Стабильная твёрдая фармацевтическая композиция на основе парацетамола и способ её приготовления

1 Настоящее изобретение относится к новой анальгетической/жаропонижающей композиции в форме таблетки, содержащей в качестве активного ингредиента парацетамол и дротаверина гидрохлорид или парацетамол, гидрохлорид дротаверина и кодеин в комбинации. Новая композиция может применяться перорально,является также стабильной в физикохимическом отношении и быстро всасывается. Настоящее изобретение относится также к приготовлению новой композиции. Известно, что ряд фармацевтических композиций с различными химическими составами и их комбинации применяют для лечения заболеваний, сопровождающихся болями различного происхождения, например, головной боли или лихорадки, гипертермических состояний(например, парацетамол, новаминофеназон, феназон, ацетилсалициловая кислота и их комбинации, а именно, парацетамол + кодеин, парацетамол + кофеин или новаминофеназон + кофеин применяют для облегчения лихорадки и/или боли). Указанные комбинации позволяют уменьшать дозы отдельных активных ингредиентов, ограничивая, таким образом, их вредные побочные эффекты, и эффективно ослаблять боли за короткий период времени. Одним из активных ингредиентов композиции по настоящему изобретению является парацетамол (п-ацетиламинофенол), обладающий мощным жаропонижающим и анальгетическим действием. Другим активным ингредиентом композиции по настоящему изобретению является дротаверин НСl, соединение, содержащее изохинолиновый скелет (НСl соль 3,4-дигидроперпарина), оригинальная молекула компанииLtd., Budapest, используемая в терапии в качестве спазмолитика под торговым наименованиемNO-SPA. Его используют отдельно или в комбинации с анальгетическим агентом (например,новаминофеназоном). Дополнительным активным ингредиентом,используемым в композиции по настоящему изобретению, является кодеин, 3-метиловый эфир морфина. Он хорошо всасывается при пероральном приеме, подходит для устранения болей средней интенсивности, является распространенным компонентом в ненаркотических анальгетиках. Химическая стабильность отдельных активных ингредиентов, используемых в комбинации по настоящему изобретению, является различной. Согласно литературным данным, парацетамол несовместим с сильными кислотами, поскольку кислые условия способствуют его гидролизу, что приводит к образованию токсичного побочного продукта, п-аминофенола. Для уменьшения побочных эффектов парацетамола были разработаны многочисленные 2 композиции, которые содержат, помимо парацетамола, кофеин, связывающий кислоты вспомогательный материал (материалы), лимонную кислоту и аскорбиновую кислоту (витамин С). В указанных композициях выгодным свойством парацетамола, по сравнению с аспирином, является то, что он не повреждает слизистую оболочку желудка. Смесь парацетамола, ацетилсалициловой кислоты и кофеина широко используется для облегчения боли. В указанной выше композиции используют поливинилбутират для сохранения химической стабильности ацетилсалициловой кислоты и гидроксипропилцеллюлозу для содействия дезинтеграции. В нейтральной и щелочной среде дротаверин НСl окисляется до дротавералдина посредством механизма окислительного разложения, в то время как под воздействием света он разлагается до перпарина и, в конечном итоге, до перпаралдина, посредством дегидрирования молекулы (фиг. 1). Оба типа разложения можно ингибировать с помощью антиоксиданта или кислого вспомогательного материала. В ходе тестов на совместимость было установлено, что на химическую стабильность твердых фармацевтических композиций, содержащих гидрохлорид дротаверина, достоверно влияют носители, используемые для таблетирования, содержание влаги в гранулах и таблетках и, кроме того, рН композиции. Было изучено взаимодействие дротаверина НСl и многочисленных носителей для таблетирования и установлено, что разложение дротаверина НСl достоверно усиливается стеаратом магния, носителем, обеспечивающим скольжение,широко используемым для таблетирования, который гидролизуется в щелочных условиях. Фосфат кодеина в твердых фармацевтических композициях для перорального введения существенно не разлагается. Согласно литературным данным, в результате взаимодействия фосфата кодеина в твердом состоянии с органическими кислотами, например, лимонной кислотой, или с наиболее часто используемыми агентами, обеспечивающими скольжение, например,стеаратом магния или стеариновой кислотой,происходит его трансэстерификация (J. ofPharm. Sci., Vol. 76, No. 1., January, 1987). Патентное описание Mallinckrodt Inc. (EP 0 040 472 А 2) раскрывает приготовление комбинации, содержащей 300-650 мг парацетамола и 15-60 мг фосфата кодеина. Во время приготовления использовали технологию распылительной сушки и от 1,5 до 25% предварительно обработанного крахмала в качестве носителя. Также благоприятно использование парацетамола (100-600 мг) и фосфата кодеина (5-60 мг) в композициях для мышечной релаксации. Целью настоящего изобретения является приготовление фармацевтических композиций 3 для перорального введения, содержащих парацетамол и дротаверин НСl или парацетамол,дротаверин НСl и фосфат кодеина, и обладающих достаточной химической стабильностью. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит обычно используемые наполнители и носители, например, лактозу,маннит, сорбит, агенты, обеспечивающие скольжение, например, стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк, кроме того, вещества,способствующие дезинтеграции, например, поли(винилполипирролидон), крахмал, целлюлозу и пигменты, например, оксиды железа (III) или органические красители. Количество продуктов разложения в композициях по настоящему изобретению даже после длительного хранения невелико. Было установлено, что стабильные фармацевтические композиции можно получить с использованием, помимо парацетамола и дротаверина НСl, широко используемых наполнителей типа сахаридов и органической кислоты в качестве стабилизатора. Вышеуказанное положение является верным даже в том случае, когда внешняя или внутренняя фаза композиции содержит другой активный ингредиент, например,также фосфат кодеина, и в качестве агента,обеспечивающего скольжение, стеарат магния или другое соединение (соединения), влияющие на стабильность используемых активных ингредиентов. Было установлено также, что химически стабильную композицию для перорального введения, которую можно прессовать в таблетки или которой можно наполнять капсулы, можно получить путем раздельного гранулирования активных ингредиентов парацетамола и дротаверина НСl с обычно используемыми наполнителями сахаридного типа, с использованием поли(винилпирролидона) в качестве носителя,затем путем гомогенного смешивания гранул двух видов с веществами, способствующими дезинтеграции, и агентами, обеспечивающими скольжение. На практике можно также готовить композиции с адекватной стабильностью путем прессования гранул двух видов, содержащих парацетамол и дротаверин НСl, в слоистые таблетки. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, помимо часто используемых пигментов, например,оксидов железа (III), можно использовать в качестве наполнителей необработанный или предварительно обработанный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу, в качестве носителя крахмал и поли(винилпирролидон), в качестве вещества, способствующего дезинтеграции поли(винилполипирролидон), в качестве агентов, обеспечивающих скольжение - стеарат магния и/или стеариновую кислоту, тальк, в качестве стабилизаторов - фармацевтически приемлемые органические кислоты, например, лимон 003779 4 ную кислоту, малеиновую кислоту или винную кислоту, необязательно, аскорбиновую кислоту,и, кроме того, обычно используемые красители,такие как оксиды железа (III). Дополнительные вспомогательные материалы, которые можно использовать, перечислены в Фармакопее Венгрии или Европейской Фармакопее. Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является композиция, содержащая парацетамол, гидрохлорид дротаверина, необязательно, фосфат кодеина и крахмал, микрокристаллическую целлюлозу,стеарат магния и стабилизирующий агент, в форме таблеток или гранулятов, предназначенных для заполнения капсул. Предполагаемый стабилизирующий механизм действия органических кислот, используемых по настоящему изобретению, можно интерпретировать следующим образом: в присутствии влаги стеарат магния и сахариды, в силу своей протонсвязывающей природы, облегчают гидролиз соли гидрохлорида дротаверина; указанный гидролиз тормозится органическими кислотами как донорами протонов. Влага может поступать из воздуха и/или из гранулирующей жидкости, кроме того, из вспомогательных продуктов. В качестве стабилизаторов в композициях по настоящему изобретению, содержащих дротаверин НСl и парацетамол в комбинации, можно использовать такие органические кислоты,порядок констант кислотной диссоциации (K) которых составляет 10-3 - 10-12, предпочтительно менее 10-4, и которые, в то же время, обладают антиоксидантными свойствами. Еще одной целью настоящего изобретения