Производные формамида, пригодные в качестве адренорецептора

010133 Данное изобретение относится к 2-агонистам общей формулы в которой R1, R2, n и Q1 имеют нижеуказанные значения,и к способам получения таких производных, содержащим их композициям и применениям таких производных. Адренорецепторы являются членами большого суперсемейства сопряженных с G-белком рецепторов. Само подсемейство адренорецепторов разделяют на - и -подсемейства с -подсемейством, которое содержит по меньшей мере 3 подтипа рецепторов: 1, 2 и 3. Эти рецепторы проявляют различные профили экспрессии в тканях различных систем и органах млекопитающих. 2-Адренорецепторы (2),главным образом, экспрессируются в клетках гладких мышц (например, сосудистых, бронхиальных, маточных или кишечных гладких мышцах), тогда как 3-адренорецепторы, главным образом, экспрессируются в жировых тканях (следовательно, 3-агонисты могут быть потенциально пригодны для лечения ожирения и диабета) и 1-адренорецепторы, главным образом, экспрессируются в сердечных тканях(следовательно, 1-агонисты, главным образом, применяют в качестве кардиостимуляторов). Патофизиология и лечение заболеваний дыхательных путей широко рассмотрены в литературе (в качестве ссылки см. Barnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, сс. 17S-26S и Bryan, S.A. и др., Expert Opinion oninvestigational drugs, 2000, 9:1, cc. 25-42), и, следовательно, для предоставления некоторой необходимой информации в данный контекст будет включено только краткое изложение. Глюкокортикостероиды, антилейкотриены, теофиллин, кромоны, антихолинергики и 2-агонисты составляют классы лекарственных средств, которые в настоящее время применяют для лечения аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). Рекомендации по лечению таких заболеваний включают как кратковременно, так и длительно действующие, вводимые путем ингаляции 2-агонисты. Кратковременно и быстро действующие 2-агонисты применяют для "неотложной" бронходилатации, тогда как формы длительного действия обеспечивают длительное облегчение и применяются в виде поддерживающей терапии. Бронходилатация опосредована агонизмом 2-адренорецептора, экспрессирующегося в клетках гладких мышц дыхательных путей, что приводит к релаксации и, следовательно, бронходилатации. Таким образом, в качестве функциональных антагонистов 2-агонисты могут предотвращать и аннулировать действия всех бронхосуживающих веществ, включая лейкотриен D4 (LTD4), ацетилхолин, брадикинин, простагландины, гистамин и эндотелины. Так как 2-рецепторы являются достаточно широко распространенными в дыхательных путях, 2-агонисты также могут затрагивать другие типы клеток, которые играют роль в проявлении астмы. Например, сообщалось, что 2-агонисты могут стабилизировать мастоциты. Ингибирование высвобождения бронхосуживающих веществ может происходить, так как 2 агонисты блокируют бронхостеноз, вызванный аллергенами, нагрузкой и холодным воздухом. Кроме того, 2-агонисты ингибируют холинергическую нейротрансмиссию в человеческих дыхательных путях,что может приводить к уменьшенному холинергически-рефлекторному бронхостенозу. В дополнение к дыхательным путям, также установлено, что 2-адренорецепторы также экспрессируются в других органах и тканях, и, таким образом, 2-агонисты, такие как таковые, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения других заболеваний, таких как, но не ограничиваясь только таковыми, нервной системы, преждевременные роды, застойная сердечная недостаточность,депрессия, воспалительные и аллергические кожные заболевания, псориаз, пролиферативные кожные заболевания, глаукома и при состояниях, где они способствуют снижению желудочной кислотности,особенно при желудочной и пептической язве. Однако многочисленные 2-агонисты ограничены в их применении вследствие их низкой селективности или неблагоприятных побочных эффектов, стимулируемых высокой системной доступностью и,главным образом, опосредуемых через действие на 2-адренорецепторы, экспрессирующиеся вне дыхательных путей (мышечный тремор, тахикардия, учащенное сердцебиение, беспокойство). Следовательно,существует необходимость в улучшенных агентах этого класса. Соответственно, по-прежнему существует потребность в новых 2-агонистах, которые будут иметь подходящий фармакологический профиль, например, в отношении эффективности, селективности, фармакокинетики или продолжительности действия. Согласно данному контексту настоящее изобретение относится к новым 2-агонистам. Различные производные формамида уже были описаны. Например, в патенте США 2004/0006112 описываются соединения, действующие в качестве 2-агониста, формулы Однако ни одно из вышеуказанных производных формамида не показывает фармакологического профиля, позволяющего его использовать в качестве эффективных лекарственных средств для лечения 2-опосредуемых заболеваний и/или состояний, таких как аллергические и неаллергические заболевания дыхательных путей; в частности, при введении путем ингаляции. Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (1) где (СН 2)n-С(=O)Q1-группа находится в мета- или пара-положении,R1 и R2 независимо выбирают из Н и С 1-С 4-алкила; где р означает 1 или 2 и q означает 1 или 2, причем вышеуказанная группа необязательно соединена мостиковой связью у 1 атома углерода, и группы -NR8-Q2-A, где Q2 означает C1-C4-алкилен, R8 означает Н или C1-C4-алкил и А означает пиридил, С 3-С 10-циклоалкил, причем вышеуказанный циклоалкил необязательно соединен мостиковой связью у 1 или более, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, атомов углерода, тетрагидропиранил, пиперидинил,тетрагидротиопиранил, или группыR3, R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н, C1-C4-алкила, OR9,SR , SOR9, SO2R9, галогена, CN, CO2R9, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 и фенила,необязательно замещенного 1-3 группами, выбираемыми из OR9, галогена и С 1-С 4-алкила;R9 и R10 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н или С 1-С 4-алкила ипредставляет собой место присоединения карбонильной группы; или, соответственно, к их фармацевтически приемлемым солям и/или изомерам, таутомерам, сольватам или изотопным вариациям. Соединения формулы (1) являются агонистами 2-рецепторов, которые особенно пригодны для лечения 2-опосредованных заболеваний и/или состояний, за счет проявления отличной эффективности, в частности, при введении путем ингаляции. 9-2 010133 В вышеуказанной общей формуле (1) С 1-С 4-алкил и С 1-С 4-алкилен означают линейную или разветвленную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Это относится также к тем случаям, если они содержат заместители или встречаются в качестве заместителей других радикалов, например в О(С 1-С 4)алкильных радикалах, S-(C1-C4)алкильных радикалах и т.д. Примерами подходящих (С 1-С 4)алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил. Примерами подходящих О-(C1-C4)алкильных радикалов являются метокси, этокси, н-пропилокси,изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.C3-C10-Циклоалкил, где 2 или более атомов углерода необязательно соединены мостиковой связью у 1 или более атомов углерода, включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, адамантил, бицикло[3,1,1]гептан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклогексил и адамантил. В заключение, галоген означает атом галогена, выбираемый из группы, состоящей из фтора, хлора,брома и иода, в частности атом фтора или хлора. В нижеследующем свободная связь фенильной группы, такая как в структуре ниже означает, что фенил может быть замещен в мета- или пара-положении. Соединения формулы (1) можно получать, используя стандартные методики, такие как следующие проиллюстрированные методики, в которых Q1, Q2, R1, R2, А и n указаны выше для соединений формулы (1), за исключением иначе определенных. Амидные производные формулы (1) можно получать путем связывания кислоты формулы (2) Связывание обычно осуществляют при избытке вышеуказанного амина, в качестве рецептора кислоты, при использовании стандартного агента связывания (как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимидгидрохлорид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид или О-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилуронийгексафторфосфат), необязательно в присутствии катализатора (например, 1-гидроксибензотриазолгидрат или 1-гидрокси-7-азабензотриазол) и необязательно в присутствии третичного амина в качестве основания (например, N-метилморфолин, триэтиламин или диизопропилэтиламин). Взаимодействие может происходить в подходящем растворителе, таком как пиридин, диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, дихлорметан или этилацетат, и при температуре, составляющей 1040 С (комнатная температура), в течение 1-24 ч. Вышеуказанный амин (3), (3'), (3") или (3) является или коммерчески доступным, или может быть получен с помощью стандартных методик, хорошо известных специалисту в данной области техники(например, восстановление, окисление, алкилирование, связывание, опосредованное переходным металлом, защита, снятие защиты и т.д.) из коммерчески доступного вещества. Кислоту формулы (2) можно получать из соответствующего сложного эфира формулы (4)-3 010133 где Ra означает подходящую, защитную для кислотной группы группу, предпочтительно бензильную группу или (С 1-С 4)алкильную группу, которая включает, но не ограничиваясь этим, метил и этил, в соответствии с любой методикой, хорошо известной специалисту в данной области техники для получения кислоты из сложного эфира, без модификации остальной части молекулы. Например, сложный эфир может быть гидролизован путем обработки водной кислотой или основанием (например, хлороводород,гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития), необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, вода, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран/вода), при температуре, составляющей 20-100 С, в течение 1-40 ч. Альтернативно, если сложный эфир содержит бензильную группу, то сложный эфир может быть гидрирован в присутствии подходящего катализатора (например, палладийна-угле или гидроксид палладия-на-угле), в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, 2 М раствор аммиака в метаноле, при температуре, составляющей 20-50 С, в течение 1-48 ч, при давлении водорода, составляющем 1-4 атм. Сложный эфир формулы (4) можно получать взаимодействием амина формулы (5) По типичной методике амин формулы (5) вводят во взаимодействие с бромидом формулы (6), необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, диметилсульфоксид, толуол, N,Nдиметилформамид, ацетонитрил), необязательно в присутствии подходящего основания (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия), при температуре, составляющей 80-120 С, в течение 12-48 ч. Бромид формулы (6) можно получать в соответствии с методикой, описанной в "Organic ProcessResearch and Development", 1998, 2, 96-99. Амин формулы (5), где R1 означает Me и R2 означает Н, можно получать в виде или (R)- или (S)энантиомера из соответствующего защищенного амина формулы (7) где Ra и n имеют вышеуказанные значения и Rb и Rc представляют собой любые подходящие заместители, так что HNRbRc означает хиральный амин (например, Rb может означать водород и Rc может означать -метилбензил), при условии, что связи между N и Rb, N и Rc можно легко расщеплять, получая свободный амин формулы (5), при использовании стандартной методологии снятия защитных для азота