями являются любые из соединений, перечисленных в табл. 1 и 2,более конкретно соединения, имеющие номера 7, 9, 10, 12, 17, 20, 25-28, 30, 32, 33-37, 43. Соединениями, представляющими особый интерес, являются 8-метокси-5-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил,1-(2,8-диметил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3 карбонитрил,1-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил,1-(6-хлорпиридин-3-ил)-8-гидрокси-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил. Особенно предпочтительными соединениями являются 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил,5-метил-1-(2-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил,5-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил. Другие соединения, представляющие интерес, включают указанные выше соединения, представляющие особый интерес, или особенно предпочтительные соединения и их соли и возможные стереоизомеры; или указанные выше соединения, представляющие интерес, или особенно предпочтительные соединения и их N-оксиды, соли и возможные стереоизомеры. Соединения настоящего изобретения ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу и могут также ингибировать обратные транскриптазы, имеющие сходство с ВИЧ обратными транскриптазами. Такое сходство можно определить с использованием программ, известных в данной области техники, включаяBLAST. Согласно одному из воплощений сходство на уровне аминокислот составляет по крайней мере на 25%, предпочтительно по крайней мере 50%, более предпочтительно по крайней мере 75%. Согласно еще одному из воплощений сходство на уровне аминокислот в связующем отделении для соединений настоящего изобретения составляет по крайней мере 75%, в частности по крайней мере 90%, по сравнению с ВИЧ обратной транскриптазой. Соединения настоящего изобретения могут испытываться на других лентивирусах помимо ВИЧ-1,таких как, например, SIV и ВИЧ-2. Соединения настоящего изобретения могут проявлять хорошую селективность, измеренную по соотношению между ЕС 50 и СС 50, как описано и проиллюстрировано в примере антивирусного анализа. Соединения настоящего изобретения также имеют благоприятную специфичность. Существует высокая диссоциация между активностью в отношении лентивирусов в противоположность другим ретровирусам, таким как MLV, и невирусным патогенам. Стандарт "чувствительности" или альтернативно "стойкости" фермента ВИЧ обратной транскриптазы к лекарству устанавливается с помощью промышленно доступных ингибиторов ВИЧ обратной транскриптазы. Существующие промышленные ингибиторы ВИЧ обратной транскриптазы, включающие эфавиренц, невирапин и делавирдин, могут терять эффективность с течением времени у пациента против популяции ВИЧ. Причина заключается в том, что под влиянием присутствия конкретного ингибитора ВИЧ обратной транскриптазы существующая популяция ВИЧ вируса, обычно, главным образом, фермента обратной транскриптазы ВИЧ дикого типа, мутирует в различные мутанты, которые являются гораздо менее чувствительными к тому же самому ингибитору ВИЧ обратной транскриптазы. Если происходит данное явление, говорят об устойчивых мутантах. Если данные мутанты являются не только стойкими к-7 012330 одному конкретному ингибитору ВИЧ обратной транскриптазы, но также и ко многим другим промышленно доступным ингибиторам ВИЧ обратной транскриптазы, то говорят о ВИЧ обратной транскриптазе,устойчивой ко многим лекарствам. Одним способом экспрессирования стойкости мутанта к конкретному ингибитору ВИЧ обратной транскриптазы является создание соотношения между ЕС 50 указанного ингибитора ВИЧ обратной транскриптазы против мутантной ВИЧ обратной транскриптазы выше, чем ЕС 50 указанного ингибитора ВИЧ обратной транскриптазы против ВИЧ обратной транскриптазы дикого типа. Указанное соотношение также называют кратным изменением устойчивости (FR). Величина ЕС 50 представляет количество соединения, требуемое для защиты 50% клеток от цитопатогенного действия вируса. Многие из мутантов, имеющих место в клинических условиях, имеют удвоенную устойчивость 100 или более против промышленно доступных ингибиторов ВИЧ обратной транскриптазы, как невирапин,эфавиренц, делавирдин. Клинические релевантные мутанты фермента ВИЧ обратной транскриптазы могут характеризоваться мутацией в положениях кодона 100, 103 и 181. Используемое здесь выражение"положение кодона" обозначает положение аминокислоты в белковой последовательности. Мутации положений 100, 103 и 181 относятся к ненуклеозидным RT ингибиторам (D'Aquila et al. Topics in HIV medicine,2002, 10, 11-15). Примеры таких клинически релевантных мутантных ВИЧ обратных транскриптаз перечислены в табл. 1. Таблица 1 Перечень мутаций, присутствующих в обратной транскриптазе используемых ВИЧ штаммов Интересующую группу соединений представляют те соединения формулы (I), которые имеют удвоенную устойчивость в пределах между 0,01 и 100 против по крайней мере одной мутантной ВИЧ обратной транскриптазы, предпочтительно в пределах между 0,1 и 100, более предпочтительно в пределах между 0,1 и 50 и еще более предпочтительно в пределах между 0,1 и 30. Особый интерес представляют соединения формулы (I), показывающие удвоенную устойчивость против по крайней мере одной мутантной ВИЧ обратной транскриптазы в пределах между 0,1 и 20, и еще более интересными являются соединения формулы (I), показывающие удвоенную устойчивость против по крайней мере одной мутантной ВИЧ обратной транскриптазы в пределах между 0,1 и 10. Интересную группу соединений представляют соединения формулы (I), показывающие удвоенную устойчивость, определенную в соответствии со способами, описанными здесь, в пределах от 0,01 до 100 против ВИЧ видов, имеющих по крайней мере одну мутацию в аминокислотной последовательности ВИЧ обратной транскриптазы по сравнению с последовательностью дикого типа (например, обозначаемой в генбанке как М 38432, K03455, gi 327742) в положении, выбранном из 100, 103 и 181; в частности по крайней мере две мутации, выбранные из положений 100, 103 и 181. Еще более интересными являются те соединения в указанной интересующей группе соединений, которые имеют удвоенную устойчивость в пределах 0,1-100, в частности в пределах 0,1-50, более предпочтительно в пределах 0,1-30. Более интересными являются соединения в указанной интересующей группе соединений, имеющие удвоенную устойчивость в пределах между 0,1 и 20, особенно в пределах между 0,1 и 10. Одно из воплощений относится к соединениям настоящего изобретения, показывающим удвоенную устойчивость в пределах, упомянутых здесь выше, против по крайней мере одной клинически релевантной мутантной ВИЧ обратной транскриптазы. Конкретную подгруппу соединений представляют соединения формулы (I), имеющие IC50 1 мкМ-8 012330 или ниже, подходящим образом IC50 100 нМ или ниже по сравнению с вирусом дикого типа после in vitro скрининга в соответствии с описанными здесь методами. Способность настоящих соединений ингибировать ВИЧ-1, ВИЧ-2, SIV и ВИЧ вирусы ферментами обратной транскриптазы (RT), являющиеся мутированными под действием известных в настоящее времяRT ингибиторов, вместе с отсутствием перекрестной стойкости или сопротивляемости известными в настоящее время RT ингибиторами, указывает на то, что настоящие соединения связываются иначе с RT ферментом по сравнению с известными NNRTIs и NRTIs. Другим показателем иного способа действия является рибонуклеотидная чувствительность соединений данного изобретения, которая может быть проиллюстрирована их увеличенной активностью при введении в присутствии АТФ и их нуклеозидно конкурентным поведением. Соединения данного изобретения, следовательно, могут классифицироваться как нуклеозидно конкурентные ингибиторы обратной транскриптазы. Соединения настоящего изобретения показывают антиретровирусные свойства, в частности, против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. ВИЧ вирус предпочтительно инфицирует CD4 рецепторсодержащие клетки, такие как Т 4 клетки человека, и разрушает их или изменяет их нормальное функционирование, особенно координацию иммунной системы. В результате, инфицированный пациент имеет всегда снижающееся число Т 4 клеток, которые, кроме того, ведут себя ненормально. Отсюда, иммунологическая система защиты не способна бороться с инфекциями и/или неоплазмами и ВИЧ инфицированный субъект обычно умирает от оппортунистических или условно патогенных заражений, таких как пневмония, или от рака. Другие заболевания, ассоциированные с ВИЧ инфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши (Kaposi) и заражение центральной нервной системы, характеризуемое прогрессивной демиелинизацией, результатом чего является деменция и такие симптомы, как прогрессивная дизартрия (паралич или мышечная дискоординация), атаксия и дезориентация. ВИЧ инфекция далее ассоциируется с периферической невропатией, прогрессивной генерализованной лимфаденопатией (PGL) и СПИД-родственным комплексом (ARC). ВИЧ вирус также инфицирует CD8-рецептор, содержащий клетки. Другие клетки мишени для ВИЧ вируса включают микроглию, дендритные клетки, В-клетки и макрофаги. Благодаря своим благоприятным фармакологическим свойствам соединения настоящего изобретения или любые их подгруппы могут использоваться в качестве лекарственных средств от вышеупомянутых болезней или в их профилактике или использоваться в способе лечения упомянутых выше болезней или в их профилактике. Такое применение в качестве лекарства или способ лечения включает системное введение ВИЧ-инфицированным субъектам, в частности людям, количества соединения формулы (I) или соединения подгруппы соединений формулы (I), эффективного в профилактике или лечении состояний,связанных с ВИЧ инфекцией. В дополнительном аспекте, настоящее изобретение касается применения соединения формулы (I) или любой его подгруппы для получения лекарственных средств, полезных для предотвращения, лечения или борьбы с заражениями или заболеваниями, связанными с ВИЧ инфекцией. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение касается применения соединения формулы (I) или любой его подгруппы для получения лекарственных средств, полезных для ингибирования репликации ВИЧ вируса, в частности ВИЧ вируса, имеющего мутантную ВИЧ обратную транскриптазу, более конкретно имеющего стойкую ко многим лекарствам мутантную ВИЧ обратную транскриптазу. