α-аминоамидные производные, полезные в лечении когнитивных расстройств

Изобретение относится к области фармакотерапии когнитивных расстройств обучения и памяти введением -аминоамида, в частности сафинамида. Примеры когнитивных расстройств, которые можно лечить соединениями по изобретению, представляют собой такие расстройства, как аутизм, дислексия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, шизофрения, обсессивнокомпульсивные расстройства, психоз, биполярные расстройства, депрессия, синдром Туретта,мягкое когнитивное ухудшение (MCI) и расстройства обучения у детей, подростков и взрослых,связанное с возрастом ухудшение памяти, связанное с возрастом когнитивное ухудшение,болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром Дауна, травматическое повреждение головного мозга, болезнь Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), удар,сосудистые заболевания, болезни Пика или Крейтцфельдта-Якоба, рассеянный склероз (PC),другие расстройства белого вещества и вызванное лекарственными средствами когнитивное ухудшение. Область изобретения Изобретение относится к фармакотерапии когнитивных расстройств, то есть расстройств обучения и памяти, введением -аминоамида, в частности сафинамида. Примеры когнитивных расстройств, которые можно лечить соединением по изобретению, представляют собой таковые, связанные с расстройствами, такими как аутизм, дислексия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, шизофрения,обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, биполярные расстройства, депрессия, синдром Туретта, мягкое когнитивное ухудшение (MCI) и расстройства обучения у детей, подростков и взрослых, связанное с возрастом ухудшение памяти, связанное с возрастом когнитивное ухудшение, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром Дауна, травматическое повреждение головного мозга, болезнь Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), удар, сосудистые заболевания, болезни Пика или Крейтцфельдта-Якоба, рассеянный склероз (PC), другие расстройства белого вещества и вызванное лекарственными средствами когнитивное ухудшение. Предшествующий уровень техники Когнитивные расстройства головного мозга клинически характеризуются прогрессирующей потерей памяти, познавательной способности, мышления, функций программирования и контроля, планирования, оценки и эмоциональной стабильности, постепенно приводя к глубокой психической деградации. Широкий спектр расстройств может приводить к когнитивным расстройствам. Нейропсихологические когнитивные расстройства распространены у людей с функциональными нейропсихиатрическими расстройствами. Среди них шизофрения является хронической, тяжелой и приводящей к инвалидности формой психоза. По оценкам ученых до 75% пациентов с шизофренией имеют когнитивные расстройства. Традиционные лекарственные средства для лечения шизофрении неэффективны для лечения когнитивных расстройств при шизофрении при использовании в высоких дозах. Несмотря на то что было сообщено, что недавно разработанные лекарственные средства для лечения шизофрении, известные как "атипичные антипсихотические средства", могут оказывать некоторый эффект на когнитивные расстройства, этот эффект не может быть продолжительным или приводить к улучшению повседневной деятельности. На данный момент не существует лекарственных средств, одобренных для лечения когнитивных расстройств при шизофрении. В более общем плане при некоторых патологических состояниях по мере увеличения медицинского скрининга деменции выявляют все большее число пациентов, не удовлетворяющих диагностическим критериям деменции, но, тем не менее, имеющих значимое ухудшение памяти или когнитивное ухудшение, что определяют как мягкое когнитивное ухудшение. Мягкое когнитивное ухудшение (MCI) представляет собой состояние, характеризующееся легкой потерей кратковременной памяти без деменции или значимого ухудшения других когнитивных функций в степени, выходящей за пределы ожидаемой для данного возраста или образования. Критерии диагностики MCI представляют собой жалобы на ухудшение памяти; расстройство элементарных действий по самообслуживанию; расстройство общих когнитивных функций; расстройство памяти для данного возраста; отсутствие деменции. Число пациентов, относящихся к категории MCI, связанного с возрастом ухудшения памяти, связанного с возрастом когнитивного ухудшения или другим похожим диагностическим категориям, ошеломляюще. Например, по оценкам Barker et al. Br J Psychiatry, 1995 Nov;167(5):642-8, только