3-[4-гетероциклил-1,2,3-триазол-1-ил]-n-арилбензамиды в качестве ингибиторов продуцирования цитокинов, предназначенные для лечения хронических воспалительных заболеваний

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

в которой Ar1 выбран из представленных ниже вариантов (i), (ii) и (iii):

(i) карбоцикл, замещенный R1, R2 и Rx,

Рисунок 2

где один из Е и F обозначает азот, а другой обозначает углерод,

R1 связан с Е или F ковалентной связью, и если атом азота образует фрагмент N-R1, то между Е и F не имеется двойной связи;

Рисунок 3

где с обозначает бензольное кольцо, сконденсированное с кольцом d, которое представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксогруппой (=O) и одной или двумя группами R, независимо обозначающими Н или С13алкил;

R1 выбран из группы, включающей водород, NO2, -N(Rc)2, J-C(O)-N(Rc)-, J-S(O)m-N(Rc)-, С16алкилS(О)m-, или R1 выбран из группы, включающей С16алкил, С37циклоалкил, C15алкоксигруппу или С37циклоалкоксигруппу, С15алкилтиольную группу или С37циклоалкилтиогруппу, С15ацил, С15алкоксикарбонил, С15ацилоксигруппу, С15ациламиногруппу, С25алкенил, С25алкинил, гетероциклил, гетероциклил С16алкил, гетероарил, гетероарил С16алкил и нитрильную группу; каждая из указанных выше групп, где это возможно, необязательно полностью или частично галогенирована или необязательно дополнительно содержит в качестве заместителей алкилсульфониламиногруппу, аминокарбоксил, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу или нитрильную группу;

R2 выбран из группы, включающей водород, галоген, нитрильную группу, С15алкилS(О)m-, арилS(О)m, J-O-C(O)-О-, N(Rc)2-C(O)-(CH2)n-, С16ацетил, ароил, С16алкоксикарбонил, С16алкил, С37циклоалкил, С16алкоксигруппу, С35циклоалкоксигруппу, С15алкилС15алкоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксиС15алкил и аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С15алкилом, арилом или арилС15алкилом; каждая из указанных выше групп, где это возможно, необязательно полностью или частично галогенирована или необязательно дополнительно содержит в качестве заместителей С13алкил, алкилсульфониламиногруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу или нитрильную группу;

каждый Rx выбран из группы, включающей С16алкил и С37циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен С13алкилом и необязательно частично или полностью галогенирован, С14ацил, ароил, С14алкоксигруппу, С15алкилS(О)m-, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован, галоген, С16алкоксикарбонил, карбоциклилсульфонил; каждый Rc независимо обозначает водород или С15алкил;

D, А и В в Рисунок 4 формулы (I), каждый независимо, выбран из группы, включающей N и СН, где атом водорода необязательно заменен на R6;

Het обозначает гетероциклическое или гетероарильное кольцо, в котором Het необязательно замещен 1-3 группами R5;

m равно 0, 1 или 2;

J выбран из группы, включающей С110алкил и С37циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен группой Rb;

R3, R4, R6, R7 и R8, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, галоген, С15алкил, С15алкоксигруппу, С15алкилС15алкоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксиС15алкил и аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С15алкилом, арилом или арилС15залкилом;

R5 обозначает Ra, -O-Ra, -S(O)m-Ra, -N(Ra)2, -C(O)-Ra, -NH(CR7R8)n-Ra, N(Ra)2-(CH2)1-2-, -(CR7R8)n-Ra, -O(CR7R8)n-Ra, -C(O)-O(CR7R8)n-Ra, -C(O)(CR7R8)n-Ra -C(O)C(O)Ra, -C(O)C(O)ORa, -C(O)NHRa или -C(O)NH(CR7R8)n-, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей С13алкил, галоген или гидроксигруппу,

где n равно 1-5;

или R5 обозначает арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей Ra;

Ra и Rb, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С16алкил, гидроксиС15алкил, С25алкенил, С25алкинил, карбоциклил, карбоциклилС02алкил, арил, гетероциклил, гетероарил, С15алкоксигруппу, С15алкилтиогруппу, аминогруппу, С15алкиламиногруппу, С15диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС15алкиламиногруппу, диариламиногруппу, С15ацил, С15алкоксикарбонил, С15ацилоксигруппу, С15ациламиногруппу, каждая из указанных выше групп необязательно полностью или частично галогенирована, или Ra и Rb выбраны из группы, включающей С15алкилсульфониламиногруппу, гидроксигруппу, оксогруппу, галоген, -CF3, -CH2-CF3, нитрогруппу и нитрильную группу, где каждый карбоциклил, гетероциклил или гетероарил в Ra и Rb необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С13алкил, галоген или гидроксигруппу; и

X обозначает О или S,

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором

Рисунок 5 формулы (I) выбран из группы, включающей

Рисунок 6

Het обозначает

Рисунок 7

J выбран из группы, включающей С110алкил, арил и С37циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен группой Rb;

R2 независимо выбран из группы, включающей водород, J-O-C(O)-O-, С16алкоксигруппу, С16алкил, С16ацетил, ароил, галоген, метоксикарбонил, фенилсульфонил, С15алкилS(О)m- и С37циклоалкил, необязательно замещенный С13алкилом, каждый R2, где это возможно, необязательно может быть частично или полностью галогенирован;

R1 выбран из группы, включающей Н, С16алкил, С15алкилS(О)m-, J-S(O)m-N(Rc)-, С15алкоксигруппу, С15алкилтиольную группу, NH2-C(O)-(CH2)n-, (Rc)2N С16алкил, С15ацилNН-, -NH2, -NO2, гетероарил, выбранный из группы, включающей пиразол, триазол, имидазол и тетразол, и нитрильную группу;

кольцо d является 5-6-членным гетероциклическим кольцом, таким что кольца c и d сконденсированы с образованием следующих фрагментов:

Рисунок 8

где все R независимо обозначают Н или С13алкил;

R3 и R4, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С13алкоксигруппу, С13алкил и галоген;

n равно 1-4;

Ra и Rb, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С16алкил, С25алкенил, С25алкинил, С38циклоалкилС02алкил, арил, С15алкоксигруппу, С15алкилтиогруппу, аминогруппу, С15алкиламиногруппу, С15диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, С15ацил, С15алкоксикарбонил, С15ацилоксигруппу, С15ациламиногруппу, арилС15алкиламиногруппу, С15алкилсульфониламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -CF3, -CH2-CF3, нитрогруппу, нитрильную группу, или

Ra и Rb выбраны из группы, включающей гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, диоксаланил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланон, 1,3-диоксанон, 1,4-диоксанил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, азиридинил, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксид и тетраметиленсульфон и гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, фуранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиранил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, хинолинил, хиназолинил, нафтиридинил, индазолил, триазолил, пиразоло[3,4-b]пиримидинил, пуринил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, туберцидинил, оксазо[4,5-b]пиридинил и имидазо[4,5-b]пиридинил; где каждый арил, гетероциклил или гетероарил в Ra и Rb необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, C13алкил, галоген или гидроксигруппу; и X обозначает О.

