Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов транспортера глицина

005621 Данное изобретение относится к новым соединениям общей формулы I и их использованию в качестве ингибиторов транспортеров глицина. Предпосылки создания изобретения Глютаминовая кислота является основной возбуждающей аминокислотой в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих и действует через два вида рецепторов, ионотропные и метаботропные рецепторы, соответственно. Ионотропные глютаматные рецепторы делятся на три подтипа на основе сродства агонистов к этим рецепторам, а именно рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), (R,S)-2 амино-3-(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропановой кислоты (АМПК) и каиновой кислоты (или каината).NMDA рецепторы содержат сайты связывания для модуляторных соединений, таких как глицин и полиамины. Связывание глицина с его рецепторами усиливает активацию рецепторов NMDA. Такая активация рецепторов NMDA может быть потенциальной мишенью для лечения шизофрении и других заболеваний, связанных с дисфункцией рецепторов NMDA. Активация может быть достигнута с помощью ингибитора транспортера глицина. Молекулярное клонирование выявило существование двух типов глициновых рецепторов, GlyT-1 иGlyT-2, где GlyT-1 могут быть дополнительно подразделены на GlyT-1a, GlyT-1b и GlyT-1c. РецепторыNMDA блокируются такими соединениями, как фенциклидин, вызывающий психическое состояние, которое напоминает шизофрению. Подобно этому NMDA антагонисты, такие как кетамин, вызывают негативные и познавательные симптомы, сходные с шизофренией. Это указывает на то, что дисфункция рецепторов NMDA связана с патофизиологией шизофрении. С рецепторами NMDA связан ряд заболеваний, таких как боль (Yaksh Pain 1989, 37, 111-123), спастичность, миоклония и эпилепсия (Truong et al.Movement Disorders 1988, 3, 77-87), а также обучаемость и память (Rison et al. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552). Таким образом, антагонисты или ингибиторы транспортеров глицина, как полагают, будут в высокой степени полезны при лечении шизофрении, включая как положительные, так и отрицательные симптомы шизофрении, другие психозы, слабоумие, и для улучшения познавательной способности при патологических состояниях, когда познавательные процессы снижены, т.е. болезни Альцгеймера, слабоумии, связанном с множественными инфарктами, слабоумии, связанном со СПИДом, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе или болезнях, когда мозг поражается посредством внутреннего или наружного воздействия, такого как травма головы или инсульт. Сообщалось о клинических испытаниях с глицином (Javitt et al. Am. J. Psychiatry 1994, 151, 12341236), (Leiderman et al. Biol. Psychiatry 1996, 39, 213-215). Лечение высокими дозами глицина, как сообщается, облегчает симптомы шизофрении. Существует потребность в более эффективных соединениях, в качестве лигандов транспортера глицина, для лечения связанных с NMDA заболеваний. Соединения данного изобретения являются сильными лигандами транспортера глицина. Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к новым соединениям формулы IR4, R5 или R6 представляют водород, C1-6 алкил, CN, галоген, CF3 или фенил, необязательно замещенный одним или более С 1-6 алкилом, C1-6 алкокси, галогенами, CF3; илиR4, R5 или R6 представляют тиенил, необязательно замещенный одним или более галогенами; где R4 и R5, или R5 и R6 вместе образуют конденсированный фенил;Y представляет О, S, СН 2 или СН, и когда Y представляет СН, то пунктирная линия представляет связь;X представляет ОН или C1-6 алкокси;R29 и R30 представляют водород, C1-6 алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли. Данные соединения полезны в качестве ингибиторов транспортера глицина и полезны при лечении заболеваний, чувствительных к ингибированию транспортера глицина. Подробное описание изобретения В предпочтительном воплощении данного изобретения Q является С. Другими предпочтительными воплощениями являются те, где n равно 2 или 3. Другим предпочтительным воплощением является то, где R1 является СН 3. Еще одним предпочтительным воплощением является то, где X представляет ОН или C1-6 алкокси; более предпочтительно, когда X является ОН, ОСН 3 или ОС 2 Н 5. Другими предпочтительными воплощениями являются те, где R7 представляет водород, a R4, R5 или 6R представляют водород, C1-6 алкил, CN, галоген, CF3 или фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, CF3, или R4, R5 