групп, такой как указанная в руководстве T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, третье издание, и P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Амин формулы (7) можно получать в виде одного диастереомера путем взаимодействия амина формулы HNRbRc с кетоном формулы (8) где Ra, Rb, Rc и n имеют вышеуказанные значения. По типичной методике взаимодействие кетона формулы (8) с амином формулы HNRbRc приводит к получению хирального промежуточного продукта, который, в свою очередь, восстанавливают с помощью подходящего восстановителя (например, цианоборгидрид натрия формулы NaCNBH3 или триацетоксиборгидрид натрия формулы Na(OAc)3BH), необязательно в присутствии осушителя (например, молекулярные сита, сульфат магния) и необязательно в присутствии кислотного катализатора (например,уксусная кислота), получая амин формулы (7) в виде смеси диастереомеров. Взаимодействие обычно проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре, составляющей 20-80 С, в течение 3-72 ч. Полученный продукт затем превращают в гидрохлорид или нитрат и селективно кристаллизуют из подходящего растворителя или смеси растворителей (например, изопропанол,этилацетат, этанол, метанол, диизопропиловый эфир или диизопропиловый эфир/метанол), получая (7) в виде одного диастереомера. Кетон формулы (8), где n=1, можно получать путем опосредуемого палладием связывания арилга-4 010133 логенида формулы (9) где Ra имеет вышеуказанное значение и Hal представляет собой атом галогена, который включает, но не ограничиваясь этим, бром и иод, с енолятом или эквивалентом енолята. По типичной методике арилгалогенид формулы (9) вводят во взаимодействие с енолятом олова, получаемым in situ обработкой изопропенилацетата метоксидом три-н-бутилолова формулы Bu3SnOMe, в присутствии подходящего палладиевого катализатора (палладийацетат/три-ортотолилфосфин формулыPd(ОАс)2/Р(o-Tol)3) в неполярном растворителе (например, толуол, бензол, гексан). Предпочтительно взаимодействие осуществляют при температуре, составляющей 80-110 С, в течение 6-16 ч. Арилгалогенид формулы (9) можно получать этерификацией соответствующей кислоты формулы (10) где Hal имеет вышеуказанное значение, в соответствии с любой методикой, хорошо известной специалисту в данной области техники для получения сложного эфира из кислоты, без модификации остальной части молекулы. По типичной методике кислоту формулы (10) вводят во взаимодействие со спиртовым растворителем формулы RaOH, где Ra имеет вышеуказанное значение, в присутствии кислоты, такой как хлороводород,при температуре 10-40 С (комнатная температура), в течение 8-16 ч. Альтернативно, кислоту формулы (10) вводят во взаимодействие с основанием (например, карбонат цезия или карбонат калия) и обрабатывают алкилгалогенидом (например, метилиодид, бензилбромид) в подходящем растворителе, таком как N,Nдиметилформамид, при температуре, составляющей 10-40 С (комнатная температура), в течение 1-20 ч. Кислота формулы (10) является коммерческим продуктом. Амин формулы (5), где R1 и R2, оба, означают C1-C4-алкил, можно получать в соответствии со следующей схемой: Схема 1 где R1, R2 и Ra имеют вышеуказанные значения. По типичной методике сложный эфир формулы (11) вводят во взаимодействие с "активированным" алкилом (металлоорганический алкил, такой как R2MgBr, R2MgCl или R2Li) с получением соответствующего третичного спирта формулы (12), используя вышеуказанную методику. Вышеуказанный третичный спирт формулы (12) затем обрабатывают алкилнитрилом (например,ацетонитрил, хлорацетонитрил) в присутствии кислоты (например, серная кислота, уксусная кислота) с получением защищенного промежуточного продукта, который, в свою очередь, расщепляют, используя стандартную методологию для отщепления защитной для азота группы, такую как приведенная в руководствах. Полученную аминокислоту затем этерифицируют, используя указанный здесь способ получения амина формулы (5). Альтернативно, амин формулы (5), где R1 и R2, оба, означают С 1-С 4-алкил и n=0, можно получать в соответствии со следующей схемой: Схема 2-5 010133 где R1, R2 и Ra имеют вышеуказанные значения. По типичной методике сложный эфир формулы (13) вводят во взаимодействие с "активированным" алкилом (металлоорганический алкил, такой как R2MgBr, R2MgCl или R2Li) с получением соответствующего третичного спирта формулы (14), используя вышеуказанную методику. Вышеуказанный третичный спирт формулы (14) затем обрабатывают алкилнитрилом (например,ацетонитрил, хлорацетонитрил) в присутствии кислоты (например, серная кислота, уксусная кислота) с получением защищенного промежуточного продукта, который, в свою очередь, расщепляют, используя стандартную методологию для снятия защитной для азота группы, такую как приведенная в руководствах, с получением бромамина (15). Полученный бромамин (15) обрабатывают при использовании подходящего палладиевого катализатора (например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладий(II)ацетат, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), 2,2'-бис(бифенилфосфино)-1,1'бинафтилдихлорпалладий(II в атмосфере монооксида углерода, используя RaOH в качестве растворителя (например, МеОН, EtOH, бензиловый спирт) или, альтернативно, используя сорастворитель, такой как ДМФА, при повышенной температуре (100 С) и давлении (100 фунт/кв.дюйм), получая сложный эфир формулы (5). Кетон формулы (8), где n=2, можно получать путем восстановления алкена формулы (16) По типичной методике раствор олефина формулы (16) в подходящем растворителе (например, метанол, этанол, этилацетат) обрабатывают при использовании палладиевого катализатора (например, 10%ный палладий-на-угле) и перемешивают в атмосфере водорода, необязательно при повышенном давлении (например, 60 фунт/кв.дюйм), при температуре в интервале между комнатной температурой и 60 С,в течение 8-24 ч. Алкен формулы (16) можно получать путем опосредованного палладием связывания активированного олефина с арилгалогенидом формулы (17) По типичной методике арилгалогенид (17) связывают со сложным виниловым эфиром (например,метилакрилат) в присутствии подходящего палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) формулы Pd(PPh3)4, палладийацетат/три-ортотолилфосфин формулы Pd(ОАс)2/Р(oTol)3 или (дифенилфосфино)ферроценилпалладийхлорид формулы dppfPdCl2) в подходящем растворителе (например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, толуол), необязательно в присутствии основания,такого как триэтиламин, при температуре 40-110 С, в течение 8-24 ч. Кетон формулы (17) является коммерческим продуктом. Альтернативно, соединение формулы (1) можно получать путем взаимодействия бромида формулы где R1, R2, Q1 и n указаны выше для соединений формулы (1), за исключением иначе определенных. По типичной методике амин формулы (18) вводят во взаимодействие с бромидом формулы (6), необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, диметилсульфоксид, толуол, N,N-диметилформамид, ацетонитрил), необязательно в присутствии подходящего основания (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия), при температуре, составляющей 80-120 С, в течение 12-48 ч. Амид формулы (18) можно получать путем связывания кислоты формулы (19), включающей подходящую, защитную для амина группу Р 1-6 010133 Связывание обычно осуществляют при избытке вышеуказанного амина, в качестве рецептора кислоты, при использовании стандартного агента связывания (как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимидгидрохлорид или N,N'-дициклогексилкарбодиимид), необязательно в присутствии катализатора (например, 1-гидроксибензотриазолгидрат или 1-гидрокси-7-азабензотриазол) и необязательно в присутствии третичного амина в качестве основания (например, N-метилморфолин, триэтиламин или диизопропилэтиламин). Взаимодействие может происходить в подходящем растворителе, таком как пиридин, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, дихлорметан или этилацетат, и при температуре, составляющей 10-40 С (комнатная температура), в течение 1-24 ч. Вышеуказанный амин (3), (3'), (3") или (3) является или коммерчески доступным, или может быть получен с помощью стандартных методик, хорошо известных специалисту в данной области техники(например, восстановление, окисление, алкилирование, связывание, опосредованное переходным металлом, защита, снятие защиты и т.д.) из коммерчески доступного вещества. Кислоту формулы (19) можно получать из соответствующего сложного эфира формулы (5). Кислоту формулы (19), где R1 и R2, оба, означают C1-C4-алкил, можно получать из сложного эфира(5), включающего подходящую, защитную для амина группу Р 1, или перед, или после образования кислоты где Ra означает подходящую, защитную для кислотной группы группу, предпочтительно (С 1-С 4)алкильную группу, которая включает, но не ограничиваясь этим, метил и этил, в соответствии с любой методикой,хорошо известной специалисту в данной области техники для получения кислоты из сложного эфира, без модификации остальной части молекулы. Например, сложный эфир может быть гидролизован путем обработки водной кислотой или основанием (например, соляная кислота, гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития), необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, вода, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран/вода), при температуре, составляющей 20-100 С, в течение 1-40 ч. Амин формулы (5), где R1 и R2, оба, означают Н, можно получать в соответствии со следующей схемой: Схема 3 где R1, R2 и Ra имеют вышеуказанные значения. По типичной методике кислоту формулы (20) предпочтительно восстанавливают до соответствующего спирта (21) в присутствии сложного эфира. Это можно осуществлять образованием ацилимидазола или смешанного ангидрида и последующего восстановления боргидридом натрия или другим подходящим восстановителем. Спиртовую функциональную группу вышеуказанного первичного спирта формулы (21) затем превращают в удаляемую группу, такую как мезилат, тозилат, бромид или иодид, и замещают соответствующим амином в качестве нуклеофила. Предпочтительным нуклеофилом является азид-ион, который затем можно восстанавливать до первичного амина гидрированием или с помощью трифенилфосфина. Альтернативные нуклеофилы могут включать аммиак или алкиламины, такие как бензиламин или аллиламин, и последующее отщепление алкильной группы приводит к получению амина.