является способ приготовления указанных выше фармацевтических композиций, согласно которому парацетамол, дротаверин НСl и органическую кислоту, используемую в качестве стабилизатора, гомогенно смешивают с наполнителем(наполнителями), затем путем влажного гранулирования готовят грануляты, предназначенные для наполнения капсул и/или прессования в таблетки. Таблетки, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, являются стабильными с физической и химической точки зрения. Они сохраняют свою стабильность в течение длительного времени в условиях ускоренных и долгосрочных тестов на стабильность. Были проведены следующие тесты для сравнения сохраняемости композиций, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, содержащих стабилизатор, и композиций без стабилизатора. а) Тесты на наличие примесей с использованием спектрофотометрии (п-аминофенол) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (продукты разложения дротаверина НСl). Во время проведения тестов определяли количественное изменение характерных продуктов разложения препаратов, а именно, паминофенола, основного продукта разложения парацетамола, и продуктов разложения дротаверина НСl.b) Согласно требованиям Фармакопеи, из всех тестов для фармацевтических композиций 6 прежде всего осуществляли тест на дезинтеграцию таблеток.c) Из физических свойств прежде всего был изучен внешний вид таблеток. Результаты суммированы в таблице. Из данных, приведенных в таблице, можно видеть, что химическая стабильность композиций, содержащих лимонную кислоту или аскорбиновую кислоту, является адекватной. Данные по стабильности таблеток, содержащих парацетамол, дротаверин и кодеин, при хранении при 40 С/ОВ 75% в течение 1 месяца Условия хранения: 40 С/ОВ 75%, 1 месяц Технология Кодеин во Кодеин во Кодеин во Панадол + Таблет. Кодеин во Кодеин Кодеин Кодеин во Кодеин внешней внутренвнутренNO-SPA панадола с внешней во внут- во внут- внешней во внутфазе ней фазе ней фазе + пленочным фазе ренней ренней фазе реннейSterotex покрытием фазе фазе фазе Стабилизатор Нет Слоистая таблетка Лимонная кислота Аскорбиновая кислота Дальнейшие подробности настоящего изобретения показаны в примерах, без ограничения ими объема настоящего изобретения. Активные ингредиенты и вспомогательные продукты и другие добавки, использованные в примерах,имели качество, соответствующее требованиям Фармакопеи, или были пригодны для фармацевтического применения. Пример 1. 5000 г парацетамола, 400 г гидрохлорида дротаверина, 190 г кукурузного крахмала, 500 г предварительно обработанного кукурузного крахмала и 100 г аскорбиновой кислоты перемешивали до гомогенности в течение 5 мин в высокоскоростном гомогенизаторе. 20 г поли(винилпирролидона) (PVP K25) растворяли приблизительно в 1300 мл очищенной воды. Гомогенизированную порошкообразную смесь гранулировали в течение приблизительно 5 мин при медленном добавлении раствора PVP K25. Влажный гранулят высушивали (приблизительно при 30 С) до тех пор, пока содержание влаги не достигало, по меньшей мере, 2%. 80 г фосфата кодеина, 150 г талька, 200 г микрокристаллической целлюлозы и 130 г поли(винилпирролидона) добавляли к сухому грануляту, перемешивали до гомогенности в течение приблизительно 5 мин, затем добавляли 30 г стеарата магния и перемешивали до гомогенности в течение еще 5 мин. Гомогенизированный гранулят прессовали. Пример 2. 5000 г парацетамола, 400 г гидрохлорида дротаверина, 190 г кукурузного крахмала, 480 г предварительно обработанного кукурузного крахмала и 100 г аскорбиновой кислоты перемешивали до гомогенности в течение 5 мин в высокоскоростном гомогенизаторе. 20 г поли(винилпирролидона) (PVP K25) растворяли приблизительно в 1300 мл очищенной воды. Гомогенизированную порошкообразную смесь гранулировали в течение приблизительно 5 мин при медленном добавлении раствора PVP K25. Влажный гранулят высушивали (приблизительно при 30 С) до тех пор, пока содержание влаги не достигало, по меньшей мере, 2%. 80 г фосфата кодеина, 150 г талька, 200 г микрокристаллической целлюлозы и 130 г поливинилпирролидона добавляли к сухому грануляту, перемешивали до гомогенности в течение приблизительно 5-10 мин, затем добавляли 50 г стеарата магния и перемешивали до гомогенности в течение еще 5 мин. Гомогенизированный гранулят прессовали. Пример 3. 5000 г парацетамола, 400 г гидрохлорида дротаверина, 130 г кукурузного крахмала, 390 г предварительно обработанного кукурузного крахмала и 100 г аскорбиновой кислоты перемешивали до гомогенности в течение 5 мин в высокоскоростном гомогенизаторе. 