Альфа-аминоамидные производные, применяемые в лечении психиатрических расстройств

Изобретение относится к медикаментозному лечению психиатрического расстройства,которое представляет собой шизофрению и/или тревожность, где шизофрения включает расстройство, родственное шизофрении, такое как кратковременные психотические расстройства,бредовые расстройства, шизоаффективные расстройства и шизофреноподобные расстройства,и тревожность включает панические расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства(OCD), посттравматические стрессовые расстройства (PTSD), социальную фобию или социальные тревожные расстройства, специфическую фобию и генерализованные тревожные расстройства (GAD). Соединения данного изобретения применимы по отдельности для лечения вышеперечисленных психиатрических расстройств или в комбинации с другими терапевтическими средствами, эффективными в лечении шизофрении и/или тревожных расстройств. Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к -аминоамидным производным для применения в лечении психиатрического расстройства, которое представляет собой шизофрению и/или тревожность. Уровень изобретения Психиатрические расстройства включают, но не ограничиваясь только ими, шизофрению, шизофреноподобные расстройства, шизоаффективные расстройства, биполярные расстройства (такие как биполярные расстройства типа I, биполярные расстройства типа II, мания, гипомания), небиполярную манию,синдром Тоуретта, циклотимические расстройства, расстройства с быстрой цикличностью, расстройства с ультрадианной цикличностью, изменения личности, расстройства внимания с или без гиперактивного поведения, бредовые расстройства, кратковременные психотические расстройства, индуцированные психотические расстройства, психотические расстройства из-за общего медицинского состояния, психотические расстройства, связанные с болезнью Паркинсона, психотические расстройства, вызванные веществами, или психотические расстройства, не указанные определенно, тревожные расстройства, такие как генерализованные тревожные расстройства, панические расстройства, посттравматические стрессовые расстройства, расстройства контроля мотивации, фобические расстройства и диссоциативные состояния. Шизофрения и родственные расстройства (кратковременные психотические расстройства, бредовые расстройства, шизоаффективные расстройства и шизофреноподобные расстройства) являются среди них самыми тяжелыми и дебильными формами психиатрических расстройств. Как он используется в данном описании и формуле изобретения, термин "шизофрения" включает родственные расстройства, такие как кратковременные психотические расстройства, бредовые расстройства, шизоаффективные расстройства и шизофреноподобные расстройства. Шизофрения характеризуется глубоким разрушением самых важных отличительных признаков человека: речи, мышления, понимания, эмоциональной реакции и ощущения своего я. Список симптомов часто включает психотические проявления, такие как способность слышать внутренние голоса или проявление других ощущений, не связанных с очевидным источником (галлюцинации), оценку исключительной важности или значения обычных явлений (паранойя) или закрепление фиксированных ложных персональных убеждений (иллюзий) и утрату контакта с реальностью. Ни один из симптомов не является определяющим для диагноза; точнее, диагноз включает набор признаков и симптомов в связи с ослабленной профессиональной или общественной деятельностью. Обычно, симптомы шизофрении классифицируют как позитивные, дезорганизованные, негативные и познавательные. Позитивные симптомы характеризуются избытком или искажением нормальных функций; негативные симптомы - снижением или потерей нормальных функций. Дезорганизованные симптомы включают расстройства мышления и неестественное поведение. Познавательные симптомы представляют собой недостаточности в переработке информации и решении проблем. Человек может иметь симптомы из одной или из всех категорий. Однако традиционные терапии для шизофрении являются не очень эффективными при лечении нарушений познавательной способности при шизофрении. Хотя опубликовано, что совсем недавно разработанные терапии для шизофрении, известные как "атипичные антипсихотические средства", могут оказывать небольшое действие на нарушения познавательной способности, причем данный эффект может не оставаться или не вести к улучшению повседневной деятельности. Фактически, имелись незначительные данные, показывающие эффективность атипичных антипсихотических средств, самые обычные терапии, описанные для шизофрении, в лечении недостаточности познавательной способности, при этом психосоциальная и познавательная поведенческая терапия еще образуется на основе лечения. С другой стороны, нарушение в познавательной способности может быть связано со множеством заболеваний (например, такими как шизофрения, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, биполярные расстройства, тревожность, депрессия, синдром гиперактивности и дефицита внимания, аутизм, дислексия, синдром Тоуретта, мягкое когнитивное снижение (MCI) и расстройства к обучению у детей, подростков и у взрослых, возрастное ухудшение памяти, возрастное угасание познавательной способности, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, травматическое повреждение мозга, болезнь Хантингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), ВИЧ(HIV), инсульт, сосудистые заболевания,болезни Пика или Крейтцфельда-Якоба, множественный склероз (MS) и другие гнойные нарушения белого вещества головного мозга, болезнь Паркинсона), но не может быть идентифицировано самим заболеванием. Однако очевидно для специалиста в данной области, что важно проводить различие между лечением или смягчением определенного симптома, который может быть общим для множества различных заболеваний, и лечить само заболевание. Предмет данного изобретения непосредственно относится к терапевтическому лечению шизофрении (с включением расстройств, родственных шизофрении, таких как кратковременные психотические расстройства, бредовые расстройства, шизоаффективные расстройства и шизофреноподобные расстройства), как заболеванию, представляющему собой одну из самых тяжелых и ослабляющих здоровье форм психиатрических расстройств. Были предложены различные гипотезы с попыткой объяснить этиологию шизофрении. Различные системы нейротрансмиттеров, кажется, вовлечены в патологию: гиперактивность допаминергических схем (Baumeister A.A., Fransis J.L., J. Hist. Neurosci.; 2002 Sep; 11(3):265-77), дисбаланс ГАМКэргической системы (Squires R.F., Saederup E. Neurochem. Res. 1991 Oct; 16(10): 1099-111), состояние гипофункции рецептора NMDA, a также ухудшение холинергической функции (Woodruff-Pak D.S.,Gould T.J. Behav. Cogn. Neurosci. Rev. 2002 Mar; 1(1): 5-20). Вопреки большим научным достижениям, основополагающая патофизиология шизофрении, включающая молекулярные