Фенилфенантридины с ингибирующей фдэ-4 активностью

1 Область применения изобретения Изобретение относится к новым 6 фенилфенантридинам, которые применяют в фармацевтической промышленности для изготовления лекарственных препаратов. Известная информация, относящаяся к данному уровню техники В Chem.Ber. 1939, 72, 675-677, J.Chem.Soc.,1956, 4280-4283 и J.Chem.Soc.(C), 1971, 1805 описан синтез 6-фенилфенантридинов. В WO 97/28131 и WO 97/35854 6-фенил- и 6 пиридилфенантридины описаны как ингибиторы ФДЭ 4. Описание изобретения Было установлено, что новые 6 фенилфенантридины, которые более подробно описаны ниже, отличны от ранее известных 6 фенилфенантридинов другой картиной замещения при 6-фенильном кольце и обладают неожиданными и особенно ценными свойствами. Таким образом, объектом изобретения являются соединения формулы I в которой R1 обозначает гидроксил, С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси, С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси,R2 обозначает гидроксил, С 1-С 4 алкокси,С 3-С 7 циклоалкокси,С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси или в которойR1 и R2 совместно обозначают С 1 С 2 алкилендиоксигруппу,R3 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R31 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил, или в которойR3 и R31 совместно обозначают С 1 С 4 алкиленовую группу,R4 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R5 обозначает водородный атом,R51 обозначает водородный атом, или в которойR5 и R51 совместно обозначают дополнительную связь,R6 обозначает O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2R10, S(O)2-арил, O-S(O)2-R11, пирролидин-1-ил,пирролидин-1-ил-2-он,пирролидин-1-ил-2,5 дион, пиперидин-1-ил, пиперидин-1-ил-2-он или пиперидин-1-ил-2,6-дион, гдеR12 обозначает гидроксил, атом галогена,карбоксил, нитро-, амино-, цианогруппу, С 1 С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси, С 1 С 4 алкоксикарбонил,С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу, С 1-С 4 алкилкарбонилокси или аминокарбонил,R13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С 1-С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси,полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, фенил, фенил-C1 С 4 алкил,C(O)OR14,C(O)-N(R15)R16,N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 или имеет одно из значений R6, гдеR19 обозначает С 1-С 4 алкил,R20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С 1 С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси, С 3-С 7 циклоалкилметокси,CH2-R10,карбоксил,С 1 С 4 алкоксикарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси, 3 С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу или аминокарбонил,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. Понятием "С 1-С 4 алкил" обозначен прямоцепочечный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 4 углеродных атомов. Примерами, которые могут быть упомянуты, служат бутильный, изобутильный, вторбутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный, а предпочтительно этильный и метильный радикалы. Понятием "С 1-С 4 алкокси" обозначают радикалы, которые в дополнение к кислородному атому содержат прямоцепочечный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 4 углеродных атомов. Примерами, которые могут быть упомянуты, служат бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси,изопропокси, а предпочтительно этокси и метоксирадикалы. Понятием "С 3-С 7 циклоалкокси" обозначают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси, из которых предпочтительны циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси. Понятием "С 3-С 7 циклоалкилметокси" обозначают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и циклогептилметокси, из которых предпочтительны циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси. В качестве примеров полностью или преимущественно фторзамещенных С 1-С 4 алкокси можно упомянуть 2,2,3,3,3-пентафторпропокси,перфторэтокси, 1,2,2-трифторэтокси, в частности 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметокси, а предпочтительно дифторметоксирадикалы. В связи с этим понятие "преимущественно" служит указанием на то,что больше половины водородных атомов замещено атомами фтора. Примерами С 1-С 2 алкилендиокси являются метилендиокси (-O-СН 2-О-) и этилендиоксирадикалы (-О-СН 2-СН 2-О-). Если R3 и R31 совместно обозначают С 1 С 4 алкилен, углеродные атомы в положениях 1 и 4 в соединениях формулы I связаны между собой С 1-С 4 алкиленовым мостиком, причем понятием "С 1-С 4 алкилен" обозначают прямоцепочечные или разветвленные алкиленовые радикалы,содержащие от 1 до 4 углеродных атомов. Примерами, которые могут быть упомянуты, служат метиленовый (-СН 2-), этиленовый (-СН 2-СН 2-),триметиленовый(-CH2CH2-CH2-),1,2 диметилэтиленовый [-СН(СН 3)-СН(СН 3)-] и изопропилиденовый [-С(СН 3)2-] радикалы. Если R5 и R51 совместно обозначают дополнительную связь, углеродные атомы в положениях 2 и 3 в соединениях формулы I связаны между собой двойной связью. 4 В объеме изобретения под атомом галогена подразумевается атом брома, хлора или фтора. Понятием "С 3-С 7 циклоалкил" обозначают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, из которых предпочтительны циклопропил, циклобутил и циклопентил. Понятием "С 3-С 7 циклоалкилметил" обозначают метильный радикал, который замещен одним или несколькими вышеупомянутыми С 3 С 7 циклоалкильными радикалами. В качестве предпочтительных С 3-С 5 циклоалкилметильных радикалов можно упомянуть циклопропилметил, циклобутилметил и циклопентилметил. Понятием "С 1-С 4 алкокси-С 1-С 4 алкил" обозначены вышеупомянутые С 1-С 4 алкильные радикалы, которые замещены одним из вышеупомянутых С 1-С 4 алкоксирадикалов. Примерами,которые могут быть упомянуты, служат метоксиметильный, метоксиэтильный и изопропоксиэтильный радикалы. Под фенил-C1-С 4 алкилом подразумевают один из вышеупомянутых фенилзамещенных С 1-С 4 алкильных радикалов. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются фенетильный и бензильный радикалы. Понятием "С 1-С 4 алкилкарбонил" обозначают радикал, который в дополнение к карбонильной группе содержит один из вышеупомянутых С 1-С 4 алкильных радикалов. В качестве примера можно упомянуть ацетильный радикал. Понятием"С 3-С 7 циклоалкилкарбонил" обозначают радикал, который в дополнение к карбонильной группе содержит один из вышеперечисленных С 3-С 7 циклоалкильных радикалов. Примером, который можно упомянуть, является циклопентилкарбонильный радикал. Под понятием "С 3-С 7 циклоалкилметилкарбонил" подразумевают радикал, который в дополнение к карбонильной группе содержит один из вышеперечисленных С 3-С 7 циклоалкилметильных радикалов. В качестве примера можно упомянуть циклопропилметилкарбонильный радикал. Понятием "С 1-С 4 алкоксикарбонил" обозначают карбонильную группу, с которой связан один из вышеперечисленных С 1-С 4 алкоксирадикалов. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются метоксикарбонильный[СН 3 СН 2 О-С(О)-] радикалы. Под понятием "С 1-С 4 алкилкарбонилокси" подразумевают карбонилоксигруппу, с которой связан один из вышеперечисленных С 1 С 4 алкильных радикалов. Примером, который можно упомянуть, служит ацетоксирадикал[СН 3 С(O)-O-]. В дополнение к карбонильной группе моно- или ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонильные радикалы содержат по одному из вышеперечисленных моно- или ди-С 1-С 4 алкиламино 5 радикалов. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются N-метил-, N,N-диметил-,N-этил-, N-пропил-, N,N-диэтил- и N-изопропиламинокарбонильный радикалы. В дополнение к азотному атому моно- или ди-С 1-С 4 алкиламинорадикалы включают по одному или два вышеперечисленных С 1 С 4 алкильных радикала. Предпочтителен ди-С 1-С 4 алкиламинорадикал, в частности диметил-, диэтил- и диизопропиламиновый радикалы. В качестве примеров С 1-С 4 алкилкарбониламиновых радикалов можно упомянуть пропиониламиновый [С 3 Н 7 С(O)NН-] и ацетиламиновый [CH3C(O)NH-] радикалы. Примерами фенильных радикалов, замещенных R6, R13 и R20, которые могут быть упомянуты, служат 3-феноксифенил, 4-феноксифенил, 3-бензилоксифенил, 4-бензилоксифенил,3-фенетоксифенил,4-фенетоксифенил,3 бензилокси-4-метоксифенил,4-бензилокси-3 метоксифенил, 3-бензилокси-5-метоксифенил,4-бензилокси-3-циклопропилметоксифенил, 3 циклопентилоксифенил,4-циклопентилоксифенил,4-циклогексилоксифенил,3-циклогексилоксифенил, 3-циклопропилметоксифенил,4-циклопропилметоксифенил, 3-циклопропилметокси-4-метоксифенил,3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил, 3-циклопропилметокси-4-этоксифенил,4-циклопропилметокси-3-метоксифенил,3-циклопропилметокси-5-метоксифенил, бис-3,4-циклопропилметоксифенил,бис-3,5-циклопропилметоксифенил, 3,4-дициклопентилоксифенил, 3-циклопентилокси-4-метоксифенил,4-циклопентилокси-3-метоксифенил, 3-циклопропилметокси 4-циклопентилоксифенил, 3-циклопентилокси 5-метоксифенил,4-циклопропилметокси-3 циклопентилоксифенил, 3-циклобутилокси-4 метоксифенил, 4-(3-гидроксифенокси)фенил, 4(4-гидроксифенокси)фенил, 3-метоксиэтокси-4 метоксифенил,3-циклопропилметокси-4 ацетиламинофенил, 4-меркаптофенил, 4-этилтиофенил, 2-метилтиофенил, 4-метилтиофенил,4-трифторметилтиофенил,4-метилтио-3 нитрофенил, 4-фенилтиофенил, 3-фенилтиофенил,2-метокси-4-метилтиофенил,4-[(4 хлорфенил)тио]-3-нитрофенил,3-метилсульфонилоксифенил, 4-метилсульфонилоксифенил,3-(п-толуолсульфонилокси)фенил, 4-(п-толуолсульфонилокси)фенил,4-[(4-фторфенил) сульфонилокси]фенил, 3-[(4-фторфенил)сульфонилокси]-4-нитрофенил,3-[(4-хлорфенил) сульфонилокси]фенил,4-[(4-хлорфенил)сульфонилокси]фенил, 4-[(4-хлорфенил)сульфонилокси]фенил, 4-[(4-бромфенил)сульфонилокси] фенил, 4-(пирид-4-илкарбонил)фенил, 4-(4 карбоксибензоил)фенил, 4-(2-карбоксибензоил) фенил, 4-(2-бромбензоил)фенил, 4-(3-бромбензоил)фенил, 4-(3-метоксибензоил)фенил, 4(4-метоксибензоил)фенил, 2-бензоилфенил, 3 бензоилфенил,4-бензоилфенил,4-(4-хлор 003780 6 бензоил)фенил, 4-(3-хлорбензоил)фенил, 4-(4 цианобензоил)фенил, 4-(4-нитробензоил)фенил,4-(4-метилбензоил)фенил, 3-ацетилфенил, 4 ацетилфенил, 4-этилкарбонилфенил, 4-изобутилкарбонилфенил,4-циклопропилметилкарбонилфенил,3,4-диацетилфенил,3,5 диацетилфенил, 5-ацетил-2-гидроксифенил, 3(пиперидин-1-илкарбонил)фенил, 4-(пиперидин 1-илкарбонил)фенил, 4-метоксикарбонилметилфенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(4 метилпиперазин-1-илметил)фенил, 3-диметилсульфамоилоксифенил, 4-диметилсульфамоилоксифенил,3-хлор-4-диметилсульфамоилоксифенил, 3-метилсульфонилокси-4-нитрофенил, 4-хлорметилфенил, 3-хлорметилфенил, 3(фенилсульфонил)фенил, 4-(фенилсульфонил) фенил, 3-(4-метоксифенокси)фенил, 3-(пирид-4 илокси)фенил, 4-(пирид-4-илокси)фенил, 3 пирролидинил-4-метоксифенил, 3-(пирролидин 2-он-1-ил)фенил и 3-(пирролидин-2,5-дион-1 ил)фенил. В зависимости от заместителей все возможные соли соединений формулы I являются либо кислотно-аддитивными солями, либо солями оснований. Определенно можно упомянуть фармацевтически приемлемые соли минеральных и органических кислот и оснований,обычно используемые в фармацевтике. К этим солям, с одной стороны, относятся водорастворимые и не растворимые в воде кислотноаддитивные соли с такими кислотами, как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота,серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота,масляная кислота, сульфосалициловая кислота,малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота,эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем при получении солей можно применять кислоты в зависимости от того, какая кислота представляет интерес, одно- или многоосновная,и в зависимости от того, какая соль необходима,находящаяся ли с ней в эквимолярном или отличном от него количественном соотношении. С другой стороны, приемлемы также соли с основаниями. Примеры солей с основаниями,которые можно упомянуть, включают соли щелочных металлов (лития, натрия, калия) или кальция, алюминия, магния, титана, аммония,меглумина и гуанидина, причем при приготовлении соли основания применяют в эквимолярном или отличном от него количественном соотношении. Фармацевтически неприемлемые соли, которые первоначально могут быть приготовлены,например как продукты процесса получения соединений в соответствии с изобретением, 7 проводимого в промышленном масштабе, превращают в фармацевтически приемлемые соли проведением процессов, которые специалисту в данной области техники известны. Специалисту в данной области техники известно, что соединения в соответствии с изобретением и их соли, когда их выделяют, например,в кристаллической форме, могут включать различные количества растворителей. Таким образом, объемом изобретения охватываются также все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы I, а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы I. По одному из вариантов (по варианту А) выполнения изобретения предлагаются соединения формулы I, в которойR1 обозначает С 1-С 2 алкокси,С 3 С 5 циклоалкокси, С 3-С 5 циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С 1-С 2 алкокси,R2 обозначает С 1-С 2 алкокси, С 3-С 5 циклоалкокси, С 3-С 5 циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С 1-С 2 алкокси,R3 обозначает водородный атом,R31 обозначает водородный атом,R4 обозначает водородный атом или С 1 С 2 алкил,R5 обозначает водородный атом,R51 обозначает водородный атом или в которойR5 и R51 совместно обозначают дополнительную связь,R6 обозначает O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2R10, S(O)2-арил, O-S(O)2-R11, пирролидин-1-ил,пирролидин-1-ил-2-он или пирролидин-1-ил 2,5-дион, где 8 пу, С 1-С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси,полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, фенил, фенил-С 1-С 4 алкил, C(O)OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18,S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 или имеет одно из значений R6, гдеR14 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R15 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R16 обозначает водородный атом, С 1 С 4 алкил или арил, или когдаR19 обозначает С 1-С 4 алкил,R20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С 1 С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси, С 3-С 7 циклоалкилметокси, карбоксил, С 1-C4 алкоксикарбонил или C1-С 4 алкилкарбонилокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. Среди соединений формулы I по варианту А следует особенно выделить те, у которыхR11 обозначает метил или 4-метилфенил,арил означает фенил, пиридил илиR13 обозначает водородный атом, С 1 С 4 алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 2 алкокси, С 1-С 4 алкилкарбониламино группу, аR13 обозначает водородный атом, а R20 обозначает С 3-С 5 циклоалкокси или С 3-С 5 циклоалкилметокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. Среди соединений формулы I по варианту А следует особенно подчеркнуть те, у которыхR11 обозначает метил или 4-метилфенил,арил означает фенил, пиридил или R12 замещенный фенил, гдеR13 обозначает водородный атом, а R20 обозначает циклопропилметокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. По другому варианту (по варианту Б) выполнения изобретения предлагаются соединения формулы I, в которойR1 обозначает гидроксил, С 1-С 4 алкокси,С 3-С 7 циклоалкокси,С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси,R2 обозначает гидроксил, С 1-С 4 алкокси,С 3-С 7 циклоалкокси,С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный C1-С 4 алкокси или в которойR1 и R2 совместно обозначают С 1 С 2 алкилендиоксигруппу,R3 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R31 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил, или в которойR3 и R31 совместно обозначают С 1 С 4 алкиленовую группу,R4 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил, 003780R5 и R51 совместно обозначают дополнительную связь,R6 обозначает O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2R10 или О-S(O)2-R11, гдеR12 обозначает гидроксил, атом галогена,карбоксил, нитро-, амино-, цианогруппу, С 1 С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси, С 1 С 4 алкоксикарбонил, С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу, С 1-С 4 алкилкарбонилокси