20 г поли(винилпирролидона) (PVP K25) растворяли приблизительно в 1300 мл очищенной воды. Гомогенизированную порошкообразную смесь 7 гранулировали в течение приблизительно 5 мин при медленном добавлении раствора PVP K25. Влажный гранулят высушивали (приблизительно при 30 С) до тех пор, пока содержание влаги не достигало, по меньшей мере, 2%. 80 г фосфата кодеина, 150 г талька, 200 г микрокристаллической целлюлозы и 130 г поливинилпирролидона добавляли к сухому грануляту, перемешивали до гомогенности в течение приблизительно 5 мин, затем добавляли 200 г гидрогенизированного растительного масла и перемешивали до гомогенности в течение еще 10 мин. Гомогенизированный гранулят прессовали. Пример 4. 5000 г парацетамола, 400 г гидрохлорида дротаверина, 160 г кукурузного крахмала, 500 г предварительно обработанного кукурузного крахмала и 100 г аскорбиновой кислоты перемешивали до гомогенности в течение 5 мин в высокоскоростном гомогенизаторе. 20 г поли(винилпирролидона) (PVP K25) растворяли в приблизительно 1300 мл очищенной воды. Гомогенизированную порошкообразную смесь гранулировали в течение приблизительно 5 мин при медленном добавлении раствора PVP K25. Влажный гранулят высушивали (приблизительно при 30 С) до тех пор, пока содержание влаги не достигало, по меньшей мере, 2%. 80 г фосфата кодеина, 150 г талька, 200 г микрокристаллической целлюлозы, 30 г желтого оксида железа и 130 г поливинилпирролидона добавляли к сухому грануляту, перемешивали до гомогенности в течение приблизительно 5 мин, затем добавляли 30 г стеарата магния и перемешивали до гомогенности в течение еще 5 мин. Гомогенизированный гранулят прессовали. Пример 5. 5000 г парацетамола, 400 г гидрохлорида дротаверина, 214 г кукурузного крахмала, 500 г предварительно обработанного кукурузного крахмала и 100 г аскорбиновой кислоты перемешивали до гомогенности в течение 5 мин в высокоскоростном гомогенизаторе. 20 г поливинилпирролидона (PVP K25) растворяли в приблизительно 1300 мл очищенной воды. Гомогенизированную порошкообразную смесь гранулировали в течение приблизительно 5 мин при медленном добавлении раствора PVP K25. Влажный гранулят высушивали (приблизительно при 30 С) до тех пор, пока содержание влаги не достигало, по меньшей мере, 2%. 80 г фосфата кодеина, 150 г талька, 200 г микрокристаллической целлюлозы добавляли к сухому грануляту, перемешивали до гомогенности в течение приблизительно 5 мин, затем добавляли 10 г стеарата магния и 50 г стеариновой кислоты и перемешивали до гомогенности в течение еще 4-5 мин. Гомогенизированный гранулят прессовали. Пример 6. 5000 г парацетамола, 400 г гидрохлорида дротаверина, 214 г кукурузного крахмала, 500 г 8 предварительно обработанного кукурузного крахмала и 500 г аскорбиновой кислоты перемешивали до гомогенности в течение 5 мин в высокоскоростном гомогенизаторе. 20 г поливинилпирролидона (PVP K25) растворяли в приблизительно 1300 мл очищенной воды. Гомогенизированную порошкообразную смесь гранулировали в течение приблизительно 5 мин при медленном добавлении раствора PVP K25. Влажный гранулят высушивали (приблизительно при 30 С) до тех пор, пока содержание влаги не достигало, по меньшей мере, 2%. 80 г фосфата кодеина, 150 г талька, 200 г микрокристаллической целлюлозы добавляли к сухому грануляту, перемешивали до гомогенности в течение приблизительно 5 мин, затем добавляли 10 г стеарата магния и 50 г стеариновой кислоты и перемешивали до гомогенности в течение еще 5 мин. Гомогенизированный гранулят прессовали. Пример 7. 5000 г парацетамола, 400 г гидрохлорида дротаверина, 217,5 г кукурузного крахмала, 500 г предварительно обработанного кукурузного крахмала и 100 г аскорбиновой кислоты перемешивали до гомогенности в течение 5 мин в высокоскоростном гомогенизаторе. 20 г поли(винилпирролидона) (PVP K25) и 2,5 г красителя Ariavit Sunset Yellow растворяли в приблизительно 1300 мл очищенной воды. Гомогенизированную порошкообразную смесь гранулировали в течение приблизительно 5 мин при медленном добавлении раствора PVP K25. Влажный гранулят высушивали (приблизительно при 30 С) до тех пор, пока содержание влаги не достигало, по меньшей мере, 2%. 80 г фосфата кодеина, 150 г талька, 200 г микрокристаллической целлюлозы и 130 г поливинилпирролидона добавляли к сухому грануляту, перемешивали до гомогенности в течение приблизительно 5 мин, затем добавляли 50 г стеариновой кислоты и перемешивали до гомогенности в течение еще 5 мин. Гомогенизированный гранулят прессовали. Пример 8. 