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой его подгруппы для получения лекарственных средств, полезных для предотвращения,лечения или борьбы с заболеваниями, связанными с ВИЧ вирусной инфекцией, при которой обратная транскриптаза ВИЧ вируса является мутантной, особенно стойкой ко многим лекарствам мутантной ВИЧ обратной транскриптазой. Соединения формулы (I) или любая их подгруппа полезны также в способе предотвращения, лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанным с ВИЧ инфекцией, у млекопитающего, включающем введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или любой его подгруппы. Согласно еще одному аспекту соединения формулы (I) или любая их подгруппа полезны также в способе предотвращения, лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанным с инфекцией, у млекопитающих с мутантным ВИЧ вирусом, включающем введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или любой его подгруппы. Согласно еще одному аспекту соединения формулы (I) или любая их подгруппа полезны также в способе предотвращения, лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанным с инфекцией, у млекопитающих со стойким ко многим лекарствам ВИЧ вирусом, включающем введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или любой его подгруппы. Согласно еще одному аспекту соединения формулы (I) или любая их подгруппа полезны также в способе ингибирования репликации ВИЧ вируса, в частности ВИЧ вируса, имеющего мутантную ВИЧ обратную транскриптазу, более конкретно стойкую ко многим лекарствам мутантную ВИЧ обратную транскриптазу, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или любой его подгруппы.-9 012330 Предпочтительно млекопитающим, упомянутым в способах данного изобретения, является человек. Соединения настоящего изобретения могут также найти применение в ингибировании ex vivo проб,содержащих ВИЧ или в отношении которых ожидается, что они могут быть подвержены действию ВИЧ. Следовательно, настоящие соединения могут использоваться для ингибирования ВИЧ, присутствующего в жидкости тела, которая содержит или подозревается, что она может содержать или быть подверженной действию ВИЧ. Конкретные реакционные процедуры получения настоящих соединений описываются ниже. В получениях, описанных ниже, продукты реакции могут выделяться из среды и, если необходимо, дополнительно очищаться в соответствии с методиками, общеизвестными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография. В следующих схемах реакции каждый W представляет независимо уходящую группу, такую как галоид, например хлор или бром, тозилат, мезилат и аналогичные. Соединения формулы (I), в которой X представляет группу NH, которые могут быть представлены формулой (I-b), могут быть получены с помощью приема циклизации, как показано на следующей схеме реакции. Синтез промежуточных соединений (I-b) начинается от 1-С 1-6 алкилкарбонил-3-гидроксииндола (II1), который конденсируется с замещенным анилином, давая 3-(фениламино)индолы (II-2). Данная реакция конденсации может проводиться при повышенных температурах и в кислой среде, например с использованием кислого растворителя, такого как уксусная кислота, или с использованием растворителя,такого как толуол, бензол, спирт и аналогичные, с подходящей кислотой, такой как толуолсульфоновая кислота. Промежуточное соединение (II-2) впоследствии деацилируется основанием, таким как, например, триэтиламин, гидроксид натрия или калия, ацетат натрия, ацетат калия или карбонат калия и аналогичные, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол или этанол, предпочтительно при повышенной температуре, давая промежуточные соединения (II-3). Формилирование промежуточных соединений (II-3), например, с применением реакции Вилсмейера дает в результате индолальдегиды (II4). Конденсация промежуточных соединений (II-4) эфиром уксусной кислоты дает промежуточные соединения (II-5). Согласно одному из воплощений данная конденсация может проводиться с помощью эфира замещенной уксусной кислоты формулы R1-CH2-COOR4a, в которой R4a представляет С 1-6 алкил или арилС 1-6 алкил, с использованием основания, такого как, например, триэтиламин, ацетат натрия, ацетат калия, пиперидин и аналогичные, в широком множестве растворителей. Альтернативно, можно использовать реакцию Виттига или реакцию Виттига-Хорнера. В первом случае используется реагент типа реагента Виттига, такой как трифенилфосфонийилид. Превращение по Виттигу проводится в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как простой эфир, исходя из трифенилфосфина и эфира галоидуксусной кислоты формулы R1-CH(галоид)-COOR4a. Реакция Виттига-Хорнера проводится с использованием фосфоната, такого как, например, реагент формулы ди(С 1-6 алкилокси)-Р(=O)-СН(R1)-COOR4a, в присутствии основания, предпочтительно сильного основания, в апротонном органическом растворителе. Последующая циклизация промежуточных соединений (II-5) при повышенной температуре в растворителе, таком как этиленгликоль, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, глим, диглим и аналогичные, дает соединения (I-b). Порядок реакционных стадий в процессе, представленном на схеме способа 1, может быть различным. Например, перед деацилированием может проводиться формилирование. Порядок реакционных стадий в процессе, представленном на приведенной выше схеме реакции,может быть различным. Например, перед деацилированием может проводиться формилирование. Данный способ синтеза особенно полезен для получения соединений формулы (I-b), в которой R3 представляет нитро или циано. В одном из воплощений R3 представляет паранитро и процесс начинается- 10012330 с паранитроанилина. Он может также использоваться для получения промежуточных соединений, в которых R1 представляет аминокарбонил, С 1-4 алкилоксикарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил,ариламинокарбонил, N-(арил)-N-(С 1-4 алкил)аминокарбонил, Het1 или Het2. Промежуточные соединения формулы (II), полученные с помощью данной реакции, могут превращаться в аналогичные промежуточные соединения формулы (II), в которой R1 имеет другие значения, с помощью реакций преобразования функциональной группы, таких как гидролиз циано в карбоксил, превращение карбоксила в амид и др. Данная реакция синтеза, кроме того, особенно полезна для получения промежуточных соединений формулы (II), в которой R3 представляет нитро или циано. В одном из воплощений R3 представляет паранитро и процесс начинается с паранитроанилина. Соединения формулы (I-c), которые являются соединениями формулы (I-b), в которой R1 представляет циано, могут альтернативно быть получены, как представлено на следующей схеме реакций. Промежуточное соединение (II-2), которое получается, как описано в предыдущей реакционной схеме, подвергается реакции с хлорацетилхлоридом или его функциональным производным, подходящим образом при повышенной температуре, давая промежуточное соединение формулы (III-а). Последнее промежуточное соединение формулы (III-а) подвергается реакции снятия защиты с использованием подходящего основания, такого как триэтиламин, ацетат натрия, ацетат калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат калия и аналогичные, в растворителе, таком как метанол или этанол. Образовавшееся таким образом промежуточное соединение (III-b) превращается в соответствующее цианопроизводное (III-b) с использованием цианида калия или тетрабутиламмонийцианида. Цианопроизводное (III-b) циклизуется с помощью двухстадийной процедуры, включающей сначала формилирование по Вилсмейеру с использованием POCl3 в N,N-диметилформамиде и последующую циклизацию с образованием соединения (I-c). Соединения формулы (I-d), которые являются соединениями формулы (I-b), в которой R1 представляет водород, могут быть получены, как представлено на следующей схеме реакций. Промежуточное соединение (II-2), которое получается, как описано выше, подвергается реакции с уксусным ангидридом в присутствии катализатора, такого как, например, пиридин, или диметиламино- 11012330 пиридин, или аналогичные, предпочтительно при повышенной температуре, давая промежуточное соединение формулы (IV-a). Образовавшееся таким образом промежуточное соединение формулы (IV-a) формилируется с использованием реакции Вилсмейера с помощью POCl3 в N,N-диметилформамиде, образуя промежуточное соединение (IV-b), которое, в свою очередь, далее циклизуется в соединение (II-b),например, в водной кислой среде, например в водной HCl. Соединения формулы (I-b), (I-c) или (I-d) могут трансформироваться в другие соединения формулы(I) с использованием известных в технике реакций преобразования функциональной группы. Например,когда R3 представляет Br, Br может трансформироваться в гетероциклическое кольцо с использованием гетероциклических боратов и палладия. Или, когда R3 представляет C1-6 алкилоксикарбонил, данный радикал может трансформироваться в эквивалентную карбоновую кислоту или амид с использованием реакции гидролиза или, соответственно, реакции превращения сложного эфира или карбоновой кислоты в амид. Также R3, представляющий циано, может трансформироваться в гетероцикл, такой как тетразолил,оксадиазолил, тиазолил и другие, с использованием известных в технике приемов циклизации. Соединения формулы (I), в которой X представляет группу NR2, которые могут быть представлены формулой (I-е), могут быть получены N-алкилированием промежуточных соединений формулы (I-b), (I-c) или (I-d) подходящим N-алкилирующим агентом, причем реакция, исходящая из соединений (I-b), представлена на следующей схеме реакции. В одном из воплощений N-алкилирующим агентом является реагент, который может быть представлен формулой R2-W (V-a), в которой W представляет уходящую группу. Подходящими уходящими группами являются галоид, в частности хлор, бром и йод, или другие уходящие группы, такие как, например, сульфонаты, например тозилаты, мезилаты и аналогичные. Реакция N-алкилирования данного типа может проводиться в соответствующем растворителе в присутствии подходящего основания, такого как гидрид щелочного металла, например гидрид натрия или калия или гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла, карбонат или бикарбонат, например карбонат натрия или калия, гидроксид натрия или калия, гидроксид кальция, бикарбонат натрия или калия, и аналогичные. Некоторые из соединений формулы (I-е) могут также, когда это соответствует, быть получены с помощью реакции восстановительного аминирования, которая включает взаимодействие промежуточных соединений (II-а) промежуточным соединением R2a=O (V-b), в котором R2a имеет те же значения,что и R2, при условии, что он имеет атом углерода, который может образовывать альдегидную или кетоновую функциональную группу. Данная реакция может проводиться в присутствии водорода и подходящего катализатора, особенно благородного металлического катализатора, такого как Pd или Pt, обычно в подходящем растворителе, таком как простой эфир или спирт. Некоторые из R2 групп могут также вводиться