причины и механизмы, в настоящее время весьма неполная и, несмотря на прогресс в лекарственной терапии шизофрении, до сих пор имеется популяция пациентов, которые устойчивы к лечению нейролептиками и стабилизаторами настроения, и неудовлетворенная медицинская потребность высока. К концу 1970 г. уже было ясно, что основное фармакологическое действие антипсихотических лекарственных средств заключалось в их способности блокировать допаминергические D2-рецепторы, в частности в мезолимбическом допаминовом пути метаболизма, в котором снижение гиперактивности в данной области, как постулируется, является причиной позитивных симптомов психоза. К сожалению,невозможно блокировать допаминергическую сверхактивность только в данной определенной области,поэтому обычные антипсихотические средства имеют серьезные побочные эффекты из-за блокированияD2-рецепторов в других областях, таких как нигростриатальный путь, ответственный за контроль движений. Недавние соединения, такие как атипичные антипсихотические средства, имеют антагонизм к серотониновому рецептору на верхней части D2-рецепторного антагонизма: данные свойства ведут к лучшему контролю заболевания с меньшими побочными эффектами. С другой стороны, даже если снижение в допаминергическом тонусе считается важным для антипсихотической активности, то модулирование глутаматергической трансмиссии может быть важным в равной степени. В подтверждение данной гипотезы есть данные о том, что симптомы, подобные симптомам шизофрении, могут быть вызваны у здоровых добровольцев NMDA-антагонистами. В течение десятилетий считали, что потенциальныйNMDA-антагонист, фенциклидин (РСР) вызывает у лиц, злоупотребляющих алкоголем или наркотиками,симптомы, которые в значительной степени подобны шизофрении (Morgan C.J. et al., Neuropsychopharmacology, 2004 Jan; 29(1): 208-18; Large C.H., J. Psychopharmacol.; 2007 May; 21(3): 283-301). Все эти данные и многие другие в литературе (Mouri A. et al., Neurochem. Int.; 2007 Jul-Sep; 51(2-4): 173-84; LindsleyNMDA-рецепторов могла быть вовлечена в генерирование отрицательных симптомов заболевания. Пациенты с шизофренией, синдромом Тоуретта, паническими расстройствами и обсессивнокомпульсивными расстройствами проявляют недостаточность в операционном измерении сенсорномоторной фильтрации: пре(д)импульсного ингибирования испуга (PPI) (Geyer, Dial. Clin. Neurosci.; 2006 8(1): 9-16; Geyer et al., Psychopharmacology; 2001 Jul; 156(2-3): 117-54). Сниженная способность к фильтрации среди искаженной слуховой стимуляции представляет собой характеристическое мышление для вклада в определенные проявления данных состояний, включающих невнимательность, патологически повышенную отвлекаемость и недостаточности познавательной способности. Подобные недостаточности в PPI получены на крысах различными фармакологическими или эволюционными манипуляциями. Эти экспериментально вызванные PPI-недостаточности в крысах, оказывается, предоставляют модели дефицитов сенсорно-моторной фильтрации у пациентов с шизофренией, которые имеют лицо и предсказанную адекватность. В крысах прерывание в PPI испуга может быть получено стимуляцией допаминергических (DA) рецепторов, вызванной амфетамином или апоморфином; активацией серотонинергических систем, созданной серотониновыми пусковыми (5-НТ) механизмами или прямыми агонистами в сложных серотониновых рецепторах, и блокадой N-метил-D-аспартат(NMDA)-рецепторов, созданной лекарственными средствами, такими как фенциклидин (РСР). Типичные и атипичные антипсихотические средства, стабилизаторы настроения, AChE-ингибиторы и никотин являются эффективными в восстановлении PPI-деструкции, вызванной различными манипуляциями. Следующий предмет данного изобретения относится к лечению психиатрических расстройств, определенных как тревожность или тревожные расстройства. Тревожность или тревожные расстройства, как определено в настоящем описании ниже, охватывают некоторые разные формы аномальной, патологической тревоги, тревожности и фобий. Каждое тревожное расстройство имеет различные симптомы, но все симптомы группируются вокруг чрезмерного,иррационального страха и ужаса. Тревожные расстройства включают: панические расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства (OCD), посттравматические стрессовые расстройства (PTSD), социальную фобию (или социальные тревожные расстройства), специфические фобии и генерализованные тревожные расстройства (GAD). Основные лекарственные средства, используемые для лечения тревожных расстройств, простираются от лекарственных средств против тревожности (бензодиазепины и барбитураты), антидепрессантов до бета-блокаторов и имеют различные механизмы действия. Однако в некоторых случаях нет соответствия между терапевтическим лечением заболевания и эффектом на некоторые симптомы, которые могут быть связаны с ним. Например, что касается тревожности, связанной с недостаточностями познава-2 019529 тельной способности, результаты различных исследований показывают, что вместо этого снижение тревожности, показанное тревожными пациентами после диазепама, не сопровождается снижением расстройств познавательной способности. Это наводит на мысль, что диазепам не имеет успеха для снижения связанных с тревожностью недостаточностей познавательной способности у клинически тревожных субъектов (Cognitive Therapy and Research, Vol. 15, Number 6/December, 1991 459-467). Среди различных классов лекарственных средств, используемых в настоящее время для лечения психиатрических расстройств, описанных выше, могут наблюдаться многие побочные эффекты и поэтому высокая неудовлетворенная медицинская потребность ощущается для данных патологий. Например,соли лития имеют минимальный терапевтический индекс; атипичные антипсихотические средства могут вызывать повышенный QTc интервал и/или увеличение массы; антиконвульсанты могут вызывать седативный эффект и недостаточности познавательной способности и антидепрессанты могут вызывать наступление мании. Хотя профиль побочных эффектов каждого отдельного лекарственного средства отличается в значительной степени, ясно, что профили побочных эффектов данных лекарственных средств далеки от требуемых. В этом отношении данное изобретение относится к инновационному методу лечения психиатрических заболеваний, идентифицированных как шизофрения и тревожность, соединениями данного изобретения, которые наделены сильным терапевтическим эффектом и широким терапевтическим индексом. Кроме того, имеются часто дополнительные болезненные психические состояния, которые также представляют собой клиническую важность. Хотя эпидемиологические исследования сообщают о высоком преобладании тревожных расстройств в шизофрении, их клиническая важность все еще находится под признанием. Наличие тревожности у пациентов с шизофренией связано с более сильным риском суицида, более слабой социальной деятельностью и повышением