Способ получения практически аморфного телмисартана

012329 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способу получения практически аморфного телмисартана,который включает приготовление водного раствора, содержащего телмисартан и основной агент, и распылительную сушку указанного водного раствора с получением высушенного гранулята. Уровень техники Телмисартан (международное непатентованное название (INN представляет собой антагонист рецептора ангиотензина II, разработанный для лечения гипертензии и других медицинских показаний,описанных в EP-A-502314. Он имеет химическое название 4'-[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол 1-илметил]бифенил-2-карбоновая кислота и характеризуется следующей структурой: Телмисартан, как правило, получают и поставляют в форме свободной кислоты. Он отличается очень слабой растворимостью в водных системах при физиологических значениях рН 1-7, характерных для желудочно-кишечного тракта. Как описано в WO 00/43370, кристаллический телмисартан существует в виде двух полиморфных форм, имеющих различные температуры плавления. Под воздействием тепла и влажности полиморф В с более низкой температурой плавления необратимо трансформируется в полиморф А с более высокой температурой плавления. Сущность изобретения Объектом настоящего изобретения является способ получения практически аморфного телмисартана, включающий а) приготовление водного раствора, содержащего телмисартан и по меньшей мере один основной агент, и б) распылительную сушку указанного водного раствора с получением высушенного распылением гранулята. При приготовлении водного раствора телмисартан растворяют в воде с использованием одного или нескольких основных агентов, которые выбирают из группы, включающей гидроксид щелочного металла, основную аминокислоту и меглумин. Телмисартан, эксципиенты или вспомогательные вещества, содержащиеся в высушенном распылением грануляте, находятся в аморфном состоянии, не имеющем определяемых признаков кристалличности. Определения В контексте настоящего описания понятие практически аморфный обозначает продукт, в котором содержание аморфных компонентов по данным измерений методом дифракции рентгеновских лучей на порошке составляет по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95%. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Действующее вещество, т.е. телмисартан, как правило, поступает в продажу в форме свободной кислоты, однако можно применять также фармацевтически приемлемые соли. Поскольку при последующей обработке телмисартан, как правило, растворяют и трансформируют в практически безводную форму, его исходная кристаллическая морфология и размер частиц не оказывают существенного влияния на физические и биофармацевтические свойства получаемой композиции в виде двухслойной таблетки. Тем не менее предпочтительно удалять из исходного продукта агломераты,например, путем просеивания, для облегчения смачивания и растворения при дальнейшей обработке. Практически аморфный телмисартан можно получать любым пригодным методом, известным специалистам в данной области, например путем сушки вымораживанием водных растворов, нанесения покрытия на частицы носителя в псевдоожиженном слое и осаждения растворителя на сахарных гранулах или других носителях. Однако предпочтительно практически аморфный телмисартан получают с помощью описанного ниже конкретного метода распылительной сушки. Продукт способа по изобретению, аморфный телмисартан, применяют для изготовления таблеток. Таблетки содержит телмисартан в практически аморфной форме, диспергированный в растворяющемся матриксе таблетки, характеризующимся быстрым высвобождением (быстрое растворение). Растворяющийся матрикс таблетки может обладать кислотными, нейтральными или основными свойствами, однако предпочтительным является основный матрикс таблетки. В таких предпочтительных случаях растворяющийся матрикс содержит основный агент,водорастворимый разбавитель и необязательно другие эксципиенты и вспомогательные вещества.-1 012329 Конкретными примерами пригодных основных агентов являются гидроксиды щелочных металлов,такие как NaOH и KOH; основные аминокислоты, такие как аргинин и лизин; и меглумин (N-метил-Dглюкамин), причем предпочтительными являются NaOH и меглумин. Конкретными примерами пригодных водорастворимых разбавителей являются углеводы, такие как моносахариды типа глюкозы, олигосахариды типа сахарозы, безводной лактозы и моногидрата лактозы; и сахарные спирты типа сорбита, маннита, дулцита, рибита и ксилита. Предпочтительным разбавителем является сорбит. Другие эксципиенты и/или вспомогательные вещества выбирают, например, из ряда, включающего связующие вещества, носители, наполнители, замасливатели, повышающие текучесть агенты,замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, красители, агенты, регулирующие значение рН,поверхностно-активные вещества и эмульгаторы, конкретные примеры которых приведены ниже в связи с описанием композиции второго слоя таблетки. Эксципиенты и/или вспомогательные вещества для композиции первого слоя таблетки предпочтительно выбирают таким образом, чтобы получать некислотный быстро растворяющийся матрикс таблетки. Продукт способа по настоящему изобретению позволяет существенно увеличивать скорость растворения действующих веществ, входящих в состав таблетки, в частности телмисартана. В норме в течение 30 мин растворяется по меньшей мере 70% и, как правило, по меньшей мере 90% присутствующего лекарственного вещества. Согласно предпочтительному варианту осуществления способа по изобретению получают водный щелочной раствор телмисартана путем растворения действующего вещества в очищенной воде с помощью одного или нескольких основных агентов типа гидроксида натрия и меглумина. Необязательно можно добавлять солюбилизатор и/или замедлитель перекристаллизации. Содержание сухого вещества в исходном водном растворе, как правило, составляет от 10 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.