Производные индола для лечения заболеваний цнс

1 Область техники Настоящее изобретение относится к новому классу производных индола, обладающих сродством к рецепторам допамина D4. Соединения обладают антагонистическим действием в отношении рецептора допамина D4 и, следовательно, могут быть использованы для лечения некоторых психиатрических и неврологических заболеваний, в особенности психозов. Некоторые соединения также обладают сродством к 5HT2A и/или 5-НТ 2C рецепторам, а некоторые соединения являются ингибиторами повторного поглощения серотонина. Уровень техники В публикации AT 332401 описаны соединения общей формулы где R представляет собой атом водорода или алкил, R1 и R2 представляют собой атом водорода или алкил; р равно 2 или 3, и X1 представляет собой атом водорода, атом фтора, хлора или брома. Соединения, как указано, могут быть использованы в качестве нейролептиков. Патент не содержит каких-либо экспериментальных данных. Публикация WO 95/11680 относится к широкому классу соединений, обладающих антипсихотическим действием. Одна из групп заявленных соединений имеет формулу где заместитель X1 представляет собой О, S, NH или NR2, Alk представляет собой алкилен, W1 представляет собой СН 2, О, S или NH, a R представляет собой атом водорода, алкил, алкокси,гидроксигруппу, карбоксил, атом галогена,амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, алкилтио, трифторметокси, циано, ациламиногруппу, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил и др. В заявке не приведено какое-либо объяснение механизма действия, но соединения, как указано, обладают пониженной способностью вызывать экстрапирамидальные побочные эффекты. Рецепторы допамина D4 принадлежат к подсемейству рецепторов допамина D2, которые, как считается, отвечают за антипсихотический эффект нейролептиков. Побочные эффекты нейролептических лекарственных средств,которые осуществляют свое действие через антагонизм рецепторов D2, как известно, обусловлены антагонизмом D2-рецептора в стриарной области головного мозга. Однако рецепторы 2 допамина D4 расположены преимущественно в областях головного мозга, не относящихся к неостатуму, что подтверждает тот факт, что селективные антагонисты рецепторов допаминаD4 будут свободны от экстрапирамидальных побочных эффектов. Это утверждение иллюстрируется антипсихотическим клозапином, который проявляет более высокое сродство к рецепторам D4, чем к рецепторам D2, и не имеет экстрапирамидальных побочных эффектов (Van TolResearch Reviews 1996, 16, 507-526, и Sanner,Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393). Ряд лигандов D4, которые, как было установлено, являются селективными антагонистами рецепторов D4 (L-745879 и U-101958), представлен как обладающий антипсихотической активностью (Mansbach et al., Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). Однако недавно было сообщено, что эти соединения являются частичными агонистами рецепторов D4 в различных анализах эффективности in vitro (Gazi et al., Br.J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Кроме того,было показано, что клозапин, который представляет собой эффективное антипсихотическое средство, является слабым антагонистом D4(Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Таким образом, лиганды D4, которые являются частичными агонистами или антагонистами рецепторов D4, могут оказывать положительный эффект в отношении психозов. Антагонисты допамина D4 также могут быть использованы для лечения нарушений познавательной способности (Jentsch et al., Psychopharmacology, 1998, 142, 78-84). Кроме того, опубликовано доказательство генетической связи между подтипом первичная невнимательность дефицита внимания,связанного с гиперактивностью (ADHD) и полиморфизмом тандемных дупликаций в гене,кодирующим рецептор допамина D4 (McCrackenet al., Mol. Psychiatry, 2000, 5, 531-536). Это ясно указывает на связь между рецептором допаминаD4 и ADHD, и лиганд, влияющий на этот рецептор, может быть полезным для лечения этого конкретного заболевания. Известны различные эффекты соединений,которые являются лигандами различных подтипов рецепторов серотонина. Что касается 5 НТ 2 А рецептора, который ранее называли 5-НТ 2 рецептором, описаны, например, следующие эффекты: антидепрессивное действие и улучшение качества сна (Meert et al., Drug. Dev. Res.,1989, 18, 119), снижение отрицательных симптомов шизофрении и экстрапирамидальных побочных эффектов, вызванных лечением больных шизофренией классическими нейролептиками (Gelders, British J. Psychiatry 1989, 155(suppl. 5), 33). Кроме того, селективные антагонисты 5-НТ 2 А могли бы быть эффективны для профилактики и лечения мигрени (Scrip Report;"Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publication Ltd., May 1991) и для лечения тревожных состояний (Colpart et al., Psychopharmacology 1985, 86, 303-305, и Perregaardet al., Current Opinion in Therapeutic Patents 1993,1, 101-128). Некоторые клинические исследования предполагают участие подтипа 5-НТ 2 рецепторов при агрессивном поведении. Кроме того,нетипичные серотонин-допамин антагонистические нейролептики, помимо свойств блокирования допамина, обладают антагонистическим действием на 5-НТ 2 рецепторы, и, как сообщается, проявляют антиагрессивные свойства(Connor at al., Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(4),350-351). Недавно были собраны доказательства, которые подтверждают разумное обоснование для селективных антагонистов 5-НТ 2A как лекарственных средств, способных лечить положительные симптомы психоза (Leysen et al., CurrentDrugs 2000, 2 (1), 22-24). Соединения, которые представляют собой ингибиторы повторного поглощения 5-НТ, являются хорошо известными антидепрессантами. Лиганды 5-НТ 2C, как установлено, повышают эффект ингибиторов повторного поглощения 5-НТ в опытах с микродиализом и на животных моделях, а соединения, обладающие ингибирующим действием на повторное поглощение 5-НТ в сочетании со сродством к 5-НТ 2C рецепторам, могут быть, следовательно, особенно полезны при лечении депрессии и других заболеваний, легко реагирующих на ингибиторы повторного поглощения серотонина (публикация РСТPCT/DK 00/00671). Таким образом, лиганды рецепторов допамина D4 являются потенциальными лекарственными средствами для лечения шизофрении и других психозов, а соединения с комбинированным действием на транспортер 5-НТ могут также оказывать положительное действие на депрессивные и отрицательные симптомы больных шизофренией. Соединения с комбинированным действием на рецептор допамина D4 и 5-НТ 2 А рецептор могут быть полезны для улучшения действия на положительные и отрицательные симптомы шизофрении и могут оказывать благоприятное действие на симптомы депрессии и тревоги. В частности, соединения изобретения считаются полезными при лечении положительных и отрицательных симптомов шизофрении без экстрапирамидальных побочных эффектов. Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является создание соединений, которые являются частичными агонистами или антагонистами рецептора допамина D4, и таких соединений с комбинированным действием на рецептор допаминаD4, 5-HT2A рецептор, транспортер 5-НТ 2 С и/или 5-НТ. Таким образом, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1 представляет собой атом водорода или С 1-6-алкил, С 2-6-алкенил, С 2-6-алкинил, С 3-8 циклоалкил или С 3-8-циклоалкил-С 1-6-алкил,которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена,циано, нитро, амино, гидроксигруппы, тиольной группы, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтиогруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С 1-6 алкилсульфонила, или R1 представляет собой арил, арил-С 1-6-алкил, гетероарил, гетероарилС 1-6-алкил, где арильная или гетероарильная группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена,циано, нитро, аминогруппы, С 1-6-алкила, C1-6 алкокси, С 1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы,тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6-алкилсульфонила, или R1 представляет собой -NR'R", где R' и R" независимо выбраны из атома водорода и С 1-6-алкила,арила, арил-С 1-6-алкила, гетероарила и гетероарил-С 1-6-алкила, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы,C1-6-алкила, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтиогруппы,гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6-алкилсульфонила, или R1 представляет собой насыщенный или частично насыщенный 5-6 членный цикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из О или S и группы NR9, где R9 представляет собой атом водорода или C1-6-алкил, необязательно замещенный заместителями, выбранными из атома галогена,циано, нитро, аминогруппы, C1-6-алкокси, C1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6-алкилсульфонила;W представляет собой связь или W представляет собой О, S, СО, CS, SO или SO2 группу;R3-R7 выбраны из атома водорода, атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, C1-6 алкила, С 2-6-алкенила, С 2-6-алкинила, С 3-8 5 циклоалкила, С 3-8-циклоалкил-С 1-6-алкила, C1-6 алкокоси, С 1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6-алкилсульфонила;R8 представляет собой атом водорода, С 1-6 алкил, С 2-6-алкенил, С 2-6-алкинил, С 3-8-циклоалкил, С 3-8-циклоалкил-С 1-6-алкил, арил, арилС 1-6-алкил, ацил, тиоацил, C1-6-алкилсульфонил,трифторметилсульфонил или арилсульфонил,или их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли. В одном из конкретных вариантов осуществления изобретения настоящее изобретение относится к соединениям, где индол связан с Х через положение 3 индола. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, в которых W представляет собой связь. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, гдеn+m равно 2. Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям,где заместитель R2 представляет собой метильную группу. Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям,где группа -NH-CO-R1 присоединена к фенильной группе в пара-положении относительно положения группы R2. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, где R1 представляет собойC1-6-алкил, С 3-8-циклоалкил, С 3-8-циклоалкилС 1-6-алкил, фенил, фенил-С 1-6-алкил, фуранил,тиенил, пиридил, пирролил, пиримидил, где фенильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, C1-6 алкила, C1-6-алкокоси, C1-6-алкилтиогруппы,гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6-алкилсульфонила; или R1 представляет собой -NR'R", где один из заместителей R' и R" выбран из атома водорода, а другой заместитель из R' и R" выбран из C1-6-алкила, фенила и фенил-С 1-6-алкила,где фенильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы,C1-6-алкила, С 1-6-алкокоси, C1-6-алкилтиогруппы,гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6-алкилсульфонила; или R1 представляет собой тетрагидропиранил, морфолино, тиоморфолино, пиперидино,пиперазино или N-(гидрокси-С 1-6-алкил)пиперазиногруппы. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям,выбранным из группы, включающей 3-(1-2-[5-(ацетиламино)-2-метилфенил] этилпиперидин-4-ил)-6-хлор-1 Н-индол; 3-(1-2-[5-(циклобутилметаноиламино)-2 метилфенил]этилпиперидин-4-ил)-5-фтор-1 Ниндол; 8 3-[1-(2-5-[(4-фторфенилметаноил)амино]2-метилфенилэтил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин 4-ил]-5-фтор-1 Н-индол; 3-1-[2-(5-ацетиламино-2-метилфенил) этил]-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-4-ил-7-хлор 1 Н-индол; 3-[1-(2-2-метил-5-[(пиридин-3-илметаноил)амино]фенилэтил)-3,6-дигидро-2 Нпиридин-4-ил]-7-хлор-1 Н-индол и 3-[1-(2-5-[(4-фторфенилметаноил)амино]2-метилфенилэтил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин 4-ил]-7-хлор-1 Н-индол или его фармацевтически приемлемые соли. Соединения настоящего изобретения являются неполными агонистами или антагонистами рецепторов допамина D4. Многие соединения обладают комбинированным действием на рецепторы допамина D4 и рецептор 5-НТ 2A,рецептор 5-НТ 2C и/или действием, ингибирующим повторное поглощение 5-НТ. Таким образом, соединения изобретения считаются полезными при лечении положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, заболеваний, связанных с тревожным состоянием, таких как состояние общей тревоги,паника и обессивнокомпульсивноe расстройство, депрессия, агрессия, побочные эффекты, вызванные обычными антипсихотическими агентами, мигрень, расстройства познавательной способности, дефицита внимания, связанного с гиперактивностью(ADHD), а также для улучшения сна. В частности, соединения настоящего изобретения считаются полезными при лечении положительных и отрицательных симптомов шизофрении без экстрапирамидальных побочных эффектов. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы I, определенной выше, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. В соответствии еще c одним аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, определенной выше,или его кислотно-аддитивной соли для производства фармацевтического препарата для лечения упомянутых выше заболеваний. Подробное описание изобретения Соединения общей формулы I могут существовать в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также включены в объем изобретения. Термин C1-6-алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе,содержащей от одного до шести атомов углерода, включая такие группы, как метил, этил, 1 9 пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2 пропил и 2-метил-1-пропил. Аналогично, термины С 2-6-алкенил и С 2-6 алкинил соответственно обозначают группы,содержащие от двух до шести атомов углерода,в том числе одну двойную и одну тройную связь, соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил. Термины C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, C1-6 алкилсульфонил, C1-6-алкиламино, C1-6-алкилкарбонил и другие обозначают группы, в которых алкильная группа представляет собой C1-6 алкил, определенный выше. Термин С 3-8-циклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоцикл,содержащий 3-8 С-атомов, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и подобные. Атом галогена означает атомы фтора, хлора, брома или йода. В данной работе используемый термин ацил относится к таким группам, как формильная, C1-6-алкилкарбонильная, ацилкарбонильная,арил-С 1-6-алкилкарбонильная, С 3-8-циклоалкилкарбонильная или С 3-8-циклоалкил-С 1-6-алкильная группа, а термин тиоацил означает соответствующую ацильную группу, в которой карбонильная группа замещена тиокарбонильной группой. Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил или нафтил, в особенности фенил. Термин гетероарил относится к 5-членным моноциклическим циклам, таким как 1H-тетразолил, 3 Н-1,2,3-оксатиазолил, 3 Н-1,2,4-оксатиазолил, 3 Н-1,2,5-оксатиазолил, 1,3,2-оксатиазолил, 1,3,4-оксатиазолил, 1,4,2-оксатиазолил, 3 Н 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,4,2 диоксазолил, 3 Н-1,2,3-дитиазолил, 3 Н-1,2,4 дитиазолил, 1,3,2-дитиазолил, 1,4,2-дитиазолил,1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5 оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-диадиазолил, 1,2,5-диадиазолил,1,3,4-тиадиазолил, 1 Н-1,2,3-триазолил, 1 Н-1,2,4 триазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1H-имидазолил, 1H-пиразолил,1 Н-пирролил, фуранил, тиенил, 1H-пентазол; к 6-членным моноциклическим циклам, таким как 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5 оксатиазинил, 4 Н-1,3,5-оксатиазинил, 1,4,2 оксатиазинил, 1,4,3-оксатиазинил, 1,2,3-диоксазинил, 1,2,4-диоксазинил, 4 Н-1,3,2-диоксазинил,4 Н-1,3,5-диоксазинил, 1,4,2-диоксазинил, 2 Н 1,5,2-диоксазинил, 1,2,3-дитиазинил, 1,2,4-дитиазинил, 4 Н-1,3,2-дитиазинил, 4 Н-1,3,5-дитиазинил, 1,4,2-дитиазинил, 2 Н-1,5,2-дитиазинил,2 Н-1,2,3-оксадиазинил, 2 Н-1,2,4-оксадиазинил,2 Н-1,2,5-оксадиазинил, 2 Н-1,2,6-оксадиазинил,2 Н-1,3,4-оксадиазинил, 2 Н-1,3,5-оксадиазинил,2 Н-1,2,3-тиадиазинил,2 Н-1,2,4-тиадиазинил,2 Н-1,2,5-тиадиазинил,2 Н-1,2,6-тиадиазинил,2 Н-1,3,4-тиадиазинил,2 Н-1,3,5-тиадиазинил,1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триа 004749 10 зинил, 2 Н-1,2-оксазинил, 1 Н-1,3-оксазинил, 2 Н 1,4-оксазинил, 2 Н-1,2-тиазинил, 2 Н-1,3-тиазинил, 2 Н-1,4-тиазинил, пиразинил, пиридазинил,пиримидил, пиридил, 2 Н-пиранил, 2 Н-тиинил; или к бициклическим циклам, таким как 3 Н 1,2,3-бензоксатиазолил, 1,3,2-бензодиоксазолил,3 Н-1,2,3-бензодитиазолил, 1,3,2-бензодитиазолил, бензофуразанил, 1,2,3-бензоксадиазолил,1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил,1H-бензотриазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1 бензизоксазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизотиазолил, 2,1-бензизотиазолил, бензотиазолил,1H-бензимидазолил, 1 Н-индазолил, 3 Н-1,2 бензоксатиолил, 1,3-бензоксатиолил, 3 Н-2,1 бензоксатиолил, 3 Н-1,2-бензодиоксолил, 1,3 бензодиоксолил, 3 Н-1,2-бензодитиолил, 1,3 бензодитиолил, 1H-индолил, 2 Н-изоиндолил,бензофуранил, изобензофуранил, 1-бензотиенил, 2-бензотиенил, 1 Н-2,1-бензоксазинил, 1 Н 2,3-бензоксазинил, 2 Н-1,2-бензоксазинил, 2 Н 1,3-бензоксазинил, 2 Н-1,4-бензоксазинил, 2 Н 3,1-бензоксазинил, 1 Н-2,1-бензотиазинил, 1 Н 2,3-бензотиазинил, 2 Н-1,2-бензотиазинил, 2 Н 1,3-бензотиазинил, 2 Н-1,4-бензотиазинил, 2 Н 3,1-бензотиазинил, циннолинил, фталазинил,хиназолинил, хиноксалинил, изохинолил, хинолил, 1H-2-бензопиранил, 2 Н-1-бензопиранил,1H-2-бензотиопиранил или 2 Н-1-бензотиопиранил. Заместитель R1, означающий насыщенный или частично насыщенный 5-6-членный цикл,содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, S или группы N-R9, включает группы,в которых R1 представляет собой CRaRb, и группы, в которых R1 представляет собой NRaRb, гдеRa и Rb вместе образуют 5-6-членный насыщенный или частично насыщенный цикл, необязательно содержащий дополнительную группу NR9 или атом О или S, например, группы, такие как пиперидинил, пиперазинил, N-(гидроксиС 1-6-алкил)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, тетрагидропиридил,тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и подобные. Кислотно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения представляют собой фармацевтически приемлемые соли, образованные нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой,янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой,метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной,миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогентеофиллинами,например, 8-бромтеофиллином. Примерами таких неорганических солей являются соли с со 11 ляной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Фармацевтические композиции настоящего изобретения или композиции, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть введены любым подходящим способом,например, перорально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов и др. или парентерально в форме растворов для инъекций. Для получения таких композиций могут быть использованы способы, хорошо известные в данной области, и могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители,наполнители и другие добавки, обычно используемые в данной области. Обычно соединения настоящего изобретения вводят в виде стандартной лекарственной формы, содержащей указанные соединения в количестве приблизительно от 0,01 до 100 мг. Общая дневная доза обычно находится в интервале приблизительно от 0,05 до 500 мг и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг активного соединения изобретения. Соединения настоящего изобретения получают следующим образом: 1) алкилированием пиперазина, пиперидина или тетрагидропиридина формулы II алкилирующим производным формулы III где R1-R8, X, W, n, m и пунктирная линия определены ранее, a L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, мезилат или тозилат; 2) восстановительным алкилированием