риска рецидива. Bayle et al. (Eur Psychiatry 2001; 16-349-353) сообщили о том, что 47,5% пациентов с шизофренией имели анамнез жизни из панических атак, что в 31,2% случаев начало панического расстройства предшествовало началу шизофрении и что лечение панического расстройства улучшало клинический и социальный результат. Хотя дополнительное болезненное паническое и обсессивно-компульсивное расстройство было исследовано у пациентов с шизофренией, социальная тревожность в шизофрении получила намного меньше клинического внимания. Люди с социальной тревожностью испытывают значительные трудности в повседневной деятельности, профессиональной роли и социальных отношениях. Социальная тревожность сама по себе представляет собой расстройство с потерей трудоспособности и индивидуумы с социальными тревожными расстройствами как сопутствующими болезненными состояниями имеют более тяжелый уровень нетрудоспособности. Субъекты с социальной тревожностью обладают более высоким риском развития злоупотребления веществами/спиртом или зависимости и у пациентов с шизофренией это связано с более высокой импульсивностью и суицидностью. Поэтому оценку и лечение социального тревожного расстройства как дополнительного диагноза у пациентов с шизофренией следует улучшать как клиническими, так и социальными результатами (Pallanti S. et al. Am. J. Psychiatry (2004), 161: 53-58). Поскольку у значительного числа пациентов, подверженных шизофрении (включающей родственные шизофрении расстройства, такие как кратковременные психотические расстройства, бредовые расстройства, шизоаффективные расстройства и шизофреноподобные расстройства), тревожные расстройства, как наблюдали, присутствуют сопутствующим образом, предмет данного изобретения включает также одновременное лечение обоих заболеваний в указанных пациентах. Предшествующий уровеньWO 90/14334 раскрывает замещенные -аминоамидные производные, активные в отношении центральной нервной системы (CNS), которые применимы в лечении эпилепсии, болезни Паркинсона и в качестве нейропротективных средств в дегенеративных процессах, связанных с нормальным старением или патологическими ситуациями, такими как ишемия мозга; они также могут быть использованы в качестве антидепрессантов, гипнотиков и/или антиспастических средств (см. также Pevarello P. et al. (1998),"Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalkyl)amino]alkanamid derivatives", J. Med.WO 99/26614 раскрывает замещенные -аминоамидные производные, активные для лечения нейронного повреждения, сопровождающего глобальную и локальную ишемию, для лечения или профилактики нейродегенеративных состояний, таких как амиотрофный латеральный склероз (ALS), и для лечения, профилактики или уменьшения боли, в качестве антиконвульсанта, и в качестве антиманических депрессантов, локальных анестетиков, антиаритмических средств и для лечения или профилактики диабетической нейропатии.WO 07/071311 раскрывает 2-фенилэтиламинопроизводные, активные в качестве модуляторов кальциевых и/или натриевых каналов и поэтому применимые для профилактического уменьшения и лечения нейрологических, психиатрических, сердечно-сосудистых, воспалительных, глазных, гинекологических и желудочно-кишечных заболеваний, где вышеуказанные механизмы описаны как играющие патологическую роль.EP 1870097 А, опубликованная 26 декабря 2007 г. и соответствующая заявке WO 2007/144153,опубликованной 21 декабря 2007 г., раскрывает замещенные -аминоамидные производные для лечения симптомов недостаточности познавательной способности, связанных со множеством нейропсихиатрических расстройств, таких как шизофрения, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, биполярные расстройства, тревожность, депрессия, синдром гиперактивности и дефицита внимания, аутизм, дислексия, синдром Тоуретта, мягкое когнитивное снижение (MCI) и расстройства к обучению у детей, подростков и у взрослых, возрастное ухудшение памяти, возрастное угасание познавательной способности,болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, травматическое повреждение мозга, болезнь Хантингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), ВИЧ(HIV), инсульт, сосудистые заболевания, болезни Пика или Крейтцфельда-Якоба, рассеянный склероз (MS) и другие гнойные нарушения белого вещества головного мозга, болезнь Паркинсона. Подробное описание изобретения Область изобретения Данное изобретение относится к применению соединения, выбранного из(S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида,(S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида,(R)-(-)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида,(R)-(-)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида и его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения психиатрического расстройства, которое представляет собой шизофрению и/или тревожность, где шизофрения включает расстройства, родственные шизофрении, выбранные из кратковременных психотических расстройств, бредовых расстройств, шизоаффективных расстройств и шизофреноподобных расстройств, и тревожность включает панические расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, посттравматические стрессовые расстройства, социальную фобию или социальные тревожные расстройства, специфические фобии и генерализованные тревожные расстройства. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль с метансульфоновой кислотой, соединение представляет собой (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид; (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или его соль с метансульфоновой кислотой. В более предпочтительном варианте соединение представляет собой (S)-(+)-2-[4-(2 фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или его соль с метансульфоновой кислотой. В предпочтительном варианте психиатрическое расстройство представляет собой шизофрению. Еще в одном из предпочтительных вариантов указанное соединение применяют для получения лекарственного средства для лечения тревожности, где в более предпочтительном варианте тревожность может являться сопутствующим заболеванием шизофрении. В одном из предпочтительных вариантов указанное соединение применяют для получения лекарственного средства для лечения шизофрении и/или тревожности в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, эффективными в лечении шизофрении и/или тревожности. В частности, тревожность может являться сопутствующим заболеванием шизофрении, и другие терапевтические средства выбраны из типичных или атипичных антипсихотических средств, стабилизаторов настроения, модуляторов серотонинового рецептора, агонистов никотинового рецептора и ингибиторов холинэстеразы. В предпочтительном варианте другие терапевтические средства выбраны из анксиолитиков. В предпочтительном варианте соединение представляет собой (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, а другое терапевтическое средство