%. Затем водный раствор сушат распылением при комнатной температуре или предпочтительно при повышенных температурах, например, при 50-100C в сушилке с параллельным потоком или с противотоком при давлении распыления, например, от 1 до 4 бар. В целом условия для распылительной сушки предпочтительно выбирают таким образом, чтобы в циклонном сепараторе получать высушенные распылением гранулы с остаточной влажностью 5 мас.%, предпочтительно 3,5 мас.%. Для этой цели температуру воздуха на выходе из распылительной сушилки предпочтительно поддерживают на уровне приблизительно от 80 до 90C, при этом соответствующим образом регулируют остальные параметры процесса, такие как давление распыления, скорость распыления, температура на входе и т.д. Высушенные распылением гранулы получают предпочтительно в виде тонкого порошка, имеющего следующее распределение размеров частиц:d90 : 350 мкм, предпочтительно от 50 до 150 мкм. После распылительной сушки действующее вещество (телмисартан), а также эксципиенты,содержащиеся в высушенных распылением гранулах, находятся в практически аморфном состоянии, не имеющем признаков кристалличности. С физической точки зрения высушенные распылением гранулы представляют собой отвержденный раствор или стекло с температурой стеклования Tg предпочтительно 50C, более предпочтительно 80C. На 100 мас.ч. действующего вещества (телмисартана) высушенные распылением гранулы предпочтительно содержат от 5 до 200 мас.ч. основного агента и необязательно солюбилизатора и/или замедлителя кристаллизации. Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем. Пример 1-2 012329 Изготовление: Раствор для распыления. 225,000 кг очищенной воды вносят при температуре 20-40C в пригодный сосуд из нержавеющей стали. В очищенной воде при интенсивном перемешивании последовательно растворяют 3,780 кг гидроксида натрия, 45,000 кг телмисартана (смесь полиморфов А и В), 13,500 кг повидон K 25 и 13,500 кг меглумина до получения практически прозрачного слегка желтоватого щелочного раствора. 2. Распылительная сушка. Раствор распыляют в пригодной распылительной сушилке, например, типа Niro P 6.3, снабженной распылительными форсунками типа Schlick диаметром 1,0 мм и имеющей проходящую через поток нагревательную спираль, и сушат, получая тонкие гранулы от белого до беловатого цвета. Распыление производят в противотоке при давлении распыления приблизительно 3 бара, температуре воздуха на входе приблизительно 125 С и скорости распыления приблизительно 11 кг/ч, при этом получают температуру на выходе приблизительно 85 С. Температуру потока, проходящего из водяной бани через нагревательную спираль, устанавливают на уровне приблизительно 80C. 3. Защитное просеивание. Сухой гранулированный порошок просеивают через сито с размером ячеек 0,5 мм, например, с использованием устройства типа Vibra Sieve. Полученные высушенные распылением гранулы аморфного телмисартана можно подвергать дальнейшей обработке с получением таблеток, содержащих только телмисартан, или первого слоя композиции двухслойной таблетки. Пример 2 200 мг в высушенных распылением гранулах, 64 мг в жидкости для грануляции гранул,содержащих ГХТЗ Пример 3 Изготовление. Изготовление осуществляют согласно методу, описанному в примере 2. Вместо описанного в примере 2 процесса мокрой грануляции композицию второго слоя приготавливают путем смешения в сухом состоянии компонентов (09)-(13) в пригодном смесителе со свободным смешением, например, в смесителе с контейнером объемом 1 м 3, в течение 200 оборотов при скорости 10 об./мин. Затем в течение еще 50 оборотов в контейнере смесителя перемешивают основную смесь с компонентом (08). Для достижения гомогенного распределения окрашивающего пигмента можно перед внесением в основную смесь приготавливать дополнительный премикс, содержащий оксид железа желтый и часть микрокристаллической целлюлозы, например, массой 2,000 кг, который вручную просеивают через сито с размером отверстий 0,8 мм. Полученные двухслойные таблетки обладают практически такими же физическими характеристиками за исключением цвета, что и таблетки, описанные в примере 2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения практически аморфного телмисартана, включающий: а) приготовление водного раствора, содержащего телмисартан и по меньшей мере один основной агент, и б) распылительную сушку указанного водного раствора с получением высушенного распылением гранулята. 2. Способ по п.1, в котором высушенный распылением гранулят включает 5-200 мас.ч. основного агента в расчете на 100 мас.ч. телмисартана. 3. Способ по п.1, в котором телмисартан растворяют в воде с использованием одного или нескольких основных агентов, которые выбирают из группы, включающей гидроксид щелочного металла, основную аминокислоту и меглумин. 4. Способ по п.2, в котором в качестве основного агента выбирают гидроксид натрия или меглумин. 5. Способ по п.1, в котором водный раствор телмисартана дополнительно включает солюбилизатор и/или замедлитель кристаллизации. 6. Способ по п.5, в котором содержание сухого вещества в исходном водном растворе в основном составляет 10-40 мас.%. 7. Способ по п.1, в котором распылительную сушку водного раствора осуществляют при комнатной температуре или повышенной температуре между 50 и 100C в сушилке с параллельным потоком или с противотоком.-4 012329 8. Способ по п.1, в котором распылительную сушку водного раствора осуществляют при давлении распыления от 1 до 4 бар. 9. Способ по п.1, в котором высушенный распылением гранулят, имеющий остаточную влажность 5 мас.%, получают в циклонном сепараторе. 10. Способ по п.9, в котором на выходе распылительной сушилки поддерживают температуру воздуха приблизительно от 80 до 90C. 11. Способ по п.1, в котором получают высушенные распылением гранулы в виде тонкого порошка,имеющего следующее распределение размеров частиц:d10:20 мкм,d50:80 мкм,d90:350 мкм. 12. Способ по п.1, в котором высушенный распылением гранулят представляет собой отвержденный раствор или стекло с температурой стеклования Tg50C. 13. Способ по п.1, в котором телмисартан, эксципиенты или вспомогательные вещества,содержащиеся в высушенном распылением грануляте, находятся в аморфном состоянии, не имеющем определяемых признаков кристалличности.