3. Соединение по п.2, в котором

Ar1 выбран из вариантов (i) и (ii);

R5 обозначает:

a) Ra, -O-Ra, -S(O)m-Ra, -N(Ra)2, N(Ra)2-(CH2)1-2-, -NH(CR7R8)n-Ra, -(CR7R8)n-Ra или -O(CR7R8)n-Ra;

или R5 обозначает:

b) -C(O)-Ra, -C(O)-O(CR7R8)n-Ra, -C(O)(CR7R8)n-Ra, -C(O)NHRa, -C(O)NH(CR7R8)n-, -C(O)C(O)Ra или -C(O)C(O)ORa;

каждый из указанных выше R5 необязательно содержит в качестве заместителей C13алкил, галоген или гидроксигруппу,

и где n равно 1-3.

4. Соединение по п.3, в котором

Ar1 обозначает

Рисунок 9

или Ar1 обозначает циклобутил, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или инденил, каждый из которых замещен одной группой R1, одной группой Rx и одной группой R2;

R1 обозначает нитрильную группу, NO2, NH2, С13ацилNН-, J-S(O)m-N(Rc)-, где J обозначает С110алкил, или R1 обозначает

Рисунок 10

R2 независимо выбран из группы, включающей С16алкил, С16алкилS(О)m-, С13алкоксигруппу и С36циклоалкил, необязательно замещенный С13алкилом, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован;

R3 и R4, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С13алкил, фтор и хлор;

R6 выбран из группы, включающей водород и аминогруппу;

n равно 1-2;

Ra и Rb, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С16алкил, С37циклоалкилС02алкил, арил, С15алкоксигруппу, аминогруппу, С15алкиламиногруппу, С15диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС15алкиламиногруппу, С13ацил, С15алкоксикарбонил, С15ацилоксигруппу, С15ациламиногруппу, С15сульфониламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -CF3, -CH2-CF3, нитрогруппу, нитрильную группу; или

Ra выбран из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, азиридинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; где каждый арил, гетероциклил или гетероарил в Ra и Rb, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С13алкил, галоген или гидроксигруппу.

5. Соединение по п.4, в котором

Ar1 обозначает

Рисунок 11

R1 обозначает J-S(O)2-NH-, где J обозначает С15алкил, или R1 обозначает нитрильную группу, NO2, NH2 или С13ацилNH-;

где Rx=R2, каждый независимо, выбран из группы, включающей С15алкил, С15алкилS(О)m-, С14алкоксигруппу и С35циклоалкил, необязательно замещенный С12алкилом, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован;

R8 обозначает водород, метил, этил, СН2ОН или СН2ОСН3.

6. Соединение по п.5, в котором

Ra выбран из группы, включающей водород, С16алкил, С36циклоалкилС02алкил, фенил, С15алкоксигруппу, аминогруппу, С15алкиламиногруппу, С15диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС15алкиламиногруппу, С13ацшы, С15алкоксикарбонил, С15ацилоксигруппу, С15ациламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -CF3, -CH2-CF3;

или Ra выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперидинонил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, где каждый фенил, гетероциклил или гетероарил, к которому присоединен R, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С13алкил, галоген или гидроксигруппу.

7. Соединение по п.6, в котором Ra выбран из группы, включающей водород, С16алкил, С16циклоалкил, фенил, С15алкоксигруппу, С15алкоксикарбонил, аминогруппу, С15алкиламиногруппу, С15диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арил С15алкиламиногруппу, С15ацилоксигруппу, С15ациламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -CF3, -CH2-CF3; или Ra выбран из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил и пиридинил, где каждый фенил, гетероциклил или гетероарил, к которому присоединен Ra, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С13алкил, галоген или гидроксигруппу.

8. Соединение по п.7, в котором

Рисунок 12

формулы (I) выбран из группы, включающей

Рисунок 13

Het обозначает

Рисунок 14

Ar1 обозначает

Рисунок 15

R5 обозначает С15алкил, С36циклоалкил, N(Ra)2(CH2)1-2-, галоген, С13алкоксигруппу, гидроксигруппу, -N(Ra)2, -CF3, -CH2-CF3, арил, -S(O)m-Ra,-NH(CR7R8)n-Ra или -(CR7R8)n-N(Ra)2, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей С13алкил, галоген или гидроксигруппу, или R5 обозначает -C(O)Ra, -C(O)C(O)Ra, -C(O)NHRa; Ra выбран из группы, включающей водород, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридинил, С15моно- или диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, С36циклоалкил, С15алкил и С13алкоксигруппу, где каждый фенил или гетероциклил, к которому присоединен Ra, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, C13алкил, галоген или гидроксигруппу.

9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором, когда

Рисунок 16

обозначает

Рисунок 17

то

i) Het обозначает

Рисунок 18

или

ii) Het обозначает

Рисунок 19

или

iii) Het обозначает

Рисунок 20

или

iv) Het обозначает

Рисунок 21

или

v) Het обозначает

Рисунок 22

или

vi) Het обозначает

Рисунок 23

или

vii) Het обозначает

Рисунок 24

10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

бензиловый эфир [2-(4-{1-[5-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}-2-фенил-2H-пиразол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты;

3-[4-(1-бензил-2-этил-1H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(1-трет-бутил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)-фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(2-ацетил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(2-бензолсульфонил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(2-бензоил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(2-бензоил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(2-бензил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(2-бензилоксиметил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(2-циклобутил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[5-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-3-метансульфониламино-2-метоксифенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(2-изопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(3-бензил-2-этил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(3-трет-бутил-2-циклопропил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(3-трет-бутил-2-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(3-трет-бутил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(3-трет-бутил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-N-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-имидазол-1-ил]-N-(3-метансульфониламино-2-метокси-5-трифторметилфенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-имидазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)-фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(6-аминопиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-{4-[1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-(5-трет-бутил-3-метан сульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-{4-[2-(1-бензилоксициклопропил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-(5-трет-бутил-3-метан сульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-{4-[2-(2-бензилокси-1,1-диметилэтил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-{4-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-{4-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-{4-[5-(2-аминоэтил)-1-фенил-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

трет-бутиловый эфир 4-(4-{1-[5-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}-2-циклопропил-2H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