представляет собой типичное или атипичное антипсихотическое средство, выбранное из галоперидола и рисперидона, более предпочтительно другое терапевтическое средство представляет собой галоперидол. В еще одном предпочтительном варианте соединение представляет собой (S)-(+)-2-[4-(2 фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, а другое терапевтическое средство представляет собой стабилизатор настроения, выбранный из лития, ламотриджина и вальпроата, или соединение представляет собой (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, а другое терапевтическое средство представляет собой анксиолитик, выбранный из бензодиазепинов, буспирона и антагонистов бетаадренергического рецептора. Изобретение также относится к применению лекарственного средства для лечения шизофрении и/или тревожности, содержащего соединение, такое как описано выше, в качестве активного ингредиента, необязательно в сочетании с другим терапевтическим средством, эффективным в лечении шизофрении и/или тревожности вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями. Изобретение также относится к способу лечения пациента, страдающего шизофренией и/или тревожностью, где шизофрения включает расстройства, родственные шизофрении, выбранные из кратковременных психотических расстройств, бредовых расстройств, шизоаффективных расстройств и шизофреноподобных расстройств, и тревожность включает панические расстройства, обсессивнокомпульсивные расстройства, посттравматические стрессовые расстройства, социальную фобию или социальные тревожные расстройства, специфические фобии и генерализованные тревожные расстройства, который заключается во введении указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения. В предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего шизофренией или тревожностью. В более предпочтительном варианте пациент поражен психиатрическим расстройством, в котором тревожность является сопутствующим шизофрении заболеванием. В еще одном предпочтительном варианте вышеуказанное соединение вводят пациенту, нуждающемуся в этом, в сочетании с другим терапевтическим средством,эффективным в лечении шизофрении и/или тревожности. В одном из предпочтительных вариантов способа соединение представляет собой (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, (S)-(+)-2[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или его соль с метансульфоновой кислотой, в более предпочтительном варианте соединение представляет собой (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или его соль с метансульфоновой кислотой. Биологическая активность. Соединения данного изобретения имеют сложный механизм действия, включающий NMDAантагонизм, МАО-В ингибирование, ингибирование высвобождения глутамата, ингибирование обратного захвата DA и блокаду натриевых и/или кальциевых каналов. Репрезентативное соединение данного изобретения представляет собой "ралфинамид" (S)-(+)-2-[4(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид в виде соли с метансульфоновой кислотой, который, как было установлено, активен в моделях шизофрении (примеры 4 и 5) и тревожности (примеры 6 и 7) на животных. Данный эффект был удивительным, причем рассматривается недостаток антагонистического действия на допаминергические рецепторы (пример 1) и его заметная ингибирующая активность на МАО-В (пример 2), фермент, который регулирует метаболизм допамина. Ингибирование такого фермента повышает уровень допамина в головном мозге. Фактически хорошо известно, что селективные ингибиторы МАО-В используются при болезни Паркинсона из-за их способности повышать допаминергический тонус. С помощью ралфинамида, являющегося потенциальным ингибитором МАО-В, с высокой проникающей способностью в головной мозг авторы могли ожидать детриментальный эффект на шизофрению. Кроме того, ралфинамид, как было показано, является NMDA-антагонистом (пример 3), и это было бы дополнительным негативным свойством для лечения шизофрении, с точки зрения названной выше гипотезы глутаматергической гипофункции в данной патологии. По всем этим причинам эффективность ралфинамида в данной модели шизофрении является неожиданной находкой. Связывания допаминового рецептора (D1, D2L, D2S, D3, D4.2, D4.4, D4.7 и D5) ралфинамидом измеряли радиолигандным анализом (пример 1). МАО-В-активность ралфинамида измеряли применением радиоферментативного анализа на митохондриях головного мозга крыс (пример 2). Ингибирование ралфинамидом NMDA-рецепторного комплекса измеряли, как описано в примере 3. Активность в отношении шизофрении оценивали, используя модели "преимпульсного ингибирования испуга (PPI) на мышах" и "ломоции у мышей, вызванной действием МК-801" (пример 5). Тревожную активность измеряли в "тесте открытого поля на тревожность" на крысах (пример 6) и"тесте с зарыванием стеклянных шариков" (пример 7). Соединения изобретения являются активными in vivo, когда их вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно в диапазоне от 0,1 до 200 мг/кг в различных моделях на животных, описанных здесь далее. Соединения данного изобретения преимущественно могут быть использованы в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, эффективными в лечении шизофрении и/или тревожности. Примеры подходящих средств для вспомогательной терапии включают модулятор серотонинового рецептора; АМРА-модулятор; агонист никотинового рецептора; трициклический антидепрессант (например, амитриптилин); ингибитор моноаминергического поглощения (например, венлафаксин); ингибитор холинэстеразы; антипсихотическое средство, включающее типичные и атипичные антипсихотические средства (например, галоперидол, рисперидон, клозапин); антидепрессант, такой как селективный ингибитор обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; трициклические антидепрессантные лекарственные средства; стабилизатор настроения (например,литий, ламотриджин, вальпроат); анксиолитик (например, бензодиазепины, буспирон, антагонисты бетаадренергического рецептора); другие блокаторы кальциевых или натриевых каналов. Соединения данного изобретения применимы в лекарственных средствах для человека и в ветеринарных лекарственных средствах. Следует понимать, что как они используются в настоящем описании,термины "лечение" или "обработка" всякий раз, когда специально не указаны иным образом, включают профилактику, смягчение и лечение патологического заболевания, в частности они включают как лечение установленных симптомов, так и профилактическое лечение. Соединения данного изобретения для их терапевтического или превентивного использования в указанных выше патологиях будут предпочтительно применяться в виде активных ингредиентов в фармацевтических композициях. Поэтому следующий объект данного изобретения представляет собой фармацевтические компози-5 019529 ции, содержащие фармацевтически эффективное количество соединения изобретения или его соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Соответственно, выражение "терапевтически эффективное" при отсылке к "количеству", "дозе" или"дозировке" соединений данного изобретения относится к "количеству", "дозе" или "дозировке" любого из указанных соединений, достаточных для применения как для лечения установленных симптомов, так и для профилактической обработки вышеуказанных патологических поражений. Фармацевтические композиции как объект данного изобретения могут быть введены с помощью многообразия прямых и модифицированных лекарственных форм для высвобождения, например, перорально в форме таблеток, пастилок, капсул, покрытых сахаром или пленкой таблеток, жидких растворов,эмульсий или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечно и/или депо-препаратов; в форме внутривенной инъекции или инфузии; интраназально; локально и трансдермально в форме бляшек и геля и крема. Подходящие фармацевтически приемлемые, терапевтически инертные органические и/или неорганические материалы в качестве носителя, применимые в приготовлении таких композиций, включают,например, воду, желатин, аравийскую камедь, лактозу, крахмал, целлюлозу, стеарат магния, тальк, растительные масла, циклодекстрины, полиалкиленгликоли и т.п. Композиция, содержащая -аминоамидные производные формулы (I), определенные выше, могут быть стерильными и могут содержать дополнительные хорошо известные компоненты, такие как, например, консерванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, например дистиллятное масло из нефтей парафинового или смешанного основания, маннидмоноолеат, соли для установления осмотического давления, буферы и т.п. Например, твердые формы для перорального введения могут содержать вместе с активным ингредиентом разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; замасливатели, например диоксид кремния, стеариновую кислоту, стеарат магния или стеарат кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие вещества, например крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие средства, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или гликолат натрий крахмала; вспенивающиеся смеси; красители; подсластители; смачиватели, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и в основном нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Указанные фармацевтические препараты могут быть изготовлены известным способом, например, посредством смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром, или способами нанесения пленочного покрытия. Приготовление фармацевтических композиций как объект данного изобретения может быть выполнено согласно обычным методикам. Препараты для перорального введения включают препараты с пролонгированным высвобождением действующего вещества, которые могут быть приготовлены обычным образом, например применением энтеросолюбильного покрытия на таблетках и гранулах. Жидкая дисперсия для перорального введения может представлять собой, например, сироп, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннитом, и/или сорбитом. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу, агар,альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль и, если желательно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя, например,стерильную воду или предпочтительно они могут быть в форме стерильных, водных, изотонических физиологических растворов. Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например какао-масло, полиэтиленгликоль, ПАВы типа жирно-кислотного сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана или лецитин. Фармацевтические композиции, содержащие -аминоамидные производные формулы (I), определенные выше, будут содержать на стандартную дозу, например капсулу, таблетку, порошковую инъекцию, чайную ложку, суппозиторий и т.п., от примерно 0,1 до примерно 500 мг одного или нескольких активных ингредиентов, наиболее предпочтительно от 1 до 10 мг. Оптимальные терапевтически эффективные дозы, предназначенные для введения, могут быть легко определены специалистами в данной области и будут меняться в основном в зависимости от силы препарата, пути введения и прогрессирования леченного состояния или расстройства. Кроме того, факторы,связанные с конкретным субъектом, которого лечат, включающие возраст субъекта, вес, диету и время введения, будут приводить к необходимости устанавливать дозу до целесообразного терапевтически эффективного уровня. Следует понимать, что хотя изобретение описано в связи с его предпочтительными вариантами осуществления, специалистам в данной области ясно, что могли быть сделаны другие варианты осуществления без отступления от сущности изобретения. Пример 1. Анализы по связыванию рецепторов допамина. Анализы радиолигандного связывания. Анализы выполняли при стандартных условиях, как описано в следующих публикациях: Dearry A.et al., Nature; 1990; 347: 72-76; Bunzow J.R. et al., Nature; 1988; 336: 783-787; Sokoloff P. et al., Nature; 1990; 347: 146-151; Van Tol H.H.M. et al., Nature; 1991; 350: 610-614; Van Tol H.H.M. et al., Nature; 1992; 358: 149-152; Sibley D.R. et al., Trend Pharmacol. Sci.; 1992; 13: 61-69. Результаты биохимического анализа представлены как процентное ингибирование специфических связываний при одной концентрации соединения. Ответы считали значительными для связывающих активностей 50%. Ралфинамид в виде метансульфоновой соли не показал значительное связывание на рецепторах допамина, как изображено в табл. 1. Таблица 1 Пример 2. Анализ активности фермента МАО-В in vitro. Приготовления мембран (неочищенная митохондриальная фракция). Крыс-самцов линии Wistar (Harlan, Italy - 175-200 г) обезглавливали под легкой анестезией и головной мозг быстро удаляли и гомогенизировали в 8 объемах охлаждаемого льдом 0,32 М буфера сахарозы,содержащего 0,1 М EDTA, рН 7,4. Сырой гомогенат центрифугировали при 2220 об/мин в течение 10 мин при 4C и отделяли супернатант. Осадок гомогенизировали и центрифугировали снова. Два супернатанта объединяли и центрифугировали при 9250 об/мин в течение 10 мин. Осадок ресуспендировали в свежем буфере и центрифугировали при 11250 об/мин в течение 10 мин при 4C. Полученный осадок хранили при -80C. Анализ активности фермента in vitro. Ферментативную активность оценивали радиоферментативным анализом, используя субстраты 14 Сфенилэтиламина (PEA) для МАО-В. Митохондриальный осадок (500 мкг белка) ресуспендировали в 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4). 