-7 010133 Альтернативно, амид формулы (22) можно получать, как указано ранее, используя стандартные реакции для образования амидной связи. Соединение формулы (22) затем можно вводить во взаимодействовие с защищенным виниламином (например, N-винилфталимид) в присутствии подходящего катализатора (например, палладий(II)ацетат) и с фосфином (например, трифенилфосфин, три-ортотолилфосфин) в присутствии основания (например, N,N-диизопропилэтиламин) в растворителе (например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил), при температуре, составляющей 20-120 С, в течение 1-48 ч. Алкен формулы (23) затем можно восстанавливать до алкана формулы (24), используя стандартные условия гидрирования, и снимать защитную фталимидную группу, используя стандартную методику удаления защитной группы. Амин формулы (25) можно вводить во взаимодействие с бромидом формулы (6) с получением соединения формулы (1), используя ранее описанные условия. Для некоторых из стадий указанного здесь выше способа получения соединений формулы (1) может быть необходима защита возможных реакционноспособных функций, которые нежелательны для вступления в реакцию, и впоследствии снятие вышеуказанных защитных групп. В таком случае можно использовать любой совместимый защитный радикал. В частности, можно применять способы защиты и снятия защиты, такие как описанные T.W. Greene и P.G.M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons, Inc., 1999) или P.J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thierae Verlag, 1994). Все вышеуказанные реакции и способы получения новых исходных веществ, используемые в предшествующих методиках, являются стандартными, и подходящие реагенты и условия реакций для их выполнения или получения, а также методики выделения желательных продуктов хорошо известны специалисту в данной области техники вместе со ссылкой на предшествующую литературу и, кроме того,примеры и способы получения. Также соединения формулы (1), а также промежуточные продукты для их получения можно очищать в соответствии с различными, хорошо известными методами, такими как, например, кристаллизация или хроматография. Предпочтительны подгруппы соединений формулы (1), содержащих следующие заместители. Предпочтительно Q1 означает группу -NH-Q2-A, где А означает циклогексил или адамантил. Предпочтительно Q1 означает где один из R3-R6 означает ОН, а другие означают Н. Предпочтительно Q1 означает группу -NH-Q2-A, где А означает группу где R3, R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н, С 1-С 4-алкила, OR9,SR9, SOR9, SO2R9, галогена, CN, CO2R9, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 и фенила,необязательно замещенного 1-3 группами, выбираемыми из OR9, галогена и С 1-С 4-алкила, при условии,что по меньшей мере 2 из R3-R7 равны Н; где R9 и R10 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н или С 1-С 4-алкила. Более предпочтительно Q1 означает группу -NH-Q2-A, где А означает группу-8 010133 где R3, R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н, ОН, СН 3, ОСН 3,OCF3, OCH2-CH3, SCH3, N(CH3)2, N(C=O)CH3, C(=O)NH2, COOCH3, SO2CH3, SO2NH2, галогена, CN, CF3 и фенила, необязательно замещенного ОН, при условии, что по меньшей мере 2 из R3-R7 равны Н. В предпочтительном воплощении А означает группу где один из R3-R7 означает ОН или фенил, замещенный ОН. В предпочтительном воплощении А означает группу где один из R3-R7 означает ОН или фенил, замещенный ОН, а другие выбирают из H, Cl или CH3, при условии, что по меньшей мере 2 из R3-R7 равны Н. Предпочтительно А означает нафтил, необязательно замещенный ОН. Предпочтительно А означает нафтил, замещенный ОН. В вышеуказанных группах соединений особенно предпочтительны следующие заместители:R1 означает СН 3, R2 означает СН 3 и n означает 0 или 1. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (1), описанные в разделе Примеры,ниже, то естьN-5-[(1R)-2-1R)-2-3-[3-(3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропил]фенил-1-метилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенилформамид. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, как правило, предпочтительны соединения формулы (I), где группа (СН 2)n-С(=O)Q1 находится в мета-положении. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) включают их аддитивные соли кислот и оснований. Подходящие аддитивные соли кислот образованы кислотами, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат,борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, гидрофосфат, изетионат, D- и L-лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, 2-напзилат, никотинат,нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат,стеарат, сукцинат, таннат, D- и L-тартрат, 1-гидрокси-2-нафтоат, тозилат и ксинафоат. Подходящие соли оснований образованы основаниями, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Также могут быть образованы полусоли кислот и оснований, например полусульфат и полукальциевые соли. В отношении обзора подходящих солей см. Stahl and Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) могут быть получены одним или более из трех способов:(i) взаимодействием соединения формулы (1) с желательной кислотой или основанием;(ii) снятием кислотной или основной лабильной защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы (1) или раскрытием цикла подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желательной кислоты или основания; или(iii) превращением одной соли соединения формулы (1) в другую взаимодействием с подходящей кислотой или основанием или с помощью подходящей ионообменной колонки. Все три реакции обычно осуществляют в растворе. Полученную соль можно осаждать и собирать фильтрацией или можно рекуперировать выпариванием растворителя. Степень ионизации полученной соли может изменяться от полностью ионизированной до почти неионизированной. Соединения согласно данному изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин "сольват" используется здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение согласно данному изобретению и стехиометрическое количество 1 или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" употребляют, когда вышеуказанным растворителем является вода. В рамки данного изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения "ле- 11010133 карственное средство-хозяин", где, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и"хозяин" находятся в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также входят комплексы лекарственного средства, содержащего два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут находиться в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. В отношении обзора таких комплексов см. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288 (август, 1975). В дальнейшем все ссылки на соединения формулы (1) включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы и на сольваты и комплексы их солей. Соединения согласно данному изобретению включают соединения формулы (1), как описанные выше, включая все их полиморфы и кристаллические формы, их пролекарственные формы и их изомеры(включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), как в дальнейшем описано, и изотопномеченые соединения формулы (1). Как указано, так называемые "пролекарства" соединений формулы (1) также входят в рамки данного изобретения. Так, некоторые производные соединений формулы (1), которые могут иметь незначительную фармакологическую активность или не иметь ее, когда их вводят в или "наносят на" организм,могут превращаться в соединения формулы (1), имеющие желательную активность, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные относят к "пролекарствам". Дальнейшую информацию по применению пролекарств можно найти в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", том 14, ACS(ред. Е.В. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства согласно данному изобретению могут быть, например, получены замещением соответствующих функциональных групп, имеющихся в соединениях формулы (1), некоторыми остатками,известными специалисту в данной области техники, в виде "проостатков", как описано, например, в"Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств согласно данному изобретению включают:(i) когда соединение формулы (1) содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН),его сложный эфир, например соединение, где атом водорода в функциональной группе карбоновой кислоты соединения формулы (1) замещен (C1-C8)-алкилом;(ii) когда соединение формулы (1) содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), его простой эфир, например соединение, где атом водорода в спиртовой функциональной группе соединения формулы (1) замещен (C1-С 6)-алканоилоксиметилом; и(iii) когда соединение формулы (1) содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-NH2 или -NHR, где RН), его амид, например соединение, где, в зависимости от случая, 1 или оба атома водорода функциональной аминогруппы соединения формулы (1) замещен(ы) (C1-C10)-алканоилом. Дальнейшие примеры групп-заместителей в соответствии с предшествующими примерами и примерами других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках. Кроме того, некоторые соединения формулы (1) сами могут действовать в качестве пролекарств других соединений формулы (1). Также в рамки данного изобретения входят метаболиты соединений формулы (1), то есть соединения, образующиеся in vivo после введения лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов согласно данному изобретению включают:(i) когда соединение формулы (1) содержит метильную группу, его гидроксиметильное производное (-CH3-CH2OH);(ii) когда соединение формулы (1) содержит алкоксильную группу, его гидроксильное производное(iii) когда соединение формулы (1) содержит третичную аминогруппу, его вторичное аминопроизводное (-NR1R2-NHR1 или -NHR2);(iv) когда соединение формулы (1) содержит вторичную аминогруппу, его первичное аминопроизводное (-NHR1-NH2);(v) когда соединение формулы (1) содержит фенильный остаток, его фенольное производное(vi) когда соединение формулы (1) содержит амидную группу, его карбоксильное производное(-CONH2 СООН). Соединения формулы (1), содержащие 1 или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Когда соединение формулы (1) содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс- (или Z/E-) изомеры. Когда структурные изомеры взаимопревращаемы за счет низкого энергетического барьера, может иметь место таутомерная изомерия ("таутомерия"). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях формулы (1), содержащих, например, имино-, кето- или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматический остаток. Отсюда следует, что одно соединение может проявлять более чем один тип изомерии.- 12010133 В рамки настоящего изобретения входят все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (1), включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии, и смеси одного или более из них. Также входят аддитивные соли кислот или оснований, где противоион оптически активен, например d-лактат или l-лизин, или является рацемическим, например dl-тартрат или dl-аргинин. Цис/транс-изомеры можно разделять с помощью стандартных методов, хорошо известных специалисту в данной области техники, например с помощью хроматографии и фракционной кристаллизации. Стандартные способы для получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно вводить во взаимодействие с подходящим оптически активным соединением, например со спиртом, или, в случае, где соединение формулы (1) содержит кислотный или основный остаток, с кислотой или основанием, такой(таким), как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную диастереомерную смесь можно разделять с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации и один или оба из диастереоизомеров превращать в соответствующий(ие) чистый(е) энантиомер(ы) способом, хорошо известным квалифицированному специалисту. Хиральные соединения согласно данному изобретению (и их хиральные предшественники) можно получать в энантиомерно-обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей 0-50 об.% изопропанола, обычно 2-20 об.%, и 0-5 об.% алкиламина, обычно 0,1 об.