N-(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метилпиридин-3-ил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метилпиридин-3-ил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-{[(2-диметиламиноэтил)метиламино]метил}-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-(4-фуран-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3,4-диметил-5-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-этил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-трет-бутил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-пиридин-2-ил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-пиперидин-4-ил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,2-диэтил-1H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диизопропил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-этил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-изопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-1-метил-1H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-изопропил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-диметиламино-1-метил-1H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфонил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфинил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутилсульфанил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-гидроксиметил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-формил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклобутил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-диметиламино-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-диэтил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-5-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-циклопропил-2-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-изопропил-2-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-циклопропил-2-изопропил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-трет-бутил-2-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-этил-2-фенил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-пиридин-2-ил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-циклопропил-1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-изопропил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-циклопропил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5,5-диметил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-циклопропиламинопиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(7,7-диметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-фторфенил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-циклопропил-3-(2,2,2-трифторэтил)-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксициклопропил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксиэтил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(циклопропилгидроксиметил)-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[5-(2-диметиламиноэтил)-1-фенил-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(2-диметиламиноэтил)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(2-диметиламиноэтиламино) пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-фтор-4-метил-5-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-хлор-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-фтор-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2-метилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-метиламинопиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-тиазол-5-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиримидин-5-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-фенилсульфанил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-имидазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[2-метил-3-(2,2,2-трифторэтил)-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-пиридин-2-ил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[6-(2-метиламиноэтил) пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[6-(2-морфолин-4-илэтил)-пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)-пиразол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиридин-4-ил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-пиперидин-4-ил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-4-ил-[1,2,3]триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-2-ил-[1,2,3]триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-фенил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-(2-морфолин-4-илэтил)-1-фенил-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(1-фенил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(1-метил-2-пиперазин-1-ил-1H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиперазин-1-ил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил-5-циклогексан)]-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-морфолин-4-ил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил-5-(2'-метилциклопропан))]-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-метилсульфанил-3N-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метил-1-фенилэтил)-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(2-метилпропан-2-сульфонил)-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-3-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-[4-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метил-1-фенилэтил)-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид и

N-[5-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-3-метансульфониламино-2-метоксифенил]-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3H-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид,

или его фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей

3-[4-(6-аминопиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метилпиридин-3-ил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-{[(2-диметиламиноэтил)метиламино]метил}-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3,4-диметил-5-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-циклопропиламинопиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(2-диметиламиноэтиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(2-диметиламиноэтил)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-фтор-4-метил-5-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-хлор-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-фтор-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2-метилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-метиламинопиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиримидин-5-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[6-(2-метиламиноэтил) пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[6-(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид и

N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-3-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид.

12. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей

3-[4-(2-бензоил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(2-бензоил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[5-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-3-метансульфониламино-2-метоксифенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(2-изопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(3-бензил-2-этил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(3-этил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(3-трет-бутил-2-циклопропил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(3-трет-бутил-2-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(3-трет-бутил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(3-трет-бутил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-{4-[2-(2-бензилокси-1,1-диметилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-{4-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диизопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-изопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-изопропил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфонил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфинил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-диэтил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-изопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-циклопропил-2-изопропил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-трет-бутил-2-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-этил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(7,7-диметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-циклопропил-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-фенилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[2-метил-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиридин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиперазин-1-ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил-5-циклогексан)]-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-морфолин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил-5-(2'-метилциклопропан))]-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метил-1-фенилэтил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутилсульфанил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(2-метилпропан-2-сульфонил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

3-{4-[2-(1-бензилоксициклопропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксициклопропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

3-[4-(2-бензил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)-фенил]-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метил-1-фенилэтил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-гидроксиметил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксиэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5,5-диметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-[5-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-3-метансульфониламино-2-метоксифенил]-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(циклопропилгидроксиметил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

3-[4-(2-ацетил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-формил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид и

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-5-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид.

13. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей

бензиловый эфир [2-(4-{1-[5-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты;

3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-{4-[1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-{4-[5-(2-аминоэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

трет-бутиловый эфир 4-(4-{1-[5-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}-2-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-циклопропил-1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[5-(2-диметиламиноэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-пиразол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-(2-морфолин-4-илэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид и

N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-[4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид.

14. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-тиазол-5-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид и N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид.

15. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей

3-[4-(2-бензил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(3-этил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(3-трет-бутил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(3-трет-бутил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диизопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-изопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-изопропил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфонил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфинил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутилсульфанил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-гидроксиметил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-диэтил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-изопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-этил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(7,7-диметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксициклопропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксиэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(циклопропилгидроксиметил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-фенилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[2-метил-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиридин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиридин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(1-метил-2-пиридин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил-5-(2'-метилциклопропан))]-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-морфолин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил-5-циклогексан)]-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(2-метилпропан-2-сульфонил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид и

N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид.

16. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей

3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[5-(2-диметиламиноэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-имидазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-(2-морфолин-4-илэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид и

N-[3-N-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-[4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид.

17. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей

3-[4-(2-бензолсульфонил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-N-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-трифторметилфенил)-4-метилбензамид;

3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-N-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метилпиридин-3-ил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид и

N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид.

18. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п.1 и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или вспомогательных веществ.

19. Способ лечения онкологического заболевания, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.

20. Способ лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, включающей остеоартрит, атеросклероз, контактный дерматит, резорбцию кости, реперфузионное поражение, астму, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, реакцию "трансплантант против хозяина", системную красную волчанку, инсулинзависимый сахарный диабет, ревматоидный артрит, токсический шок, болезнь Альцгеймера, диабет, воспалительные болезни кишечника, острую и хроническую боль, удар, инфаркт миокарда, самопроизвольный или проявившийся после тромболитической терапии, термический ожог, респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), поражение множества органов после травмы, острый гломерулонефрит, дерматозы с острыми воспалительными компонентами, острый гнойный менингит, синдромы, связанные с гемодиализом, лейкофорезом, синдромы, связанные с переливанием гранулоцитов, некротизирующий энтероколит, рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, травматический артрит, сепсис, хроническое обструктивное заболевание легких и застойную сердечную недостаточность, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.