5000 г парацетамола, 400 г гидрохлорида дротаверина, 214 г кукурузного крахмала, 500 г предварительно обработанного кукурузного крахмала, 100 г лимонной кислоты и 6 г сорбата калия перемешивали до гомогенности в течение 5 мин в высокоскоростном гомогенизаторе. 20 г поли(винилпирролидона) (PVP K25) растворяли в приблизительно 1300 мл очищенной воды. Гомогенизированную порошкообразную смесь гранулировали в течение приблизительно 5 мин при медленном добавлении раствора PVP K25. Влажный гранулят высушивали (приблизительно при 30 С) до тех пор, пока содержание влаги не достигало, по меньшей мере, 2%. 80 г фосфата кодеина, 150 г талька, 200 г микрокристаллической целлюлозы добавляли к сухому грануляту, перемешивали до гомогенности в течение приблизительно 5 мин, затем добавляли 10 г 9 стеарата магния и 50 г стеариновой кислоты и перемешивали до гомогенности в течение еще 5 мин. Гомогенизированный гранулят прессовали. Пример 9. 5000 г парацетамола, 400 г гидрохлорида дротаверина, 80 г фосфата кодеина, 164 г кукурузного крахмала, 4700 г предварительно обработанного кукурузного крахмала, 100 г лимонной кислоты и 6 г сорбата калия перемешивали до гомогенности в течение 5 мин в высокоскоростном гомогенизаторе. 20 г поли(винилпирролидона) (PVP K25) растворяли в приблизительно 1300 мл очищенной воды. Гомогенизированную порошкообразную смесь гранулировали в течение приблизительно 5 мин при медленном добавлении раствора PVP K25. Влажный гранулят высушивали (приблизительно при 30 С) до тех пор, пока содержание влаги не достигало, по меньшей мере, 2%. 150 г талька, 200 г микрокристаллической целлюлозы добавляли к сухому грануляту, перемешивали до гомогенности в течение приблизительно 5 мин, затем добавляли 50 г стеариновой кислоты и перемешивали до гомогенности в течение еще 5 мин. Гомогенизированный гранулят прессовали. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ. 1. Стабильная твердая фармацевтическая композиция, включающая в качестве активных ингредиентов парацетамол и гидрохлорид дротаверина в смеси с одной или несколькими органическими кислотами или сорбатом калия в качестве стабилизаторов, одним или несколькими обычно применяемыми фармацевтическими вспомогательными материалами. 2. Композиция по п.1, содержащая фосфат кодеина в качестве дополнительного активного ингредиента. 3. Композиция по п.1 или 2, содержащая в качестве органической кислоты органическую кислоту, имеющую константу диссоциации (K) 10-3 - 10-12. 4. Композиция по п.3, содержащая аскорбиновую кислоту или лимонную кислоту в качестве органической кислоты. 5. Композиция по п.1 или 2, содержащая в качестве наполнителя и в качестве носителя, 003779 10 способствующего дезинтеграции, крахмал и в качестве веществ, обеспечивающих скольжение,стеариновую кислоту, ее соли или сложные эфиры или гидрогенизированные растительные масла. 6. Композиция по п.1, содержащая парацетамол и гидрохлорид дротаверина в качестве активных ингредиентов, аскорбиновую кислоту,лимонную кислоту или сорбат калия в качестве стабилизатора, крахмал в качестве наполнителя и в качестве носителя, способствующего дезинтеграции, стеарат магния, стеариновую кислоту,гидрогенизированное растительное масло или тальк в качестве агента, обеспечивающего скольжение, оксид железа (III) или Ariavit Sunset Yellow в качестве красителя. 7. Композиция по п.2, содержащая парацетамол, гидрохлорид дротаверина и фосфат кодеина в качестве активных ингредиентов, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту или сорбат калия в качестве стабилизатора, крахмал в качестве наполнителя и в качестве носителя,способствующего дезинтеграции, стеарат магния, стеариновую кислоту, гидрогенизированное растительное масло или тальк в качестве агента, обеспечивающего скольжение, оксид железа (III) или Ariavit Sunset Yellow в качестве красителя и поли(винилпирролидон). 8. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что она находится в форме гранул, которыми можно наполнять капсулы или которые можно прессовать в таблетки. 9. Способ приготовления композиции по п.1 путем смешивания ингредиентов композиции с последующим влажным гранулированием. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что парацетамол, гидрохлорид дротаверина, крахмал, предварительно обработанный крахмал,стабилизатор - органическую кислоту и поливинилпирролидон смешивают в сухом виде, затем смесь подвергают влажному гранулированию,сушат, сортируют, смешивают с агентом, обеспечивающим скольжение, и веществом, способствующим дезинтеграции, а затем прессуют в таблетки.