% диэтиламина. Концентрирование элюата приводит к обогащенной смеси. Стереоизомерные конгломераты можно разделять с помощью стандартных методик, хорошо известных специалисту в данной области техники, см., например, E.L. Eliel "Stereochemistry of OrganicCompounds" (Wiley, Нью-Йорк, 1994). В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, как правило, предпочтителен (R,R)стереоизомер нижеприведенной формулы, где R1 означает водород и R2 означает C1-C4 алкил, предпочтительно метил, и n и Q1 имеют вышеуказанные значения: Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы (1), где 1 или более атомов замещены атомами, имеющими одинаковое атомное число, но атомная масса или массовое число отличны от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения согласно данному изобретению,включают изотопы водорода, такие как 2 Н и 3 Н, углерода, такие как 11 С, 13 С и 14 С, хлора, такие как 36Cl,фтора, такие как 18F, иода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, фосфора, такие как 32 Р, и серы, такие как 35S. Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (1), например таковые, включающие радиоактивный изотоп, пригодны при исследованиях по распределению лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, то есть 3 Н, и углерод-14, то есть 14 С, особенно пригодны для этой цели ввиду их легкого внедрения и быстрого способа определения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2 Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, получаемые вследствие большей метаболической стабильности, например увеличенный in vivo период полураспада или уменьшенные потребности в дозировке, и, следовательно, это может быть предпочтительным в некоторых случаях. Замещение изотопами с эмиссией позитронов, такими как 11 С, 18F, 15O и 13N, может быть пригодным в случае исследований при использовании позитронной эмиссионной топографии (ПЭТ) для оценки связанности рецептора с субстратом. Изотопно-меченые соединения формулы (1) обычно могут быть получены с помощью стандартных методик, известных специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными указанным в сопроводительных примерах и получениях, с использованием подходящих изотопно-меченых реагентов вместо немеченых реагентов, применяемых ранее. Фармацевтически приемлемые сольваты согласно данному изобретению включают таковые, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Соединения формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или производные формы представляют собой полезные фармацевтически активные соединения, которые подходят для терапии и профилактики многочисленных нарушений, в которые вовлечен 2-рецептор или в которых агонизм этого- 13010133 рецептора можно эффективно вызывать, в частности при аллергических и неаллергических заболеваниях дыхательных путей, но также при лечении других заболеваний, таких как, но не ограничиваясь только таковыми, нервной системы, преждевременные роды, застойная сердечная недостаточность, депрессия,воспалительные и аллергические кожные заболевания, псориаз, пролиферативные кожные заболевания,глаукома и при состояниях, где необходимо снижение желудочной кислотности, особенно при желудочной и пептической язве. Соединения согласно данному изобретению, предназначенные для фармацевтического применения,можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Их можно получать, например, в виде плотных слоев, порошков или пленок с помощью методов, таких как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать сушку с использованием микроволн или радиочастот. Их можно вводить отдельно или в сочетании с одним или более другими соединениями согласно данному изобретению или в сочетании с одним или более другими лекарственными средствами (или в виде их любого сочетания). Как правило, их вводят в виде готовой лекарственной формы в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин "эксципиент" используется здесь для описания любого ингредиента, другого, чем соединение(я) согласно данному изобретению. Выбор эксципиента в большой степени зависит от факторов, таких как конкретный способ введения,влияние эксципиента на растворимость и стабильность и тип лекарственной формы. Фармацевтические композиции, подходящие для введения соединений согласно настоящему изобретению, и способы их получения легко понятны специалисту в данной области техники. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19-е издание (Mack Publishing Company, 1995). Соединения согласно данному изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать глотание, так, что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или можно применять буккальное или подъязычное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта. Готовые лекарственные формы для перорального введения включают твердые готовые лекарственные формы, такие как таблетки; капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки; лепешки (включая наполненные жидкостью), жевательные резинки, мульти- и нано-частицы, гели, твердый раствор,липосомы, пленки, овули, спреи и жидкие готовые лекарственные формы. Жидкие готовые лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие готовые лекарственные формы могут применяться в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или пригодное масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие готовые лекарственные формы также можно получать путем разведения твердой формы, например из саше. Соединения согласно данному изобретению также можно применять в виде быстрорастворяющихся, быстродезинтегрирующихся дозированных форм, таких как таковые, описанные Liang and Chen вExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 (2001). В случае таблетированных лекарственных форм в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1 до 80 мас.% в расчете на лекарственную форму, более типично от 5 до 60 мас.% в расчете на лекарственную форму. В дополнение к лекарственному средству, таблетки обычно содержат дезинтегрирующий агент. Примеры дезинтегрирующих агентов включают натрийкрахмалгликолят, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармеллозу, кросповидон,поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило,дезинтегрирующий агент содержится в диапазоне от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% в расчете на лекарственную форму. Связующие вещества обычно применяют с целью придания связующих свойств для получения таблетки. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара,полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, получаемый при распылительной сушке моногидрат, безводная и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция. Таблетки также могут необязательно содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и придающие скользкость агенты, такие как диоксид кремния и тальк. Если присутствуют, поверхностно-активные вещества могут содержаться в количестве от 0,2 до 5 мас.% в расчете на таблетку, и придающие скользкость агенты могут содержаться в количестве от 0,2 до 1 мас.% в расчете на таблетку. Таблетки также обычно содержат смазки, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка,стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазки обычно содержатся в количестве от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% в расчете на таблетку.- 14010133 Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и маскирующие вкус агенты. Типичные таблетки содержат примерно 80% лекарственного средства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% дезинтегрирующего агента и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазки. Таблеточные смеси могут быть подвергнуты прессованию непосредственно или с помощью валика для придания формы таблеткам. Таблеточные смеси или порции смесей могут быть подвергнуты, альтернативно, влажной и сухой грануляции или термогрануляции, затвердеванию из расплава или экструзии перед таблетированием. Конечная готовая лекарственная форма может содержать один или более слоев и может быть с нанесенным покрытием или без него; она может быть даже инкапсулирована. Готовые лекарственные формы в виде таблеток рассмотрены Н. Lieberman и L. Lachman в "PharmaceuticalDosage Forms: Tablets", том 1 (Marcel Dekker, Нью-Йорк, 1980). Потребляемые пероральные пленки для использования в медицине человека или ветеринарии являются обычно гибкими водорастворимыми или набухающими в воде тонкопленочными лекарственными формами, которые могут быть быстро растворяющимися или прилипающими к слизистой оболочке и обычно содержат соединение формулы (1), пленкообразующий полимер, связующее вещество, растворитель,увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, модифицирующий вязкость агент и растворитель. Некоторые компоненты готовой лекарственной формы могут выполнять более чем одну функцию. Соединение формулы (1) может быть растворимым в воде или нерастворимым. Водорастворимое соединение обычно составляет от 1 до 80 мас.%, более типично от 20 до 50 мас.% в расчете на растворенное вещество. Менее растворимые соединения могут составлять гораздо большую долю композиции,обычно до 88 мас.% в расчете на растворенное вещество. Альтернативно, соединение формулы (1) может быть в форме гранул из множества микрочастиц. Пленкообразующий полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и обычно содержится в диапазоне от 0,01 до 99 мас.%, более типично в диапазоне от 30 до 80 мас.%. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы и усилители вкуса и аромата, консерванты, стимулирующие слюноотделение агенты, хладагенты, сорастворители(включая масла), мягчительные средства, наполнители, противопенные добавки, поверхностно-активные вещества и маскирующие вкус агенты. Пленки согласно данному изобретению обычно получают испарительной сушкой тонких водных пленок, нанесенных на отслаивающийся материал-носитель или бумагу. Этого можно достигать за счет печной или туннельной сушки, обычно в комбинированной камере для сушки и нанесения покрытий,или сушкой вымораживанием, или вакуумной сушкой. Твердые готовые лекарственные формы для перорального введения можно получать с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. Пригодные готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением для целей данного изобретения описаны в патенте США 6106864. Подробности других пригодных способов высвобождения, таких как высокоэнергетические диспергирования и осмотические и с нанесенным покрытием частицы, приведены Verma и др., в Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Соединения согласно данному изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы для парентерального введения включают внутривенные, внутриартериальные, внутрибрюшинные, интратекальные, внутрижелудочковые, интрауретральные, внутригрудинные, внутричерепные, внутримышечные и подкожные. Подходящие устройства для парентерального введения включают иголочные (включая микроиголочные) шприцы, безыголочные шприцы и приспособления для инфузии. Парентеральные готовые лекарственные формы обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать такие эксципиенты, как соли, углеводы и забуферивающие агенты (предпочтительно до рН 3-9), но для некоторых применений они могут быть более пригодным образом приготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы, используемой в сочетании с подходящим разбавителем, таким как стерильная непирогенная вода. Получение парентеральных готовых лекарственных форм в стерильных условиях, например, путем лиофилизации можно без труда осуществлять, используя стандартные фармацевтические методики, хорошо известные специалисту в данной области техники. Растворимость соединений формулы (1), используемых для получения парентеральных растворов,можно увеличивать путем применения подходящих способов получения готовых лекарственных форм,таких как включение увеличивающих растворимость агентов. Могут быть получены готовые лекарственные формы для парентерального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным вы- 15010133 свобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. Таким образом, соединения согласно данному изобретению могут быть использованы для получения готовой лекарственной формы в твердом, полутвердом виде или в виде тиксотропной жидкости для введения как имплантирумое "депо", обеспечивающее модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких готовых лекарственных форм включают покрытые лекарственным средством стенты и микросферы из поли(dl-молочная с гликолевой)кислоты (PGLA). Соединения согласно данному изобретению также можно вводить локально через кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типичные готовые лекарственные формы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, крема, мази, присыпки, повязки, пены, пленки,кожные пластыри, облатки, имплантаты, тампоны, волокна, бинты и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин,белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно включать усиливающие пенетрацию агенты - см., например, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958 (октябрь, 1999). Другие способы локального введения включают доставку электропорацией, ионофорезом, фонофорезом,сонофорезом и с помощью микроигольной или безыгольной (например, Powderject, Bioject и т.