или аминокарбонил,R13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С 1-С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси,полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, фенил, фенил-С 1 С 4 алкил,C(O)OR14,C(O)-N(R15)R16,N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 или имеет одно из значений R6, гдеR19 обозначает С 1-С 4 алкил,R20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С 1 11 С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси, С 3-С 7 циклоалкилметокси,CH2-R10,карбоксил,С 1 С 4 алкоксикарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси,С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу или аминокарбонил,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. Среди соединений формулы I по варианту Б следует особенно выделить те, у которыхR1 обозначает С 1-С 2 алкокси, С 3-С 5 циклоалкокси, С 3-С 5 циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С 1-С 2 алкокси,R2 обозначает С 1-С 2 алкокси,С 3 С 5 циклоалкокси, С 3-С 5 циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С 1-С 2 алкокси,R3 обозначает водородный атом,R31 обозначает водородный атом,R4 обозначает водородный атом или C1 С 2 алкил,R5 обозначает водородный атом,R51 обозначает водородный атом,или в которойR5 и R51 совместно обозначают дополнительную связь,R6 обозначает O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2R10 или O-S(O)2-R11, гдеR12 обозначает атом галогена, карбоксил,нитро-, амино-, цианогруппу, С 1-С 4 алкил, трифторметил или С 1-С 4 алкокси,R13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С 1-С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси,полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, фенил, фенил-C1 С 4 алкил,C(O)OR14,C(O)-N(R15)R16,N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 или имеет одно из значений R6, гдеR14 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R15 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил, 003780R19 обозначает С 1-С 4 алкил,R20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С 1 С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С 3-С 7 циклоалкокси,С 3 С 1-С 4 алкокси,С 7 циклоалкилметокси,карбоксил,С 1 С 4 алкоксикарбонил или С 1-С 4 алкилкарбонилокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. Среди соединений формулы I по варианту Б следует особенно подчеркнуть те, у которыхR11 обозначает метил или 4-метилфенил,R15 обозначает С 1-С 4 алкил, аR20 обозначает С 3-С 5 циклоалкокси или С 3 С 5 циклоалкилметокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. По варианту Б предпочтительными соединениями формулы I являются те, у которыхR11 обозначает метил или 4-метилфенил, и у которых либо R13 обозначает водородный атом или метокси, а R20 обозначает водородный атом,либо R13 обозначает водородный атом, аR20 обозначает циклопропилметокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. По еще одному варианту (по варианту В) выполнения изобретения предлагаются соединения формулы I, в которойR1 обозначает С 1-С 2 алкокси,С 3 С 5 циклоалкокси, С 3-С 5 циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С 1-С 2 алкокси,R2 обозначает С 1-С 2 алкокси,С 3 С 5 циклоалкокси, С 3-С 5 циклоалкилметокси или полностью, или преимущественно фторзамещенный С 1-С 2 алкокси,R3 обозначает водородный атом,R31 обозначает водородный атом,R4 обозначает водородный атом или С 1 С 2 алкил,R5 обозначает водородный атом,R51 обозначает водородный атом, или в которойR5 и R51 совместно обозначают дополнительную связь,R6 обозначает O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2R10, S(O)2-фенил или O-S(O)2-R11, гдеR11 обозначает С 1-С 4 алкил или арил, арил означает фенил или R12-замещенный фенил, гдеR12 обозначает атом галогена, нитрогруппу, С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 алкокси,R13 обозначает водородный атом, С 1 С 4 алкокси, С 1-С 4 алкил карбониламиногруппу или полностью, или преимущественно фторзамещенный C1-С 2 алкокси, аR20 обозначает водородный атом, С 3 С 5 циклоалкокси или С 3-С 5 циклоалкилметокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. Среди соединений формулы I по варианту В следует особенно выделить те, у которыхR11 обозначает С 1-С 4 алкил или арил, арил означает фенил или R12-замещенный фенил, гдеR12 обозначает атом галогена, нитрогруппу, С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 алкокси,R13 обозначает водородный атом, С 1 С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу С 4 алкокси,или полностью, или преимущественно фторзамещенный С 1-С 2 алкокси, аR20 обозначает водородный атом, С 3 С 5 циклоалкокси или С 3-С 5 циклоалкилметокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. По варианту В предпочтительными соединениями формулы I являются те, у которыхR1 обозначает С 1-С 2 алкокси,R2 обозначает С 1-С 2 алкокси,R3, R31, R4, R5 и R51 обозначают водородные атомы,R6 обозначает ацетил, этилкарбонил, изобутилкарбонил,циклопропилметилкарбонил,бензоил, 4-метоксифенилкарбонил, 4-хлорфенилкарбонил,3-хлорфенилкарбонил,4 нитрофенилкарбонил, тиофенокси, фенокси, 4 метоксифенилокси, бензилокси, фенетилокси,метилсульфонилокси, 4-метилфенилсульфонилокси, фенилсульфонил, 4-хлорметил или пиперид-1-илкарбонил,R13 обозначает водородный атом иR20 обозначает водородный атом,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. Другими предпочтительными по варианту В соединениями формулы I являются те, у которыхR20 обозначает циклопропилметокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. Особенно предпочтительными по варианту В соединениями формулы I являются те, у которыхR2 обозначает метокси или этокси,R3, R31, R4, R5 и R51 обозначают водородные атомы,R6 обозначает ацетил, бензоил, фенокси или пиперид-1-илкарбонил,R13 обозначает водородный атом иR20 обозначает водородный атом,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. Другими особенно предпочтительными по варианту В соединениями формулы I являются те, у которыхR1 обозначает метокси,R2 обозначает метокси или этокси,R3, R31, R4, R5 и R51 обозначают водородные атомы,R6 обозначает циклопропилметокси или циклобутокси, и у которых либо R13 обозначает метокси или этокси, а R20 обозначает водородный атом, либоR13 обозначает водородный атом, а R20 обозначает циклопропилметокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. Соединения формулы I являются хиральными соединениями, у которых имеются хиральные центры в положениях 4 а и 10b и в зависимости от заместителей R3, R31, R4, R5 и R51 дополнительные хиральные центры в положениях 1, 2, 3 и 4. Нумерация положений: Таким образом, объем изобретения охватывает все возможные чистые диастереоизомеры и чистые энантиомеры, а также их смеси в любых соотношениях смешиваемых веществ,включая рацематы. Предпочтительны соединения формулы I, у которых положения 4 а и 10b водородных атомов относительно друг друга соответствуют цис-конфигурации. Особенно предпочтительны чистые цис-энантиомеры. В связи с этим особенно предпочтительны те соединения формулы I, у которых положения 4 а и 10b соответствуют такой же самой абсолютной конфигурации, как у соединения (-)цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол, который может быть использован в качестве исходного соединения и характеризуется оптическим вращением []D20 = -58,5 (с = 1, этанол). Энантиомеры можно разделять по методу,который известен (например, путем получения и выделения соответствующих диастереоизомер 003780 16 ных соединений). В предпочтительном варианте выделение энантиомера осуществляют на стадии исходных соединений формулы IV например, посредством получения солей рацемических соединений формулы IV оптически активных карбоновых кислот. Примерами, которые в связи с этим могут быть упомянуты,служат энантиомерные формы миндальной кислоты, винной кислоты, O,O'-дибензоилвинной кислоты, камфорной кислоты, хинной кислоты,глутаминовой кислоты, яблочной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, 3-бромкамфорсульфоновой кислоты, -метоксифенилуксусной кислоты,-метокситрифторметилфенилуксусной кислоты и 2-фенилпропионовой