500 мкл данной суспензии добавляли к 50 мкл раствора тестируемого соединения или буфера и инкубировали в течение 30 мин при 37C (прединкубирование), затем добавляли субстрат (50 мкл). Выполняли инкубирование в течение 10 мин при 37C (14 С-РЕА, 0,5 мкМ). Реакцию останавливали добавлением 0,2 мл 37% HCl или перхлорной кислоты. После центрифугирования деаминированные метаболиты экстрагировали 3 мл толуола (PEA) и радиоактивную органическую фазу исследовали посредством жидкостной сцинтилляционной спектрометрии при 90% эффективности. Количество нейтральных и/или кислых метаболитов, образованных в результате активности МАО, получали измерением радиоактивности элюата. Активность МАО в образце, соответствующая проценту радиоактивности по сравнению с активностью контроля при отсутствии ингибитора, выражали как нмоли превращенного субстрата/мг белка/мин. Кривые ингибирования с лекарственным средством получали по меньшей мере из восьми различных точек для концентрации, каждой в двукратной повторности (10-10-10-5 М). Величины IC50 (концентрация лекарственного средства, ингибирующая активность фермента на 50%) вычисляли с доверительными интервалами, определенными с применением линейного регрессионного анализа (наилучшим образом подобранная компьютерная программа). В ферментативных исследованиях in vitro при использовании митохондрий головного мозга крыс ралфинамид в виде метансульфонатной соли эффективно ингибировал МАО-В с IC50 132 нМ. Пример 3. Ингибирование NMDA-рецепторного комплекса. Материалы и методы для пэтч-кламр экспериментов на NMDA-рецепторах. Приготовление клеток и культивирование. Процедуры, включающие животных и медицинское наблюдение за ними, проводили согласно основным руководствам в соответствии с национальными (D.L. п.116, G.U., suppl. 40, Feb. 18, 1992) и международными законами и установками (EEC Council directive 86/609, OJL358.1, Dec. 12 1987; Guide forthe Care and Use of Laboratory Animals, US National Research Council, 1996). Кортикальные нейроны готовили от эмбриональных крыс линии Wistar (E17-E19). Самку крысы с 17-19 беременностью анестезировали и обезглавливали. Утробный плод (n=4-5) иссекали и помещали в охлаждаемый льдом раствор Хенка (Hank's раствор (Life Tech. 14170-088) + глюкоза 30% + Pen-Strep 100 (Life Tech. 15140-122) 100U-100 мкг/мл и Hepes-NaOH 5 мМ). Головной мозг резали на две половины и каждый кортекс резали на меньшие части ножницами, кусочки переносили в 15 мл пробирку для центрифугирования, используя 5-мл пипетку, и промывали дважды раствором Хенка. Раствор удаляли кроме 1-2 мл и ткань разделяли 5-мл пипеткой, затем двумя прокаленными пламенем пипетками Пастера (со средним и маленьким отверстием соответственно). После механического разделения добавляли 5 мл полной среды DMEM (Dulbecco's модифицированная Eagle среда) (Gibco 41966-029) + FBS (Hyclone) 10% + глутамин (Life Tech. 25030-024) 2 мМ +Pen-Strep) 100U-100 мкг/мл и суспензию клеток центрифугировали в течение 5 мин при 1000 об/м. Супернатант удаляли и добавляли 5 мл полной нейробазальной среды (NB среда (Life Tech. 21103-049) + В 27 (Life Tech. 17504-044) 2% + глутамин 2 мМ + Pen-Strep 100U-100 мкг/мл). Клетки считали и разбавляли в нейробазальной среде до концентрации в 400000 клеток на поли-Dлизин 5 мкг/мл обработанной чашки Петри. Кортикальные нейроны использовали для пэтч-кламп экспериментов от 6-ых до 11-ых суток после культивирования. Поклеточные пэтч-кламп регистрации. Эксперименты на кортикальных нейронах выполняли, используя стандартные поклеточные пэтчкламп методы (Haraill et al., 1981. Pfugers Archiv. European Journal of Physiology 391(2): 85-100). Мембранные токи регистрировали и фильтровали при 5 кГц с помощью усилителя Axon Axopatch 200B и переводили в цифровую форму устройством Axon Digidata 1322A (Axon Instrument, CA, USA). Воспроизведение протокола и сбор данных контролировали в режиме он-лайн с программным обеспечениемAxon pClamp8. Электроды для измерения и эталонные электроды представляли собой AgCl-Ag электроды. Устройство Sutter Instrument P-87 Puller (CA, USA) использовали для извлечения пэтч-кламп пипеток с сопротивлением 2-3 M из Harvard боросиликатных стеклянных пробирок. Клетки непрерывно подвергались суперслиянию посредством межклеточных растворов при использовании заменителя раствораBiologic RSC-200. Растворы и лекарственные средства. Внешний контрольный раствор (без MgCl2) состоял из (мМ): 155 NaCl, 2 KCl, 0,5 CaCl2, 10 HEPES,10 глюкозы. MgCl2 исключали, чтобы избежать блокирования зависимого от него напряжения. Для стимуляции NMDA-токов использовали NMDA и глицин в качестве агониста и со-агониста, соответственно,во внешнем растворе (N-метил-d-аспарагиновая кислота Sigma М-3262; глицин Bio Rad 161-07118). Различные концентрации использовали согласно экспериментальному протоколу, описанному в разделе"Результаты". 1 мкМ ТТХ (ТТХ Sigma T-8024) и 5 мкМ стрихнина (Strychnine Sigma S-8753) также присутствовали, чтобы избежать активации Na-каналов и рецепторов глицина соответственно. Внутренний раствор содержал (мМ): 65 CsCl, 65 CsF, 10 NaCl, 1,3 CaCl2, 2 MgCl2 10 HEPES, 10 EGTA, 1 MgATP. Исходный раствор метансульфоната ралфинамида (10 мМ) готовили в Milli-Q H2O и разбавляли до конечных концентраций во внешних растворах. Анализ данных. Данные анализировали, используя Clampfit 9 (Axon Instrument, CA) и Origin 7,5 (Microcal Inc.,Northampton, MA, USA) программное обеспечение. Данные по точкам и результаты выражали как среднее арифметическоеS.E. Во всех экспериментах использовали 70 мВ как поддерживающий потенциал. Если не указано иначе, контрольные NMDA-токи активировали посредством NMDA 100 мкМ + глицин 10 мкМ. Ралфинамидное блокирование рассчитывали как снижение в NMDA-токе после одноминутного предварительного инкубирования соединения по сравнению с NMDA-током, полученным при контрольном состоянии без лекарственного средства за то же самое время. Кривые концентрация лекарственного средства-ингибирование получали нанесением на график фракциональных блоков против концентраций лекарственного средства. Кривые доза-ответ отвечали логистическому уравнению у=А 2+(А 1-А 2)/[1+(х/IC50)р] где А 1 и А 2 соответствовали величинам 0 и 1, отвечающим 0 и 100% ингибирования тока; х означает концентрацию лекарственного средства;IC50 означает концентрацию лекарственного средства, приводящую к 50% ингибированию тока; р означает показатель наклона. Ралфинамид в виде метансульфонатной соли ингибировал NMDA-вызванные токи в основных кортикальных нейронах крыс с IC50 7,3 мкМ. Пример 4. Преимпульсное ингибирование испуга у мышей с деструкцией посредством NMDA-рецепторного антагонизма. Преимпульсное ингибирование (PPI) является перекрестно-видовым явлением (т.