с использованием R2 групп, происходящих из эпоксида. Реакция данного типа является особенно подходящей для введения R2 групп, где R2 представляет радикал (b-3), (b-4) или (b-5). Например, соединения формулы (I-е), в которой R2 представляет радикал (b-3), где р представляет 1 и где группой -NRaRb являются некоторые радикалы среди R15, такие как -NR16aR16b, пирролидинил, пи- 12012330 перидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, 4-(С 1-4 алкил) пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1 оксотиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, радикал (а-1), (а-2), (а 3) или (а-5); где любой из предшествующих гетероциклов, таких как пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил и другие, является замещенным у CqH2q фрагмента через атом азота; данные соединения могут быть представлены формулой (I-е-1); могут быть получены с помощью реакции соединения формулы (I-b) с эпоксидом формулы (V-c). Получающиеся в результате промежуточные соединения формулы (VI-а) могут превращаться в соединения формулы (I-е-1), в которой -NRaRb имеет значения, указанные выше, с помощью реакции превращения соответствующего спирта (С-ОН) в амин (C-N). Спиртовая группа может превращаться в подходящую уходящую группу и впоследствии подвергаться реакции с амином H-NRaRb. В альтернативном исполнении спиртовая группа может превращаться в аминную связь с помощью реакции типа Мицунобу с использованием азодикарбоксилат/трифенилфосфинового реагента, например диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), и последующей реакции с соответствующим амином. Полученные таким образом соединения формулы (I-е-1) могут О-алкилироваться или О-ацилироваться для получения аналогов соединений (I-е-1), в которых R14 является иным, чем водород. В аналогичном процессе промежуточные соединения (I-b) подвергаются реакции с эпоксидом (V-d) с использованием реакции превращения гидроксила в амино, такой как описанная выше реакция Мицунобу, с получением эпоксида (VI-b). Последний подвергается реакции с амином, давая соединения формулы (I-е-2), как показано на следующей схеме реакций. Соединения (I-е-2) могут также О-алкилироваться или О-ацилироваться, как описано в предыдущем абзаце. В альтернативном варианте соединение (I-b) может подвергаться реакции с эпоксидом, имеющим формулу с получением непосредственно соединений формулы (I), в которой R2 представляет радикал (b-3),где R15 представляет аминный заместитель -NRaRb. Промежуточные соединения формулы (VI-b) могут также подвергаться реакции с алканоламином с получением соединений формулы (I-е-3), которые циклизуются с получением соединений (I-е-4), которые являются соединениями формулы (I), в которой R2 представляет алкил, замещенный радикалом формулы (а-4). Циклизация может проводиться в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, с удалением воды,или в присутствии подходящего дегидратирующего агента, например сульфониламида, такого как арилсульфонилимидазол. Данные реакции представлены на следующей реакционной схеме, в которой Ra имеет значения группы R13a, при условии, что она является отличной от водорода. Ra может также быть N-защищающей группой, которая после этого удаляется, давая таким образом соединения, в которых R13a представляет водород.- 13012330 Соединения, в которых R2 представляет группу (b-4), могут получаться, исходя из этиленоксида, с последующим контролируемым добавлением дополнительных этиленоксидных фрагментов. Получающиеся в результате соединения могут алкилироваться, давая соединения формулы (I), имеющие (b-4) группу с R14 радикалом, который отличен от водорода, или превращаться в соответствующие амины (b-5) с использованием реакции превращения подходящего спирта в амин. Соединения формулы (I), в которой фенильная группа замещена -COOR4 группой, могут получаться с помощью подходящих реакций N-арилирования. Соединения, в которых R2 представляет группу (b-1), могут получаться, исходя из пирролидинового, пиперидинового или гомопиперидинового производного, имеющего подходящую уходящую группу. Аналогично, соединения, в которых R2 представляет группу (b-2), могут быть получены, исходя из морфолина, имеющего подходящую уходящую группу. Соединения, в которых R2 представляет C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 3-7 циклоалкил, замещенный радикалом, выбранным из -NR5a-C(=NF5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -сульфонил-R6, -NR7R8, -NR9R10,радикала (a-1), (a-2) или (а-3), определенного выше, могут получаться, исходя из C1-10 алкила, С 2-10 алкенила,С 3-7 циклоалкила, несущего две уходящие группы, который подвергается реакции с соединением (I-b) контролируемым образом так, чтобы замещалась только одна из уходящих групп. Впоследствли полученное таким образом промежуточное соединение вводится в реакцию с соответствующим амином или аминоксидом, замещая таким образом вторую уходящую группу. Например, соединения формулы (I-b) могут подвергаться реакции с C1-10 алкилендигалогенидом и впоследствии подвергаться реакции с амином H-NR7R8,H-NR9R10 или каким-нибудь другим амином. Могут использоваться другие аналогичные варианты процесса,в которых некоторые или несколько функциональных групп защищаются, а впоследствии защита снимается. Соединения формулы (I), в которой X представляет О, в которой R2 представляет циано, которые представлены формулой (I-f), могут получаться, как представлено на следующей реакционной схеме. 3-Гидроксибензофуран (VII-а) конденсируется с подходящим аминовым производным, давая в результате 3-фениламинобензофуран (VII-b) (см. публикацию В.А. Азимов, С.Ю. Рябова, Л.М. Алексеева и В.Г. Граник, Химия гетероциклических соединений 2000, 36, 1272-1275). Превращение (VII-а) в (VII-b) может проводиться в подходящем растворителе, таком как углеводород, например толуол, обычно в присутствии каталитического количества кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота. 3 Фениламинобензофуран (VII-b) формилируется, например, с использованием оксихлорида фосфора в ДМФ с последующим гидролизом. Формилированное производное (VII-c) может превращаться в соединение (VII-d) с использованием цианоацетатного производного, обычно в подходящем растворителе,таком как спирт, например изопропанол, в присутствии основания, предпочтительно третичного аминового основания, такого как триэтиламин. Промежуточное соединение (VII-d) впоследствии циклизуется при повышенной температуре, давая соединение (I-f). Подходящим растворителем для данной реакции циклизации является гликоль, такой как, например, этиленгликоль. Данный путь синтеза может также использоваться для получения аналогов соединений (I-е), в которых R1 является отличным от циано, в частности соединений формулы (I-е), в которой R1 представляет С 1-4 алкилоксикарбонил, с помощью реакции соединения (VI-c) с эфиром ди(С 1-4 алкил)малоновой кислоты. Соединения формулы (I), в которой X представляет S, могут быть получены из серных аналогов промежуточного соединения (VII-а), т.е. 3-гидроксибензотиена, с последующими теми же самыми процедурами, описанными выше, давая серные аналоги соединений (I-f). Последние могут превращаться в соответствующие сульфоксиды (X представляет SO) или сульфоны (X представляет SO2) с использованием известных приемов окисления, например с помощью обработки подходящей перекисью. Соединения формулы (I), в которых -а 1=а 2-а 3=а 4-представляет радикал (с-1), который замещен аминогруппами, причем указанные соединения представлены формулой (I-h), могут получаться, как представлено на следующей реакционной схеме. Исходное промежуточное соединение (VIII-а) может быть получено, следуя процедурам, описанным выше для получения соединений (I-b), исходя из промежуточных соединений, в которых -а 1=а 2-а 3=а 4- (с-1) представляет незамещенный СН=СН-СН=СН радикал, с последующей реакцией N-алкилирования для введения заместителя R2. Промежуточные соединения (VIII-а) галоидируются с использованием подходящего галоидирующего агента, такого как N-галоидсукцинимид (NHS), например N-бромсукцинимид, в соединения (I-g). Получающееся в результате соединение (I-g) может превращаться в аналоги, в которых радикал (с-1) замещен группой -NRcRd, где -NRcRd представляет аминозаместитель у радикала -а 1=а 2-а 3=а 4- (с-1), с помощью подходящей реакции замещения, заменяющей атом галогена желаемой аминогруппой. В предпочтительном варианте выполнения реакции можно использовать подходящий катализатор, такой как бис(дифенилфосфино)палладиевый комплекс, например 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилпалладиевый комплекс. Данная реакция обычно проводится в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия или карбонат цезия. Незамещенная аминогруппа (-NH2) может получаться с использованием бензофенонимина и последующего удаления бензофеноновой группы. Соединения формулы (I), в которой -а 1=а 2-а 3=а 4-представляет радикал (с-1), который замещен алкоксикаобонильными группами, причем указанные соединения представлены формулой (I-i), могут быть получены с помощью реакции соединений формулы (I-g) с СО газом в присутствии подходящего катализатора, например [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), в подходящем растворителе,например диметилформамиде, в присутствии С 1-4 алкилового спирта, например метанола или этанола. Данная реакция может проводиться под давлением, например, в реакторе Парра, при повышенной температуре. При использовании данной процедуры реакции с соединениями, в которых R3 представляет нитрофенильную группу, нитрогруппа восстанавливается во время реакции добавления СО в соответствующую аминогруппу. Последняя может превращаться в нитрогруппу с помощью использования подходящего окислителя, такого как перборат, например моногидрат пербората натрия. Могут также использоваться соединения формулы (I) путем введения гетероцикла в исходном материале, которым является соединение формулы (I), в которой R3 представляет водород. Указанный исходный материал может быть получен, как показано на следующих реакционных схемах. Указанная выше процедура синтеза позволяет получать промежуточные соединения, в которых R1 иR представляют водород. Данная процедура реакции может также применяться к аналогам данных соединений, имеющих группу а 1=а 2-а 3=а 4, отличную от группы СН=СН-СН=СН. Промежуточное соединение (IX-a) подвергается реакции с реагентом С 1-6 алкил-W, в котором W представляет уходящую группу,например С 1-6 алкилйодидом или C1-6 алкилсульфатом, в присутствии основания, такого как, например,карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия и аналогичные, предпочтительно в реакционноинертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, этанол и аналогичные. С использованием алкилирующих агентов, отличных от С 1-6 алкилйодида, могут получаться аналогичные промежуточные соединения с разнообразными R2 группами. Образовавшееся таким образом промежуточное соединение (IX-b) затем подвергается реакции с гидроксиламином в растворителе,таком как вода, этанол или их смесь, и в присутствии основания, такого как ацетат натрия или калия,карбонат калия и аналогичные, образуя промежуточное соединение формулы (IX-с). После нагревания и введения промежуточного соединения формулы (IX-с) в кислой водной среде, например в уксусной кислоте, образуется промежуточное соединение формулы (IX-d). Последнее промежуточное соединение подвергается внутримолекулярной циклизации в присутствии POCl3 в N,N-диметилформамиде. Образовавшееся таким образом промежуточное соединение формулы (IX-е) дегалоидируется, например, обработкой цинком в кислой водной среде, такой как HCl, образуя промежуточное соединение формулы (IXf). N-Оксид может получаться с использованием метахлорпербензойной кислоты, перекиси водорода,трет-бутилгидропероксида и аналогичных или их функционального эквивалента в растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, спирт, толуол или аналогичные, при повышенной температуре.N-оксид формулы (IX-g) может далее подвергаться реакции, надлежащим образом при повышенной температуре, с уксусным ангидридом, образуя промежуточное соединение формулы (IX-h). Следующая процедура синтеза может использоваться для получения промежуточных соединений, в которых R3 представляет водород и R1 представляет циано. 3- 16012330 Промежуточное соединение (Х-а), которым может быть промежуточное соединение (IX-d), показанное на предыдущей реакционной схеме, или его аналог, в котором R2 является отличным от C1-6 алкила,и натриевая соль 3,3-диметокси-2-формилпропионитрила (см., например, R.B.G. Dupas, J. Bourguignon,G. Queguiner Synthesis 1987, 1124) смешиваются в подходящем растворителе, например в метаноле, к которым добавляется сильная кислота, например концентрированная соляная кислота. Последняя смесь нагревается при температуре кипения с обратным холодильником, и после охлаждения образуется кислотная соль соединения (Х-b), которая впоследствии нейтрализуется до свободного основания. Промежуточное соединение (Х-b) окисляется, например, пероксикислотой, такой как м-хлорпербензойная кислота, в продукт (Х-с). Последний подвергается реакции с уксусным ангидридом. Получающийся в результате продукт обрабатывается сильным основанием, например гидроксидом натрия, и впоследствии подкисляется сильной кислотой, например соляной кислотой. Получающийся продукт нагревается с обратным холодильником в метаноле, давая промежуточное соединение (X-d). Промежуточное соединение (IX-g) или (X-d), полученное по ранее описанному способу синтеза,или его аналог может превращаться в конечные продукты (I-k), как показано на следующей реакционной схеме. Промежуточные соединения формулы (IX-g) или (X-d) или их аналоги превращаются в конечные продукты формулы (I-k) с помощью подходящей реакции N-арилирования с использованием гетероциклического реагента формулы R3-W, в которой W представляет соответствующую уходящую группу, в частности W представляет галоид, такой как хлор и бром. В последнем случае может добавляться катализатор, такой как йодид меди(I). Обычно реакция проводится в подходящем растворителе, например ДМФ, ДМА, дихлорметане, в присутствии основания. В частных случаях могут использоваться гетероциклические соединения со специальными группами, такими как бороновая кислота (т.е. -В(ОН)2) или боратные эфиры (т.е. -B(OR)2, в которых R представляет алкил или алкилен, например R представляет метил, этил или этилен), при этом реакция обычно проводится в присутствии медной соли, в частности ацетата меди(II), и к реакционной смеси может добавляться подходящий гаситель, такой как пиридин. Соединения формулы (I), в которой R3 представляет галоидзамещенный гетероцикл, т.е. соединения формулы (I-1), могут превращаться в соответствующие алкилтиосоединения (I-m) обработкой C1-6 алкилтиолом R-SH, которые, в свою очередь, могут окисляться, например, перекисью, такой как 3-хлорпероксибензойная кислота, в соответствующие сульфоны формулы (I-n). Соединения (I-1) могут также превращаться в соответствующие циано соединения (I-о) с помощью реакции исходных материалов с подходящим цианонуклеофилом, например цианидом меди(I), предпочтительно в подходящем растворителе. Соединения формулы (I) могут трансформироваться в другие соединения формулы (I) с помощью различных приемов замещения с использованием известных в технике приемов трансформации. Например, соединения формулы (I), в которой R3 имеет нитрогруппу, могут восстанавливаться в соответст- 17012330 вующие аминоаналоги и могут затем дополнительно дериватизироваться. Дальнейшие примеры реакций трансформации или преобразования даны в экспериментальной части описания. Соединения формулы (I), в которой R1 представляет циано, могут гидролизоваться в соответствующие соединения формулы (I), в которой R1 представляет гидроксикарбонил, которые, в свою очередь, могут сложноэтерифицироваться для получения соединений формулы (I), в которой R1 представляет С 1-4 алкилоксикарбонил. Последние или гидроксикарбонильные производные могут превращаться в соответствующие амиды с использованием известных в технике реакций преобразования карбоксила в амид или сложного алкилового эфира в амид. Соединения формулы (I), имеющие группу -COOR4, в которой R4 представляет водород, могут превращаться в соответствующие сложные эфиры с использованием известных в технике процедур сложной этерификации. Наоборот, сложные эфиры могут превращаться в свободную кислоту с помощью подходящих процедур гидролиза, например с помощью гидролиза в кислой или основной средах. Соединения формулы (I), имеющие тиоморфолинильную группу, могут окисляться в соответствующие 1-оксотиоморфолинил- или 1,1-диоксотиоморфолинилсодержащие соединения с использованием подходящей органической или неорганической перекиси. Соответствующие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические перекиси или пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксойная кислота или галоидзамещенная бензолкарбопероксойная кислота, например 3-хлорбензолкарбопероксойная кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксиуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. 1-Оксотиоморфолинильные аналоги предпочтительно получаются с использованием приемов контролируемого окисления. Соединения формулы (I) могут также превращаться в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным в технике процедурам превращения тризамещенного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления может обычно осуществляться с помощью реакции исходного материала формулы (I) с подходящей органической или неорганической перекисью. Соответствующие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические перекиси могут включать перокси кислоты, такие как, например, бензолкарбопероксойная кислота или галоидзамещенная бензолкарбопероксойная кислота, например 3-хлорбензолкарбопероксойная кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксиуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и аналогичные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галоидированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Основной азот, имеющийся в настоящих соединениях, может кватернизоваться любым агентом, известным специалистам в данной области техники, включая, например, низшие алкилгалогениды, диалкилсульфаты, галогениды с длинной цепью и аралкилгалогениды, в соответствии с известными в технике процедурами. Соединения настоящего изобретения могут использоваться на животных, предпочтительно на млекопитающих, и в частности на людях, в качестве фармацевтических средств самих по себе, в смесях с еще каким-нибудь средством или в форме фармацевтических препаратов. Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных ингредиентов эффективную дозу по крайней мере одного из соединений формулы(I) в дополнение к обычным фармацевтически безвредным эксципиентам и вспомогательным агентам. Фармацевтические композиции могут содержать 0,1-90 вес.% соединения формулы (I). Фармацевтические композиции могут получаться способом, известным в данной области техники. Для данной цели соединение формулы (I) вместе с одним или более твердых или жидких фармацевтических эксципиентов и/или вспомогательных агентов и, при желании, в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями вводятся в подходящую форму для введения или дозированную форму, которая может затем использоваться в качестве фармацевтического продукта в медицине на людях или в ветеринарии. Фармацевтические композиции, которые содержат соединение согласно изобретению, могут вводиться орально, парентерально, например внутривенно, ректально, с помощью ингаляции или топически,причем предпочтительный способ введения зависит от каждого конкретного случая, например от конкретного типа расстройства, подвергаемого лечению. Предпочитается оральное введение. Специалист в данной области на основе его опыта и знаний знаком со вспомогательными веществами, которые являются подходящими для желаемой фармацевтической композиции. Помимо растворителей, гелеобразующих агентов, суппозиторных основ, вспомогательных таблеточных агентов и других носителей для активного соединения, полезными также являются антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, антипенящие вещества, вкусовые корригенты, консерванты, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта, буферные вещества или красящие агенты. Может использоваться также сочетание антиретровирусного соединения и соединения настоящего изобретения. Таким образом, для профилактики или предотвращения, борьбы или лечения ВИЧ инфекций и заболеваний, связанных с ВИЧ инфекцией, таких как синдром приобретенного иммунодефицита(СПИД) или родственного СПИД комплекса (ARC), соединения данного изобретения могут вводиться совместно в сочетании с, например, ингибиторами связывания, ингибиторами слияния, ингибиторами связывания сорецепторов; ингибиторами RT; нуклеозидными RTIs; нуклеотидными RTIs; NNRTIs; ингибиторами РНКазы Н; ингибиторами ТАТ; ингибиторами интегразы; ингибиторами протеазы; ингибиторами гликозилирования; ингибиторами входа. Любые из данных сочетаний или комбинаций могут обеспечивать синергистический эффект, с помощью чего могут предотвращаться, существенно снижаться или полностью устраняться вирусная зараженность и связанные с ней симптомы. Таким