амина формулы II реагентом формулы IV где R1-R8, X, W, n, m и пунктирная линия определены ранее, а Е представляет собой альдегид или активированную карбоновую кислоту; 3) восстановлением двойной связи в тетрагидропиридинильном кольце производных формулы V где R1-R8, W, n и m определены ранее; 4) ацилированием амина формулы VI где R1-R8, X, W, n, m и пунктирная линия определены ранее путем использования карбоновой кислоты и реагента сочетания, активированного сложного эфира, хлорангидрида кислоты, изоцианата, карбамоилхлорида или с помощью двухступенчатой методики обработкой фосгеном с последующим добавлением амина; 5) отщеплением связанного с полимером производного формулы VII где R1-R7, X, W, n и m определены ранее, a R'OH представляет собой гидроксиэтил- или гидроксиметилполистирол, смолу Ванга или подобные полиэтиленгликольполистирольные смолы; после чего соединение формулы I выделяют в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Алкилирование по методу 1) обычно проводят в инертном органическом растворителе,таком как соответствующим образом кипящий спирт или кетон, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбонат калия, диизопропилэтиламин или триэтиламин) при температуре кипения. Альтернативно, алкилирование может быть проведено при фиксированной температуре,которая отличается от температуры кипения, в одном из указанных выше растворителей или в диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО) или N-метилпирролидин-2-оне(NМП), предпочтительно в присутствии основания. Синтез аминов формулы II, 3(пиперидин-4-ил)-1 Н-индолов и 3-(3,6-дигидро 2 Н-пиридин-4-ил)-1H-индолов описан в литературе (см. публикацию ЕР-А 1-465398). Алкилирующие производные формулы III получают нитрованием алкилзамещенных фенилуксусных кислот с последующим восстановлением нитрогруппы, например, с помощью хлорида олова (II), и функционализацией полученной аминогруппы. Карбоновую кислоту затем восстанавливают до соответствующего спирта, например, обработкой бораном, с последующим превращением спирта в уходящую группу, например, обработкой метансульфонилхлоридом или тионилбромидом. Восстановительное алкилирование способом 2) проводят стандартными методами, описанными в литературе. Реакция может быть проведена в две стадии, например, сочетанием 13 аминов формулы II с реагентами формулы IV стандартными методами через хлорангидрид карбоновой кислоты, активированные сложные эфиры, или использованием карбоновых кислот в комбинации с реагентом сочетания, таким как,например, дициклогексилкарбодиимид, с последующим восстановлением полученного амина алюмогидридом лития или аланом. Карбоновую кислоту формулы IV получают нитрованием алкилзамещенной фенилуксусной кислоты с последующим восстановлением нитрогруппы,например, с помощью хлорида олова (II) и затем функционализацией полученной аминогруппы. Реакция также может быть проведена по стандартной методике в одном сосуде, например, с использованием восстановительного аминирования аминов формулы II и альдегидов формулы IV. Альдегиды формулы IV получают восстановлением ранее упомянутой функционализированной (аминофенил)уксусной кислоты обработкой восстанавливающим агентом, таким как боран. Полученный спирт превращают в соответствующий альдегид с помощью стандартных методов окисления, например, пиридинийхлорхроматом. Восстановление двойной связи в соответствии со способом 3) обычно проводят путем каталитического гидрирования при низком давлении (3 атм) в аппарате Парра или при использовании восстанавливающих агентов, таких как диборан или гидроборные производные,получаемые in situ из NaBH4 в трифторуксусной кислоте, в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или диэтиловый эфир. Ацилирование в соответствии со способом 4) обычно проводят стандартными методами через хлорангидрид карбоновой кислоты, активированные сложные эфиры или за счет использования карбоновой кислоты в комбинации с реагентами сочетания, такими как дициклогексилкарбодиимид. Когда ацилирование дает производные мочевины, ацилирующими реагентами являются карбамоилхлориды или изоцианаты, или осуществляется двухступенчатая обработка, включающая обработку фосгеном с последующим добавлением амина. Промежуточные соединения формулы VI получают так, как описано в способах 1) и 2). Производные структуры VII получают с помощью твердофазного синтеза, описанного ниже. Конечный продукт отщепляют от смолы в соответствии со способом 5) с использованием разбавленного метоксида натрия в смеси метанол/тетрагидрофуран при температуре окружающей среды. Первый строительный блок,VIII, полученный защитой трет-бутоксикарбонилом соединения формулы II, которое получают способами, очевидными для квалифицированного химика (см. также ЕР-А 1465398), обычно присоединяют к смоле (например, этил-4-нитрофенилкарбонат, связанный с 14 полистиролом) с использованием основания,например N,N-диметиламинопиридина и N,Nдиизопропилэтиламина, при повышенной температуре (например, 50-100 С) в апротонном растворителе (например, в ДМФА или ДМСО). После снятия защиты у соединения IX с помощью трифторуксусной кислоты второй, модифицирующий строительный блок вводят алкилированием соединения X, в результате чего образуется соединение XI. Алкилирующий реагент получают нитрованием алкилзамещенной фенилуксусной кислоты по стандартным методикам нитрования, с последующим восстановлением карбоновой кислоты, например, обработкой бораном в тетрагидрофуране, и, наконец,превращением полученного спирта в уходящую группу, например, обработкой метансульфонилхлоридом в дихлорметане и триэтиламине. Алкилирование проводят при повышенной температуре (50-100C) в апротонном растворителе,таком как ДМФА, ацетоне или ацетонитриле,что дает смолу XI. После восстановления нитрогруппы, например, обработкой хлоридом олова (II) в ДМФА, третий модифицирующий строительный блок вводят с помощью стандартной методики ацилирования, например,добавлением хлорангидрида кислоты, изоцианата или карбамоилхлорида и основания при низкой температуре в ДМФА, дихлорметане или ацетонитриле. где R"=C(O)O(CH2)2(PS), PS=смола Ванга, R1,R7, X, W, n и m имеют значения, определенные выше. Экспериментальная часть Температуры плавления определяют на приборе Bchi SMP-20, и они являются нескорректированными. Аналитические данные ЖХМС получены на приборе РЕ Sciex API 150 ЕХ,оборудованном источником ионного потока и системой Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Условия ЖХ (колонка С 18 4,6 х 30 мм с размером час 15 тиц 3,5 мкм) представляют собой элюирование линейным градиентом