 

Текст

Смотреть все

011634 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют продуцирование цитокинов,участвующих в воспалительных процессах, и поэтому они применимы для лечения заболеваний и патологических состояний, при которых происходит воспаление, таких как хроническое воспалительное заболевание. Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений и к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. Уровень техники Фактор некроза опухолей (TNF) и интерлейкин-1 (IL-1) являются важными биологическими веществами, для которых используется групповое название "провоспалительные цитокины", которые играют роль в опосредуемых цитокином заболеваниях. Наряду с некоторыми другими родственными молекулами они опосредуют воспалительную реакцию, связанную с иммунным распознаванием инфекционных агентов. Воспалительная реакция играет важную роль в уменьшении количества и уничтожении патогенных инфекций. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов также связывают с рядом аутоиммунных заболеваний, таких как токсический шок, ревматоидный артрит, остеоартрит, диабет и воспалительная болезнь кишечника (Dinarello, С.A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). При этих заболеваниях хроническое усиление воспаления осложняет или вызывает множество наблюдающихся патофизиологических явлений. Например, через ревматоидную синовиальную ткань проникают клетки воспалительного инфильтрата, что приводит к разрушению хряща и кости (Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38). Исследования свидетельствуют о том, что воспалительные изменения, опосредуемые цитокинами, могут участвовать в патогенезе клеток эндотелия, включая рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) (Tashiro, H., et al., 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13). Важной и общепринятой терапевтической задачей возможного медикаментозного вмешательства при этих заболеваниях является уменьшение количества провоспалительных цитокинов, таких как TNF (для их выделяемой бесклеточной формы также используют обозначение TNF) и IL-1. В настоящее время проходят клинические исследования ряда антицитокиновых средств. Для ряда аутоиммунных заболеваний показана эффективность применения моноклональных антител против TNF (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNF Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 245, 1997). К ним относятся лечение ревматоидного артрита, болезни Крона и язвенного колита (Rankin,E.C.C., et al. 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 и Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524). Предполагается, что моноклональные тела воздействуют путем связывания и с растворенными TNF, и со связанными с мембраной TNF. С помощью генной инженерии получен растворимый рецептор TNF, который взаимодействует сTNF. Этот подход сходен с описанным выше для моноклональных антител против TNF; оба агента связываются с растворенным TNF и тем самым уменьшают его концентрацию. Для одного варианта этой конструкции, названной Enbrel (Immunex, Seattle, WA), показана эффективность в фазе III клинического исследования по лечению ревматоидного артрита (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Для другого варианта рецептора TNF, Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ), показана эффективность при различных исследованиях на животных аллергического воспаления легких и острого поражения легких. Ro 45-2081 является рекомбинантной химерной молекулой, построенной из обладающего молекулярной массой, равной 55 кДа, рецептора TNF человека, слитого с шарнирным участком тяжелой цепи гена IgGl и экспрессированного в эукариотных клетках (Renzetti, et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S143). В качестве иммунологической эффекторной молекулы IL-1 участвует в целом ряде патологических процессов. Антагонист рецептора IL-1 (IL-1ra) изучен при клинических исследованиях на людях. Показана его эффективность для лечения ревматоидного артрита (Antril, Amgen). В фазе III клинического исследования на людях IL-1ra снижал смертность пациентов, страдающих септическим шоком (Dinarello,1995, Nutrution 11, 492). Остеоартрит является медленно прогрессирующим заболеванием, характеризующимся разрушением суставного хряща. IL-1 обнаружен в синовиальной жидкости и хрящевой основе пораженных остеоартритом суставов. С помощью различных экспериментальных моделей артрита показано, что антагонисты IL-1 уменьшают разрушение компонентов хрящевой основы (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). Оксид азота (NO) является медиатором сердечно-сосудистого гомеостаза, ней-1 011634 ротрансмиссии и иммунной функции; недавно показано, что он оказывает значительное влияние на модуляцию ремоделирования костей. Цитокины, такие как IL-1 и TNF, являются активными стимуляторами продуцирования NO. NO является важной регуляторной молекулой для костей и влияет на дифференциацию остеобластов и остеокластов (Evans, et ah, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Стимулирование разрушения бета-клеток, приводящее к инсулинзависимому сахарному диабету, обнаруживает зависимость от IL-1. Некоторые из этих повреждений могут опосредоваться другими эффекторами, такими как простагландины и тромбоксаны. IL-1 может влиять на этот процесс путем регулирования уровней и циклооксигеназы II и экспрессии индуцируемой синтетазы оксида азота (McDaniel et ah, 1996, Proc Soc ExpBiol Med. 211, 24). Предполагается, что ингибиторы продуцирования цитокина блокируют экспрессию индуцируемой циклооксигеназы (СОХ-2). Показано, что цитокины усиливают экспрессию СОХ-2, и предполагается,что воспаление обусловлено изоформой циклооксигеназы (M.K. O'Banion et ah, Proc. Natl. Acad.IL-1, снижают эффективность по отношению к этим нарушениям, которые в настоящее время лечат ингибиторами СОХ, такими как обычные нестероидные противовоспалительные средства. Эти нарушения включают хроническую боль, а также симптомы воспаления и сердечно-сосудистые заболевания. Обнаружено, что при активной воспалительной болезни кишечника (ВБК) повышаются концентрации различных цитокинов. У пациентов, страдающих ВБК, наблюдается дисбаланс IL-1 и IL-1ra в слизистой оболочке кишечника. Недостаточное продуцирование эндогенного IL-1ra может способствовать патогенезу ВБК (Cominelli, et ah, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). Болезнь Альцгеймера характеризуется наличием отложений бета-амилоидного белка, перепутанностью нейрофибрилл и холинергической дисфункцией в гиппокампальной области. Структурное и метаболическое поражение, обнаруживаемое при болезни Альцгеймера, возможно, обусловлено замедленным повышением концентрации IL-1(Holden, et al., 1995, Med Hypotheses, 45, 559). Выявлена роль IL-1 в патогенезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Для IL-1ra обнаруживается четкая взаимосвязь с острыми воспалительными проявлениями, а также с различными стадиями заболевания при патофизиологии инфекции ВИЧ (Kreuzer, et al.,1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). IL-1 и TNF участвуют в заболевании периодонта. Деструктивный процесс, связанный с заболеванием периодонта, может быть обусловлен нарушением регуляции и IL-1, иTNF (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266). Провоспалительные цитокины, такие как TNF и IL-1 , также являются важными медиаторами септического шока и сопутствующих сердечно-легочной дисфункции острого респираторного дистресссиндрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности. При обследовании пациентов, поступивших в больницу с сепсисом, обнаружена корреляция между уровнями TNF и IL-6 и септическими