е. оно присутствует у млекопитающих от мышей до людей), однако оно относительно недостаточно среди пациентов с шизофренией. PPI процедуру используют для того, чтобы оценить способность субъекта "управлять пропусканием" информации или фильтровать окружающую информацию. В акустике (модели испуга) сенсорно-двигательного воротного механизма слабый акустический стимул (преимпульс) снижает рефлекторную реакцию вздрагивания (испуга), производимую вторым, более интенсивным стимулом (импульсом). Лекарственные средства, подобные дизоцилпину (МК-801) или амфетамину, разрушают PPI и представляют модель шизофрении на животных; антипсихотические лекарственные средства способны предотвращать дефицит PPI. Данный тест вполне применим для скрининга потенциальных антипсихотических лекарственных средств. Методы: использованы самцы крыс линии Wistar с массой 200-300 г. Аппарат: тестирование испуга и всех PPI проводили в четырех камерах с наведением испуга. Каждая вентилируемая освещенная и звуконепроницаемая камера содержала чистый не препятствующий цилиндр из плексиглаза, покоящийся на платформе. Высокочастотный динамик внутри камеры производил непрерывный фоновый шум из 70 дБ и разные звуковые стимулы. Вибрации плексиглазового цилиндра, вызванные ответным испугом всего организма животного, преобразовывались в аналогичные сигналы пьезоэлектрическим устройством, присоединенным к платформе. Данные сигналы затем преобразовывали в числовую форму и хранили в компьютере. Получали шестьдесят пять считываний при 1-мс интервалах, исходя от начала стимула, и использовали среднюю амплитуду для определения ответного испуга на звук. Уровни шума даны в дБ. Сеанс преимпульсного ингибирования: после 5 мин привыкания (фоновый белый шум, 70 дБ) использовали два типа акустических стимулов: один акустический стимул (120 дБ, 40 мс) или стимул, произведенный преимпульсом (76, 79, 82 дБ, 40 мс), примененным за 100 мс перед данным импульсом. В течение каждого экспериментального сеанса воспроизводили 20 тестов каждого типа с интервалами внутри стимула в 20 с. Амплитуды усредняли для каждого индивидуального животного отдельно для обоих типов тестов (одного стимула или стимула с предшествующим преимпульсом). Степень ингибирования преимпульса выражали в виде процентного показателя (%PPI), рассчитанного в виде([(РР+Р)/Р]100) разницы между амплитудой одного импульса (Р) и амплитудой тестов с преимпульс+импульс (РР+Р), деленной на амплитуду тестов с одним импульсом и умноженную на 100. Высокое значение вычисленного %PPI указывало на то, что преимпульс ингибировал ответ на импульсный стимул, тогда как низкое значение указывало на более слабое ингибирование преимпульсом. Вещества и обработки: 0,2 мг/кг МК-801 растворяли в физиологическом растворе и вводили i.p.(интраперитонеально). В каждом эксперименте мышам полагалось получать либо соединения изобретения либо наполнитель и мышей тестировали в сеанс PPI, используя оценку между субъектами. Порядок обработки лекарственным средством для первого эксперимента был таким: тест-соединение, затем МК 801; для второго эксперимента крысы получали тест-соединение и затем амфетамин. Статистический анализ: применяли многофакторный дисперсионный анализ ANOVA с последующим post hoc тестом Дуннетта. Перорально введенный ралфинамид, в виде метансульфонатной соли, в дозе 90 мг/кг был выявлен как активный в данной экспериментальной модели с обращением подавляющего действия соединения МК-801 на PPI, как показано в табл. 2. Таблица 2 Действие метансульфоната ралфинамида на подавление PPI,вызванное посредством МК-801 Все данные приведены как средние арифметическиеSEM.Указывает статистически значимую разницу между наполнителем и животными, обработанными наполнителем, и животными с инъекцией МК 801 относительно процента ингибирования.Указывает статистически значимые разницы между животными, обработанными наполнителем+МК-801, и животными, обработанными метансульфонатом ралфинамида. Анализ дисперсии проводили по тесту Дуннета. Пример 5. Вызванная посредством МК-801 гиперлокомоция у мышей. Антагонисты глутаматных N-метил-D-аспартат(NMDA)-рецепторов, подобно фенциклидину (РСР) или МК-801, вызывают шизофреноподобные симптомы у людей и поведенческие аномалии у животных,такие как гиперактивность. Атипичные антипсихотики снижают гиперлокомоцию, вызванную у мышей посредством МК-801 или РСР, и это предоставляет обычно используемые модели на животных для прогноза эффективности против симптомов шизофрении. Наполнитель или соединение вводили инъекцией за 30-35 мин перед тем, как животное поступало в камеры для оценки активности. Гиперлокомоцию вызывали у мышей введением МК-801 (0,3 мг/кг) за 15 мин перед тем, как животное поступало в камеры для оценки активности (т.е. через 20-45 мин после введения наполнителя или соединения) и определяли общее расстояние при перемещении в сантиметрах в течение 15-30 мин сеанса. Увеличение общего расстояния при перемещении, вызванное действием МК-801, снижалось под действием активных соединений. Пример 6. Тест открытого поля на тревожность. Тест открытого поля обычно применяется для оценки двигательного, исследовательского и тревожного поведения у крыс или мышей. Данный тест особенно применим для оценки эффектов анксиолитических и анксиогенных лекарственных средств, двигательных ответов на лекарственное средство, а также поведенческих реакций на новый вид продукции. Задача теста открытого поля состоит в приближении конфликта между врожденным страхом, которым они обладают в центральной части нового или ярко-освещенного открытого поля, и их желанием исследовать новую окружающую среду. При тревожности природная тенденция грызунов предпочтительно состоит в том, чтобы тесниться к стенкам (тигмотаксис). В данном контексте поведение, связанное с тревогой, измеряют по степени, с которой крысы избегают центра теста открытого поля. Арена открытого поля состоит из пустых, ярких квадратных арен, окруженных стенками для предотвращения побега животного. Арена (90 см 90 см 40 см высота) разделена в 66 сетку из квадратных секторов равного размера с использованием черной тесьмы. Внешняя секция бокса определена как сумма всех секторов, соседствующих со стенкой (т.е. 16 из 36 секторов, не включая 4 угловых секторов). Центральная область бокса (16 секторов) подразделена на большой (LC) и маленький центр (SC) из 12 и 4 секторов соответственно. Крыс помещали в центр арены и регистрировали их поведение на видео в продолжение выбранного периода (от 5 до 15 мин) и отмечали их положение. Отмечали время, проведенное в каждой категории сектора. Кроме того, пятнадцатиминутный тест открытого поля делили на 3 периода по 5 мин и оценивали общую двигательную активность в виде числа входов в сектор по каждому пятиминутному периоду. Кроме того, регистрировали частоту следующих вариантов поведения: вытянутая стойка (вытягивание по ходу движения с расширенными передними лапами, часто с отклонением назад для поддержания низкого профиля), вертикальная стойка (стояние на задних лапах, с или без контакта с боковыми сторонами арены), груминг (использование лап или языка для чистки/почесывания тела) и поза "голова в угол" (т.