в США более 16 миллионов человек страдают связанным с возрастом ухудшением памяти. Консультативная группа Управления по контролю за продуктами и лекарствами США 13 марта 2001 г. определила, что MCI, "состояние, отличное от деменции при болезни Альцгеймера (БА)", представляет собой важную цель для новых способов лечения с применением лекарственных средств, независимо от того, замедляет ли также конкретное лекарственное средство прогрессирование деменции. Тем не менее, до настоящего времени лекарственные средства, используемые в лечении данного заболевания,оказывают лишь слабые временные эффекты. Множество лекарственных средств (включая нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), гормонов (особенно эстрогены), витаминов (например, витамин Е) и растительных препаратов(особенно гингко билоба (Gingko biloba были рекомендованы в качестве лекарственных средств для лечения потери памяти. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, предназначенные для применения при болезни Альцгеймера, также проходят испытания в отношении MCI. В то время как некоторые из этих агентов перспективны, эффектов, подтвержденных на основании тщательно выполненных, надежно контролируемых клинических испытаний до настоящего времени не существует. Ввиду всех этих причин неудовлетворенная медицинская потребность при MCI до настоящего времени очень высока. Расстройства головного мозга, характеризующиеся когнитивными расстройствами, также представляют собой таковые, связанные с прогрессирующей нейрональной дегенерацией или гибелью клеток,вторичной по отношению к травме, инфаркту, гипоксии, инфекции или гидроцефалии, и характеризуются ухудшением памяти, но также другими когнитивными расстройствами, и их характер приводит к диагностике деменции. Заболевания, ассоциированные с когнитивными расстройствами и деменцией,представляют собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ВИЧ, сосудистые заболевания, болезни Пика или Крейтцфельдта-Якоба, рассеянный склероз (PC), прогрессирующий суп-1 018006 рануклеарный паралич (PSP) и другие расстройства белого вещества. Среди этих заболеваний болезнь Альцгеймера занимает четвертое место среди наиболее распространенных медицинских причин смерти в США. По оценкам 2005 г. болезнь Альцгеймера поражает более 4 миллионов человек в США, и ожидают, что это число возрастет в ближайшие 20 лет. Большое число лекарственных средств было изучено на предмет их эффекта в отношении улучшения когнитивных и поведенческих аспектов болезни Альцгеймера. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило пять лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера (БА), но в лучшем случае эти лекарственные средства обеспечивают лишь незначительное облегчение и не оказывают воздействия на причину БА. Пять одобренных лекарственных средств для лечения БА представляют собой такрин, донезепил, ривастигмин, галантамин и мемантин. К сожалению, эти лекарственные средства вызывают лишь ограниченное и временное улучшение при когнитивных расстройствах. Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой хроническое прогрессирующее неврологическое заболевание, клинически характеризующееся двигательными расстройствами, включающими ригидность,брадикинезию, нарушения походки, постуральную нестабильность и тремор, который в большинстве случаев имеет место в покое, но у некоторых пациентов присутствуют компоненты постурального и интенционного тремора (action tremor). Характерные неврологические признаки БП представляют собой дегенерацию дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, что приводит к резкому уменьшению количества дофамина в полосатом теле, на которое проецируются эти нейроны. Когнитивное ухудшение также является характерной чертой данного заболевания, которая имеет место даже у пациентов без деменции и на ранней стадии БП, и у которой нет строгой корреляции с двигательными симптомами этого заболевания. Было четко выявлено, что при БП присутствуют расстройства, имеющие отношение к вниманию,внимательности, восприятию, мотивации, интеллекту и, в конечном счете, познавательной способности и памяти. У большой части пациентов (приблизительно 50%), в частности, у пациентов с ранними стадиями БП, эти расстройства не являются выраженными и не являются достаточно тяжелыми, чтобы классифицировать их как деменцию. Более того, у большой части этих пациентов эти расстройства не прогрессируют до деменции. У некоторых лиц когнитивное ухудшение может развиваться в присутствии легкой