осложнениями(Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26). TNF также участвует в кахексии и дегенерации мышц,связанной с инфекцией ВИЧ (Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289). Ожирение связывается с повышением частоты инфекций, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Для каждого из указанных выше патологических состояний отмечены аномалии экспрессии TNF (Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57). Предположено, что повышенные уровни TNF проявляются при других связанных с питанием нарушениях, таких как нервная анорексия и булимия. Проведены патофизиологические параллели между нервной анорексией и кахексией при раке (Holden, et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423). С помощью экспериментальных моделей показано, что ингибитор продуцирования TNF, HU-211 улучшает результат при закрытой черепно-мозговой травме (Shohami, et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169). Известно, что атеросклероз обладает воспалительным компонентом, и предположено, что цитокины, такие как IL-1 иTNF, активируют это заболевание. При исследовании на животных показано, что антагонист рецептораIL-1 подавляет образование жировых прожилок (Elhage et ah, 1998, Circulation, 97, 242). Уровни TNF повышены в дыхательных путях пациентов, страдающих хроническим обструктивным заболеванием легких, и он может участвовать в патогенезе этого заболевания (M.A. Higham et al.,2000, Eur. Respiratory J., 15, 281). Содержащийся в кровотоке TNF также может способствовать снижению веса, связанному с этим заболеванием (N. Takabatake et al., 2000, Amer. J. Resp.Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179). Также обнаружено, что повышенные уровни TNF связаны с застойной сердечной недостаточностью, и обнаружена корреляция уровней с тяжестью этого заболевания (A.M. Feldman et al.,2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537). Кроме того, TNF участвует в реперфузионном поражении легких (Borjesson et al., 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12), почек (Lemay et al., 2000, Transplantation, 69,959) и нервной системы (Mitsui et al., 1999, Brain Res., 844, 192).TNF также является активным остеокластогенным агентом и участвует в резорбции кости и заболеваниях, включающих резорбцию кости (Abu-Amer et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307). Он также в большом количестве обнаружен в хондроцитах пациентов, страдающих травматическим артритом (Melchiorri et al., 2000, Arthritis u Rheumatism, 41, 2165). Также показано, что TNF играет ключевую роль в развитии гломерулонефрита (Le Hir et al., 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625). Аномальная экспрессия индуцируемой синтетазы оксида азота (ИСОА) была связана с гипертензией у крыс, страдающих спонтанной гипертензией (Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643). IL-1 играет-2 011634 роль в экспрессии ИСОА и поэтому также может играть роль в патогенезе гипертензии (Singh et al., 1996,Amer. J. Hypertension, 9, 867). Также показано, что IL-1 вызывает у крыс увеит, который можно подавить блокаторами IL-1 (Xuanet al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Показано, что цитокины, включая IL-1, TNF и GM-CSF,стимулируют пролиферацию бластных клеток при остром миелогенном лейкозе (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65). Показано, что IL-1 играет важную роль в развитии раздражительного и аллергического контактного дерматита. Эпикутикулярную сенсибилизацию можно предупредить путем введения моноклональных антител против IL-1 до эпикутикулярного воздействия аллергена (Muller, et al., 1996, Am JContact Dermat. 7, 177). Данные, полученные для лишенных IL-1 мышей, указывают на критически важное участие этого цитокина в лихорадке (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Многие цитокины, включая TNF, IL-1, IL-6 и IL-8, вызывают острофазовую реакцию, которая проявляется при лихорадке, недомогании, миалгии, головной боли, клеточном гиперметаболизме и множестве эндокринных и ферментных реакций (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). Продуцирование этих воспалительных цитокинов происходит вскоре после травмы или проникновения в организм патогенных микроорганизмов. Установлена взаимосвязь между другими провоспалительными цитокинами и различными патологическими состояниями. IL-8 коррелирует с потоком нейтрофилов на участки воспаления или травмирования. Блокирующие IL-8 антитела показали, что IL-8 играет роль при вызванном нейтрофилами поражении ткани в случае острого воспаления (Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482). Поэтому ингибирование продуцирования IL-8 может использоваться при лечении заболеваний, опосредуемых преимущественно нейтрофилами, таких как удар и инфаркт миокарда, самопроизвольный или проявившийся после тромболитической терапии, термический ожог, респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), поражение множества органов после травмы, острый гломерулонефрит, дерматозы с острыми воспалительными компонентами, острый гнойный менингит или другие нарушения центральной нервной системы, гемодиализ, лейкофорез, синдромы, связанные с переливанием гранулоцитов, и некротизирующий энтероколит. Риновирусы вызывают продуцирование провоспалительных цитокинов, преимущественно IL-8, что приводит к симптоматическим заболеваниям, таким как острый ринит (Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17). Другие заболевания, на которые влияет IL-8, включают ишемию и реперфузию миокарда, воспалительную болезнь кишечника и многие другие. Провоспалительный цитокин IL-6 участвует в острофазовой реакции. IL-6 является фактором роста при множестве онкологических заболеваний, включая множественную миелому и родственные дискразии плазматических клеток (Treon, et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). Также показано, что он является важным медиатором воспаления в центральной нервной системе. Повышенные уровни IL-6 обнаруживаются при некоторых неврологических нарушениям, включая комплекс умственных расстройств при СПИД, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, системную красную волчанку, травму ЦНС (центральная нервная система) и вирусный и бактериальный менингит(Gruol, et al., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307). IL-6 также играет важную роль при остеопорозе. При использовании лабораторных мышей показано, что он вызывает резорбцию кости и индуцирует активность остеокластов (Ershler et al., 1997, Development u Comparative Immunol. 