д.) инъекции. Могут быть получены готовые лекарственные формы для локального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. Соединения согласно данному изобретению также можно вводить интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (или отдельно в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или в виде смешанной составной частицы, например смешанной с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора с сухим порошком или в виде аэрозольного спрея из емкости под давлением, насоса,разбрызгивателя, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора с использованием электрогидродинамики для получения густого тумана) или распыливателя, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин. Емкость под давлением, насос, разбрызгиватель, пульверизатор или распыливатель содержит раствор или суспензию соединения(й) согласно данному изобретению, включающий(ую), например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, растворения или пролонгированного высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя(ей) и необязательно поверхностно-активное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота. Перед использованием в готовой лекарственной форме в виде сухого порошка или суспензии лекарственный продукт тонко измельчают до размера, подходящего для введения путем ингаляции (обычно менее чем 5 мкм). Этого можно достигать с помощью любого подходящего способа измельчения, такого как при использовании спиральной струйной мельницы, струйной мельницы с псевдоожиженным слоем, сверхкритической флюидизированной обработки до образования наночастиц, гомогенизации под высоким давлением или распылительной сушки. Могут быть изготовлены капсулы (получаемые, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), пузыри и гильзы в целях применения в ингаляторе или инсуффляторе для вмещения порошковой смеси соединения согласно данному изобретению, подходящего порошкообразного основания, такого как лактоза или крахмал, и соответствующего модификатора, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последней. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Подходящая готовая лекарственная форма в виде раствора для применения в пульверизаторе с использованием электрогидродинамики для получения густого тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения согласно данному изобретению на воздействие, и объем воздействия может меняться от 1 до 100 мкл. Типичная готовая лекарственная форма может содержать соединение формулы (1), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль. Подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрийсахарин, можно добавлять к этим готовым лекарственным формам согласно данному изобретению, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения. Могут быть получены готовые лекарственные формы для ингаляционного/интраназального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением с использованием, например, PGLA. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. В случае ингаляторов с сухим порошком и аэрозолей дозаторы устанавливают посредством клапана, который высвобождает отмеренное количество. Дозаторы согласно данному изобретению обычно приспособлены для введения отмеренной дозы или "впрыска", содержащей(го) 0,001-10 мг соединения формулы (1). Общая суточная доза обычно находится в диапазоне от 0,001 до 40 мг, и ее можно вводить в виде отдельной дозы или, более обычно, в виде разделенных доз в течение суток.- 16010133 Соединения формулы (1) особенно пригодны для введения ингаляцией. Соединения согласно данному изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в виде суппозитория, пессария или клизмы. Традиционной основой суппозитория является масло какао, но можно использовать в качестве соответствующих различные альтернативы. Можно получать готовые лекарственные формы для ректального/вагинального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. Соединения согласно данному изобретению также можно вводить непосредственно в глаз или в ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, с установленным значением рН, стерильном солевом растворе. Другие готовые лекарственные формы, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и не являющиеся биоразлагаемыми (например, силикон) имплантаты, облатки, линзы и корпускулярные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например желеобразная камедь, может быть включен вместе с консервантом, таким как бензальконийхлорид. Такие готовые лекарственные формы также можно вводить путем ионофореза. Можно получать готовые лекарственные формы для глазного/ушного введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. Соединения согласно данному изобретению можно комбинировать с растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или содержащие полиэтиленгликоль полимеры, для того, чтобы улучшить их растворимость, скорость растворения, маскировку вкуса, биодоступность и/или устойчивость для применения при любом из вышеуказанных способов введения. Найдено, что комплексы лекарственного средства с циклодекстрином, например, обычно являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения. Можно использовать как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством можно использовать циклодекстрин в виде вспомогательной добавки, то есть в виде носителя, разбавителя или солюбилизатора. Как правило, наиболее обычно используемыми для этих целей являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных заявках на патентыWO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148. Поскольку может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, для цели лечения конкретного заболевания или состояния, в рамки настоящего изобретения входит, что две или более фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение согласно данному изобретению, можно пригодным образом комбинировать в виде комплекта, подходящего для совместного введения композиций. Так, комплект согласно изобретению содержит две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (1) согласно данному изобретению, и средства для раздельного сохранения вышеуказанных композиций, такие как контейнер, сосуд с перегородкой или разделенный пакет из фольги. Примером такого комплекта является обычная прозрачная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и т.п. Комплект согласно данному изобретению особенно подходит для введения различных лекарственных форм, например, парентерально, для введения отдельных композиций при различных интервалах дозировки или для титрования отдельных композиций одну против другой. Для соответствия условиям комплект обычно содержит инструкции для введения и может быть снабжен так называемой памяткой. Для введения пациентам общая суточная доза соединений согласно данному изобретению обычно находится в диапазоне 0,001-5000 мг, в зависимости, конечно, от способа введения. Например, только для внутривенной суточной дозы может потребоваться 0,001-40 мг. Общую суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или в виде разделенных доз и можно, на усмотрение врача, выходить за пределы данного здесь типичного диапазона. Эти дозы основаны на применении для обычного субъекта, имеющего массу тела около 65-70 кг. Компетентный врач без труда способен определять дозы для субъектов, чья масса тела выходит за рамки этого диапазона, таких как дети и пожилые люди. Для исключения сомнения рекомендации, данные здесь в отношении "лечения", включают рекомендации для восстановительного, паллиативного и профилактического лечения. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения соединения формулы (1) или их фармацевтически приемлемые соли, производные формы или композиции также можно использовать в виде сочетания с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для совместного введения пациенту, чтобы получить некоторый особенно желательный терапевтический конечный результат,такой как, например, ослабление патофизиологически-релевантных патологических процессов, включая, но- 17010133 не ограничиваясь этим: (i) бронхостеноз, (ii) воспаление, (iii) аллергию, (iv) разрушение тканей, (v) признаки и симптомы, такие как нарушение дыхания, кашель. Вторым и более дополнительными терапевтическими агентами также могут быть соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль,производные формы или композиции или один или более 2-агонистов, известных в данной области техники. Более типично, второй и более дополнительных терапевтических агентов выбирают из различных классов терапевтических агентов. Как здесь используется, под терминами "совместное введение", "совместно вводимый" и "в сочетании с" в отношении соединений формулы (1) и одного или более других терапевтических агентов подразумевают, что это означает, относится к и включает следующее: одновременное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют вместе в виде одной лекарственной формы, которая высвобождает вышеуказанные компоненты, по существу, в одно и то же время для вышеуказанного пациента; по существу, одновременное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют отдельно один от другого в виде раздельных лекарственных форм, которые вводят, по существу, в одно и то же время вышеуказанному пациенту, вследствие чего вышеуказанные компоненты высвобождаются, по существу, в одно и то же время для вышеуказанного пациента; последовательное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют отдельно один от другого в виде раздельных лекарственных форм, которые вводят через последовательные промежутки времени вышеуказанному пациенту, со значительным временным интервалом между каждым введением,вследствие чего вышеуказанные компоненты высвобождаются, по существу, через различные периоды времени для вышеуказанного пациента; и последовательное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют вместе в виде одной лекарственной формы, которая высвобождает вышеуказанные компоненты контролируемым образом, вследствие чего они одновременно, последовательно и/или совместно вводятся в течение