кислоты. По другому варианту энантиомерно чистые исходные соединения формулы IV могут быть получены посредством асимметрического синтеза. Процесс получения соединений формулыI, в которой R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6,R13 и R20 имеют значения, указанные выше, и их солей можно проводить, например, по методу, который более подробно описан ниже. Этот метод включает циклоконденсацию соединений формулы II в которой R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 и R20 имеют значения, указанные выше, и необязательное последующее превращение полученных соединений формулы I в их соли или необязательное последующее превращение полученных солей соединений формулы I в свободные соединения. Полученные соединения формулы I дериватизацией могут быть (что необязательно) превращены в другие соединения формулы I. Так, например, из соединений формулы I, в которой а) R12, и/или R13, и/или R20 обозначает сложноэфирную группу, соответствующие кислоты могут быть получены кислотным или основным гидролизом или соответствующие амиды могут быть получены реакцией с соответствующим образом замещенными аминами; б) R12 и/или R20 обозначает С 1 С 4 алкилкарбонилоксигруппу, соответствующие гидроксильные соединения могут быть получены кислотным или основным гидролизом; 17 в) один или несколько радикалов R10, R12,R13 и R20 обозначают нитрогруппы, соответствующие аминосоединения, которые, со своей стороны, можно вновь подвергать дальнейшей дериватизации, могут быть получены селективной каталитической гидрогенизацией. Методы, которые приведены в разделах а),б) и в), соответствующим образом осуществляют аналогично методам, известным специалистам в данной области техники. Кроме того, соединения формулы I могут быть (что необязательно) превращены в их Nоксиды, например, с помощью перекиси водорода в метаноле или с использованием мхлорпероксибензойной кислоты в дихлорметане. Если принять во внимание знания, которыми обладает специалист в данной области техники,то ему известны конкретные условия, которые необходимо создать при проведении реакции Nокисления. Циклоконденсацию проводят таким путем,который специалисту в данной области техники известен, в соответствии с методом БишлераНапиральского (например, так, как изложено вJ.Chem.Soc., 1956, 4280-4282), в присутствии приемлемого агента конденсации, такого как например, полифосфорная кислота, пентахлорид фосфора, пентоксид фосфора или, что предпочтительно, оксихлорид фосфора, в подходящем инертном растворителе, в частности в хлорированном углеводороде, таком как хлороформ, или в циклическом углеводороде, таком как толуол и ксилол, или другом инертном растворителе, таком как ацетонитрил, или без добавления растворителя, с использованием избытка агента конденсации, предпочтительно при повышенной температуре, в частности при температуре кипения растворителя или используемого агента конденсации. Соединения формулы II, в которой R1, R2,R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 и R20 имеют значения, указанные выше, могут быть получены из соответствующих соединений формулы IV, в которой R1, R2, R3, R31, R4, R5 и R51 имеют значения, указанные выше, реакцией с соединениями формулы III в которой R6, R13 и R20 имеют значения, указанные выше, а Х обозначает соответствующую уходящую группу, предпочтительно атом хлора. Так, например, ацилирование или бензоилирование проводят так, как изложено в последующих примерах или в J.Chem.Soc. (С), 1971, 18051808. Соединения формулы III и соединения формулы IV либо известны, либо могут быть получены известным путем. 18 Соединения формулы IV могут быть получены, например, из соединений формулы V в которой R1, R2, R3, R31, R4, R5 и R51 имеют значения, указанные выше, восстановлением нитрогруппы. Это восстановление проводят таким путем,который специалисту в данной области техники известен, например так, как изложено вJ.Org.Chem. 1962, 27, 4426 или как изложено в последующих примерах. Восстановление можно проводить, например, каталитической гидрогенизацией, в частности в присутствии никеля Ренея, в низшем спирте, таком как метанол или этанол, при комнатной температуре и под нормальным или повышенным давлением. В растворитель можно (но необязательно) добавлять каталитически эффективное количество кислоты, такой как, например, соляная кислота. Однако в предпочтительном варианте восстановление проводят с использованием металлов, таких как цинк и железо, вместе с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, или минеральными кислотами, такими как соляная кислота. Соединения формулы IV, в которой R1,R2, R3, R31 и R4 имеют значения, указанные выше, a R5 и R51 совместно обозначают дополнительную связь, могут быть получены из соответствующих соединений формулы V селективным восстановлением нитрогруппы таким путем, который специалисту в данной области техники известен, например, в присутствии никеля Ренея в низшем спирте в качестве растворителя с применением в качестве донора водорода гидрозингидрата. Соединения формулы V, в которой R1, R2,R3, R31 и R4 имеют значения, указанные выше,а R5 и R51 обозначают водородные атомы, либо известны, либо могут быть получены из соответствующих соединений формулы V, в которойR5 и R51 совместно обозначают дополнительную связь. Реакцию можно проводить таким путем, который специалисту в данной области техники известен, предпочтительно гидрогенизацией в присутствии катализатора, такого как,например, палладий на активированном угле, в частности так, как изложено в J.Chem.Soc. (С),1971, 1805-1808. Соединения формулы V, в которой R5 иR51 совместно обозначают дополнительную связь, либо известны, либо могут быть получены реакцией соединений формулы VIR51 совместно обозначают дополнительную связь, а R3 и R31 совместно обозначают С 1 С 4 алкиленовую группу, могут быть получены,например, реакцией циклических соединений формулы VII, в которой R4 имеет значения, указанные выше, а R3 и R31 совместно обозначают С 1-С 4 алкиленовую группу (например, циклогекса-1,3-диен,2,3-диметилциклогекса-1,3-диен,циклогепта-1,3-диен,2,3-диметилциклогепта 1,3-диен или циклоокта-1,3-диен), с соединениями формулы VI, в которой R1 и R2 имеют вышеуказанные значения. В этом случае циклоприсоединение проводят таким путем, который специалисту в данной области техники известен, в соответствии с методом Дильса-Альдера, например так, как изложено в J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 6559 или вJ.Org. Chem. 1952, 17, 581, или так, как изложено в последующих примерах. Соединения формулы V, полученные в результате циклоприсоединения, в которых фенильное кольцо и нитрогруппа находятся в транс-положении относительно друг друга,можно превращать таким путем, который специалисту в данной области техники известен, в соответствующие цис-соединения, например так, как изложено в J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79,6559 или так, как изложено в последующих примерах. Соединения формул VI и VII либо известны, либо могут быть получены известным путем. Соединения формулы VI могут быть получены, например, по методу, который специалисту в данной области техники известен, из соответствующих соединений формулы VIII, как изложено, например, в J.Chem.Soc. 1951, 2524 или в J.Org.Chem. 1944, 9, 170, или так, как изложено в последующих примерах. Соединения формулы VIII в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, либо известны, либо могут быть получены таким путем, который специалисту в данной области техники известен, как изложено, например, в Ber.Dtsch.Chem.Ges. 1925, 58, 203. Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что при наличии у исходного или промежуточного соединения некоторого числа реакционноспособных центров может оказаться необходимым временное блокирование одного или нескольких реакционноспособных центров, защитными группами с тем, чтобы обеспечить протекание конкретной реакции по месту целевого реакционноспособного центра. Подробное описание применения большого числа опробированных защитных групп содер 003780Groups in Organic Synthesis, John WileySons,1991. Выделение и очистку веществ в соответствии с изобретением осуществляют таким путем,который известен, например отгонкой растворителя под вакуумом и перекристаллизацией полученного остатка из приемлемого растворителя или его обработкой по одному из обычных методов очистки, в частности такому, как хроматография в колонке на подходящем материалеподложке. Соли получают растворением свободного соединения в приемлемом растворителе (например, в кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон, в простом эфире,таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, в хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид и хлороформ, или в низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как этанол и изопропанол), который включает целевую кислоту или основание или в который далее добавляют целевую кислоту или основание. Соли получают фильтрованием, повторным осаждением, осаждением нерастворителем в случае аддитивной соли или выпариванием растворителя. Подщелачиванием или подкислением полученные соли можно превращать в свободные соединения, которые, в свою очередь, можно превращать в соли. Таким путем фармакологически неприемлемые соли можно превращать в фармакологически приемлемые соли. Последующие примеры служат для дальнейшей иллюстрации изобретения без ограничения его объема. Аналогичным образом или таким путем, который специалисту в данной области техники известен, с применением известной технологии можно получать другие соединения формулы I, приготовление которых явно не описано. В этих примерах аббревиатурой tпл обозначена температура плавления, ч означает час (часы), КТ означает комнатную температуру, ЭФ означает эмпирическую формулу, Mw обозначена молекулярная масса, рассч. означает рассчитано, обнаруж. означает обнаружено. Соединения, упомянутые в примерах, и их соли являются предпочтительными объектами изобретения. Примеры Конечные продукты. 1. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(4-бензоилфенил)-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин. 7,1 г (-)-цис-N-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-бензоилбензамида (соединение А 1) растворяют в 100 мл ацетонитрила и 5,0 мл фосфорилхлорида и перемешивают в течение ночи при 80 С. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. После хроматографии на силикагеле с использованием петролей 21 ного эфира (низкокипящая фракция)/этилацетата/триэтиламина в соотношении 6/3/1 и концентрирования содержащих продукт фракций получают 5,3 г указанного в заглавии соединения. ЭФ: C28H27NO3; Mw: 425,53 Элементный анализ (х 0,08 Н 2 О): рассч.: С 78,77;Н 6,41;N 3,28 обнаруж.: С 78,55;Н 6,64;N 3,50 Оптическое вращение: []D20 = -70,6 (с = 0,2, этанол) Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединения, приведенные ниже, получают следующее. 2. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(4-ацетофенил)1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин. ЭФ: С 23 Н 25NО 3; Mw: 363,46 Элементный анализ: рассч.: С 76,01;Н 6,93;N 3,85 обнаруж.: С 75,77;Н 6,98;N 3,82 Оптическое вращение: []D20 = -97,4 (с = 0,2, этанол) 3. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3-бензоилфенил)-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин. ЭФ: С 28 Н 27NО 3; Mw: 425,53 Элементный анализ (х 0,15 Н 2 О): рассч.: С 78,54;Н 6,43;N 3,27 обнаруж.: С 78,39;Н 6,58;N 3,40 Оптическое вращение: []D20 = -96,8 (с = 0,2, этанол) 4. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(4-феноксифенил)-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин. ЭФ: C27H27NO3; Mw: 413,52; tпл: 110-115 С Элементный анализ: рассч.: С 78,42;Н 6,58;N 3,39 обнаруж.: С 78,44;Н 6,61;N 3,29 Оптическое вращение: []D20 = -63 (с = 0,2, этанол) 5. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-(3-феноксифенил)-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин. ЭФ: C27H27NO3; Mw: 413,52 Элементный анализ: (х 0,23 Н 2O): рассч.: С 77,64;Н 6,63;N 3,35 обнаруж.: С 77,77;Н 6,71;N 3,22 Оптическое вращение: []D20 = -46,4 (с = 0,2, этанол) 6. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[3-(фенилтио) фенил]-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин. ЭФ: C27H27NO2S; Mw: 429,59 Элементный анализ (х 0,32 Н 2 О): рассч.: С 74,48;Н 6,40;N 3,22;S 7,36 обнаруж.: С 74,82;Н 6,44;Rf = 0,6 (нейтральный силикагель, толуол/диоксан, 2/1) Оптическое вращение: []D20 = -247,3 (с = 0,2, этанол) 21. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(морфолин 4-илметил)фенил]-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин. 3,0 г (-)-цис-6-(4-хлорметилфенил)-8,9 диметокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридина (соединение 20) и 2,2 г карбоната калия суспендируют в 150 мл диметилформамида, 003780 24 обрабатывают 1,1 г морфолина и при 50 С перемешивают в течение 3 ч. Суспензию обрабатывают водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат с использованием сульфата натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя петролейный эфир (низкокипящая фракция)/этилацетат/триэтиламин в соотношении 6/3/1. ЭФ: С 26H32N2 О 3, Mw: 420,56 Элементный анализ (х 0,4 Н 2 О): рассч.: С 73,00; Н 7,73; N 6,55 обнаруж.: С 73,25; Н 7,69; N 6,22 Оптическое вращение: []D20 = -73,5 (с = 0,2, этанол) 22.(-)-цис-8,9-Диметокси-6-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-1,2,3,4,4 а,10bгексагидрофенантридин. Получают аналогично примеру 21 также с использованием в качестве исходного материалаtпл: 147-152C ЭФ: С 26 Н 30N2O4; Mw: 434,54 Элементный анализ (х 0,39 Н 2O): рассч.: С 70,71; Н 7,03; N 6,34 обнаруж.: С 70,82; Н 7,00; N 6,23 Оптическое вращение: []D20 = -61,6 (с = 0,2, этанол) 48. (-)-цис-8,9-Диметокси-6-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-4-метокси]фенил 1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин. 2,5 г (-)-цис-8,9-диметокси-6-[(3-амино-4 метокси)фенил]-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридина и 680 мг янтарного ангидрида выдерживают при повышенной температуре в течение 14 ч в водоотделителе. Раствор выпаривают под пониженным давлением и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием толуола/диоксана/триэтиламина в соотношении 10/1/1. После выпаривания содержащих продукт фракций получают 0,28 г указанного в заглавии соединения с tпл 168-177 С. ЭФ: С 26 Н 28N2 О 5; Mw: 448,52 Элементный анализ: рассч.: С 69,63; Н 6,29; N 6,25 обнаруж.: С 69,29; Н 6,28; N 6,17 Оптическое вращение: []D20 = -58,5 (с = 0,2, этанол) 49.(-)-цис-N-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-бензоилбензамид. 4,0 г (-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензола (соединение Б 4) растворяют в 40 мл метиленхлорида и 10,0 мл триэтиламина. По каплям при КТ добавляют раствор 4,9 г бензофенон-4-карбонилхлорида в 100 мл метиленхлорида и после перемешивания в течение ночи смесь экстрагируют, используя каждый раз по 50 мл воды, 2 н. соляной кислоты,насыщенного раствора бикарбоната натрия и вновь воды. Органическую фазу сушат с использованием сульфата натрия и концентрируют. В виде кристаллизующегося масла получают 7,78 г указанного в заглавии соединения.[оптическое вращение: []D20 = -119,1 (с = 0,2, этанол)] так, как изложено для получения соединения 1. ЭФ: С 22 Н 24N2O5; Mw: 396,45 Элементный анализ: рассч.: С 66,65; Н 6,10; N 7,07 обнаруж.: С 67,06; Н 6,21; N 6,77 Оптическое вращение: []D20 = -137,5 (с = 0,2, этанол) А 49. (-)-цис-3-ацетил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)циклогексил]бензамид в виде затвердевающего масла. Оптическое вращение: []D20 = -127,1 (с = 0,2, этанол) А 50.