21: 487). Значительные различия содержания цитокинов наблюдаются in vivo, такие как различия содержания IL-6 в остеокластах здоровой кости и кости пациентов, страдающих болезнью Педжета (Mills, et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61,16). Показано, что ряд цитокинов участвует в кахексии при раке. Тяжесть основных проявлений кахексии можно ослабить путем лечения антителами против IL-6 или антагонистами рецептора IL-6 (Strassmann, et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107). Для различных инфекционных заболеваний, таких как грипп, показано, что IL-6 и IFN-альфа являются ключевыми факторами и возникновения симптомов, и защиты организма-хозяина (Hayden, et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643). Сверхэкспрессирование IL-6 участвует в патологии ряда заболеваний, включая множественную миелому, ревматоидный артрит, болезнь Кастлемена, псориаз и постклимактерический остеопороз (Simpson, et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). Соединения, которые препятствуют продуцированию цитокинов, включая IL-6 и TNF, эффективно блокируют пассивную кожную анафилаксию у мышей (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050).GM-CSF является другим провоспалительным цитокином, имеющим отношение к ряду заболеваний. Он не только влияет на пролиферацию и дифференциацию стволовых клеток, но и оказывает регулирующее воздействие на другие клетки, участвующие в остром и хроническом воспалении. Предприняты попытки лечения ряда патологических состояний с помощью GM-CSF, включая лечение ожоговых ран, отторжения кожных трансплантатов, а также цитостатических и вызванных лучевой терапией мукозитов (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149). GM-CSF, вероятно, играет роль и в репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в клетках линии дифференцирования макрофагов в связи с лечением СПИД (Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41). Бронхиальная астма характеризуется воспалительным процессом в легких. Наряду с другими цитокинами в ней участвует GM-CSF (Lee, 1998, J R-3 011634 Интерферон(IFN ) участвует в целом ряде заболеваний. Его связали с повышенным отложением коллагена, которое является главной гистопатологической особенностью реакции "трансплантант против хозяина" (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). После трансплантации почки у пациента выявлен острый миелогенный лейкоз. Ретроспективное исследование цитокинов периферической крови показало наличие повышенных уровней GM-CSF и IFN. Эти повышенные уровни согласуются с повышением количества эритроцитов в периферической крови (Burke, et al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173). Развитие инсулинозависимого диабета (типа 1) можно скоррелировать с накоплением в клетках панкреатического островка IFN , продуцированного Т-клетками (Ablumunits, et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73). IFNсовместно с TNF, IL-2 и IL-6 приводит к активации большинства периферических Т-клеток до развития поражений центральной нервной системы вследствие таких заболеваний, как рассеянный склероз (PC) и комплекс умственных расстройств при СПИД (Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340). Атеросклеротические поражения могут привести к инфаркту миокарда и инфаркту головного мозга. В таких пораженных участках содержится множество активированных иммунных клеток, в основном Т-клеток и макрофагов. Эти клетки продуцируют большие количества провоспалительных цитокинов, таких как TNF, IL-1 и IFN . Считают, что эти цитокины участвуют в стимулировании апоптоза или запрограммированной гибели клеток окружающей сосудистой гладкомышечной ткани, что приводит к атеросклеротическим поражениям (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76). После провокационной пробы, проводимой с помощью яда осы, лица, страдающие аллергией, продуцируют мРНК, специфическую по отношению к IFN(Bonay, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342). Показано, что экспрессия ряда цитокинов, включая IFN, усиливается после задержанной реакции гиперчувствительности, что указывает на определенную рольIFNпри атопическом дерматите (Szepietowski, et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195). Проведены гистопатологические и иммуногистологические исследования летальной церебральной малярии. Получены данные о повышенных уровнях IFNнаряду с другими цитокинами, что указывает на его роль при этом заболевании (Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501). Установлена важная роль свободных радикалов в патогенезе различных инфекционных заболеваний. В ответ на инфицирование некоторыми вирусами путь синтеза оксида азота активируется путем индуцирования провоспалительных цитокинов,таких как IFN(Akaike, et al., 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64). У пациентов, хронически инфицированных вирусом гепатита В (HBV), может развиться цирроз печени и злокачественная гепатома. Экспрессию и репликацию вирусного гена у трансгенных мышей, страдающих HBV, можно подавить в соответствии с посттранскрипционным механизмом, опосредуемым IFN , TNF и IL-2 (Chisari, et al., 1995,Springer Semin Immunopathol. 17, 261). IFNможет селективно подавлять вызванную цитокином резорбцию кости. Вероятно, он действует таким образом при посредничестве оксида азота (NO), который является важной регуляторной молекулой при ремоделировании кости. В качестве медиатора заболевания кости NO может участвовать в таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, связанный с опухолью,остеолизис и постклимактерический остеопороз (Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Исследования на мышах, у которых отсутствовали некоторые гены, показали, что зависящее от IL-12 продуцирование IFNявляется критически важным для уничтожения паразитов на ранней стадии роста. Хотя этот процесс, видимо, не зависит от оксида азота, устранение хронической инфекции, видимо, зависит от NO(Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci 352, 1355). NO является важным сосудорасширяющим средством, и имеются убедительные данные о его роли в сердечно-сосудистом шоке (Kilbourn,et al., 1997, Dis Mon. 43, 277). IFNнеобходим для прогрессирования хронического воспаления кишечника при таких заболеваниях, как болезнь Крона и воспалительная болезнь кишечника (ВБК), и, видимо,он воздействует с промежуточным участием CD4+ лимфоцитов, вероятно, фенотипа ТН 1 (Sartor 1996,Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43). Повышенные уровни IgE в сыворотке связываются с различными атопическими заболеваниями, такими как бронхиальная астма и атопический дерматит. Содержание IFNотрицательно коррелирует с содержанием IgE в сыворотке, что свидетельствует о влиянии IFNна пациентов, страдающих атопическим дерматитом (Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allergy 28, 74). В WO 01/01986 раскрыты конкретные соединения, которым приписана способность ингибироватьTNF-альфа. Для некоторых соединений, раскрытых в WO 01/01986, указано, что они эффективны для лечения следующих заболеваний: слабоумие, связанное с инфекцией ВИЧ, глаукома, зрительная невропатия, неврит зрительного нерва, ишемия сетчатки, лазерное повреждение зрительного нерва, вызванная операцией или травмой пролиферативная витреоретинопатия, ишемия головного мозга, гипоксическая ишемия, гипогликемия, отравление домоевой кислотой, аноксия, отравление монооксидом углерода, или марганцем, или цианидом, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, менингит,рассеянный склероз и другие заболевания, приводящие к разрушению миелинового слоя, боковой амиотрофический склероз, травма головы и спинного мозга, припадки, судороги, оливомостомозжечковая атрофия, синдромы невропатической боли, диабетическая невропатия, связанная с ВИЧ невропатия, синдромы MERRF (миоклонический эпилептический припадок с миопатией красных зубчатых волокон) иMELAS (митохондриальная энцефалопатия, молочный ацидоз, инсульт), болезнь Лебера, энцефалопатия Вернике, синдром Ретта, гомоцистеинурия, гиперпролинемия, гипергомоцистеинурия, некетотическая гиперглицинемия, гидроксимасляная аминоацидурия, дефицит сульфитоксидазы, комбинированное сис-4 011634 темное заболевание, свинцовая энцефалопатия, болезнь Туретта, печеночная энцефалопатия, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, толерантность к лекарственным средствам, лекарственная зависимость, депрессия, тревога и шизофрения. В WO 02/32862 сообщают, что провоспалительные цитокины, включая TNF, предположительно применимы для лечения острого и хронического воспаления легких, вызванного вдыханием дыма, такого как дым при курении. Антагонисты TNF, видимо, также применимы для лечения эндометриоза, см. ЕР 