одного и того же времени и/или в различные периоды времени вышеуказанному пациенту; где каждую часть можно вводить или одним и тем же или различными путями. Подходящие примеры других терапевтических агентов, которые можно использовать в комбинации с соединением(ями) формулы (1) или их фармацевтически приемлемыми солями, производными формами или композициями, включают, но не ограничиваясь этим:(a) ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонисты активирующего 5-липоксигеназу белка(FLAP),(b) антагонисты лейкотриена (LTRAs), включая антагонисты LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4,(c) антагонисты рецептора гистамина, включая H1- и Н 3-антагонисты,(d) вазоконстрикторные симпатомиметические агенты агонисты 1- и 2-адренорецепторов для применения в качестве противоотечного средства,(e) антагонисты мускаринового М 3-рецептора или антихолинергические агенты,(f) PDE-ингибиторы, например PDE3-, PDE4- и PDE5-ингибиторы,(g) теофиллин,(h) хромогликат натрия,(i) СОХ-ингибиторы, как неселективные, так и селективные COX-1- или COX-2-ингибиторы (NSAIDs),(j) пероральные и вводимые путем ингаляции глюкокортикостероиды,(k) активные моноклональные антитела против эндогенных воспалительных веществ,(l) агенты против фактора некроза опухоли (анти-TNF-),(m) ингибиторы адгезивной молекулы, включая VLA-4-антагонисты,(n) антагонисты кинин-B1- и B2-рецептора,(о) иммунодепрессивные агенты,(р) ингибиторы матриксных металлопротеиназ (MMPs),(q) антагонисты тахикинин-NK1-, NK2- и NK3-рецепторов,(r) ингибиторы эластазы,(s) агонисты аденозин-А 2a-рецептора,(t) ингибиторы урокиназы,(u) соединения, которые действуют на рецепторы допамина, например D2-агонисты,(v) модуляторы NF-пути, например IKK-ингибиторы,(w) модуляторы цитокинных сигнальных путей, такие как р 38 МАР-киназа или syk-киназа,(х) агенты, которые можно классифицировать как муколитические или противокашлевые,(у) антибиотики,(z) ингибиторы HDAC и(аа) ингибиторы PI3-киназы. Согласно настоящему изобретению предпочтительны, далее, комбинации соединений формулы (1) с Н 3-антагонистами,антагонистами мускаринового М 3-рецептора,PDE4-ингибиторами,глюкокортикостероидами,агонистами аденозин-А 2a-рецептора,модуляторами цитокинных сигнальных путей, такими как р 38 МАР-киназа или syk-киназа, или антагонистами лейкотриена (LTRAs), включая антагонисты LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4. Согласно настоящему изобретению предпочтительны, далее, комбинации соединений формулы (1) с глюкокортикостероидами, в частности вводимыми ингаляцией глюкокортикостероидами, с пониженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, триамкинолонацетонид, беклометазондипропионат, будезонид, флутиказонпропионат, циклезонид и мометазонфуроат, или антагонистами мускаринового М 3-рецептора или антихолинергическими агентами, включая, в частности, ипратропиевые соли, а именно бромид, тиотропиевые соли, а именно бромид, окситропиевые соли, а именно бромид, перензепин и телензепин. Подразумевают, что все ссылки, данные здесь в отношении лечения, включают восстановительное,паллиативное и профилактическое лечение. Последующее описание относится к терапевтическим применениям, для которых могут быть предназначены соединения формулы (1). Соединения формулы (1) способны взаимодействовать с 2-рецептором и, таким образом, имеют широкий диапазон терапевтических применений, как далее описано ниже, поскольку 2-рецептор играет существенную роль в физиологии всех млекопитающих. Следовательно, дальнейший аспект согласно настоящему изобретению относится к соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, производным формам или композициям для применения при лечении заболеваний, нарушений и состояний, в которые вовлечен 2-рецептор. Более конкретно, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, производным формам или композициям для применения при лечении заболеваний,нарушений и состояний, выбираемых из группы, состоящей из астмы любого типа, этиологии или патогенеза, в частности астмы, которая является заболеванием,выбираемым из группы, состоящей из атопической астмы, неатопической астмы, аллергической астмы,атопической бронхиальной IgE-опосредованной астмы, бронхиальной астмы, эссенциальной астмы, истинной астмы, наследственной бронхиальной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями,приобретенной бронхиальной астмы, вызванной экологическими факторами, эссенциальной астмы по неизвестной или бессимптомной причине, неатопической астмы, бронхолитической астмы, эмфизематозной астмы, астмы, вызванной физическими упражнениями, астмы, вызванной аллергеном, астмы, вызванной холодным воздухом, профессиональной астмы, инфекционной астмы, вызванной бактериальной,грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергической астмы, начальной астмы, детского астматического синдрома и бронхиолита; хронического или острого бронхостеноза, хронического бронхита, малой непроходимости дыхательных путей и эмфиземы; обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, которое является заболеванием, выбираемым из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии,хронического обструктивного заболевания легких (COPD), COPD, которое включает хронический бронхит,легочную эмфизему или одышку, связанную или несвязанную с COPD, COPD, которое характеризуется необратимой прогрессирующей непроходимостью дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS), обострения гиперреактивности дыхательных путей, являющегося результатом другой лекарственной терапии, и заболевания дыхательных путей, которое связано с легочной гипертензией; бронхита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхита, который является заболеванием, выбираемым из группы, состоящей из острого бронхита, острого гортанно-трахеального бронхита, арахидового бронхита, катарального бронхита, крупозного бронхита, сухого бронхита, инфекционного астматического бронхита, производственного бронхита, бронхита, вызванного стафилококком или стрептококком, и везикулярного бронхита; сильной травмы легких; бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхоэктаза, который является заболеванием, выбираемым из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза, мешотчатого бронхоэктаза, веретенообразного бронхоэктаза, капиллярного бронхоэктаза, кистозного бронхоэктаза, сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза. Еще дальнейший аспект настоящего изобретения также относится к применению соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей, производных форм или композиций для получения лекарственного средства, имеющего 2-агонистическую активность. В частности, настоящее изобрете- 19010133 ние относится к применению соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей, производных форм или композиций для получения лекарственного средства для лечения 2-опосредованных заболеваний и/или состояний, в частности заболеваний и/или состояний, перечисленных выше. В результате, настоящее изобретение относится к особенно представляющему интерес способу лечения млекопитающего, включая человека, эффективным количеством соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, производной формы или композиции. Более конкретно, настоящее изобретение относится к особенно представляющему интерес способу лечения 2-опосредованных заболеваний и/или состояний млекопитающего, включая человека, в частности заболеваний и/или состояний,перечисленных выше, включающему введение вышеуказанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (1), его фармацевтически приемлемых солей и/или производных форм. Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (1). Получение 1. Этиловый эфир (3-этоксикарбонилметилфенил)уксусной кислоты. 2,2'-(1,3-Фенилен)диуксусную кислоту (10,0 г, 51 ммоль) растворяют в этаноле (100 мл) и раствор обрабатывают добавлением по каплям ацетилхлорида (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч перед охлаждением и концентрированием в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл) и экстрагируют раствором бикарбоната натрия (350 мл) и солевым раствором (350 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), концентрируют в вакууме и остаток растирают в порошок в пентане с выходом продукта (11,8 г). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 1,31 (6 Н, т), 3,65 (4 Н, с), 4,20 (4 Н, кв), 7,24-7,36, (4 Н, м); LRMS ESI Раствор соединения из получения 1 (44,3 г, 177 ммоль) и 2,2'-(1,3-фенилен)диуксусной кислоты(59,2 г, 308 ммоль) в этаноле (24 мл) и диоксане (290 мл) обрабатывают добавлением по каплям соляной кислоты (12 М, 4,9 мл, 58,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч перед охлаждением и концентрированием до небольшого объема. Реакционную смесь разбавляют толуолом (125 мл) и полученную суспензию отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают водой и подщелачивают бикарбонатом натрия до тех пор,пока рН не станет нейтральным. Смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и органический слой отделяют и промывают раствором бикарбоната натрия (530 мл) и солевым раствором (50 мл). Объединенные водные экстракты подкисляют до рН 3 с 6 М соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (330 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок в пентане, получая бесцветное твердое вещество (10,8 г). 1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) : 1,25 (3 Н, т), 3,60 (2 Н, м), 3,63 (2 Н, м), 4,15 (2 Н, кв), 7,18-7,32 (4 Н, м); Метилмагнийхлорид (51 мл 3 М раствора в тетрагидрофуране, 153 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору соединения из получения 2 (11,6 г, 51 ммоль) (International Journal of Peptideand Protein Research, 1987, 29(3), 331) в тетрагидрофуране (300 мл) при температуре 0 С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи с образованием плотного осадка белого цвета и затем осторожно добавляют воду (50 мл) и 2 н. соляную кислоту (80 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2300 мл) и объединенные органические слои промывают солевым раствором (50 мл), сушат (сульфат натрия) и растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла золотистого цвета (11,2 г). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 1,22 (6 Н, с), 2,75 (2 Н, с), 3,63 (2 Н, с), 7,12-7,30 (4 Н, м); LRMS ESI: m/z 209 [М+Н]+. Получение 4. (3-2-[(Хлорацетил)амино]-2-метилпропилфенил)уксусная кислота. 2-Хлорацетонитрил (8,8 мл, 140 ммоль) добавляют к раствору соединения из получения 3 (16,0 г,70 ммоль) в уксусной кислоте (33 мл) и охлаждают до температуры 0 С. Полученный раствор обрабаты- 20010133 вают концентрированной серной кислотой (33 мл) и оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 4 ч реакционную смесь выливают на лед и подщелачивают твердым карбонатом натрия. Раствор экстрагируют этилацетатом (2500 мл) и объединенные органические экстракты сушат(MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества (19,0 г). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 1,36 (6 Н, с), 3,02 (2 Н, с), 3,62 (2 Н, с), 3,95 (2 Н, с), 6,19 (1 Н, м), 7,067,31 (4 Н, м); LRMS ESI: m/z 282 [M-Н]-. Получение 5. Метиловый эфир [3-(2-амино-2-метилпропил)фенил]уксусной кислоты. Раствор соединения из получения 4 (5,1 г, 18 ммоль), тиомочевины (1,6 г, 21 ммоль) и уксусной кислоты (18 мл) в этаноле (80 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (150 мл), насыщают хлороводородом и полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и добавляют этилацетат (200 мл) и 5%-ный водный раствор карбоната натрия (200 мл). Органическую фазу промывают солевым раствором (100 мл), сушат(MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью сильной катионообменной смолы(метанол и затем 2 М раствор аммиака в метаноле), получая масло желтого цвета (2,68 г). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 1,14 (6 Н, с), 2,68 (2 Н, с), 3,62 (2 Н, с), 3,69 (3 Н, с), 7,08-7,16 (3 Н, м),7,23-7,27 (1 Н, м); LRMS ESI: m/z 222 [M+H]+. Получение 6. Метиловый эфир [3-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропил)фенил]уксусной кислоты. Раствор ди-трет-бутилдикарбоксилата (8,19 г, 38,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют к раствору соединения из получения 5 (8,4 г, 38,0 ммоль) и триэтиламина (5,2 мл, 38,0 ммоль) в дихлорметане(60 мл) при температуре 0-5 С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток обрабатывают раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (330 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (320 мл) и сушат (Na2SO4). Продукт очищают с помощью хроматографии (0-80% этилацетата в гексане), получая бесцветное масло, которое растворяют в диэтиловом эфире (3 раза) и выпаривают (10,1 г). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 1,26 (6 Н, с), 1,46 (9 Н, с), 2,97 (2 Н, с), 3,60 (2 Н, с), 3,68 (3 Н, с), 4,26 (1 Н,уш.с), 7,05-7,07 (2 Н, м), 7,13-7,17 (1 Н, м), 7,22-7,26 (1 Н, м); LRMS ESI: m/z 344 [M+Na]+. Получение 7. [3-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2-метилпропил)фенил]уксусная кислота. Соединение из получения 6 (7,45 г, 23,0 ммоль), раствор гидроксида натрия (5 М, 4,6 мл, 115 ммоль),диоксан (30 мл) и воду (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют и продукт растворяют в воде, охлаждают и подкисляют до рН 3 соляной кислотой (2 М). Продукт экстрагируют этилацетатом (330 мл) и органические слои промывают солевым раствором (330 мл) и сушат (Na2SO4). Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире и выпаривают, получая бесцветную смолу (7,0 г). 1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) : 1,23 (6 Н, с), 1,48 (9 Н, с), 2,96 (2 Н, с), 3,57 (2 Н, с), 7,04-7,06 (2 Н, м),7,11-7,13 (1 Н, м), 7,18-7,22 (1 Н, м); LRMS APCI (масс-спектрометрия низкого разрешения с химической ионизацией при атмосферном давлении): m/z 308 [М+Н]+. Получение 8. трет-Бутиловый эфир (2-3-[(3,4-дихлорбензилкарбамоил)метил]фенил-1,1-диметилэтил)карбаминовой кислоты. 3,4-Дихлорбензиламин (1,30 мл, 9,76 ммоль) добавляют к раствору соединения из получения 7 (3,00 г,9,76 ммоль), гидроксибензотриазолгидрата (1,50 г, 9,76 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (1,87 г, 9,76 ммоль) и триэтиламина (4,07 мл, 11,2 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют и сырой продукт обрабатывают этилацетатом (50 мл) и промывают водой (30 мл), раствором карбоната натрия (230 мл), со- 21010133 левым раствором (30 мл), соляной кислотой (0,5 М, 230 мл) и солевым раствором (30 мл) и затем сушат(Na2SO4). Полученное твердое вещество белого цвета растирают в порошок в диэтиловом эфире (3,1 г). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 1,25 (6 Н, с), 1,45 (9 Н, с), 2,97 (2 Н, с), 3,62 (2 Н, с), 4,22 (1 Н, уш.с), 4,34 Получают, используя кислоту из получения 7, и 3,4-диметилбензиламин, и способ, описанный для получения 8. 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 1,19 (6 Н, с), 1,46 (9 Н, с), 2,20 (6 Н, д), 2,95 (2 Н, с), 3,59 (2 Н, с), 4,15 Соединение из получения 8 (3,0 г, 6,50 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывают хлороводородом(4 М раствор в диоксане, 20 мл) и полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют и соединение повторно растворяют в метаноле (2 раза) и выпаривают, затем полученную смолу суспендируют в диэтиловом эфире (2 раза) и выпаривают, получая твердое вещество белого цвета (2,7 г). Температура плавления (этилацетат-метанол): 214-216 С (разложение). 1 Получают, используя амид из получения 9 и способ, описанный для получения 10. Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) : 1,32 (6 Н, с), 2,21 (6 Н, с), 2,89 (2 Н, с), 3,56 (2 Н, с), 4,29 (2 Н, с), 6,957,05 (3 Н, м), 7,14-7,16 (2 Н, м), 7,24-7,26 (1 Н, м), 7,31-7,35 (1 Н, м); LRMS ESI: m/z 325 [М+Н]+. Получение 12. N-2-Бензилокси-5-[(1R)-2-бром-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]фенилформамид. 1and Development, 1998, 2, 96-99) (4,12 г, 11,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (3,50 г, 23,2 ммоль), имидазол(1,90 г, 27,9 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (40 мг, 330 мкмоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, растворитель удаляют и продукт обрабатывают этилацетатом (70 мл). Органические слои промывают водой (100 мл) и водные слои экстрагируют этилацетатом(20 мл). Объединенные органические слои промывают соляной кислотой (2 М, 50 мл), солевым раствором(100 мл) и сушат (MgSO4). Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (5-25% этилацетата в пентане), получая бесцветное масло (5,7 г). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : -0,08 - -0,05 (3 Н, м), 0,09-0,11 (3 Н, с), 0,89-0,90 (9 Н, м), 3,38-3,55 (2 Н,м), 3,78-3,84 (1 Н, м), 5,06-5,11 (2 Н, м), 6,90-6,97 (1 Н, м), 7,03-7,12 (1 Н, м), 7,24 (м), 7,36-7,43 (5 Н, м),7,67-7,78 (м), 7,88 (д), 8,74 (д); LRMS APCI: m/z 464/466 [М+Н]+. Соединение из получения 12 (500 мг, 1,08 ммоль) и соединение из получения 10 (780 мг, 216 ммоль) нагревают и перемешивают при температуре 90 С в течение 24 ч. После охлаждения продукт растворяют в метаноле и выпаривают, продукт суспендируют в диэтиловом эфире и осадок отфильтровывают. Фильтрат выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии (0-5% метанола в дихлорметане) и затем суспендируют в диэтиловом эфире (3 раза) и выпаривают, получая пену (425 мг). 1 Получают, используя амид из получения 13, бромид из получения 12 и способ, описанный для получения 11. 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : -0,17 - -0,16 (3 Н, 2 х с), -0,05 - -0,01 (3 Н, м), 0,78-0,82 (9 Н, м), 0,97-1,01 Соединение из получения 13 (100 мг, 134 мкмоль) и палладий-на-угле (10%-ный, 20 мг) в метаноле(10 мл) гидрируют при давлении 50 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь отфильтровывают через "вспомогательный фильтрующий материал" и растворитель удаляют. Продукт суспендируют в растворе гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органические слои промывают раствором гидрокарбоната натрия, солевым раствором (2 мл) и сушат (Na2SO4). Полученный продукт суспендируют в диэтиловом эфире (3 раза) и выпаривают, получая пленку (24 мг). 1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) : -0,19 (3 Н, с), -0,02 (3 Н, с), 0,79 (9 Н, с), 1,04, (3 Н, с), 1,07 (3 Н, с), 2,622,89 (4 Н, м), 3,48-3,56 (2 Н, дд), 4,35 (2 Н, с), 4,61 (1 Н, уш.с), 4,69-4,72 (1 Н, м), 5,17-5,19 (2 Н, м), 6,79-6,85 Получают, используя амид из получения 14 и способ, описанный для получения 15. Продукт очищают с помощью хроматографии (0-3,5% метанола в дихлорметане+0,3% аммиака), получая пену (85 мг). 1(20,0 г, 93 ммоль) в метаноле (500 мл) при температуре 0 С в атмосфере азота и реакционную смесь оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаточное масло повторно растворяют в дихлорметане, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (20,6 г). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 3,59 (2 Н, с), 3,70 (3 Н, с), 7,17-7,24 (2 Н, м), 7,37-7,45 (2 Н, м); LRMS Метоксид трибутилолова (28,3 мл, 98 ммоль), продукт из получения 17 (15,0 г, 65 ммоль), изопропенилацетат (10,8 мл, 98 ммоль), палладий(II)ацетат (750 мг, 3,30 ммоль) и три-ортотолилфосфин (2,0 г,6,5 ммоль) перемешивают вместе в толуоле (75 мл) при температуре 100 С в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл) и 4 М водным раствором фторида калия (90 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Смесь отфильтровывают через Arbocel и органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме. Остаток затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью диэтиловый эфир:пентан в соотношении от 0:100 до 25:75, затем дихлорметаном,получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета с выходом 94%, 12,6 г. 1 Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 2,15 (3 Н, с), 3,61 (2 Н, с), 3,69 (5 Н, с), 7,10-7,13 (2 Н, м), 7,19 (1 Н, д),7,30 (1 Н, т); LRMS ESI: m/z 229 [M+Na]+. Получение 19. Метил[3-2R)-2-[(1R)-1-фенилэтил]аминопропил)фенил]ацетатгидрохлорид. Раствор продукта из получения 18 (8,5 г, 41,2 ммоль), (R)метилбензиламина (4,8 мл, 37,2 ммоль),триацетоксиборгидрида натрия (11,6 г, 56 ммоль) и уксусной кислоты (2,2 мл, 38 ммоль) в дихлорметане(400 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (200 мл) и оставляют перемешиваться до прекращения выделения пузырьков газа. Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенный органический раствор затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак в соотношении от 99:1:0,1 до 95:5:0,5, получая смесь диастереомеров в соотношении 4:1(большая доля R,R) в виде масла бледно-желтого цвета (8,71 г). Обрабатывают хлороводородом (40 мл 1 М раствора в метаноле, 40 ммоль), затем путем трех последовательных кристаллизаций (диизопропиловый эфир/метанол), получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета с выходом 50%, 5,68 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): : 1,18 (3 Н, д), 1,68 (3 Н, д), 2,60-2,66 (1 Н, м), 3,15-3,26 (1 Н, м), 3,253,30 (1 Н, м), 3,31 (3 Н, с), 3,62 (2 Н, с), 4,59 (1 Н, кв), 6,99-7,02 (2 Н, м), 7,17 (1 Н, м), 7,25-7,28 (1 Н, м), 7,487,52 (5 Н, м); LRMS ESI: m/z 312 [М+Н]+. Раствор продукта из получения 19 (7,69 г, 22 ммоль) и формиата аммония (6,94 г, 110 ммоль) нагревают при температуре 75 С в присутствии 20%-ного гидроксида палладия-на-угле (2,00 г). Спустя 90 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают через Arbocel и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между дихлорметаном (100 мл) и 0,88 аммиаком (100 мл) и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (100 мл) и объединенный органический раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла с количественным выходом (4,78 г). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): : 1,06 (3 Н, д), 2,57-2,67 (2 Н, м), 3,05-3,12 (1 Н, м), 3,63 (2 Н, с), 3,67 Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 20 и ди-трет-бутилдикарбоксилата, используя способ, подобный таковому, как в получении 6, в виде масла желтого цвета в выходом 97%. 1 Смесь соединения из получения 21 (8,31 г, 27,1 ммоль) и раствора гидроксида лития (1 М раствор в воде, 54 мл, 54 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и водный остаток подкисляют 2 М соляной кислотой до рН 2. Затем смесь экстрагируют этилацетатом (375 мл) и объединенный органический раствор промывают солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме,получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета с выходом 82% (6,50 г). 