от смеси вода/ацетонитрил/трифоруксусная кислота (90:10:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) за 4 мин при скорости 2 мл/мин. Чистоту определяют путем интегрирования следовых количеств в УФ (254 нм). Время удерживания, Rt, выражено в минутах. Масс-спектр получают методом переменного сканирования с получением информации о молекулярной массе. Молекулярный ион, МН+,получают при низком входном напряжении (520 В) и фрагментации при высоком входном напряжении (100-200 В). Препаративное разделение ЖХ-МС проводят на том же приборе. Условия ЖХ (колонка С 18 2050 мм с размером частиц 5 мкм) представляют собой элюирование линейным градиентом от смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (80:20:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота(5:95:0,03) за 7 мин при скорости 22,7 мл/мин. Сбор фракций проводят путем МС детектирования с расщеплением потока. Спектры 1H ЯМР записаны при 500,13 мГц на приборе Bruker Avance DRX500 или при 250,13 мГц на приборе Bruker AC 250. В качестве растворителей используют дейтерированный хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид(99,9% D). В качестве внутреннего стандарта используют ТМС. Величины химических сдвигов выражают в миллионных долях (м.д.). Для описания мультиплетности сигналов ЯМР используют следующие сокращения: с=синглет,д=дублет, т=триплет, кв=квартет, квин=квинтет,г=гептет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, тт=триплет триплетов, м=мультиплет. Сигналы ЯМР, соответствующие кислым протонам, обычно не рассматривают. Содержание воды в кристаллических соединениях определяют титрованием по методу Карла Фишера. Для колоночной хроматографии используют силикагель типа Kiesegel 60, 40-60 меш поASTM. Для ионообменной хроматографии (SCX, 1 г Varian Mega Bond Elut, Chrompackcat. no. 220776). SCX-Колонки перед использованием предварительно кондиционируют с помощью 10%-ного раствора уксусной кислоты в метаноле (3 мл). Примеры Получение промежуточных соединений А. Ацилирующий агент.(2-Метил-5-нитрофенил)уксусная кислота. В круглодонную колбу объемом 1 л загружают концентрированную серную кислоту (500 мл) и охлаждают до -12 С (этиленгликоль - сухой лед). В течение 10 мин добавляют (2 метилфенил)уксусную кислоту (35,4 г, 0,24 моль), растворенную в дихлорметане (120 мл), и затем смесь в течение 2 ч обрабатывают по каплям, предварительно охлажденным (этиленгликоль-сухой лед) раствором концентрированной 16 серной (100 мл) и 100% азотной (10 мл) кислот. Затем реакционную смесь перемешивают 1 ч при -12 С и выливают в лед. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (31 л). Объединенные органические фазы промывают рассолом (21 л) и водой (21 л), сушат (Na2SО 4) и концентрируют в вакууме, получают 38,1 г неочищенной смеси (38 г). Спектр 1 Н ЯМР показывает, что продукт представляет собой смесь названного соединения и (2-метил-3-нитрофенил)уксусной кислоты при соотношении 70:30, и названное соединение очищают растиранием с диэтиловым эфиром. В. Алкилирующие агенты. 2-(2-Метансульфонилоксиэтил)-1-метил-4 нитробензол. В круглодонную колбу объемом 500 мл загружают (2-метил-5-нитрофенил)уксусную кислоту (15 г, 77 ммоль) и сухой ТГФ (300 мл). Смесь охлаждают ледяной водой и в течение 1 ч по каплям обрабатывают комплексом борантетрагидрофуран (90 мл, 1 М раствор в ТГФ, 90 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем выливают на лед. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3600 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (21 л) и водой (21 л), сушат (Nа 2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (200 мл) и триэтиламине (10,8 мл, 78 ммоль). Смесь охлаждают ледяной водой и в течение 20 мин по каплям добавляют смесь метансульфонилхлорида (6,05 мл, 78 ммоль), растворенного в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан, 2:3),получают названное соединение (7,8 г). 1(6,6 г) в ацетоне (250 мл) кипятят с обратным холодильником 3,5 ч. Полученную смесь охлаждают и фильтруют. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан, 1:2), получают названное соединение (3,7 г). 1(д, 1 Н). Получение промежуточных соединений на твердой подложке Получение 4-нитрофенилоксикарбонилоксиэтилполистирола. В круглодонную колбу емкостью 2 л загружают гидроксиэтилполистирол (62,9 г, 83 ммоль, коммерческий продукт фирмы RappPolymere, cat. no. НА 1 400 00), N-метилморфолин (20 мл, 183 моль) и сухой дихлорметан (900 мл). Суспензию охлаждают на ледяной бане, затем добавляют в течение 5 мин 4 нитрофенилхлорформиат, растворенный в сухом дихлорметане (400 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Смолу отфильтровывают и промывают сухим дихлорметаном (5200 мл). Смолу сушат в вакууме(20 С, 72 ч), получают названную смолу (79,6 г). Получение связанного с полимером 3-1[2-(5-амино-2-метилфенил)этил]пиперидин-4 ил-5-фтор-1 Н-индола. В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 4-нитрофенилоксикарбонилоксиэтилполистирол (6,6 г, 7,1 ммоль), 5-фтор-3-(1 трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1H-индол (2,7 г, 8,1 ммоль), диизопропилэтиламин(85 мл). Смесь перемешивают при 90 С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают сухим диметилформамидом (325 мл), сухим ацетонитрилом (325 мл) и сухим дихлорметаном (325 мл). Смолу переносят в стеклянный цилиндр емкостью 250 мл с фриттой и трехходовым соединением внизу. Смолу обрабатывают в течение 20 мин 80 мл смеси дихлорметана и трифторуксусной кислоты (1:1), содержащей анизол (2% мас./мас.) и метионин (0,2% мас./мас.), с использованием азота для перемешивания смолы (предупреждение: выделение диоксида углерода). Смолу отфильтровывают и промывают сухим дихлорметаном (25 мл), смесью дихлорметан:триэтиламин, 1:1 (325 мл) и сухим дихлорметаном (325 мл). Смолу переносят в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляют ацетонитрил (70 мл), диизопропилэтиламин (5,2 мл, 30 ммоль) и 2-(2-метансульфонилоксиэтил)-1-метил-4-нитробензол(3,67 г, 14 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 70 С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают сухим ацетонитрилом (325 мл) и сухим дихлорметаном (325 мл). Смолу переносят в круглодонную колбу емкостью 250 мл и обрабатывают дигидратом хлорида олова(II) (60 мл 0,5 М раствора в ДМФ). Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывают и промывают сухим диметилформамидом (325 мл), сухим ацетонитрилом (325 мл) и сухим дихлорметаном (325 мл). Смолу сушат в вакууме(20 С, 20 ч), получают названную смолу (6,3 г). По аналогичной методике получают следующие связанные с полимером соединения: 3-1-[2-(5-амино-2-метилфенил)этил] пиперидин-4-ил-5-хлор-1 Н-индол, 004749 18 3-1-[2-(5-амино-2-метилфенил)этил] пиперидин-4-ил-6-хлор-1H-индол,3-1-[2-(5-амино-2-метилфенил)этил] пиперидин-4-ил-7-хлор-1 Н-индол. Получение соединений настоящего изобретения Пример 1. 1a. Фумарат 3-(1-2-[5-(ацетиламино)-2 метилфенил]этилпиперидин-4-ил)-6-хлор-1 Ниндола. Смесь(2-метил-5-нитрофенил)уксусной кислоты (47 г) и тионилхлорида (62 мл) в дихлорметане (400 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и концентрируют в вакууме. Небольшое количество остатка (5 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и в течение 10 мин при 0 С по каплям добавляют к смеси 6-хлор-3-(3,6-дигидро-2 Н-пиридин-4-ил)1H-индола (6,0 г) и триэтиламина (5 мл) в тетрагидрофуране (250 мл). Смесь концентрируют в вакууме, добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (400 мл) и этилацетат (400 мл), в результате выпадает осадок 6-хлор-3-1-[2-(2 метил-5-нитрофенил)-1-оксоэтил]-3,6-дигидро 2 Н-пиридин-4-ил-1 Н-индола, который отфильтровывают (3,7 г). Органические фазы отделяют, промывают рассолом, сушат (Na2SO4),фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент:этилацетат/гептан, 2:1), получают еще одну порцию 6-хлор-3-1-[2-(2-метил-5 нитрофенил)-1-оксоэтил]-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-4-ил-1 Н-индола (2,2 г). Смесь 6-хлор-3-1[2-(2-метил-5-нитрофенил)-1-оксоэтил]-3,6 дигидро-2 Н-пиридин-4-ил-1 Н-индола (5,3 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и дигидрата хлорида олова(II) (14,5 г) в этаноле (150 мл) кипятят с обратным холодильником 2 ч, объем растворителей уменьшают в вакууме приблизительно до 100 мл. Добавляют водный раствор аммиака и органическую фазу удаляют в вакууме. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат(Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 6-хлор-3-1-[2-(5-амино-2-метилфенил)-1-оксоэтил]-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-4 ил-1 Н-индол (5,1 г). Это соединение растворяют в тетрагидрофуране (200 мл) и в течение 15 мин при 10 С по каплям добавляют к суспензии алюмогидрида лития (1,5 г) в тетрагидрофуране(100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч и подвергают стандартной процедуре обработки, получают сырой 6-хлор-3-1-[2-(5-амино-2-метилфенил)этил]3,6-дигидро-2 Н-пиридин-4-ил-1 Н-индол (7,5 г,содержит тетрагидрофуран). Сырое соединение(4,0 г) растворяют в уксусной кислоте (100 мл),после чего добавляют оксид платины (400 мг),полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода под давлением 3 атм в течение 6 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, добавляют воду (400 мл), затем добавляют водный 19 раствор гидроксида аммония до основного значения рН. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 6-хлор-31-[2-(5-амино-2-метилфенил)этил]пиперидин 4-ил-1 Н-индол (2,4 г). Соединение растворяют в тетрагидрофуране (200 мл) и триэтиламине (1 мл) и смесь охлаждают до 0 С, после чего добавляют по каплям ацетилхлорид (0,5 мл) в дихлорметане (30 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч,фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/триэтиламин,80:20:4), получают неочищенное названное соединение, которое выделяют из этанола в виде соли фумаровой кислоты (0,7 г). Т.пл. 164166 С. 1 Н ЯМР (DMSO-d6): 1,85-2,10 (м, 4 Н); 2,25MS m/z: 410 (МН+), 259, 247, 176. Пример 2. 2 а. Оксалат 3-(1-2-[5-(циклобутилметаноиламино)-2-метилфенил]этилпиперидин-4-ил)5-фтор-1 Н-индола. Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1 Ниндола (2,7 г) в диметилформамиде (75 мл), 2(2-бромэтил)-1-метил-4-нитробензола (3,7 г) в бутаноне (200 мл) и триэтиламина (9,3 мл) кипятят с обратным холодильником 20 ч, полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/триэтиламин, 100:4),получают 5-фтор-3-1-[2-(2-метил-5-нитрофенил)этил]пиперидин-4-ил-1 Н-индол (3,6 г),который растворяют в уксусной кислоте (25 мл), затем добавляют этанол (75 мл) и оксид платины (50 мг). Полученную смесь встряхивают при давлении водорода 3 атм в течение 3 ч при комнатной температуре. Объем смеси уменьшают в вакууме (до 50 мл), выливают в смесь лед/вода с последующим добавлением водного аммиака до основного значения рН. Водную фазу экстрагируют смесью этилацетат/тетрагидрофуран и объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат(МgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/триэтиламин, 100:4:4), получают 3-1-[2-(5-амино-2 метилфенил)этил]пиперидин-4-ил-5-фтор-1 Ниндол (1,0 г), который затем растворяют в тетрагидрофуране (45 мл) и триэтиламине (1,3 мл) при 5 С, после чего добавляют циклобутанкарбонилхлорид (0,3 г) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь перемешивают при 5 С в течение 1 ч, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией 20 на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/ триэтиламин, 100:4:4), получают неочищенный продукт, который выделяют из этилацетата в виде оксалата, белого кристаллического вещества (0,7 г). Т.пл. 116-125C. 1(90 мкл) и диметиламинопиридин (0,50 мл 0,2 М раствора в сухом ацетонитриле) смешивают в пробирке. Смесь охлаждают до 0 С и обрабатывают ацетилхлоридом (0,50 мл 1 М раствора в сухом ацетонитриле). Реакционную смесь оставляют при 0 С на 2 ч. Смолу отфильтровывают и промывают сухим ацетонитрилом (31 мл). Смолу обрабатывают в течение 1 ч 1 мл смеси метилата натрия (2 мл, 5 н. раствор метилата натрия в метаноле), метанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл). После фильтрования смолу промывают метанолом (1 мл). Объединенные фильтраты загружают в предварительно подготовленную ионообменную колонку (SСХколонка 500 мг, поставляется фирмой AnalyticalInstruments, номер детали 1210-2040), промывают ацетонитрилом (1 мл) и метанолом (1 мл). Продукт элюируют 4 М раствором аммиака в метаноле. После упаривания летучих растворителей получают названное соединение в виде желтого масла (6 мг, 15 мкмоль). ЖХ-МС (m/z): 394 (МН+), RT=1,98, чистота 88%. Аналогичным способом получают следующие соединения. При получении мочевин вместо хлорангидрида используют соответствующий карбамоилхлорид. Соединения очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, если с помощью УФ (254 нм) обнаруживается чистота менее 70% от ожидаемой массы. Полученный раствор затем помещают в предварительно подготовленную ионообменную колонку, промытую ацетонитрилом (1 мл) и метанолом (1 мл). Продукт элюируют 4 М раствором аммиака в метаноле,раствор концентрируют в вакууме, получают конечный продукт. 