е. стояние или сидение с головой, направленной в угол бокса). Наконец, мануально оценивали латентность к посещению большого центра и любого одного из четырех углов. Крысы, получающие соединения против тревожности, исследуют центр открытого поля в большей степени, чем контрольные крысы, которые предпочитают стоять возле стен. Пример 7. Тест с зарыванием стеклянных шариков. Тест с зарыванием стеклянных шариков считается моделью на животных для оценки тревожности/обсессивно-компульсивного расстройства (OCD). Мыши, которых помещают отдельно в клетку, содержащую стеклянные шарики, спонтанно пытаются зарыть присутствующие стеклянные шарики. Некоторые соединения, которые смягчают тревожность, депрессию, психоз или обсессивнокомпульсивное расстройство, влияют на это поведение, снижая число зарытых стеклянных шариков. Поэтому данный тест имеет прогностическую пригодность для потенциальных соединений против тревожности и против OCD.CD1 мышам вводили инъекциями ралфинамид в дозах 10, 30, 60 и 80 мг/кг, ро (перорально); флуоксетин (FLX) в дозе 10 мг/кг, sc (подкожно) или физиологический раствор и возвращали их в обычную клетку. Через 30 мин (ралфинамин) или 60 мин (флуоксетин) мышей индивидуально помещали в новую клетку, содержащую 12 равномерно расположенных в пространстве стеклянных шариков. Через 30 мин мышей удаляли из клеток и считали число стеклянных шариков, зарытых по меньшей мере на две трети в древесные опилки. Чертеж показывает действие ралфинамида на тест с зарыванием стеклянных шариков, определенное при следующих условиях и статистических оценках: однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, затем многомерный тест сравнения Бонферрони;n=6-8 мышей на группу р 0,05; р 0,001 в отношении контрольной группыFLX: группа, получающая флуоксетин (10 мг/кг, sc. (подкожно Чертеж показывает, что ралфинамид в дозе 80 мг/кг ро (перорально) значительно снижал число зарытых шариков. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения, выбранного из(S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида,(S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида,(R)-(-)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида,(R)-(-)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида и его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения психиатрического расстройства, которое представляет собой шизофрению и/или тревожность, где шизофрения включает расстройства, родственные шизофрении, выбранные из кратковременных психотических расстройств, бредовых расстройств, шизоаффективных расстройств и шизофреноподобных расстройств, и тревожность включает панические расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, посттравматические стрессовые расстройства, социальную фобию или социальные тревожные расстройства, специфические фобии и генерализованные тревожные расстройства. 2. Применение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль с метансульфоновой кислотой. 3. Применение по п.1 или 2, где соединение представляет собой (S)-(+)-2-[4-(2 фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или его соль с метансульфоновой кислотой. 4. Применение по п.3,где соединение представляет собой(S)-(+)-2-[4-(2 фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или его соль с метансульфоновой кислотой. 5. Применение по любому из пп.1-4 для лечения психиатрического расстройства, которое представляет собой шизофрению. 6. Применение по любому из пп.1-4 для лечения тревожности. 7. Применение по любому из пп.1-4, где тревожность является сопутствующим заболеванием шизофрении. 8. Применение по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения шизофре- 11019529 нии и/или тревожности в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими средствами,эффективными в лечении шизофрении и/или тревожности. 9. Применение по п.8 для получения лекарственного средства для лечения шизофрении или тревожности, сопутствующей шизофрении, где другие терапевтические средства выбраны из типичных или атипичных антипсихотических средств, стабилизаторов настроения, модуляторов серотонинового рецептора, агонистов никотинового рецептора и ингибиторов холинэстеразы. 10. Применение по п.8 для получения лекарственного средства для лечения тревожности или тревожности, сопутствующей шизофрении, где другие терапевтические средства выбраны из анксиолитиков. 11. Применение по п.9,где соединение представляет собой(S)-(+)-2-[4-(2 фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, а другое терапевтическое средство представляет собой типичное или атипичное антипсихотическое средство, выбранное из галоперидола и рисперидона. 12. Применение по п.11,где соединение представляет собой(S)-(+)-2-[4-(2 фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, а другое терапевтическое средство представляет собой галоперидол. 13. Применение по п.9,где соединение представляет собой(S)-(+)-2-[4-(2 фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, а другое терапевтическое средство представляет собой стабилизатор настроения, выбранный из лития, ламотриджина и вальпроата. 14. Применение по п.10,где соединение представляет собой(S)-(+)-2-[4-(2 фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, а другое терапевтическое средство представляет собой анксиолитик, выбранный из бензодиазепинов, буспирона и антагонистов бета-адренергического рецептора. 15. Применение лекарственного средства для лечения шизофрении и/или тревожности, содержащего соединение, определенное по любому из пп.1-4, в качестве активного ингредиента, необязательно в сочетании с другим терапевтическим средством, эффективным в лечении шизофрении и/или тревожности вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями. 16. Способ лечения пациента, страдающего шизофренией и/или тревожностью, где шизофрения включает расстройства, родственные шизофрении, выбранные из кратковременных психотических расстройств, бредовых расстройств, шизоаффективных расстройств и шизофреноподобных расстройств, и тревожность включает панические расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, посттравматические стрессовые расстройства, социальную фобию или социальные тревожные расстройства, специфические фобии и генерализованные тревожные расстройства, который заключается во введении указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4. 17. Способ по п.16 для лечения пациента, страдающего шизофренией. 18. Способ по п.16 для лечения пациента, страдающего тревожностью. 19. Способ по любому из пп.16-18, где пациент поражен психиатрическим расстройством, в котором тревожность является сопутствующим шизофрении заболеванием. 20. Способ по п.16, где соединение по любому из пп.1-4 вводят пациенту, нуждающемуся в этом, в сочетании с другим терапевтическим средством, эффективным в лечении шизофрении и/или тревожности. 21. Способ по любому из пп.16-20, где соединение представляет собой (S)-(+)-2-[4-(2 фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или его соль с метансульфоновой кислотой. 22. Способ по п.21,где соединение представляет собой(S)-(+)-2-[4-(2 фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или его соль с метансульфоновой кислотой.