или R6 представляют тиенил, необязательно замещенный одним или более галогенами; илиR4 и R5, или R5 и R6 вместе образуют конденсированный фенил; Другим предпочтительным воплощением данного изобретения является то, где R8, R9, R10, R11 и R12 независимо представляют водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси. В более предпочтительном воплощении один или два из R8, R9, R10, R11 и R12 представляют галоген,C1-6 алкил, CF3 или C1-6 алкокси. В более предпочтительном воплощении данного изобретения R4, R6, R7, R8, R9 и R12 все представляют водород и R5 представляет галоген, CF3, CN, C1-6 алкил, C1-6 алкокси; и R10 и R11 представляют водород, галоген, CF3 или CN, при условии, что по меньшей мере один из R10 и R11 не является водородом.R11 и R12 независимо представляют водород или C1-6 алкил, или R11 и R12 вместе образуют С 3-8 циклоалкил. Другими предпочтительными воплощениями данного изобретения являются следующие соединения:N-3-[1-(4-фторфенил)-3,3-диметил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)пропил]-N-метилглицин,N-3-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пpoпил-N-мeтилглицин,N-2-[1-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-N-метилглицин,N-[3-(3-метил-1-фенил-1 Н-инден-1-ил)-пропил]-N-метилглицин,N-[3-(5-хлор-1-тиофен-2-ил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-N-метилглицин,N-[3-(5-хлор-1-тиофен-2-ил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-N-метил(1-этил)глицин,N-[3-(3-метил-1-фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-N-метилаланин,N-[3-(3-метил-1-фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-N-метил(1-этил)глицин,N-[3-(3,3-диметил-1-фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-этил]-N-метилаланин,N-[3-(3,3-диметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил) этил]-N-метилаланин,N-[3-(3,3-диметил-1-фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-этил]-N-метил-(1-этил)глицин,N-[3-(3,3-диметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-этил]-N-метил-(1-этил)глицин,N-[3-(3,3-диэтил-1-фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-N-метилаланин,N-[3-(3,3-диэтил-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-N-метилаланин,N-[3-(3,3-диэтил-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-N-метилглицин,N-[3-(1-фенил-1,3-дигидробензо[с]тиофен-1-ил)-пропил]-N-метилаланин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-3,3-диметилиндан-1-ил] -пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-3,3-диэтил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-N-метилаланин,N-2-(3-метил-1-фенилиндан-1-ил)-этил]-амино-N-метилаланин,N-[3-(1-фенил-(1 Н)-инден-1-ил)-пропил]-N-метилаланин,N-3-[1-(4-фторфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-Nметилглицин,N-3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)-индан-1-ил]-пропил-N-метилглицин,N-3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)-индан-1-ил]-пропил-N-метилаланин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-Nметилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-тиофенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-Nметилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-N-метилглицин,N-2-[1-(4-хлорфенил)-5-(5-хлортиофен-2-ил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2,5-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-Nметилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2,5-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пpoпил-Nмeтилглицин или их фармацевтически приемлемые соли. Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере,одно соединение формулы I, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую кислотно-3 005621 аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Данное изобретение относится также к использованию соединений, представленных выше, для производства лекарственных средств для лечения заболеваний, чувствительных к лигандам транспортера глицина. Данное изобретение относится к способу лечения заболеваний, чувствительных к лигандам транспортера глицина. В предпочтительных осуществлениях данного изобретения лиганды являются антагонистами транспортера глицина. Фармацевтически приемлемыми аддитивными солями являются соли, которые образуют фармакологически приемлемые анионы, такие как анионы малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой,янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, виннокаменной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной,цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, паминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также 