3b. 3-(1-2-[2-Метил-5-(тиофен-2-илметаноиламино)фенил]этилпиперидин-4-ил)-5 хлор-1 Н-индол: ЖХ-МС (m/z): 478 (МН+),RT=2,45, чистота: 74%. 3 с. 3-(1-2-[2-Метил-5-(3-метоксибензоиламино)фенил]этилпиперидин-4-ил)-5-хлор 1 Н-индол: ЖХ-МС (m/z): 502 (МН+), RT=2,51,чистота: 86%.(2-метил-5-нитрофенил)уксусной кислоты (2,5 г) и 1,1'-карбонилдиимидазола (2,1 г) в диметилформамиде (50 мл) перемешивают при комнатной температуре 15 мин и затем до 23 бавляют раствор 7-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Hиндола (3,0 г) в диметилформамиде (50 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и выливают в смесь лед/вода. Соединение отфильтровывают и растворяют в тетрагидрофуране. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 7-хлор-31-[2-(2-метил-5-нитрофенил)-1-оксоэтил]пиперидин-4-ил-1 Н-индол (4,7 г). Смесь 7-хлор-31-[2-(2-метил-5-нитрофенил)-1-оксоэтил]пиперидин-4-ил-1 Н-индола (16,6 г) и этанола (500 мл) кипятят с обратным холодильником и затем к смеси в течение 30 мин добавляют концентрированную НСl (22 мл) и порошок железа (11,3 г). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником еще 90 мин, фильтруют горячей и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в тетрагидрофуране и органическую фазу промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 7-хлор-31-[2-(5-амино-2-метилфенил)-1-оксоэтил]пиперидин-4-ил-1 Н-индол (14,3 г). Суспензию алюмогидрида лития (6,4 г) в тетрагидрофуране(250 мл) охлаждают (5 С) и затем добавляют смесь 7-хлор-3-1-[2-(5-амино-2-метилфенил)-1 оксоэтил]пиперидин-4-ил-1 Н-индола (16,0 г) в тетрагидрофуране (250 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 90 мин,охлаждают до 5 С и реакцию останавливают добавлением воды. Смесь сушат (MgSO4), перемешивают 10 мин, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 7-хлор-3-1-[2-(5 амино-2-метилфенил)этил]пиперидин-4-ил-1 Ниндол (12,4 г). Раствор 7-хлор-3-1-[2-(5-амино 2-метилфенил)этил]пиперидин-4-ил-1 Н-индола(4-фторфенил)ацетилхлорида в тетрагидрофуране (25 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и затем выливают в рассол. Водную фазу экстрагируют тетрагидрофураном и объединенные органические фазы сушат(MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан/триэтиламин, 70:30:5), получают продукт (0,81 г). ЖХ-МС (m/z): 504 (МН+), RT=2,45, чистота: 62%. По аналогичной методике получают следующие соединения: 4b. 3-[1-(2-5-[2-(4-Метоксифенил)этаноиламино]-2-метилфенилэтил)пиперидин-4-ил]7-хлор-1 Н-индол из 7-хлор-3-1-[2-(5-амино-2-метилфенил) этил]пиперидин-4-ил-1 Н-индола и (4-метоксифенил)ацетилхлорида. ЖХ-МС (m/z): 516(МН+), RT=2,24, чистота: 69%. Фармакологические испытания Соединения настоящего изобретения протестированы с помощью хорошо изученных и 25 достоверных испытаний. Эти испытания представлены ниже. Ингибирование связывания [3H]YМ-09151-2 с рецепторами допамина D4 человека С помощью этого метода определено invitro ингибирование лекарственным средством связывания [3H]YM-09151-2 (0,06 нМ) с мембранами клонированных рецепторов допаминаScience Products, Inc., сертификат технических данных РС 2533-10/96. Результаты представлены ниже в таблице. Связывание (% ингибирования связывания при 50 нМ) Соединение 26 Соединения изобретения, как установлено,эффективно ингибируют связывание меченного тритием YM-09151-2 с рецепторами допаминаD 4. Соединения также испытаны с помощью функционального анализа, описанного в Gazy etal., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-629. Как показано в этом испытании, соединения являются неполными агонистами или антагонистами рецепторов допамина D4. Соединения настоящего изобретения также проверены в следующих испытаниях. Ингибирование связывания [3H]cпипepoнa с рецепторами D2 Соединения испытаны на сродство к рецептору допамина D2 путем определения их способности ингибировать связываниеHyttel et al., J. Neurochem., 1985, 44, 1615. Ингибирование поглощения [3H]серотонина в синаптосоме цельного головного мозга крыс Соединения испытаны относительно их ингибирующего действия на повторное поглощение 5-НТ путем измерения их способности ингибировать in vitro поглощение [3H]серотонина в синаптосоме цельного головного мозга крыс. Оценка проведена в соответствии с описанием Hyttel, Psychopharmacology, 1978, 60, 13. Ингибирование связывания [3H]кетансерина с 5-НТ 2A рецепторами Соединения испытаны на сродство к 5 НТ 2A рецепторам путем определения их способности ингибировать in vitro связывание[3 Н]кетансерина (0,50 нМ) с мембранами из головного мозга крыс (кортикальный слой). Способ описан в Sanchez et al., Drug Dev. Res., 1991,22, 239-250. 5-HT2C рецепторная эффективность,определенная с помощью флуорометрии Соединения испытаны с точки зрения их эффективности на 5-НТ 2C-рецепторэкспрессирующих СНО-клетках, которую определяют с помощью анализа флуорометрической визуализации на планшет-ридере (FLIPR). Этот анализ проводят в соответствии с инструкциями Molecular Devices Inc. для их FLIPR Calcium AssayPharmacol., 1999, 128, 13. Как установлено, соединения не обладают значительным сродством или имеют только слабое сродство к рецептору допамина D2. Многие соединения, как также установлено, обладают сродством к 5-НТ 2A рецепторам и ингибирующей повторное поглощение серотонина активностью. Таким образом, соединения настоящего изобретения считаются полезными при лечении положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, заболеваний,связанных с тревогой, таких как состояние общей тревоги, паника и навязчивые компульсив 27 ные заболевания, депрессия, агрессия, побочные эффекты, вызванные обычными антипсихотическими агентами, мигрень, а также для улучшения сна. В частности, соединения настоящего изобретения считаются полезными при лечении положительных и отрицательных симптомов шизофрении без экстрапирамидальных побочных эффектов. Примеры препаративных форм композиций Фармацевтические препаративные формы настоящего изобретения могут быть приготовлены по обычным для данной области методикам. Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и подобные. Любые другие вспомогательные вещества или добавки, обычно используемые для таких целей, такие как красители, отдушки, консерванты и подобные, могут быть использованы при условии совместимости их с активными ингредиентами. Растворы для инъекций могут быть приготовлены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде,и доведением раствора до желаемого объема,стерилизацией раствора и наполнением им подходящих ампул или пузырьков. Могут быть использованы любые подходящие обычные добавки, такие как тонические агенты, консерванты, антиоксиданты и подобные. Типичными примерами препаративных форм настоящего изобретения являются следующие: 1) таблетки, содержащие 5,0 мг соединения настоящего изобретения из расчета на свободное основание: Соединение 5,0 мг Лактоза 60 мг Кукурузный крахмал 30 мг Гидроксипропилцеллюлоза 2,4 мг Микрокристаллическая целлюлоза 19,2 мг Натрийкроскармеллоза тип А 2,4 мг Стеарат магния 0,84 мг 2) таблетки, содержащие 0,5 мг соединения настоящего изобретения из расчета на свободное основание: Соединение 0,5 мг Лактоза 46,9 мг Кукурузный крахмал 23,5 мг Повидон 1,8 мг Микрокристаллическая целлюлоза 14,4 мг Натрийкроскармеллоза тип А 1,8 мг Стеарат магния 0,63 мг 28 3) сироп, содержащий на миллилитр: Соединение 25 мг Сорбит 500 мг Гидроксипропилцеллюлоза 15 мг Глицерин 50 мг Метилпарабен 1 мг Пропилпарабен 0,1 мг Этанол 0,005 мл Отдушка 0,05 мг Натриевая соль сахарина 0,5 мг Вода До 1 мл 4) раствор, содержащий на миллилитр: Соединение 0,5 мг Сорбит 5,1 мг Уксусная кислота 0,05 мг Натриевая соль сахарина 0,5 мг Вода До 1 мл ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производное замещенного индола формулы где R1 представляет собой атом водорода илиC1-6-алкил, C2-6-алкенил, С 2-6-алкинил, С 3-8 циклоалкил или С 3-8-циклоалкил-С 1-6-алкил,которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена,циано, нитро, амино, гидроксигруппы, тиольной группы, C1-6-алкокси, С 1-6-алкилтиогруппы,трифторметила, трифторметилсульфонила и С 1-6-алкилсульфонила, или R1 представляет собой арил, арил-С 1-6-алкил, гетероарил, гетероарил-С 1-6-алкил, где арильная или гетероарильная группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена,циано, нитро, аминогруппы, C1-6-алкила, С 1-6 алкокси, C1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы,тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С 1-6-алкилсульфонила, или R1 представляет собой -NR'R", где R' и R" независимо выбраны из атома водорода и C1-6-алкила,арила, арил-С 1-6-алкила, гетероарила и гетероарил-С 1-6-алкила, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы,C1-6-алкила, C1-6-алкокси, С 1-6-алкилтиогруппы,гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфоиила и C1-6-алкилсульфонила, или R1 представляет собой насыщенный или частично насыщенный 5-6 членный цикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из О или S и группы NR9, где R9 представляет собой атом водорода или C1-6-алкил, необязательно замещенный заместителями, выбранными из атома галогена,циано, нитро, аминогруппы, C1-6-алкокси, C1-6 29 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С 1-6-алкилсульфонила;W представляет собой связь или О, S, CO,CS, SO или SО 2 группу;R3-R7 выбраны из атома водорода, атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, C1-6 алкила, С 2-6-алкенила, С 2-6-алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8-циклоалкил-С 1-6-алкила, С 1-6 алкокси, С 1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы,тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6-алкилсульфонила;R8 представляет собой атом водорода, С 1-6 алкил, С 2-6-алкенил, С 2-6-алкинил, С 3-8-циклоалкил, С 3-8-циклоалкил-С 1-6-алкил, арил, арилС 1-6-алкил, ацил, тиоацил, С 1-6-алкилсульфонил,трифторметилсульфонил или арилсульфонил,или их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли. 2. Соединение по п.1, где индол связан с Х через положение 3 индола. 3. Соединение по пп.1-2, где W представляет собой связь. 4. Соединение по п.3, где n+m равно 2. 5. Соединение по пп.1-4, где R2 представляет собой метильную группу. 6. Соединение по п.1 или 5, где группа-NH-CO-R1 присоединена к фенильной группе в пара-положении относительно положения группы R2. 7. Соединение по п.1 или 6, где R1 представляет собой C1-6-алкил, С 3-8-циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6-алкил,фенил,фенил-С 1-6 алкил, фуранил, тиенил, пиридил, пирролил,пиримидил, где фенильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро,аминогруппы, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, C1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6-алкилсульфонила; или R1 представляет собой -NR'R",где один из R' и R" представляет собой атом водорода, а другой R' и R" выбран из C1-6 алкила, фенила и фенил-С 1-6-алкила, где фенильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, C1-6 алкила, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6-алкилсульфонила; или R1 представляет собой тетрагидропиранильную, 004749 32 3-[1-(2-2-метил-5-[(тиофен-3-илметаноил)амино]фенилэтил)пиперидин-4-ил]-7-хлор 1 Н-индол; 3-[1-(2-2-метил-5-[(1-[1,2,3]тиадиазол-5 илметаноил)амино]фенилэтил)пиперидин-4 ил]-7-хлор-1 Н-индол; 3-1-[2-(5-ацетиламино-2-метилфенил) этил]-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-4-ил-5-фтор 1H-индол; 3-[1-(2-2-метил-5-[(пиридин-3-илметаноил)амино]фенилэтил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-4-ил]-5-фтор-1H-индол; 3-[1-(2-5-[(4-фторфенилметаноил)амино]2-метилфенилэтил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин 4-ил]-5-фтор-1 Н-индол; 3-1-[2-(5-ацетиламино-2-метилфенил) этил]-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-4-ил-7-хлор 1H-индол; 3-[1-(2-2-метил-5-[(пиридин-3-илметаноил)амино]фенилэтил)-3,6-дигидро-2 Нпиридин-4-ил]-7-хлор-1 Н-индол; и 3-[1-(2-5-[(4-фторфенилметаноил)амино]2-метилфенилэтил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин 4-ил]-7-хлор-1 Н-индол,или его фармацевтически приемлемые соли. 9. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает соединение по любому из пп.1-8 в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для производства медикамента, полезного для лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов,заболеваний, связанных с тревожным состоянием, таких как состояние общей тревоги, паника и обессивно-компульсивное расстройство, депрессия, агрессия, побочные эффекты, вызванные обычными антипсихотическими агентами,мигрень, расстройства познавательной способности, дефицит внимания, связанный с гиперактивностью, и для улучшения сна. 11. Способ лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, заболеваний, связанных с тревожным состоянием, таких как состояние общей тревоги,паника и обессивно-компульсивное расстройство, депрессия, агрессия, побочные эффекты,вызванные обычными антипсихотическими агентами, мигрень, расстройства познавательной способности, дефицит внимания, связанный с гиперактивностью, и улучшения сна, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения по любому из пп.1-8.