кортикальной патологии, связанной с болезнью Паркинсона, и, напротив, распространенные кортикальные поражения необязательно приводят к когнитивному ухудшению (Braak, H et al, Neurology, 64: 14041410, 2005). В настоящее время наиболее широко применяемым при БП лекарственным средством является леводопа, которую до сих пор признают золотым стандартом, несмотря на тяжелые двигательные осложнения, очевидные после длительного применения этого лекарственного средства. С начала 1990-х гг. приобрели популярность дофаминовые агонисты (ДА), как в качестве ранней терапии для того, чтобы отсрочить применение леводопы, так и в качестве дополнительного лечебного мероприятия совместно с леводопой, когда эффективности ДА самих по себе недостаточно для контролирования двигательных расстройств у пациентов. К сожалению, фармакологическое вмешательство, направленное на лечение вызванных болезнью Паркинсона двигательных расстройств восстановлением дофаминергического фона, не только не приводит к существенному излечению когнитивных расстройств, но очень часто оказывает отрицательные эффекты на познавательную способность. Доказательства отсутствия эффекта на познавательную способность или даже ее расстройства приведены в литературе о леводопе. Эти отрицательные открытия описаны в обширной литературе. Следующие ссылки представляют собой неисчерпывающий список:Feigin A et al., Brain 2003 Jun 10; 60(11):1744). Также, эффекты агонистов дофамина (АД), широко назначаемого класса соединений для лечения БП, на познавательную способность у пациентов с болезнью Паркинсона часто отрицательны. Эффект перголида, смешанного D1/D2-агониста, на когнитивные функции оценивали у пациентов с легкими ранними стадиями болезни Паркинсона (Brusa L et al., J Neural Transm. 2005 Feb;112(2):231-7). Оценку когнитивных функций проводили после фазы выведения и повторяли через восемь недель (окончание исследования), при этом улучшения показателей когнитивных тестов показано не было. В другой группе пациентов с легкой БП прамипексол, смешанный D1/D2-агонист, немного, но значимо, ухудшал беглость речи, нарушал кратковременную словесную память и функции внимания, программирования и контроля по сравнению с леводопой, хоть и не выходя за пределы нормальных значений (Brusa L et al., J Neural Transm. 2003, 110:373-380). Другое дофаминергическое лекарственной средство, апоморфин, оказывало отрицательный эффект на время реакции, не влияя на точность действий, в отношении зрительно-пространственной рабочей памяти (Costa A et al., Dement Geriatr Cogn Disord. 2003;15(2):55-66). Эти данные наводят на мысль, что дофаминергические агенты, в частности леводопа и агонисты дофамина, несмотря на то что они обладают доказанной эффективностью в улучшении двигательных функций у пациентов с БП, оказывают противоречивые эффекты на познавательную способность, даже ухудшая выполнение некоторых конкретных задач. С другой стороны, значительные литературные данные поддерживают гипотезу о том, что холинергические лекарственные средства могут улучшать познавательную способность, в частности, при болезни Альцгеймера. Недавно Emre M. et al. (New England Journal of Medicine, 2004,351:2509-2518) сообщили о первом крупном многоцентровом сравнении ингибитора холинэстеразы (ривастигмина) в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с деменцией, связанной с БП (ДБП). Пациенты, получавшие ривастигмин, отвечали лучше по обеим первичным оценкам результата, шкале оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Assessment ScaleCognitive Subscale) и оценке общего клинического впечатления (Clinical Global Impression of Change), а также по всем вторичным оценкам результата, включая опросник по оценке нейропсихического состояния (Neuropsychiatric Inventory), элементарные действия по самообслуживанию, функции программирования и контроля и краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE). Тем не менее, различия были невелики. В группе ривастигмина из-за нежелательных явлений выбыло больше пациентов (17%), чем в группе плацебо (8%), чаще всего из-за тошноты. Даже если объективная оценка паркинсонизма не отличалась между двумя группами, о субъективном ухудшении тремора чаще сообщали в группе ривастигмина (1,7%), чем в группе плацебо, как ожидали исходя из действия лекарственного средства на холинергическую систему. Эти данные говорят о том, что описанное выше фармакологическое вмешательство может принести некоторую пользу, но этого часто достигают за счет тяжелых истощающих