1 Продукт из получения 22 (6,30 г, 21,5 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (4,14 г, 21,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрат (3,30 г, 21,5 ммоль) и триэтиламин (4,85 мл,43 ммоль) перемешивают вместе в дихлорметане (100 мл) в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляют бензиловый спирт (2,2 мл, 21,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл), промывают раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде светлого масла с выходом 50%, 4,16 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3Cl3): : 1,04 (3 Н, д), 1,44 (9 Н, с), 2,59 (1 Н, дд), 2,81 (1 Н, дд), 3,64 (2 Н, с), 3,87 Хлороводород (4 М раствор в диоксане, 5,43 мл, 21,72 ммоль) добавляют к раствору продукта из получения 23 (4,16 г, 10,86 ммоль) в диоксане (50 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане и промывают раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Затем органический раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета с выходом 93% (2,85 г). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3Cl3): : 1,09 (3 Н, д), 1,55 (2 Н, уш.с), 2,48 (1 Н, дд), 2,66 (1 Н, дд), 3,10-3,18 Указанное в заголовке соединение получают из продуктов из получения 12 и получения 24, используя способ, подобный таковому, как в получении 13, в виде масла коричневого цвета с выходом 25%. Продукт из получения 25 (851 мг, 1,27 ммоль) и 10%-ный Pd/C (50 мг) суспендируют в метаноле и смесь перемешивают в атмосфере водорода при давлении 60 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывают через вспомогательный фильтрующий материал и фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде пены коричневого цвета с выходом 94%, 580 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): : -0,09 (3 Н, с), 0,08 (3 Н, с), 0,88 (9 Н, с), 1,12,1,24 (3 Н, 2 хд), 2,07-2,82 Смесь продукта из получения 26 (100 мг, 206 мкмоль), гидроксибензотриазолгидрата (32 мг, 206 мкмоль),1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (40 мг, 206 мкмоль) и триэтиламина (58 мкл,412 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют 4-(диметиламино)бензиламин (31 мг, 206 мкмоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток разбавляют дихлорметаном, промывают раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде смолы коричневого цвета с выходом 10%, 131 мг. 1LRMS APCI: m/z 504 [М+Н]-. Получения 28-29. Следующие соединения общей формулы, указанной ниже, получают из продукта из получения 26 и соответствующего амина, используя способ, подобный таковому, как описанный в получении 27. Реакционные смеси контролируют с помощью анализа тонкослойной хроматографией и перемешивают при Раствор гидроксида лития (1 М раствор в воде, 90 мл, 90 ммоль) добавляют к раствору продукта из получения 19 (13,50 г, 43,5 ммоль) в метаноле (200 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 1 М раствор соляной кислоты (90 мл) и метанол удаляют в вакууме. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой (20 мл) и смесью этанол/диэтиловый эфир в соотношении 20:80, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества с выходом 91%, 11,8 г. 1 1-Адамантиламин (5,44 г, 36,0 ммоль) и триэтиламин (15 мл, 108 ммоль) добавляют к раствору продукта из получения 30 (10,7 г, 36,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Затем добавляют 2-хлор-1,3-диметилимидазолидинийгексафторфосфат (10,0 г, 36,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают водой и органический раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак, 95:5:0,5, получая продукт в виде пены с количественным выходом, 17,6 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 0,89 (3 Н, д), 1,35 (3 Н, д), 1,65-1,75 (6 Н, м), 1,98 (6 Н, м), 2,04 (3 Н, м),2,37-2,42 (1 Н, дд), 2,65-2,74 (1 Н, м), 2,95-3,00 (1 Н, дд), 3,36 (2 Н, с), 3,98 (1 Н, кв), 6,89 (1 Н, д), 6,98 (1 Н, с),7,09 (1 Н, д), 7,17 (1 Н, т), 7,22-7,27 (1 Н, м), 7,30-7,38 (4 Н, м); LRMS ESI: m/z 431 [М+Н]+. Получение 32. N-1-Адамантил-2-3-[(2R)-2-аминопропил]фенилацетамид. Указанное в заголовке соединение получают из соединения из получения 31, используя способ, подобный таковому, как в получении 20, в виде твердого вещества с выходом 92%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 1,09 (3 Н, д), 1,66-1,72 (6 Н, м), 2,00 (6 Н, м), 2,03 (3 Н, м), 2,58-2,70 (2 Н,м), 3,10-3,16 (1 Н, кв), 3,40 (2 Н, с), 7,05-7,28 (4 Н, м); LRMS ESI: m/z 327 [М+Н]+. Получение 33. 2-(3-(2R)-2-[2R)-2-[3-(Ацетиламино)-4-(бензилокси)фенил]-2-[трет-бутил(диме- 27010133 тил)силил]оксиэтил)амино]пропилфенил)-N-1-адамантилацетамид. Смесь продуктов из получения 12 (696 мг, 1,5 ммоль) и получения 32 (978 мг, 3,0 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) нагревают при температуре 90 С в течение 5 мин, оставляя дихлорметан испаряться. Реакционную смесь затем нагревают в виде расплава при температуре 90 С в течение 18 ч перед охлаждением до комнатной температуры. Затем сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак в соотношении 98:2:0,2, получая указанное в заголовке соединение в виде "палевой" пены с выходом 59%, 630 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : -0,18 (3 Н, с), 0,00 (3 Н, с), 0,83 (9 Н, с), 1,05-1,08 (д, 3 Н), 1,66-1,72 (6 Н,м), 2,00 (6 Н, м), 2,02 (3 Н, м), 2,52-2,71 (3 Н, м), 2,84-2,96 (2 Н, м), 3,36-3,41 (2 Н, м), 4,68-4,72 (1 Н, м), 5,20 Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 33, используя способ, подобный таковому, как в получении 20, в виде прозрачной пены с количественным выходом. 1 Метилмагнийбромид (3 М раствор в диэтиловом эфире, 51,6 мл, 155 ммоль) медленно добавляют к раствору 1-(3-бромфенил)пропан-2-она (15,0 г, 70 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (200 мл) при температуре 0 С и смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь затем повторно охлаждают до температуры 0 С и медленно гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический раствор промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаточное желтое масло затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:пентан:метанол в соотношении 90:5:5, получая масло бледно-желтого цвета с выходом 83%, 13,26 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,22 (6 Н, с), 1,42 (1 Н, уш.с), 2,74 (2 Н, с), 7,15 (2 Н, м), 7,40 (2 Н, м). Получение 36. N-[2-(3-Бромфенил)-1,1-диметилэтил]-2-хлорацетамид. Хлорацетонитрил (6,63 мл, 105 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору продукта из получения 35 (12,0 г, 52,0 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждают до температуры 0 С и добавляют концентрированную серную кислоту (25 мл), все время поддерживая температуру ниже 10 С. Полученный раствор оставляют перемешиваться в течение 1 ч и затем выливают на лед и подщелачивают путем добавления твердого карбоната калия. Продукт экстрагируют этилацетатом (2500 мл) и объединенный органический раствор промывают водой (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета с количественным выходом, 16,08 г. 1 Раствор продукта из получения 36 (32,0 г, 105 ммоль), тиомочевину (9,60 г, 126ммоль) и уксусную кислоту (50 мл) в этаноле (250 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме,подщелачивают с помощью водного раствора гидроксида натрия (1 М, 450 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2500 мл). Объединенный органический раствор промывают солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла черного цвета с выходом 96%, 23 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,12 (6 Н, с), 1,84 (2 Н, уш.с), 2,62 (2 Н, с), 7,16-7,08 (2 Н, м), 7,36-7,32 Продукт из получения 37 (5,0 г, 22 ммоль) обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (5,26 г, 24 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь промывают водой (50 мл) и объединенный органический раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают, используя катионобменную колонку (метанол, затем 2 М раствор аммиака в метаноле), потом очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета с количественным выходом, 7,23 г. 1 Раствор продукта из получения 38 (3,9 г, 12 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (1,00 г, 1,3 ммоль) и триэтиламина (3,3 мл, 24 ммоль) в бензиловом спирте (60 мл) нагревают при температуре 100 С и давлении монооксида углерода 100 фунт/кв.дюйм в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь затем отфильтровывают через Arbocel и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (250 мл). Органический раствор затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая темное масло. Это масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле,элюируя смесью гексан:этилацетат в соотношении от 100:0 до 84:16, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета с выходом 61%, 2,81 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,25 (6 Н, с), 1,45 (9 Н, с), 3,05, (2 Н, с), 4,22 (1 Н, уш.с), 5,35 (2 Н, с),7,32-7,48 (7 Н, м), 7,86 (1 Н, с), 7,93-7,97 (1 Н, м). Получение 40. Бензил-3-(2-амино-2-метилпропил)бензоатгидрохлорид. Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 39, используя способ, подобный таковому, как в получении 24, в виде твердого вещества белого цвета с выходом 91%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 1,33 (6 Н, с), 2,98 (2 Н, с), 5,37 (2 Н, с), 7,31-7,53 (7 Н, м), 7,93 (1 Н, с),8,00-8,04 (1 Н, м); LRMS APCI: m/z 284 [М+Н]+. Получение 41. Бензил-3-2-[2R)-2-[4-(бензилокси)-3-(формиламино)фенил]-2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил)амино]-2-метилпропилбензоат.- 29010133 Смесь продуктов из получения 40 (1,81 г, 6,38 ммоль), получения 12 (2,96 г, 6,38 ммоль) и карбоната калия (1,76 г, 12,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) нагревают при температуре 95 С в течение 40 ч. Охлажденную реакционную смесь затем разбавляют водой (250 мл) и экстрагируют этилацетатом(350 мл). Объединенный органический раствор промывают раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (250 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло оранжевого цвета. Это масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:гексан в соотношении 50:50, потом смесью дихлорметан:метанол в соотношении от 100:0 до 98:2. Соответствующие фракции выпаривают при пониженном давлении и остаток затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол в соотношении от 100:0 до 98:2, получая смолу желтого цвета. Эту смолу подвергают азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром (3 раза), получая указанное в заголовке соединение в виде смолы желтой цвета с выходом 20%, 0,83 г. 1 Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 41, используя способ, подобный таковому, как в получении 26. Сырой продукт затем подвергают азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром (3 раза), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледножелтого цвета с выходом 97%. 1 Раствор (4-метокси-2,5-диметилфенил) ацетонитрила (0,5 г, 2,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждают до температуры -80 С и обрабатывают трибромидом бора (1 М раствор в дихлорметане, 14,3 мл,14,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -80 С в течение следующих 30 мин и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и органический слой отделяют. Органический раствор промывают солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество бледно-коричневого цвета. Очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан в соотношении от 20:80 до 33:67, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества с выходом 60%, 0,28 г. 1 Указанное в заголовке соединение получают из (4-метокси-2,3-диметилфенил)ацетонитрила, используя способ, подобный таковому, как в получении 43, в виде бесцветного твердого вещества с выходом 94%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 2,20 (3 Н, с), 2,24 (3 Н, с), 3,62 (2 Н, с), 6,64 (1 Н, д), 7,03 (1 Н, д); LRMS