образом, согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение относится также к комбинациям, содержащим:(a) соединение настоящего изобретения, в частности соединение формулы (I), определенной здесь,или соединение формулы (I) любой из подгрупп, указанных здесь; N-оксид, соль, стереоизомерную форму, пролекарство, сложный эфир или его метаболит, и(b) еще одно антиретровирусное соединение, в частности еще один ингибитор ВИЧ. Настоящее изобретение дополнительно относится к сочетаниям, содержащим:(а) соединение настоящего изобретения, в частности соединение формулы (I), определенной здесь,или соединение формулы (I) любой из подгрупп, указанных здесь; N-оксид, соль, стереоизомерную форму, пролекарство, сложный эфир или его метаболит, и(b) любой из агентов, выбранных из ингибиторов связывания, таких как, например, сульфат декстрана, сурамин, полианионы, растворимый CD4, PRO-542, BMS-806; ингибиторов слияния, таких как,например, Т 20, Т 1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-helix, D-пептид ADS-J1; ингибиторов связывания сорецепторов, таких как, например, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (бицикламы), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611; ингибиторов RT, таких как,например, фоскамет и пролекарства; нуклеозидных RTIs, таких как, например, AZT, 3TC, DDC, DDI,D4T, абакавир, FTC, DAPD (амдоксовир), dOTC (BCH-10652), фозивудин, DPC 817; нуклеотидных RTIs,таких как, например, РМЕА, РМРА тенофовир); NNRTIs, таких как, например, невирапин, делавирдин,эфавиренц, 8 и 9-Cl TIBO (тивирапин), ловирид, ТМС-125, дапивирин, МКС-442, UC 781, UC 782, каправирин, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, каланолид A, SJ-3366, TSAO, 4"дезаминированный TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721; ингибиторов РНКазы Н, таких как, например, SP1093V, PD126338; ингибиторов ТАТ, таких как, например, RO-5-3335, K12, K37; ингибиторов интегразы, таких как, например, L 708906, L 731988, S-1360; ингибиторов протеазы, таких как, например,ампренавир и фозампренавир, ритонавир, нельфинавир, саквинавир, индинавир, лопинавир, палинавир,BMS 186316, атазанавир, DPC 681, DPC 684, типранавир, AG1776, моценавир, DMP-323, GS3333, KNI413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, ТМС-114, маслиновая кислота, U-140690; ингибиторов гликозилирования, таких как, например,кастаноспермин, дезоксиножиримицин; ингибиторов входа CGP64222; называемых далее агентами, принадлежащими к группе (b). Согласно одному воплощению предоставляются комбинации ингредиентов (а) и (b), указанные выше, в которых соединением настоящего изобретения является соединение (I-а), его N-оксид, соль, стереоизомерная форма, пролекарство, сложный эфир или метаболит. Согласно еще одному воплощению предоставляются комбинации ингредиентов (а) и (b), указанные выше, в которых соединение настоящего изобретения выбрано из группы, состоящей из следующих: 8-метокси-5-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил,1-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3 карбонитрил,1-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил,1-(6-хлорпиридин-3-ил)-8-гидрокси-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил,1-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил,5-метил-1-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил,5-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил,и их N-оксиды, соли и возможные стереоизомеры, причем указанную группу называют здесь далее"группа соединений (I-p)". Воплощениями данного изобретения являются сочетания, включающие: (а) одно или более соединений формулы (I), или соединений любой из подгрупп соединений формулы (I), определенной здесь, в частности подгрупп соединений формулы (I-а), или группы соединений (I-р), включая их N-оксиды, соли, стереоизомерные формы, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты; и (b) одного или более ВИЧ ингибиторов, выбранных из:(i) одного или более ингибиторов слияния, таких как, например, Т 20, Т 1249, RPR 103611, YKFH312, IC 9564, 5-helix, D-пептид ADS-J1, энфувиртид (ENF), GSK-873140, PRO-542, SCH-417690, TNX355, маравирок (UK-427857); предпочтительно одного или более ингибиторов слияния, таких как, например, энфувиртид (ENF), GSK-873140, PRO-542, SCH-417690, TNX-355, маравирок (UK-427857);(ii) одного или более RTIs нуклеозидов, таких как, например, AZT, 3 ТС, зальцитабин (ddC), ddI, d4T,- 19012330 абакавир (ABC), FTC, DAPD (амдоксовир), dOTC (BCH-10652), фозивудин, D-D4FC (DPC 817 или Реверсет), аловудин (MIV-310 или FLT), эльвуцитабин (АСН-126443); предпочтительно одного или более RTIs нуклеозидов, таких как, например, AZT, 3 ТС, зальцитабин (ddC), ddI, d4T, абакавир (ABC), FTC, DAPD (амдоксовир), D-D4FC (DPC 817 или Реверсет), аловудин (MIV-310 или FLT), эльвуцитабин (АСН-126443);(iii) RTIs нуклеотидов, таких как, например, РМЕА, РМРА (TDF или тенофовир) или диизопропилфумарат тенофовира; предпочтительно тенофовир или диизопропилфумарат тенофовира;(iv) одного или более NNRTIs, таких как, например, невирапин, делавирдин, эфавиренц, 8- и 9-СlTIBO (тивирапин), ловирид, ТМС 125, 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-дифенил]амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил (ТМС 278 или R278474), дапивирин (R147681 или ТМС 120), MKC-442, UC 781, UC 782, каправирин, QM96521, GW420867X, DPC961, DPC963, DPC082, DPC083 (или BMS-561390), каланолид A, SJ-3366, TSAO, 4"-дезаминированный TSAO, MV150, MV026048, PNU-14272; или предпочтительно одного или более NNRTIs, таких как, например, невирапин, делавирдин, эфавиренц, ТМС 125,ТМС 278, ТМС 120, каправирин, DPC083, каланолид А;(v) одного или более ингибиторов протеазы, таких как, например, ампренавир и фосампренавир,лопинавир, ритонавир (а также сочетания ритонавира и лопинвира, такие как Калетра), нельфинавир,саквинавир, индинавир, палинавир, BMS 186316, атазанавир, DPC681, DPC684, типранавир, AG1776,моценавир, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606,PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, ТМС-114, маслиновая кислота, U-140690; в частности одного или более ингибиторов протеазы, таких как, например, ампренавир и фосампренавир, лопинавир,ритонавир (а также сочетания ритонавира и лопинавира), нельфинавир, саквинавир, индинавир, атазанавир, типранавир, ТМС-114. Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение предоставляет сочетания, включающие по крайней мере одно соединение формулы (I) или соединения любой из подгрупп соединений формулы(I), указанных здесь, в частности подгрупп соединений формулы (I-а), или группы соединений (I-P),включая их N-оксиды, соли, стереоизомерные формы, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, и по крайней мере два различных других антиретровирусных агента. Одним воплощением являются сочетания, указанные в предыдущем абзаце, в которых указанными различными другими антиретровирусными агентами являются:(ii) ингибитор нуклеозид (NRTIs) и нуклеотид обратной транскриптазы (NtRTI);NRTIs, NtRTIs, NNRTIs, PIs и ингибиторы слияния в сочетаниях, упомянутых в предыдущем абзаце, могут быть выбраны из групп NRTIs, NtRTIs, NNRTIs, PIs и ингибиторов слияния (i), (ii), (iii), (iv) или (v), упомянутых выше в отношении воплощений, которыми являются сочетания, включающие ингредиенты (а) и (b). Особый интерес среди сочетаний, упомянутых выше, представляют сочетания, включающие соединение настоящего изобретения, имеющее формулу (I) или (I-а), или принадлежащее к группе соединений(1) ингибитор слияния, выбранный из энфувиртида (ENF), GSK-873140, PRO-542, SCH-417690,TNX-355, маравирока (UK-427857);(4) NtRTI, выбранного из тенофовира или диизопропилфумарата тенофовира;(5) PI, выбранного из ампренавира и фосампренавира, лопинавира, ритонавира (а также сочетаний ритонавира и лопинавира), нельфинавира, саквинавира, индинавира, атазанавира, типранавира, ТМС-114;(12) NRTI и ингибитора слияния, как в (1). Одним из типов воплощений данного изобретения являются те сочетания, описанные здесь, которые не содержат 3 ТС. Настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему: (а) соединение настоящего изобретения, в частности соединение формулы (I), определенной здесь, или соединение любой из подгрупп,определенных здесь, его N-оксиды, соли, стереоизомерные формы, пролекарства, сложные эфиры и ме- 20012330 таболиты, или любое соединение подгруппы, указанной здесь, и (b) еще одно антиретровирусное соединение, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в лечении ретровирусных инфекций, таких как ВИЧ инфекции, в частности в лечении заражений устойчивыми ко многим лекарствам ретровирусами. Любые из приведенных выше сочетаний могут обеспечивать синергистический эффект, с помощью чего могут предотвращаться, существенно снижаться или полностью устраняться вирусная зараженность и связанные с ней симптомы. Любые из упомянутых выше сочетаний или продуктов могут использоваться для предотвращения,борьбы или лечения ВИЧ инфекций и заболеваний, связанных с ВИЧ инфекцией, таких как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или родственный СПИД комплекс (ARC). Следовательно, согласно дополнительному аспекту предоставляются способы лечения млекопитающих, в частности людей,зараженных ВИЧ, или рискующих быть зараженными ВИЧ, причем указанный способ включает введение млекопитающим, или в частности указанным людям, сочетания или продукта, указанного здесь. Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в сочетании с иммуномодуляторами(например, бропиримином, антителом античеловеческого альфа-интерферона, IL-2, метионинэнкефалином, интерфероном альфа и нальтрексоном), с антибиотиками (например, пентамидинизотиоратом), цитокинами (например, Th2), модуляторами цитокинов, хемокинами или модуляторами хемокинов, хемокиновыми рецепторами (например, CCR5, CXCR4), модуляторами хемокиновых рецепторов или гормонами (например, гормоном роста) для облегчения, борьбы или устранения ВИЧ инфекции и ее симптомов. Такая комбинационная терапия различными готовыми формами препаратов может осуществляться введением одновременно, последовательно или независимо друг от друга. Альтернативно, такое сочетание может вводиться в виде одной готовой формы, с помощью чего активные ингредиенты высвобождаются из готовой формы одновременно или раздельно. Соединения настоящего изобретения могут также вводиться индивидууму в сочетании с модуляторами метаболизации после применения лекарства. Данные модуляторы включают соединения, которые мешают метаболизации по цитохромам, таким как цитохром Р 450. Известно, что из цитохрома Р 450 состоят несколько изоферментсв, одним из которых является цитохром Р 450 3 А 4. Ритонавир является примером модулятора метаболизации через цитохром Р 450. Такая комбинационная терапия различными готовыми формами препаратов может осуществляться введением одновременно, последовательно или независимо друг от друга. Альтернативно, такое сочетание может вводиться в виде одной готовой формы, с помощью чего активные ингредиенты высвобождаются из готовой формы одновременно или раздельно. Такой модулятор может вводиться в одном и том же, что и соединение настоящего изобретения,или в ином соотношении. Предпочтительно весовое соотношение такого модулятора и соединения настоящего изобретения (модулятор:соединение настоящего изобретения) составляет 1:1 или ниже, более предпочтительно соотношение составляет 1:3 или ниже, надлежащим образом соотношение составляет 1:10 или ниже, более подходяще соотношение составляет 1:30 или ниже. Для формы орального введения соединения настоящего изобретения смешиваются с подходящими добавками, такими как эксципиенты, стабилизаторы или инертные разбавители, и вводятся с помощью обычных методов в подходящие формы для введения, такие как таблетки, таблетки с покрытиями, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются аравийская камедь, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В данном случае приготовление препарата может осуществляться как в виде сухих, так и влажных гранул. Подходящими масляными эксципиентами или растворителями являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или жир из тресковой печени. Подходящими растворителями для водных или спиртовых растворов являются вода, этанол, растворы сахара или их смеси. В качестве дополнительных вспомогательных агентов для других форм введения полезны также полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли. Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, при желании с обычными веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества,вводятся в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения формулы (I) могут также лиофилизоваться, и полученные лиофилизаты используются, например, для приготовления инъекционных или инфузионных препаратов. Подходящими растворителями являются, например, вода, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, в дополнение к ним также сахарные растворы, такие как растворы глюкозы или маннита, или, альтернативно, смеси различных упомянутых растворителей. Подходящими фармацевтическими композициями для введения в виде аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I) или их физиологически переносимых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смесях таких растворителей. Если необходимо, композиция может также дополнительно содержать другие фармацевтически вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропелланты. Такая композиция обычно содержит активное соединение в концентрации приблизительно от 0,1 до 50 вес.%, в частности приблизительно от 0,3 до 3 вес.%. Для того, чтобы усилить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтиче- 21012330 ских композициях, может быть благоприятным применять -, - или -циклодекстрины или их производные. Улучшать растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях могут также сорастворители, такие как спирты. В препаратах водных композиций благодаря их повышенной водорастворимости явно более подходящими являются аддитивные соли обсуждаемых соединений. Подходящими циклодекстринами являются -, - или -циклодекстрины (CDs) или их простые эфиры и смешанные эфиры, в которых одна или более гидроксигрупп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены C1-6 алкилом, особенно метилом, этилом или изопропилом, например произвольно метилированный -циклодекстрин -CD; гидроксиС 1-6 алкил, особенно гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил; карбоксиС 1-6 алкил, особенно карбоксиметил или карбоксиэтил; С 1-6 алкилкарбонил, особенно ацетил; С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил или карбоксиС 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, особенно карбоксиметоксипропил или карбоксиэтоксипропил; C1-6 алкилкарбонилоксиС 1-6 алкил, особенно 2-ацетилоксипропил. Особенно достойными внимания в качестве комплексующих агентов и/или солюбилизаторов являются -CD, произвольно метилированный -CD, 2,6-диметилCD, 2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксипропилCD и (2-карбоксиметокси)пропилCD, и в частности 2-гидроксипропилСО (2-HPCD). Термин "смешанный простой эфир" обозначает производные циклодекстрина, в котором по крайней мере две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил. Интересный способ формулирования настоящих соединений в сочетании с циклодекстрином или его производным описан в ЕР-А-721331. Хотя готовые или выпускные формы, описанные там, представлены с противогрибковыми активными ингредиентами, они в равной степени представляют интерес для формулирования соединений настоящего изобретения. Готовые формы, описанные там, являются особенно подходящими для орального введения и включают противогрибковый агент в качестве активного ингредиента,достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, водную кислую среду в качестве жидкого носителя и спиртовой сорастворитель, который в огромной степени упрощает приготовление композиции. Указанные готовые формы могут также делаться более приятными на вкус добавлением фармацевтически приемлемых подсластителей и/или вкусовых или ароматизирующих агентов. Другие удобные способы усиления растворимости соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях описаны в WO 94/05263, WO 98/42318, ЕР-А-499299 и WO 97/44014, все включаемые в данное описание путем ссылки на них. Более конкретно, настоящие соединения могут формулироваться в виде фармацевтической композиции,включающей терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии, включающей:(а) соединение формулы (I) и (b) один или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров. Термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающую по крайней мере два компонента, в которой один компонент диспергирован более или менее равномерно по всей массе другого компонента или компонентов. Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной или гомогенной по всей массе или состоит из одной фазы, определенной по термодинамике, такую твердую дисперсию называют как "твердый раствор". Твердые растворы представляют предпочтительные физические системы, потому что компоненты в них обычно легко биодоступны организмам, которым они вводятся. Термин "твердая дисперсия" также включает дисперсии, которые являются менее гомогенными,чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными в своей массе или включают более чем одну фазу. Водорастворимым полимером в частицах удобным образом является полимер, который имеет кажущуюся вязкость 1-100 мПа, когда он растворен в 2% водном растворе при температуре раствора 20 С. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или НРМС. НРМС, имеющие степень метоксизамещения примерно от 0,8 до примерно 2,5 и гидроксипропильного молярного замещения примерно от 0,05 до примерно 3,0, обычно являются водорастворимыми. Степень метоксизамещения относится к среднему числу присутствующих метильных групп простого эфира на ангидроглюкозное звено целлюлозной молекулы. Гидроксипропильное молярное замещение относится к среднему числу молей пропиленоксида, которое прореагировало с каждым ангидроглюкозным звеном молекулы целлюлозы. Частицы, определенные здесь выше, могут быть получены с помощью сначала получения твердой дисперсии компонентов, а затем необязательно измельчения или размалывания этой дисперсии. Для получения твердых дисперсий существуют многочисленные приемы, включающие экструзию расплава,распылительную сушку и выпаривание раствора, причем предпочтительной является экструзия расплава. Кроме того, можно удобно формулировать настоящие соединения в форме наночастиц, которые имеют поверхностный модификатор, адсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее чем 1000 нм. Считается, что полезные модификаторы поверхности включают модификаторы, которые физически приклеиваются к поверхности антиретровирусного агента, но химически не связываются с антиретровирусным агентом. Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут выбираться из известных органи- 22012330 ческих и неорганических фармацевтических эксиципиентов или наполнителей. Такие эксципиенты включают разнообразные полимеры, олигомеры с низким молекулярным весом, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества. Еще один интересный способ формулирования настоящих соединений включает приготовление фармацевтической композиции, с помощью которой настоящие соединения включаются в гидрофильные полимеры, и применение данной смеси в виде пленочного покрытия на многочисленных мелких шариках, давая таким образом композицию с хорошей биодоступностью, которая может удобно производиться, и которая является подходящей для получения фармацевтических дозированных форм для орального введения. Указанные шарики или бусинки включают: (а) центральное, округлое или сферическое ядро, (b) покрывающую пленку из гидрофильного полимера и антиретровирусного агента и (с) герметично покрывающий полимерный слой. Материалы, подходящие для использования в качестве ядер в бусинках, являются многообразными при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют соответствующие размеры и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные. Способ введения может зависеть от состояния субъекта, сопутствующей лекарственной терапии и аналогичных факторов. Еще один аспект настоящего изобретения касается набора или контейнера, включающего соединение формулы (I) в количестве, эффективном для использования в качестве стандарта или реагента в испытаниях или анализах для определения способности потенциальных фармацевтических агентов ингибировать ВИЧ обратную транскриптазу, рост ВИЧ или и то, и другое. Данный аспект изобретения может найти применение в фарацевтических исследовательских программах. Соединения настоящего изобретения могут использоваться в фенотипических анализах мониторинга резистентности или сопротивляемости, таких как известные рекомбинантные анализы, в управлении в клинике развивающих сопротивляемость заболеваний, таких как ВИЧ. Особенно полезной системой мониторинга сопротивляемости является рекомбинантный анализ, известный как Антивирограм. Антивирограм является в высокой степени автоматизированным, высокопроизводительным рекомбинантным анализом второго поколения, с помощью которого можно измерять восприимчивость, особенно вирусную восприимчивость к соединениям настоящего изобретения (публикация Hertogs K. et al. Antimicrob.Agents Chemother, 1998; 42 (2): 269-276, включаемая путем ссылки на нее). Соединения настоящего изобретения могут включать химически реакционноспособные фрагменты,способные образовывать ковалентные связи с локализованными сайтами или участками, так, чтобы указанное соединение обладало увеличенными тканесохранением и периодами полураспада. Термин "химически реакционноспособная группа", используемый здесь, относится к химическим группам, способным образовывать ковалентную связь. Реакционноспособные группы должны быть обычно стабильными в водной окружающей среде и обычно представляют карбокси, фосфорильную или удобную ацильную группу, или в виде сложного эфира, или смешанного ангидрида, или имидата, или малеимидата, являясь, тем самым, способными образовывать ковалентную связь с функциональными группами, такими как аминогруппа, гидрокси или тиольная группа, в участке мишени, например, в компонентах крови, таких как альбумин. Соединения настоящего изобретения могут связываться с малеимидом или его производными, образуя конъюгаты. Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящее изобретение предоставляет способ лечения пациентов, которые инфицированы ВИЧ вирусом или рискуют стать инфицированными ВИЧ вирусом, включающий введение эффективного количества комбинации соединения формулы (I) или соединения из подгруппы соединений формулы (I), указанных здесь, и еще одного ВИЧ-ингибитора, которым может быть любой из ВИЧ-ингибиторов, упомянутых в данном описании. Доза настоящих соединений или их физиологически переносимой соли(солей), которую назначают для введения, зависит от конкретного случая и, как обычно, приспосабливается к условиям каждого отдельного случая для достижения оптимального эффекта. Так, она зависит, конечно, от частоты введения и от силы и продолжительности действия соединений, применяемых в каждом случае для терапии или профилактики, а также от характера и тяжести инфекции и симптомов, и от пола, возраста, веса, совместной лекарственной терапии, и отдельной восприимчивости к лечению или реагирования на терапию человека или животного, подвергаемого лечению, и от того, является ли терапия быстрым или острым лечением или профилактическим. Обычно суточная доза соединения формулы (I) в случае введения пациенту весом приблизительно 75 кг составляет 1 мг-3 г, предпочтительно 3 мг-1 г, более предпочтительно 5 мг-0,5 г. Доза может вводиться в виде разовой отдельной дозы или разделенной на несколько, например на 2, 3 или 4 отдельные дозы. Примеры Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) и их промежуточных продуктов, а также их фармакологические свойства. Их не следует понимать как ограничение ими объема настоящего изобретения. К смеси 3-ацетилиндола а (0,157 моль, 25,0 г) в ДМФ (200 мл) добавлялся карбонат калия (1,05 экв.,0,165 моль, 22,8 г) и метилйодид (1,1 экв., 0,173 моль, 24,5 г). Смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавлялась еще одна порция карбоната калия (2,1 экв., 0,330 моль,45,6 г) и метилйодида (2,2 экв., 0,346 моль, 49,0 г), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. Смесь концентрировалась при пониженном давлении до 1/5 первоначального объема. Остаток растворялся в дихлорметане и промывался водой. Органическая фаза сушиласьMgSO4 и концентрировалась в вакууме, давая промежуточное соединение b (24,8 г, выход=92%, чистота(LC)=90%). Сырой или неочищенный продукт использовался без дополнительной очистки на следующей стадии. К смеси промежуточного соединения b (0,312 моль, 54,0 г) в этаноле (150 мл) и воде (100 мл) добавлялась уксусная кислота, натриевая соль (2,4 экв., 0,748 моль, 61,0 г) и гидрохлорид гидроксиламина(3 экв., 0,935 моль, 65,0 г). Смесь перемешивалась и нагревалась при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч и впоследствии охлаждалась до комнатной температуры. Реакционная смесь выливалась в воду (750 мл). Осадок отделялся фильтрованием и промывался водой. Сырой осадок растворялся в ТГФ (200 мл) и толуоле (50 мл), и смесь выпаривалась, давая промежуточное соединение с(чистота (LC)=80%). Сырой продукт использовался таким, как он есть, в следующей реакции. Промежуточное соединение с (0,312 моль, 58,7 г) растворялось в уксусной кислоте (300 мл). Смесь нагревалась при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и впоследствии концентрировалась в вакууме. Остаток смешивался с толуолом (100 мл) и выпаривался до сухого остатка. Кристаллизация из этанола (400 мл) давала сырое промежуточное соединение d (31,0 г, чистота (LC)=90%). Перекристаллизация из этанола (300 мл) давала d (С. Paramicael, G. Quguiner, J. Bourguignon, G. DupasTetrahedron 2001, 57, 5385-5391) в виде коричневых кристаллов (29,4 г, выход=50%, чистота (LC)98%). К охлажденному (0 С) сухому ДМФ (40 мл) добавлялся по каплям охсихлорид фосфора (2,5 экв.,0,199 моль, 30,6 г), и реакционная смесь перемешивалась в течение 30 мин при 0 С. Затем добавлялся раствор соединения d (0,080 моль, 15,0 г) в ДМФ (160 мл), и реакционную смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода (2 л) и перемешивали в течение 30 мин. Коричневый осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Осадок сушился в течение 24 ч на открытом воздухе, давая промежуточное соединение е в виде коричневого порошка (6,10 г, выход=35%. чистота (LC)=95%). Смесь промежуточного продукта е (0,005 моль, 1,13 г), Pd/C-катализатора (10%, 0,50 г) и триэтиламина (6,8 экв., 0,036 моль, 3,60 г) в ТГФ (200 мл) гидрировалась при атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор удалялся фильтрованием. Фильтрат выпаривался, давая соединение f в виде коричневого порошка (0,88 г, выход=92%, чистота (LC)=95%). К смеси промежуточного соединения f (0,005 моль, 0,880 г) и этанола (5 мл) добавлялась 3-хлорпероксибензойная кислота (1,2 экв., 0,006 моль, 1,43 г 70% mCPBA). Реакционная смесь нагревалась при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавлялся пиридин (0,5 экв., 0,002 моль,0,190 г), и смесь нагревалась при температуре кипения с обратным холодильником в течение дополнительных 30 мин. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и выпаривалась в вакууме. Остаток смешивался с уксусным ангидридом (10 мл) и нагревался при температуре кипения с обратным- 24012330 холодильником в течение 4 ч и выпаривался. Остаток растворялся в 2 норм. гидроксиде калия (50 мл) и перемешивался в течение 1 ч при комнатной температуре. Величина рН реакционной смеси доводилась до рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты. Коричневый осадок отделялся фильтрованием. Осадок промывался насыщенным раствором бикарбоната натрия (210 мл), водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, давая промежуточное соединение g в виде коричневого порошка (0,680 г,выход=71%, чистота (LC)95%). Пример 2. Смесь промежуточного соединения g, полученного, как описано в примере 1, (0,5045 ммоль, 0,100 г),ацетата меди(II) (1,50 экв., 0,757 моль, 0,137 г), N-метилиндол-5-бороновой кислоты (2,00 экв., 1,01 ммоль,0,177 г), триэтиламина (2,00 экв., 1,01 ммоль, 0,102 г), пиридина (2,0 экв., 1,0 ммоль, 0,080 г) и 300 мг порошкообразных молекулярных сит (4 ) в дихлорметане (5 мл) перемешивалась на протяжении ночи при комнатной температуре в реакционной емкости, снабженной кальцийхлоридной трубкой. Реакционная смесь фильтровалась через декалит. Декалит промывался дихлорметаном (100 мл), и фильтрат промывался насыщенным раствором бикарбоната натрия (3100 мл) и водой (100 мл). Органическая фаза выпаривалась при пониженном давлении, и сырая темно-коричневая смесь очищалась с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, давая соединение 17 (0,092 г, выход=56%, чистота (LC)95%). Пример 3. К перемешиваемой суспензии соединения g (0,25 ммоль, 0,50 г) в 1,4-диоксане (1 мл) добавлялся бикарбонат калия (2 экв., 0,50 ммоль, 0,050 г), йодид меди(I) (0,05 экв., 0,01 ммоль, 0,002 г), N,N'-диметилэтан-1,2-диамин (0,1 экв., 0,025 ммоль, 0,002 г) и 5-бром-2-метоксипиридин (1,2 экв., 0,30 ммоль,0,057 г). Смесь нагревалась до кипения с обратным холодильником в закрытой емкости в течение 3 дней. Во время данного периода дважды к реакционной смеси добавлялись дополнительные порции йодида меди(I), бикарбоната калия и N,N'-диметилэтан-1,2-диамина. Смесь фильтровалась через прокладку из кремнезема с использованием смеси дихлорметан/метанол (9/1) и далее очищалась с помощью препаративной HPLC (ВЭЖХ или ЖХВД) с обращенной фазой, давая соединение 3 (0,006 г, выход=8%, чистота(2 экв., 159 ммоль, 26,3 г) смешивались в метаноле (200 мл), и к перемешиваемой суспензии добавлялась по каплям концентрированная соляная кислота (50 мл). Реакционная смесь нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждалась до комнатной температуры. Желтый осадок отделялся фильтрованием и промывался несколькими порциями метанола. Порошок, который состоит из солянокислотной соли промежуточного соединения h, смешивался с дихлорметаном (500 мл) и водой (200 мл),и к энергично перемешиваемой смеси добавлялся карбонат калия до полной нейтрализации (рН 7). Органический слой отделялся и выпаривался. Сырой продукт h (С. Paramicael, G. Queguiner, J. Bourguignon,G. Dupas Tetrahedron 2001, 51, 5385) использовался, как таковой, на следующей стадии. Смесь сырого соединения h и м-хлорпербензойной кислоты (1,1 экв., 88 ммоль, 21,7 г 70% mCPBA) нагревалась до кипения с обратным холодильником в хлороформе (200 мл) в течение 3 ч. После охлаждения получающийся в результате продукт кристаллизовался из реакционной смеси. Продукт отделялся фильтрованием. Неочищенный продукт i использовался, как таковой, на следующей стадии. Неочищенный продукт i смешивался с уксусным ангидридом (200 мл) и нагревался до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь выпаривалась досуха в вакууме, и остаточное масло смешивалось с 2 норм. гидроксидом натрия (10 экв., 800 ммоль, 400 мл 2 норм. NaOH) и нагревалось до 50 С в течение 1 ч. При охлаждении (ледяная ванна) раствор подкислялся медленным добавлением концентрированной соляной кислоты (100 мл), вызывая осаждение реакционного продукта j в виде желтого порошка. Порошок отделялся фильтрованием и промывался водой. Порошок смешивался с метанолом(300 мл) и нагревался до кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры продукт отделялся фильтрованием и сушился на протяжении ночи в открытом помещении, давая соединение j (12,56 г, выход=70% по отношению к соединению d, чистота (LC)97%). Смесь соединения j (0,4569 ммоль, 0,102 г), ацетата меди(II) (1,47 экв., 0,6717 ммоль, 0,122 г), 3-пиридинбороново-кислотного циклического эфира 1,3-пропандиола (2,0 экв., 0,9081 ммоль, 0,148 г), триэтиламина (2,0 экв., 0,8993 ммоль, 0,091 г) и пиридина (2,0 экв., 0,8976 ммоль, 0,071 г) в дихлорметане (5 мл) перемешивалась в течение 60 ч при комнатной температуре в реакционном сосуде, снабженном кальцийхлоридной трубкой. Реакционная смесь фильтровалась через декалит, и декалит промывался дихлорметаном (200 мл). Фильтрат промывался насыщенным раствором бикарбоната натрия (3100 мл) и водой(100 мл). Органическая фаза выпаривалась при пониженном давлении. Желто-коричневый остаток растворялся в ДМФ (0,5 мл). Данная смесь выливалась в воду (5 мл) и перемешивалась в течение получаса при комнатной температуре. После фильтрования осадок промывался изопропанолом и диизопропиловым эфиром, давая соединение 5 в виде желто-коричневого твердого продукта (0,020 г, выход=13%, чистота (LC)=89%). Пример 5. К смеси N-ацетил-3-гидроксииндола (k) (0,065 моль, 11,39 г) в толуоле (70 мл) добавлялся 5-амино 2-хлорпиридин (1,2 экв., 0,078 моль, 10,00 г) и щепотка п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревалась при 130 С в течение 10 ч с азеотропной отгонкой воды. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, пурпурный осадок отфильтровывался и промывался диизопропиловым эфиром, давая соединение I (18,12 г, выход=97%). Соединение I (0,063 моль, 18,12 г) смешивалось с метанолом (200 мл) и триэтиламином (1,50 экв.,0,095 моль, 9,63 г), и смесь нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждалась до комнатной температуры и выпаривалась при пониженном давлении до сухого порошка. Неочищенный продукт m (15,33 г, чистота (LC)80%) использовался, как таковой, на следующей стадии. К охлажденному льдом ДМФ (70 мл) добавлялся по каплям оксихлорид фосфора (3 экв., 0,189 моль,28,93 г) при сохранении внутренней температуры 10 С, и охлажденная смесь перемешивалась в течение 30 мин. Затем по каплям добавлялся раствор неочищенного соединения m (0,063 моль, 15,33 г) в ДМФ(130 мл) при поддержании температуры реакции 10 С во время добавления. Ледяная ванна удалялась, и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливалась в смесь лед-вода (1000 мл). Осадок отделялся фильтрованием и промывался водой. Соединение смешивалось с толуолом (200 мл) и выпаривалось при пониженном давлении, давая соединение n (4,28 г, выход=25%). К смеси соединения n (0,008 моль, 2,29 г) в изопропаноле (30 мл) добавлялся триэтиламин (1,5 экв.,0,013 моль, 1,28 г) и этилцианоацетат (0,010 моль, 1,14 г). Смесь нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждалась до комнатной температуры, фильтровалась, и остаток впоследствии промывался изопропанолом и диизопропиловым эфиром, давая соединение 26 (1,09 г, выход=40%, чистота (LC)98%) в виде коричневатого порошка. К смеси соединения 26 (3,40 ммоль, 1,09 г) в ДМФ (10 мл) добавлялся карбонат калия (1,25 экв.,4,25 ммоль, 0,59 г) и метилйодид (1,30 экв., 5,75 ммоль, 0,82 г), и смесь нагревалась при 50 С в течение 3 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и выпаривалась при пониженном давлении до сухого остатка. Остаток смешивался с дихлорметаном и промывался водой. Органическая фаза сушилась (MgSO4), фильтровалась и выпаривалась при пониженном давлении, давая соединение 7 (1,11 г, выход=98%, чистота (LC)95%). Пример 6.- 27012330 К смеси соединения 7 (1,0 ммоль, 0,34 г) в ТГФ (10 мл) добавлялись трет-бутоксид калия (1,55 экв.,1,55 ммоль, 0,17 г), и этантиол (1,60 экв., 1,60 ммоль, 0,99 г), и молекулярные сита. Смесь нагревалась при 70 С в течение 8 ч в запаянной емкости. К охлажденной реакционной смеси снова добавлялись третбутоксид калия (1,55 экв., 1,55 ммоль, 0,17 г) и этантиол (1,60 экв., 1,60 ммоль, 0,99 г), и смесь нагревалась при 70 С в запаянной трубке еще в течение 5 ч. Охлажденная реакционная смесь выпаривалась при пониженном давлении. Остаток смешивался с дихлорметаном и промывался водой. Органическая фаза сушилась (MgSO4), фильтровалась и выпаривалась при пониженном давлении, давая сухой остаток. Очистка с использованием колоночной хроматографии (силикагель, элюент: 1% метанол в дихлорметане) давала сырое соединение 12 (0,18 г, выход=48%, чистота (LC)=70%). К охлажденной смеси (0 С) соединения 12 (0,07 ммоль, 0,025 г) в дихлорметане (1 мл) добавлялась 3-хлорпероксибензойная кислота (2,50 экв., 0,17 ммоль, 0,043 г). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционная смесь разбавлялась дихлорметаном (5 мл) и промывалась насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическая фаза сушилась (MgSO4), фильтровалась и выпаривалась при пониженном давлении, давая сухой остаток. Очистка с использованием колоночной хроматографии (силикагель, элюент:этилацетат/гептан: 80/20) давала соединение 13 (4,2 мг, выход=15%,чистота (LC)=97%). Пример 7. К смеси соединения 7 (0,45 ммоль, 0,15 г) в ДМФ (2,0 мл) добавлялся цианид меди(I) (2,00 экв.,0,90 ммоль, 0,080 г). Смесь нагревалась в микроволновой печи (300 Вт) при 170 С в запаянной трубке в течение 45 мин. Реакционная смесь выпаривалась при пониженном давлении, давая сухой остаток. Остаток промывался последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Осадок выпаривался при пониженном давлении, давая сухой остаток. Очистка с использованием колоночной хроматографии (силикагель, элюент: 1% метанол в дихлорметане) давала соединение 14 в виде желтого порошка К смеси соединения 29 (0,30 ммоль, 0,100 г) в ДМФ (3,0 мл) добавлялся цианид меди(I) (3,00 экв.,0,90 ммоль, 0,080 г). Смесь нагревалась в микроволновой печи (200 Вт) при 170 С в запаянной трубке в течение 20 мин. Реакционная смесь выливалась в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывался, промывался водой и далее очищался с использованием препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, давая соединение 20 (4,3 мг, выход=2,5%, чистота (LC)=60%). Пример 9. К смеси 2-амино-5-бромпиридина о (11,6 ммоль, 2,0 г) в этаноле (50 мл) добавлялись 3-бром-1,1,1 трифторацетон (2,1 экв., 24,3 ммоль, 4,64 г) и карбонат калия (1,5 экв., 17,3 ммоль, 2,40 г). Смесь нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч и выпаривалась при пониженном давлении. Остаток распределялся между разбавленным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой сушился (MgSO4) и выпаривался при пониженном давлении. Остаток растирался с диизопропиловым эфиром (20 мл) и фильтровался. Фильтрат выпаривался при пониженном давлении, и остаток растирался с петролейным эфиром (20 мл). Твердые вещества отделялись фильтрованием, давая 6-бром-2-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин р (3,0 г, выход=98%). К охлажденному (-78 С) раствору 6-бром-2-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридина р (5,66 ммоль,1,50 г) и триметилбората (1,2 экв., 6,79 ммоль, 0,706 г) в диэтиловом эфире (7 мл) в атмосфере азота добавлялся по каплям бутиллитий (1,2 экв., 6,79 ммоль, 2,72 мл раствора 2,5 М BuLi в гексане) на протяжении периода 30 мин. Спустя 30 мин раствор подогревался до -20 С и по каплям добавлялась 2 норм. соляная кислота (7,5 мл). Смесь распределялась между водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл). Водный слой отделялся, и величина рН раствора доводилась до рН 7 добавлением бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагировался этилацетатом. Объединенные органические слои сушились (MgSO4) и выпаривались при пониженном давлении, давая 2-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-бороновую кислоту q (0,23 г, выход=11,4%, чистота (LC)=67%). К перемешиваемому раствору соединения j (0,45 ммоль, 100 мг) в дихлорметане (3,0 мл) добавлялись порошкообразные молекулярные сита (600 мг), ацетат меди (1,5 экв., 0,67 ммоль, 122 мг), 2-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-бороновая кислота q (2,0 экв., 0,90 ммоль, 206 мг), пиридин (2,0 экв.,0,90 ммоль, 71 мг) и триэтиламин (2,0 экв., 0,90 ммоль, 91 мг). Через CaCl2-трубку наверху колбы в реакционную смесь давали возможность диффундировать воздуху. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней и фильтровалась через декалит. Фильтр тщательно промывался смесью тетрагидрофуран/дихлорметан (9/1). Фильтрат промывался насыщенным раствором бикарбоната натрия(2100 мл) и водой (100 мл). Органический слой выпаривался при пониженном давлении, и остаток очи- 29012330 щался с использованием препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, давая соединение 21 (15 мг, выход=8%, чистота (LC)=60%). Пример 10. Оксихлорид фосфора (1,30 экв., 104 ммоль, 15,90 г) добавлялся по каплям к диметилацетамиду (30 мл),при этом температура реакции поддерживалась при 20 С. После перемешивания в течение получаса добавлялся раствор 5-метоксииндола А (80 ммоль, 11,80 г) в диметилацетамиде (30 мл), и реакционная смесь нагревалась при 90 С в течение 2 ч и впоследствии перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливалась в смесь лед-вода (500 мл). Водный слей подщелачивался 50% NaOH (30 мл) до тех пор, пока рН не становился равен 14, и фильтровался. Осадок промывался водой и перекристаллизовывался из метанола (200 мл), давая промежуточное соединение В (7,83 г, выход=52%, чистота(LC)95%). К смеси 3-ацетил-5-метоксииндола В (0,038 моль, 7,2 г) в сухом ДМФ (20 мл) добавлялся диазабицикло[2,2,2]октан (0,10 экв., 0,004 моль, 0,43 г) и диметилкарбонат (2,0 экв., 0,076 моль, 6,86 г). Реакционная смесь нагревалась при 100 С в течение 1 недели и выпаривалась при пониженном давлении. Остаток смешивался с водой (100 мл), и величина рН доводилась до 3 с помощью 1 норм. соляной кислоты. Водный раствор экстрагировался дихлорметаном (2300 мл), сушился (MgSO4) и выпаривался при пониженном давлении, давая промежуточное соединение С (7,64 г, выход=98%). К смеси промежуточного соединения С (38 ммоль, 7,64 г) в этаноле (70 мл) и воде (35 мл) добавлялся ацетат натрия (2,40 экв., 90 ммоль, 7,4 г) и гидрохлорид гидроксиламина (3,0 экв., 113 ммоль, 7,8 г). Реакционная смесь нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждалась до комнатной температуры, и наибольшая часть этанола выпаривалась при пониженном давлении. Оставшаяся водная суспензия смешивалась с насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 7. Осадок отфильтровывался и промывался водой. Твердое вещество бралось в толуол и выпаривалось при пониженном давлении, давая 7,7 г смеси промежуточного соединения D (91%) и промежуточного соединения Е(8,5%). Затем смесь растворялась в уксусной кислоте (30 мл) и нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат:дихлорметан 2:8), давая промежуточное соединение Е (3,7 5 г, выход=4 9%). К смеси промежуточного соединения Е (19,2 ммоль, 4,20 г) и натриевой соли 2-гидроксиметилен- 30