1022027 А 1. При клинических исследованиях лечения ревматоидного артрита показано, что инфликсимаб применим для лечения различных воспалительных заболеваний, включая болезнь Бехчета, увеит и анкилозирующий спондилоартрит. Панкреатит также можно регулировать путем продуцирования медиатора воспаления, см. публикацию J Surg Res 2000 May 15 90(2)95-101; Shock 1998 Sep. 10(3):160-75. Путь обмена киназы р 38 МАР играет роль при воспалении, вызванном В. burgdorferi, и может быть полезным при лечении воспаления, вызванного переносчиком болезни Лима. Anguita, J. et. al., The Journal of Immunology, 2002,168:6352-6357. Соединения, которые модулируют секрецию одного или большего количества указанных выше воспалительных цитокинов, могут быть применимы для лечения заболеваний, связанных с секрецией этих цитокинов. Например, в WO 98/52558 раскрыты гетероарилмочевины, для которых указано, что они применимы для лечения опосредуемых цитокином заболеваний. В WO 99/23091 раскрыт другой класс мочевин, которые применимы в качестве противовоспалительных средств. WO 99/32463 относится к арилмочевинам и их применению при лечении связанных с цитокинами заболеваний и опосредуемого протеолитическим ферментом заболевания. В WO 00/41698 раскрыты арилмочевины, для которых указано, что они применимы для лечения связанных с киназой р 38 MAP заболеваний. Как показано в WO 03/068223 соединения, активные по отношению к киназе р 38 MAP, также могут быть применимы для лечения различных типов рака. В патенте U.S. No. 5162360 раскрыты N-замещенные арил-N'-замещенные гетероциклом мочевины,которые описаны как применимые для лечения гиперхолестеринемии и атеросклероза. Дизамещенные арилы и гетероарилы также раскрыты в патентах US Nos. 6080763; 6319921; 6297381 и 6358945. Утверждают, что соединения, указанные в этих патентах, обладают антицитокиновой активностью и поэтому применимы для лечения заболеваний, связанных с воспалением. Цитированные выше публикации свидетельствуют в пользу того, что ингибирование продуцирования цитокина будет благоприятно для лечения опосредуемых цитокином заболеваний. Поэтому для лечения этих заболеваний необходимы небольшие молекулы-ингибиторы, обладающие оптимальными эффективностью, фармакокинетическими характеристиками и характеристиками безопасности. Краткое изложение сущности изобретения Цитированные выше публикации свидетельствуют в пользу того, что ингибирование продуцирования цитокина небольшими молекулами будет благоприятно для лечения различных патологических состояний. Поэтому объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) Другим объектом настоящего изобретения являются способы лечения опосредуемых цитокином заболеваний и патологических состояний, включающих воспаление, такое как хроническое воспалительное заболевание, с применением новых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции и способы получения указанных выше новых соединений. Подробное описание изобретения Самый широкий общий вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в которой Ar1 выбран из представленных ниже вариантов (i), (ii) и (iii):i) карбоцикл, замещенный R1, R2 и Rx, где один из Е и F обозначает азот, а другой обозначает углерод, R1 связан с Е или F ковалентной связью, и если атом азота образует фрагмент N-R1, то между Е и F не имеется двойной связи; где с обозначает бензольное кольцо, сконденсированное с кольцом d, которое представляет собой 57-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксогруппой (=O), и одной или двумя группами R, независимо обозначающими Н или С 1-С 3 алкил;S(O)m- или R1 выбран из группы, включающей С 1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 1-С 5 алкоксигруппу или С 3-С 7 циклоалкоксигруппу, С 1-С 5 алкилтиольную группу или С 3-С 7 циклоалкилтиогруппу, С 1-С 5 ацил, С 1 С 5 алкоксикарбонил, С 1-С 5 ацилоксигруппу, С 1-С 5 ациламиногруппу, С 2-С 5 алкенил, С 2-С 5 алкинил, гетероциклил, гетероциклилС 1-С 6 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-С 6 алкил и нитрильную группу; каждая из указанных выше групп, где это возможно, необязательно полностью или частично галогенирована или необязательно дополнительно содержит в качестве заместителей алкилсульфониламиногруппу, аминокарбоксил, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу или нитрильную группу;S(O)m, J-O-C(O)-O-, N(Rc)2-C(O)-(CH2)n-, С 1-С 6 ацетил, ароил, С 1-С 6 алкоксикарбонил, С 1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 1-С 6 алкоксигруппу, С 3-С 5 циклоалкоксигруппу, С 1-С 5 алкилС 1-С 5 алкоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксиС 1-С 5 алкил и аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С 1-С 5 алкилом,арилом или арилС 1-С 5 алкилом; каждая из указанных выше групп, где это возможно, необязательно полностью или частично галогенирована или необязательно дополнительно содержит в качестве заместителей С 1-С 3 алкил, алкилсульфониламиногруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу или нитрильную группу; каждый Rx выбран из группы, включающей С 1-С 6 алкил и С 3-С 7 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен С 1-С 3 алкилом и необязательно частично или полностью галогенирован, С 1-С 4 ацил,ароил, С 1-С 4 алкоксигруппу, С 1-С 5 алкилS(О)m-, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован, галоген, С 1-С 6 алкоксикарбонил, карбоциклилсульфонил; каждый Rc независимо обозначает водород или С 1-С 5 алкил; формулы (I) каждый независимо выбран из группы, включающей N и СН, гдеD, А и В в атом водород необязательно заменен на R6;Het обозначает гетероциклическое или гетероарильное кольцо, в котором Het необязательно замещен 1-3 группами R5;J выбран из группы, включающей С 1-С 10 алкил и С 3-С 7 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен группой Rb;R3, R4, R6, R7 и R8, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, галоген, С 1 С 5 алкил, С 1-С 5 алкоксигруппу, С 1-С 5 алкилС 1-С 5 алкоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксиС 1-С 5 алкил и аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С 1-С 5 алкилом, арилом или арилС 1-С 5 алкилом;-C(O)NH(CR7R8)n-, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей С 1-С 3 алкил, галоген или гидроксигруппу, где n равно 1-5; или R5 обозначает арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей Ra;Ra и Rb, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С 1-С 6 алкил, гидроксиС 1 С 5 алкил, С 2-С 5 алкенил, С 2-С 5 алкинил, карбоциклил, карбоциклилС 0-С 2 алкил, арил, гетероциклил, гетероарил, С 1-С 5 алкоксигруппу, С 1-С 5 алкилтиогруппу, аминогруппу, С 1-С 5 алкиламиногруппу, C1-С 5 диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС 1-С 5 алкиламиногруппу, диариламиногруппу, С 1-С 5 ацил, С 1-6 011634 С 5 алкоксикарбонил, С 1-С 5 ацилоксигруппу, С 1-С 5 ациламиногруппу, каждая из указанных выше групп необязательно полностью или частично галогенирована, или Ra и Rb выбраны из группы, включающей С 1-С 5 алкилсульфониламиногруппу, гидроксигруппу, оксогруппу, галоген, -CF3, -CH2-CF3, нитрогруппу и нитрильную группу, где каждый карбоциклил, гетероциклил или гетероарил в Ra и Rb необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С 1-С 3 алкил, галоген или гидроксигруппу; иX обозначает О или S,или к их фармацевтически приемлемым солям, кислотам, сложным эфирам или изомерам. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной выше, в которойJ выбран из группы, включающей С 1-С 10 алкил, арил и С 3-С 7 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен группой Rb ;R2 независимо выбран из группы, включающей водород, J-O-C(O)-O-, C1-С 6 алкоксигруппу, С 1 С 6 алкил, С 1-С 6 ацетил, ароил, галоген, метоксикарбонил, фенилсульфонил, С 1-С 5 алкилS(О)m- и С 3-С 7 циклоалкил, необязательно замещенный С 1-С 3 алкилом, каждый R2 , где это возможно, необязательно может быть частично или полностью галогенирован;Ra и Rb, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-С 6 алкил, С 2-С 5 алкенил,С 2-С 5 алкинил, С 3-С 8 циклоалкилС 1-С 5 алкил, арил, С 1-С 6 алкоксигруппу, С 2-С 5 алкилтиогруппу, аминогруппу, С 1-С 5 алкиламиногруппу, С 1-С 5 диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, С 1-С 5 ацил, С 1 С 5 алкоксикарбонил, С 1-С 5 ацилоксигруппу, С 1-С 5 ациламиногруппу, арилС 1-С 5 алкиламиногруппу, С 1 С 5 алкилсульфониламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -CF3, -CH2-CF3, нитрогруппу, нитрильную группу, или Ra и Rb выбраны из группы, включающей: гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, диоксаланил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланон, 1,3-диоксанон, 1,4-диоксанил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, азиридинил, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксид и тетраметиленсульфон, и гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, фуранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил,пиразолил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиранил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, хинолинил, хиназолинил, нафтиридинил, индазолил, триазолил, пиразоло[3,4-b]пиримидинил, пуринил, пирроло[2,3b]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, туберцидинил, оксазо[4,5-b]пиридинил и имидазо[4,5b]пиридинил; где каждый арил, гетероциклил или гетероарил в Ra и Rb необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С 1-С 3 алкил, галоген или гидроксигруппу; и X обозначает О. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы(I), описанной непосредственно перед этим, в которой Ar1 выбран из вариантов (i) и (ii);-C(O)C(O)ORa; каждый из указанных выше R5 необязательно содержит в качестве заместителей С 1-С 3 алкил, галоген или гидроксигруппу и n равно 1-3. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы(I), описанной непосредственно перед этим, в которой Ar1 обозначает: или Ar1 обозначает циклобутил, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или инденил, каждый из которых замещен одной группой R1 , одной группой Rx и одной группой R2;R2 независимо выбран из группы, включающей С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкилS(О)m-, С 1-С 3 алкоксигруппу и С 3-С 6 циклоалкил, необязательно замещенный C1-С 3 алкилом, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован;Ra и Rb, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-С 6 алкил, С 3-8 011634 С 7 циклоалкилС 0-С 2 алкил, арил, С 1-С 5 алкоксигруппу, аминогруппу, С 1-С 5 алкиламиногруппу, С 1 С 5 диалкиламиногруппу,ариламиногруппу,арилС 1-С 5 алкиламиногруппу,С 1-С 3 ацил,C1 С 5 алкоксикарбонил, С 1-С 5 ацилоксигруппу, С 1-С 5 ациламиногруппу, С 1-С 5 сульфониламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -CF3, -CH2-CF3, нитрогруппу, нитрильную группу; или Ra выбран из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, азиридинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, пирролил,имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; где каждый арил, гетероциклил или гетероарил в Ra и Rb необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С 1-С 3 алкил, галоген или гидроксигруппу. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы(I), описанной непосредственно перед этим, в которойR1 обозначает J-S(O)2-NH-, где J обозначает С 1-С 5 алкил, или R1 обозначает нитрильную группу,NO2, NH2 или С 1-С 3 ацилNH-; где Rx = R2, каждый независимо, выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкилS(О)m-, С 1 С 4 алкоксигруппу и С 3-С 5 циклоалкил, необязательно замещенный С 1-С 2 алкилом, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован;R8 обозначает водород, метил, этил, СН 2 ОН и СН 2 ОСН 3. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы(I), описанной непосредственно перед этим, в которой Ra выбран из группы, включающей водород, C1 С 6 алкил, С 3-С 6 циклоалкилС 0-С 2 алкил, фенил, С 1-С 5 алкоксигруппу, аминогруппу, C1-С 5 алкиламиногруппу, С 1-С 5 диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС 1-С 5 алкиламиногруппу, С 1-С 3 ацил, С 1-С 5 алкоксикарбонил, С 1-С 5 ацилоксигруппу, С 1-С 5 ациламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -CF3, -CH2CF3; или Ra выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид,тиоморфолинилсульфон, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперидинонил,пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, где каждый фенил, гетероциклил или гетероарил, к которому присоединен Ra, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С 1-С 3 алкил,галоген или гидроксигруппу. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы(I), описанной непосредственно перед этим, в которой R выбран из группы, включающей водород, С 1 С 6 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, фенил, С 1-С 5 алкоксигруппу, С 1-С 5 алкоксикарбонил, аминогруппу, C1 С 5 алкиламиногруппу, С 1-С 5 диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС 1-С 5 алкиламиногруппу, С 1 С 5 ацилоксигруппу, С 1-С 5 ациламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -CF3, -CH2-CF3; или Ra выбран из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил,пирролидинил и пиридинил, где каждый фенил, гетероциклил или гетероарил, к которому присоединенRa , необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С 1-С 3 алкил, галоген или гидроксигруппу. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы(I), описанной непосредственно перед этим, в которой формулы (I) выбран из группы, включающейR5 обозначает С 1-С 5 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, N(Ra)2(CH2)1-2-, галоген, С 1-С 3 алкоксигруппу, гидроксигруппу, -N(Ra)2, -CF3, -CH2-CF3, арил, -S(O)m-Ra, -NH(CR7R8)n-Ra или -(CR7R8 )n-N(Ra)2, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей С 1-С 3 алкил, галоген или гидроксигруппу, илиRa выбран из группы, включающей водород, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридинил, С 1-С 5 моно- или диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, С 3-С 6 циклоалкил, С 1-С 5 алкил и С 1-С 3 алкоксигруппу, где каждый фенил или гетероциклил, к которому присоединен Ra, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С 1-С 3 алкил, галоген или гидроксигруппу. Ниже приведены предпочтительные варианты осуществления Het, объединенного с где Ar1, X, R3, R4 формулы (I) являются такими, как определено в любом из первых 7 вариантов осуществления, представленных выше в настоящем изобретении, и где обозначает Ниже приведены типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые можно получить в соответствии с приведенными ниже общими схемами и рабочими примерами:

МПК / Метки

МПК: C07D 405/04, C07D 417/04, C07D 401/04, C07D 403/04, C07D 401/14

Метки: предназначенные, продуцирования, хронических, цитокинов, воспалительных, 3-[4-гетероциклил-1,2,3-триазол-1-ил]-n-арилбензамиды, качестве, лечения, заболеваний, ингибиторов

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-11634-3-4-geterociklil-123-triazol-1-il-n-arilbenzamidy-v-kachestve-ingibitorov-producirovaniya-citokinov-prednaznachennye-dlya-lecheniya-hronicheskih-vospalitelnyh-zabolevanijj.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">3-[4-гетероциклил-1,2,3-триазол-1-ил]-n-арилбензамиды в качестве ингибиторов продуцирования цитокинов, предназначенные для лечения хронических воспалительных заболеваний</a>

Похожие патенты