8 галогентеофиллинов, например, 8-бромтеофиллина. Примерами таких неорганических солей являются соли с соляной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Соединение данного изобретения можно вводить любым подходящим путем, таким как пероральный, парентеральный, и оно может быть представлено в любой подходящей форме для такого введения,например, в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов или растворов или дисперсий для инъекций. Предпочтительно, и в соответствии с целью данного изобретения соединение вводят в форме твердого фармацевтического препарата, соответственно в виде таблетки или капсулы, или в форме суспензии, раствора или дисперсии для инъекций. Способы приготовления твердых фармацевтических препаратов хорошо известны специалистам. Так, таблетки могут быть изготовлены смешиванием активных ингредиентов с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и затем прессованием смеси в подходящей таблетирующей машине. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают: кукурузный крахмал, лактозу,тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и подобные. Можно также использовать любые другие вспомогательные вещества или добавки, такие как подкрашивающие вещества, отдушки, консерванты и подобные, при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в сольватированной, а также в несольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. В основном, для целей данного изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам. Некоторые из соединений данного изобретения имеют хиральные центры, и такие соединения существуют в форме изомеров (например, энантиомеров). Данное изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, включая рацемические смеси. Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например, разделением их диастереомерных солей с оптически активной кислотой и выделением оптически активного амина соединения обработкой основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения данного соединения, таким образом, могут быть разделены на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией d- и 1- (тартраты, манделаты или камфорсульфонаты) солей. Соединения данного изобретения могут быть также разделены путем получения диастереомерных производных. Можно использовать дополнительные методы разделения оптических изомеров, известные опытным специалистам. Такие методы включают те, которые обсуждались в J.Jaques, A.Collet, and S.Wilen in"Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Оптически активные соединения можно также получить из оптически активных исходных веществ. Определение заместителей Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогенами являются F и Сl. Термин C1-6 алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2 бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. Предпочтительными алкилами являются метил и этил. Подобным же образом С 2-6 алкенил и С 2-6 алкинил, соответственно, означают группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие одну двойную и тройную связь, соответственно такие, как этенил,пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил. Термин С 3-8-циклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от трех до восьми атомов С, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил и подобные. Термин С 3-8-циклоалкилалкил означает циклоалкил, определенный выше, и алкил, определенный выше.-4 005621 Термины C1-6 алкокси и C1-6 алкилтио обозначают такие группы, в которых алкильная группа представляет собой C1-6 алкил, определенный выше. Термин арил означает ароматический углеводород, такой как фенил или нафтил. Термин гетероарил относится к моно- или бициклической гетероциклической ароматической группе, содержащей по меньшей мере один атом N, S или О, такой как фурил, пирролил, тиенил, оксазолил,изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиридил, тетразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, индолил. Предпочтительные гетеороарилы являются моноциклическими гетероарилами. Особенно предпочтительным является тиенил. Примеры получения Соединения данного изобретения могут быть получены следующим образом: 1) алкилирование амина формулы II алкилирующим агентом формулы IG является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген или мезилат. заместители R1-R12, n, Y и X имеют значения, указанные выше; 