(соединения В 1) растворяют в 1000 мл этанола и 500 мл тетрагидрофурана, обрабатывают 10 г никеля Ренея и в течение 4 дней гидрогенизируют в автоклава под давлением водорода 100 бар. После фильтрования и удаления растворителя под вакуумом в виде затвердевающего масла получают 35,9 г указанного в заглавии соединения. Б 2. (-)-цис-1-метокси-2-этокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол. 65,0 г (+/-)-цис-1-метокси-2-этокси-4-(2 аминоциклогексил)бензола и 100,0 г (+)-O,O'дибензоилвинной кислоты растворяют в 900 мл диоксана и 900 мл метилизобутилкетона и при КТ раствор перемешивают в течение ночи. Твердый материал отфильтровывают под вакуумом, промывают перемешиванием с 500 мл ацетона и 1000 мл этилацетата, вновь отфильтровывают под вакуумом и сушат. Продукт обрабатывают 600 мл 2 н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат с использованием сульфата натрия и концентрируют под(+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2 нитроциклогексил)бензола и 120,0 г порошкообразного или гранулированного цинка суспендируют в 1300 мл этанола. При кипячении по каплям добавляют 220 мл уксусной кислоты. Осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают этанолом, а фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Остаток растворяют в соляной кислоте и экстрагируют толуолом. Водную фазу подщелачивают с использованием раствора гидроксида натрия 50%-ной крепости,осадок отфильтровывают под вакуумом и фильтрат экстрагируют толуолом. Органическую фазу сушат с использованием сульфата натрия и концентрируют. В виде кристаллизующегося масла получают 98 г указанного в заглавии соединения. Другой вариант. 8,5 г (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил)бензола растворяют в 400 мл метанола и при КТ в течение 8 ч обрабатывают 7 мл гидразингидрата и 2,5 г никеля Ренея добавлением в виде порций. После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси толуола/этилацетата/триэтиламина в соотношении 4/2/0,5. Указанное в заглавии соединение получают в виде масла. Б 4.(-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол. 12,0 г (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензола и 6,2 г (-)-миндальной кислоты растворяют в 420 мл диоксана и 60 мл тетрагидрофурана и при КТ раствор перемешивают в течение ночи. Твердый материал отфильтровывают под вакуумом, сушат, обрабатывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат с использованием сульфата натрия и концентрируют под пониженным давлением. Получают 4,8 г указанного в заглавии соединения с tпл: 80-81,5 С. Удельное вращение: []D20 = -58,5 (с = 0,1,этанол) В 1.(+/-)-цис-2-этокси-1-метокси-4-(2 нитроциклогекс-4-енил)бензол. 89,25 г (+/-)-транс-2-этокси-1-метокси-4(2-нитроциклогекс-4-енил)бензола (соединение Г 1) и 37 г гидроксида калия растворяют в 500 мл абсолютного этанола. Далее раствор 23,5 мл концентрированной серной кислоты в 120 мл абсолютного этанола по каплям добавляют таким образом, чтобы температура внутри реакто 35 ра не превышала -2 С. После перемешивания в течение 1 ч смесь вводят в 4 л воды со льдом и осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и сушат.(+/-)-транс-1,2-диметокси-4-(2 нитроциклогекс-4-енил)бензола и 20,0 г гидроксида калия растворяют в 150 мл этанола и 35 мл диметилформамида. Раствор 17,5 мл концентрированной серной кислоты в 60 мл этанола по каплям добавляют таким образом, чтобы температура внутри реактора не превышала 4 С. После перемешивания в течение 1 ч смесь вводят в 1 л воды со льдом, осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и сушат, а сырой продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 8,6 г указанного в заглавии соединения с tпл: 82,5-84 С. В 3.(+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил)бензол. 8,4 г (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензола растворяют в 450 мл метанола, обрабатывают 2 мл концентрированной соляной кислоты и после добавлением 500 мг 10%-ного Pd/C гидрогенизируют. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют.(соединение Д 1) и 360 мг гидрохинона суспендируют в 360 мл абсолютного толуола и при-70 С обрабатывают 180 мл жидкого 1,3 бутадиена. Смесь перемешивают при 160-180 С в течение 6 дней в автоклаве, а затем охлаждают. Продукт промывают с перемешиванием этанолом, отфильтровывают под вакуумом и сушат.tпл: 130-131 С. Г 2. (+/-)-транс-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензол. 50,0 г 3,4-диметоксинитростирола и 1,0 г (9,1 ммоля) гидрохинона суспендируют в 200 мл абсолютного толуола и при -70 С обрабатывают 55 г (1,02 моля) жидкого 1,3-бутадиена. Смесь перемешивают при 160 С в течение 6 дней в автоклаве, а затем охлаждают. В роторном испарителе удаляют некоторое количество растворителя, а образовавшийся осадок отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из этанола.tпл: 113,5-115,5 С. Д 1. 3-этокси-2-метоксинитростирол. 236 г 3-этокси-2-метоксибензальдегида,101 г ацетата аммония и 320 мл нитрометана при 100 С выдерживают в течение 4 ч в 655 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор вводят в 5 л воды со льдом и осадок отфильтровывают под 36 вакуумом, промывают водой и сушат. tпл: 132133 С. Д 2. 3,4-диметоксинитростирол. 207,0 г 3,4-диметоксибензальдегида, 100,0 г ацетата аммония и 125 мл нитрометана кипятят в течение 3-4 ч в 1,0 л ледяной уксусной кислоты. После охлаждения на ледяной бане осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают ледяной уксусной кислотой и петролейным эфиром и сушат. tпл: 140-141 С. Выход: 179,0 г. Возможность технического применения. Соединения в соответствии с изобретением обладают ценными фармакологическими свойствами, которые обуславливают возможность их технического применения. В качестве селективных ингибиторов циклонуклеотидфосфодиэстеразы (ФДЭ) (а именно, типа 4) они, с одной стороны, пригодны как бронхиальные лекарственные средства (для лечения обструкции дыхательных путей вследствие их дилатирующего эффекта, а также за счет усиления частоты дыхания или стимуляции дыхания) и для устранения эректильных дисфункций благодаря их сосудорасширяющему действию, а с другой стороны, в особенности при лечении главным образом нарушений воспалительного характера, например, дыхательных путей (профилактика астмы), кожи, центральной нервной системы, кишечника, глаз и суставов, которые обусловлены действием медиаторов, таких как гистамин, ТАФ (тромбоцит-активирующий фактор), производные арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены и простагландины, цитокины,интерлейкины, хемокины, альфа-, бета- и гаммаинтерфероны, фактор некроза опухоли (ФНО) или радикалы кислорода и протеаза. Соединения по изобретению отличаются низкой токсичностью, хорошей энтеральной абсорбцией (высокой биопригодностью), большим терапевтическим спектром действия и отсутствием значительных побочных эффектов. Благодаря своим ФДЭ-ингибирущим свойствам соединения по изобретению можно применять в обычной терапии, ветеринарии и клинической медицине, где их можно использовать,например, при лечении и профилактике следующих заболеваний: острые и хронические (в особенности воспалительные и аллергениндуцированные) расстройства дыхательных путей различного происхождения (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема,ХОБЛ); дерматозы (особенно пролиферативного, воспалительного и аллергического типа), как например, псориаз (обыкновенный), токсическая и аллергическая контактная экземы, атопический дерматит, себорейная экзема, простой и хронический лишай, солнечная эритема, зуд в аногенитальной области, гнездная алопеция,гипертрофичные шрамы, дискоидная красная волчанка, фолликулярная и сплошная пиодермия, эндогенные и экзогенные угри, розовые 37 угри и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические кожные заболевания; заболевания, связанные с избытком ФНО и лейкотриенов, например заболевания артритного типа(ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритные осложнения), заболевания иммунной системы (СПИД,рассеянный склероз), реакция "имплантат против хозяина", реакции отторжения при трансплантации, шоковые симптомы (септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, токсический шок) и ARDS (респираторный дистресс-синдром взрослых) и обширные воспаления в желудочно-кишечной области (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит); заболевания, вызванные аллергическими и/или хроническими дефектными иммунологическими реакциями в области верхних дыхательных путей (глотка, нос) и прилегающих участков (придаточные пазухи носа, глаз), такие как, например, аллергический ринит/синусит,хронический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит и назальные полипы; а также сердечные расстройства, которые можно лечить с помощью фДЭ-ингибиторов, например сердечная недостаточность, или заболевания, которые можно лечить благодаря тканезаживляющему действию фДЭ-ингибиторов, как, например, эректильные дисфункции или колики почек и мочеточника в сочетании с почечными камнями. Кроме того, соединения по изобретению можно применять для лечения несахарного диабета, расстройств, вызванных нарушениями мозгового метаболизма, как, например, церебральное угасание, старческое слабоумие (слабоумие Альцгеймера), послеинфарктное слабоумие или альтернативные нарушения ЦНС, как,например, депрессия или артериосклерозное слабоумие. Еще одним объектом изобретения является способ лечения млекопитающих, включая человека, которые страдают одним из вышеупомянутых заболеваний. Этот способ включает введение в организм заболевшего млекопитающего терапевтически эффективного и фармакологически допустимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением. Далее объектом изобретения являются соединения в соответствии с изобретением, предназначенные для применения при осуществлении способа лечения млекопитающих, включая человека, которые страдают одним из вышеупомянутых заболеваний. Этот способ включает введение в организм заболевшего млекопитающего терапевтически эффективного и фармакологически допустимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением. Кроме того, объектом изобретения являются соединения в соответствии с изобретением, предназначенные для применения при лече 003780 38 нии и/или профилактике заболеваний, в частности упомянутых заболеваний. Подобным же образом объектом изобретения является применение соединений в соответствии с изобретением для изготовления лекарственных средств, которые используют при лечении и/или профилактике упомянутых заболеваний. Кроме того, объектом изобретения являются лекарственные средства для лечения и/или профилактики вышеупомянутых заболеваний,которые включают одно или несколько соединений в соответствии с изобретением. Другим объектом изобретения является промышленный продукт, состоящий из обычной вторичной упаковки, первичного пакета, содержащего лекарственные средства (например, ампулы или блистерные фасовки) и необязательной вложенной упаковки. Лекарственные средства проявляют антагонистическое действие на циклонуклеотидфосфодиэстеразу типа 4 (ФДЭ 4) и способствуют ослаблению симптомов заболеваний, связанных с циклонуклеотидфосфодиэстеразой типа 4. Пригодность лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, которые связаны с циклонуклеотидфосфодиэстеразой типа 4, указаны на вторичной упаковке и/или на вложенной упаковке технического продукта и лекарственных средств, содержащих одно или несколько соединений по изобретению формулы I. Вторичная упаковка,первичный набор, содержащий лекарственное средство, и вложенная упаковка при этом являются обычными понятиями для специалиста в области применения лекарственных средств этого типа. Лекарственные средства готовят по способам, которые известны и специалисту в данной области техники знакомы. В качестве лекарственных средств соединения в соответствии с изобретением (т.е. действующие соединения) либо применяют самостоятельно, либо, что предпочтительно, в сочетании с приемлемыми фармацевтическими наполнителями, например в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул,суппозиториев, пластырей, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем целесообразное содержание действующего соединения находится в пределах от 0,1 до 95%. Если основываться на собственных знаниях квалифицированного специалиста в данной области техники, то ему знакомы наполнители,которые приемлемы для приготовления целевых фармацевтических композиций. В дополнение к растворителям, желатинизирующим агентам,основам для мазей и другим носителям для действующих соединений, можно использовать,например,антиоксиданты,диспергаторы,эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы или агенты, содействующие проникновению. Для лечения заболеваний дыхательных путей в предпочтительном варианте соединения в 39 соответствии с изобретением вводят также путем ингаляции. С этой целью их вводят либо непосредственно в виде порошка (предпочтительно в тонкоизмельченной форме), либо путем пульверизации растворов или суспензий,которые их содержат. Что касается препаратов и форм введения, то за подробностями следует обратиться, например, к ЕР 163965. Для лечения дерматозов соединения в соответствии с изобретением применяют, в частности, в форме тех лекарственных средств, которые приемлемы для местного применения. Для приготовления лекарственных средств соединения в предпочтительном варианте в соответствии с изобретением (т.е. действующие соединения) смешивают с подходящими фармацевтическими наполнителями и подвергают дальнейшей обработке для получения приемлемых фармацевтических композиций. Пригодными фармацевтическими композициями, которые могут быть упомянуты, являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели и растворы. Лекарственные средства в соответствии с изобретением готовят по методам, которые известны. Дозирование действующих соединений производят, придерживаясь примерно тех же значений, которые обычны для ингибиторов ФДЭ. Так, например, препаративные формы для местного применения (в частности, такие как мази), применяемые при лечении дерматозов,включают действующие соединения в концентрации, равной, например, от 0,1 до 99%. Доза для введения путем ингаляции обычно находится в пределах от 0,1 до 3 мг/день. В случае системной терапии обычная доза (для введения через рот или внутривенно) находится в пределах от 0,03 до 3 мг/кг/день. Биологические исследования. При исследовании ингибирования ФДЭ 4 на клеточном уровне особенно важно активировать воспаленные клетки. Например, можно отметить продуцирование супероксида, индуцируемого FVLP (N-формил-метионил-лейцилфенилаланином) в нейтрофильных гранулоцитах, которое можно определять с помощью люминол-зависимой хемилюминесценции [McPhailDecker, Inc., New York-Basle-Hong Kong)]. Вещества, ингибирующие хемилюминесценцию, секрецию цитокинов и секрецию воспалительных медиаторов в воспаленных клетках, главным образом в нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитах, Т-лимфоцитах, моноцитах и макрофагах, являются веществами, ингибирующими ФДЭ 4. Этот изофермент фосфодиэстеразного семейства представлен главным образом в гранулоцитах. Его ингибирование ведет к увеличению концентрации внутрикле 003780 40 точного циклического АМР и, тем самым, к ингибированию активации клеток. Таким образом,ингибирование ФДЭ 4 соединениями по изобретению является главным индикатором подавления воспалительных процессов. (Glemdycz MA,Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render broncodilatory therapy redundant inPDE3/4-inhibitors. In "Phosphodiesterase inhibitors", 147160. "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996). Ингибирование ФДЭ 4 активности. Методология. Тест на активность выполняют согласно методу Бауера и Швабе, который адаптируют для титрационного микропланшета (NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193198). ФДЭ-реакцию проводят уже на первом этапе. На втором этапе образующийся 5'нуклеотид расщепляют 5'-нуклеотидазой змеиного яда из Crotalus atrox с получением незаряженного нуклеозида. На третьем этапе нуклеозид отделяют от оставшегося заряженного субстрата на ионообменных колонках. Колонки элюируют непосредственно в минипробирки, в которые дополнительно добавляют по 2 мл сцинтилляционной жидкости, используя для подсчета 2 мл 30 мМ формиата аммония (с рН 6,0). Ингибирующие значения, полученные для соединений по изобретению, [ингибирующая концентрация в виде -log IC50 (мол/л)] представлены в табл. А, в которой номера соединений соответствуют номерам образцов. Таблица А Ингибирование активности ФДЭ 4 СоединениеR1 обозначает гидроксил, С 1-С 4 алкокси,С 3-С 7 циклоалкокси,С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный C1-С 4 алкокси,R2 обозначает гидроксил, С 1-С 4 алкокси,С 3-С 7 циклоалкокси,С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, 42 или в которой R1 и R2 совместно обозначают С 1-С 2 алкилендиоксигруппу,R3 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R31 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,или в которой R3 и R31 совместно обозначают С 1-С 4 алкиленовую группу,R4 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R5 обозначает водородный атом,R51 обозначает водородный атом,или в которой R5 и R51 совместно обозначают дополнительную связь,R6 обозначает O-R7, S-R8, C(O)-R9, СН 2R10, S(О)2-арил, O-S(O)2-R11, пирролидин-1-ил,пирролидин-1-ил-2-он,пирролидин-1-ил-2,5 дион, пиперидин-1-ил, пиперидин-1-ил-2-он или пиперидин-1-ил-2,6-дион, гдеR12 обозначает гидроксил, атом галогена,карбоксил, нитро-, амино-, цианогруппу, С 1 С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси, С 1 С 4 алкоксикарбонил, С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу, С 1-С 4 алкилкарбонилокси или аминокарбонил,R13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С 1-С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси,полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, фенил, фенил-С 1-С 4 алкил, C(O)OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18,S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 или имеет одно из значений R6, гдеR16 обозначает водородный атом, С 1 С 4 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил или арил или, когдаR19 обозначает С 1-С 4 алкил,R20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С 1 С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси,С 3-С 7 циклоалкокси,С 3 С 7 циклоалкилметокси, CH2-R10, карбоксил, С 1 С 4 алкоксикарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси,С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу или аминокарбонил,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. 2. Соединения по п.1 формулы I, в которойR1 обозначает С 1-С 2 алкокси,С 3 С 5 циклоалкокси, С 3-С 5 циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 2 алкокси,R2 обозначает С 1-С 2 алкокси,С 3C5 циклоалкокси, С 3-С 5 циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 2 алкокси,R3 обозначает водородный атом,R31 обозначает водородный атом,R4 обозначает водородный атом или С 1 С 2 алкил,R5 обозначает водородный атом,R51 обозначает водородный атом или в которой R5 и R51 совместно обозначают дополнительную связь,R6 обозначает O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2R10, S(O)2-арил, O-S(O)2-R11, пирролидин-1-ил,пирролидин-1-ил-2-он или пирролидин-1-ил 2,5-дион, гдеR12 обозначает атом галогена, карбоксил,нитро-, амино-, цианогруппу, С 1-С 4 алкил, трифторметил или С 1-С 4 алкокси,R13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С 1-С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси,полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, фенил, фенил-C1 С 4 алкил,C(O)OR14,C(O)-N(R15)R16,N(R17)R18, S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 или имеет одно из значений R6, гдеR14 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R15 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R16 обозначает водородный атом, С 1 С 4 алкил или арил или, когдаR19 обозначает С 1-С 4 алкил,R20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С 1 С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси, С 3-С 7 циклоалкилметокси, карбоксил, С 1-С 4 алкоксикарбонил или C1-С 4 алкилкарбонилокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. 3. Соединения по п.1 формулы I, в которойR11 обозначает метил или 4-метилфенил,арил означает фенил, пиридил или R12 замещенный фенил, гдеR15 и R16 совместно и включая азотный атом, с которым они связаны, обозначают 1 пиперидиниловый,1-пиперазиниловый,1 метилпиперазин-4-иловый или 4-морфолиниловый радикал,и у которых либо R13 обозначает водородный атом, С 1 С 4 алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 2 алкокси, С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу, а R20 обозначает водородный атом,либо R13 обозначает водородный атом, аR11 обозначает метил или 4-метилфенил,арил означает фенил, пиридил или R12 замещенный фенил, гдеR1 обозначает гидроксил, С 1-С 4 алкокси,С 3-С 7 циклоалкокси,С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси,R2 обозначает гидроксил, С 1-С 4 алкокси,С 3-С 7 циклоалкокси,С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, 003780R1 и R2 совместно обозначают С 1 С 2 алкилендиоксигруппу,R3 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R31 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,или в которойR3 и R31 совместно обозначают С 1 С 4 алкиленовую группу,R4 обозначает водородный атом или С 1 С 4 алкил,R5 обозначает водородный атом,R51 обозначает водородный атом,или в которойR5 и R51 совместно обозначают дополнительную связь,R6 обозначает O-R7, S-R8, C(O)-R9, CH2R10 или О-S(O)2-R11, гдеR7 обозначает С 3-С 7 циклоалкил, С 3 С 7 циклоалкилметил, арил или фенилС 1-С 4 алкил,R8 обозначает водородный атом, С 1 С 4 алкил, С 1-С 4 алкилкарбонил, трифторметил,дифторметил, трихлорметил или фенил,R9 обозначает С 1-С 4 алкил,1 пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил,4-метилпиперазинил, 4-морфолинил или арил,R10 обозначает гидроксил, атом галогена,цианогруппу, карбоксил, C1-С 4 алкокси, фенокси,С 1-С 4 алкоксикарбонил,аминокарбонил, моно- или ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил,N(R15)R16 или С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу, аR12 обозначает гидроксил, атом галогена,карбоксил, нитро-, амино-, цианогруппу, С 1 С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси, С 1 С 4 алкоксикарбонил, С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу, С 1-С 4 алкилкарбонилокси или аминокарбонил,R13 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, циано-, нитро-, аминогруппу, С 1-С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси,полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, фенил, фенил-С 1-С 4 алкил, C(O)OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18,S(O)2-R19, S(O)2-N(R15)R16 или имеет одно из значений R6, гдеR14 обозначает водородный атом, С 1 С 4 алкил,С 3-С 7 циклоалкил или С 3 С 7 циклоалкилметил,R15 обозначает водородный атом, С 1 С 4 алкил, С 3-С 7 циклоалкил или С 3-С 7 циклоалкилметил,R16 обозначает водородный атом, С 1 С 4 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил или арил или, когдаR19 обозначает С 1-С 4 алкил,R20 обозначает водородный атом, гидроксил, атом галогена, нитро-, аминогруппу, С 1 С 4 алкил, трифторметил, С 1-С 4 алкокси, полностью или преимущественно фторзамещенный С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси, С 3-С 7 циклоалкилметокси,CH2-R10,карбоксил,С 1 С 4 алкоксикарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси,С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу или аминокарбонил,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. 6. Соединения по п.1 формулы I, в которойR11 обозначает метил или 4-метилфенил,и у которых либоR13 обозначает водородный атом или метокси, а R20 обозначает водородный атом,либо R13 обозначает водородный атом, аR20 обозначает циклопропилметокси,а также соли, N-оксиды и соли N-оксидов этих соединений. 7. Соединения формулы I по одному из пп.1, 2, 3, 4, 5 или 6, у которых положения 4 а и 10b соответствуют такой же самой абсолютной конфигурации, как у соединения (-)-цис-1,2 диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол, которое может быть использовано в качестве исходного продукта и характеризуется оптическим вращением []D20 = -58,5 (с = 1, этанол). 8. Применение соединений формулы I по п.1 при лечении заболеваний дыхательных путей, заболеваний артритного типа, заболеваний иммунной системы и дерматозов. 9. Лекарство, включающее, по меньшей мере, одно соединение формулы I по п.1 вместе с фармацевтическими наполнителями и/или носителями. 10. Применение соединений формулы I по п.1 при приготовлении лекарств для лечения заболеваний дыхательных путей.