2) алкилирование амина формулы III алкилирующим агентом формулы IV где заместители R1-R12, n, Y и X имеют значения, указанные выше; 3) присоединение арильного заместителя формулы VI к арилбромидному производному формулы 4) гидролиз сложноэфирной группы соединения формулы VII с получением соответствующего производного карбоновой кислоты заместители R1-R12, n и Y имеют значения, указанные выше, и X является ОН в конечном продукте. Алкилирование по методам 1 и 2 удобно проводить в инертном растворителе, таком как спирт или кетон с подходящей температурой кипения, или в тетрагидрофуране, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбонат калия, диизопропилэтиламин или триэтиламин) при температуре кипения. Альтернативно, алкилирование может проводиться при фиксированной температуре, которая отличается от температуры кипения одного из упомянутых выше растворителей или в диметилформамиде, диметилсульфоксиде или N-метилпирролидин-2-оне, предпочтительно в присутствии основания. Реагенты формулы I получают по методам, описанным в литературе, см., например, US 3549656,GB 1166711 и Dykstra et al. J. Med. Chem. 1967, 10(3), 418-28. Производные глицина формулы II хорошо описаны в литературе. Амины формулы III получают, как описано в Bigler et al. Eur. J. Med. Chem. 1977, 12, 289. Биарильные производные формулы IV получают реакцией сочетания Сузуки арилбороновой кислоты с желаемым галогенидом в диметоксиэтане, тетрагидрофуране или толуоле, содержащем неорганическое основание, такое как карбонат натрия, и палладиевый катализатор, при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя. Гидролиз по методу 4 удобно проводить в спирте, имеющем соответствующую температуру кипения, в присутствии водного раствора основания, такого как, например, гидроксид натрия, при комнатной температуре. Исходные вещества формулы V получают по методам 1 или 2. Экспериментальная часть Температуры плавления определены на аппарате Buchi SMP-20 и не откорректированы. Данные аналитической ЖХ-МС получены на приборе РЕ Sciex API 150EX, оборудованном источником IonSpray и системой ЖХ Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Условиями ЖХ (50x4,6 мм YMC ODS-A с размером частиц 5 мкм) были элюирование линейным градиентом вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (90:10:0,05) до вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) в течение 7 мин при 2 мл/мин. Чистоту определяли интегрированием записи УФ (254 нм). Время удерживания (Rt) выражали в минутах. Масс-спектры получали методом переменного сканирования для получения информации о молекулярном весе. Молекулярный ион, МН+, получали при низком выходном напряжении (5-20 В) и фрагментированием при высоком выходном напряжении (100 В). Препаративное разделение ЖХ-МС выполняли на том же приборе. Условиями ЖХ (50x20 мм YMCODS-A с размером частиц 5 мкм) было элюирование линейным градиентом вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота с (80:20:0,05) до вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота(10:90:0,03) в течение 7 мин при 22,7 мл/мин. Сбор фракций выполняли с помощью детекции МС разделения потока. Спектр 1 Н ЯМР регистрировали при 500,13 МГц на приборе Bruker Avance DRX500 или при 250,13 МГц на приборе Bruker AC250. В качестве растворителей использовали дейтерированный хлороформ(99,8%D) или диметилсульфоксид (99,9%D). TMC использовали в качестве внутреннего стандарта. Значения химических сдвигов выражали в миллионных долях (м.д.) Для обозначения мультиплетности сигналов ЯМР использовали следующие аббревиатуры: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квадруплет,кви=квинтет, г=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, дк=двойной квадруплет, тт=триплет триплетов, м=мультиплет, шс=широкий синглет. Сигналы ЯМР, соответствующие кислотным протонам,обычно опускаются. Содержание воды в кристаллических соединениях определяли титрованием по Карлу Фишеру. Стандартные методики обработки относятся к экстракции указанным органическим растворителем из соответствующих водных растворов, высушиванию объединенных органических экстрактов(безводным MgSO4 или Na2SO4), фильтрованию и выпариванию растворителя в вакууме. Для колоночной хроматографии использовали силикагель типа Kieselgel 60, 230-400 меш. ASTM. Для ионообменной хроматографии использовали SCX, 1 г, Varian Mega Bond Elut, Chrompack cat. No. 220776. Перед использованием колонки SCX предварительно кондиционировали 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).-6 005621 Следующие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение. Они, однако, не должны толковаться как ограничивающие. Пример 1. 1 а. Этиловый эфир N-(3-(5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1-пропил)глицина Перемешиваемую смесь 3-(5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1-пропиламина (1,5 г), карбоната калия (1,3 г) и этанола (15 мл) по каплям обрабатывали раствором этилбромацетата (0,75 г) в этаноле (15 мл) при комнатной температуре. После кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 ч смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Стандартная обработка этилацетатом давала масло, которое очищали флэш-хроматографией (элюент гептан/этилацетат/триэтиламин 26:70:4). Соединение, названное в заголовке, получали в виде прозрачного масла (0,77 г). ЖХ/МС (м/з) 383 (МН+), чистота (УФ): 99%. Пример 2. 2 а. Этиловый эфир N-(3-(5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1-пропил)-Nметилглицина Перемешиваемую смесь 3-(5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1 пропилиодида (3,1 г), этил-N-метилглицината (4,4 г) и диэтилизопропиламина (4,4 г) в тетрагидрофуране(50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Стандартная обработка этилацтетатом давала масло, которое очищали флэш-хроматографией (элюент гептан/этилацетат/триэтиламин 64:32:4),давшей соединение, названное в заголовке в виде прозрачного масла (1,4 г). ЖХ/МС (м/з) 397 (МН+), чистота (УФ): 99%. Пример 3 3 а. N-3-(5-Циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1-пропил)глицина гидрохлорид Смесь этилового эфираN-(3-(5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1 пропил)глицина (0,7 г), метанола (6 мл) и 6 М гидроксида натрия (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Доведение рН до 6,5 разбавленной соляной кислотой с последующей стандартной обработкой этилацетатом давало соединение, названное в заголовке, в виде масла (0,2 г). ЖХ/МС (м/з) 355 (МН+), чистота (УФ): 90%. Подобным же образом получали следующие соединения: 3b. N-(3-(5-Циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1-пропил)метилглицина гидрохлорид ЖХ/МС (м/з) 369 (МН+), чистота (УФ): 90%. 3 с. Пример 4:N-3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил-N-метилглицин Пример 4. 4 а, N-3-[5-Бромхлор-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидробензофуран-1-ил]-1-этил-N-метилглицина этиловый эфир (226 мг, 0,5 ммоль) растворяли в смеси 1:1 тетрагидрофурана и диметоксиэтана (3 мл), содержащей тетракис(трифенилфосфин)палладий в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 4 хлорфенилбороновую кислоту (102 мг, 0,75 ммоль) и 0,5 М водный раствор карбоната натрия (2 мл, 1 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 65 С в течение 18 ч. Раствор разбавляли водой (5 мл) и этилацетатом (7 мл). Органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (5 мл). Органические экстракты объединяли и промывали насыщенным раствором соли (7 мл) перед выпариванием в присутствии 1 г силикагеля. Неочищенный продукт, абсорбированный на силикагеле, выливали в картридж с 20 г силикагеля и элюировали с помощью градиентной системы растворителей от гептана до гептана/этилацетата (1:1) в течение 37 мин. Продукт выделяли в виде легкого масла (135 мг,64%). ЖХ/МС 479. Соединение гидролизовали, как описано в экспериментальной части 3 а, с получением Nметилглицингидрохлоридного производного. ЖХ/МС (м/з) 436, чистота (УФ 92%) Аналогичным образом получали следующие соединения: 4b. Пример 40N-3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил-Nметилглицин ЖХ/МС (м/з) 504, чистота 78%. Фармакологические испытания Соединения данного изобретения испытывали в хорошо известном и надежном испытании с количественным определением захвата глицина. Захват [3 Н] -глицина Клетки, трансфицированные человеческими GlyT-1b, высевали в 96-ячеечные планшеты. Перед экспериментом клетки дважды промывали HBS (10 мМ Hepes-трис (рН 7,4)/ 2,5 мМ КСl, 1 мМ СаСl2, 2,5- 10005621 мМ MgSO4) и предварительно инкубировали с испытуемым соединением в течение 6 мин. Затем в каждую ячейку добавляли 10 нМ 3 Н-глицина и инкубацию продолжали в течение 15 мин. Клетки дважды промывали HBS. Добавляли сцинтилляционную жидкость и планшеты считывали на сцинтилляционном счетчике Trilux (Wallac). Результаты испытания следующие: Подавление транспорта глицина hGlyT Вышеприведенные результаты показывают, что соединения данного изобретения способны подавлять захват глицина синаптосомами в микромолярных концентрациях. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы IR4, R5 или R6 представляют водород, C1-6 алкил, CN, галоген, CF3 или фенил, необязательно замещенный одним или более C1-6 алкилом, С 1-6 алкокси, галогенами, CF3; илиR4, R5 или R6 представляют тиенил, необязательно замещенный одним или более галогенами;- 12005621 где R4 и R5 или R5 и R6 вместе образуют конденсированный фенил;Y представляет О, S, СН 2 или СН, и когда Y представляет СН, то пунктирная линия представляет связь;X представляет ОН или C1-6 алкокси;R29 и R30 представляют водород, C1-6 алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль. 2. Соединение по п.1, где R1 является СН 3. 3. Соединение по п.1 или 2, где X представляет ОН, метокси или этокси. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где один или два из R8, R9, R10, R11 или R12 представляют галоген, CF3, C1-6 алкил или C1-6 алкокси. 5. Соединение по пп.1-4, где n равно 3. 6. Соединение по п.1, представляющее собойN-[3-(3,3-диметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)этил]-N-метилаланин,N-[3-(3,3-диметил-1-фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)этил]-N-метил-(1-этил)глицин,N-[3-(3,3-диметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)этил]-N-метил-(1-этил)глицин,N-[3-(3,3-диэтил-1-фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)пропил]-N-метилаланин,N-[3-(3,3-диэтил-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)пропил]-N-метилаланин,N-[3-(3,3-диэтил-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)пропил]-N-метилглицин,N-[3-(1-фенил-1,3-дигидробензо[с]тиофен-1-ил)пропил]-N-метилаланин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-3,3-диметилиндан-1-ил]пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-3,3-диэтил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-N-метилаланин,N-[2-(3-метил-1-фенилиндан-1-ил)этил]амино-N-метилаланин,N-[3-(1-фенил-(1 Н)-инден-1-ил)пропил]-N-метилаланин,N-3-[1-(4-фторфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-Nметилглицин,N-3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)индан-1-ил]пропил-N-метилглицин,N-3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)индан-1-ил]пропил-N-метилаланин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-Nметилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-тиофенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-Nметилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-Nметилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-N-метилглицин,N-2-[1-(4-хлорфенил)-5-(5-хлортиофен-2-ил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2,5-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-Nметилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2,5-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-N-метилглицин,N-3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил-Nметилглицин или их фармацевтически приемлемая аддитивная соль. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве активного вещества для производства лекарственного средства для лечения заболевания, чувствительного к модуляции транспортера глицина. 9. Применение по п.8, где заболевание чувствительно к антагонизму транспортера глицина. 10. Применение по любому из пп.8 или 9, где заболевание выбрано из группы, включающей положительные и отрицательные симптомы шизофрении, психозы, слабоумие, боль, улучшение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, слабоумие, связанное с множественными инфарктами, слабоумие, связанное со СПИДом, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз или заболевания, в которых головной мозг поражен внутренним или наружным воздействием,таким как травма головы или удар. 11. Способ лечения заболевания, чувствительного к модуляции транспортера глицина введением пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-6. 12. Способ по п.11, где заболевания чувствительны к антагонизму транспортера глицина.- 14005621 13. Способ по п.11 или 12, где заболевание, которое нужно лечить, выбрано из группы, включающей положительные и отрицательные симптомы шизофрении, психозы, слабоумие, боль, улучшение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, слабоумие, связанное с множественными инфарктами,слабоумие, связанное со СПИДом, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз или заболевания, в которых головной мозг поражен внутренним или наружным воздействием, таким как травма головы или удар.