побочных эффектов, таких как усугубление тремора. Действительно, тремор при болезни Паркинсона обычно ослабевает при применении антихолинергических средств. Антихолинергические средства включают тригексифенидил, бензтропин и проциклидин. Тем не менее, побочные эффекты антихолинергической терапии,такие как сухость во рту, снижение остроты зрения, затруднения при мочеиспускании, спутанность сознания и отрицательные эффекты на познавательную способность, могут ограничивать применение этих агентов. Все вместе эти данные показывают, что когнитивное ухудшение все еще является областью высокой неудовлетворенной медицинской потребности без эффективных лекарственных средств. Слабый и непостоянный эффект, наблюдаемый при применении некоторых лекарственных средств, например ингибиторов холинэстеразы, оставляет место для более эффективных и безопасных способов лечения. В частности, при БП, где ингибиторы холинэстеразы вызывают усугубление тремора, и вмешательства,полезные при восстановлении после связанного с заболеванием двигательного расстройства, такие как леводопа или АД, часто ухудшают когнитивные функции, потребность в новых лекарственных средствах, улучшающих познавательную способность без ухудшения двигательных расстройств при заболевании, очень высока. Из WO 90/14334, WO 94/22808, WO 97/05102, WO 97/05111, WO 99/35123 и WO 99/35215 известны соединения формулы (I) как соединения, активные в отношении центральной нервной системы и полезные в качестве противоэпилептических, противопаркинсонических, нейропротективных агентов, антидепрессантов и противоспастических, снотворных агентов (см. также Pevarello P. et al. (1998), J. Med.Chemistry, 41: 579-590). Краткое изложение сущности изобретения Согласно настоящему изобретению предложено применение соединения, выбранного из (S)-(+)-2[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида и (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида, для изготовления лекарственного средства для улучшения когнитивной функции и лечения когнитивного ухудшения, связанного с заболеванием, выбранным из расстройств, таких как аутизм, дислексия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревога, шизофрения, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, биполярные расстройства, депрессия, синдром Туретта, мягкое когнитивное ухудшение (MCI) и расстройства обучения у детей, подростков и взрослых, связанное с возрастом ухудшение памяти, связанное с возрастом когнитивное ухудшение, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром Дауна, травматическое повреждение головного мозга, болезнь Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), удар, сосудистые заболевания, болезни Пика или КрейтцфельдтаЯкоба, рассеянный склероз (PC), другие расстройства белого вещества и вызванное лекарственными средствами когнитивное ухудшение. Согласно настоящему изобретению указанное лекарственное средство вводят в дозе, находящейся в пределах от приблизительно 0,3 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. В одном предпочтительном воплощении изобретения когнитивное ухудшение связано с заболеванием, выбранным из расстройств, таких как аутизм, дислексия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревога, шизофрения, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, биполярные расстройства, синдром Туретта, мягкое когнитивное ухудшение (MCI) и расстройства обучения у детей,подростков и взрослых, связанное с возрастом ухудшение памяти, связанное с возрастом когнитивное ухудшение, синдром Дауна, сосудистые заболевания. В другом предпочтительном воплощении изобретения когнитивное ухудшение связано с фармакологическим лечением заболевания, указанного выше. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения указанное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. В другом предпочтительном воплощении изобретения указанное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В одном предпочтительном воплощении изобретения фармакологическое лечение включает введение агонистов дофамина или леводопы. В другом предпочтительном воплощении изобретения фармакологическое лечение включает введение антихолинергических средств. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения фармакологическое лечение включает введение ингибиторов холинэстеразы и/или модуляторов ацетилхолина. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что -аминоамидные соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, в частности сафинамид, эффективны в лечении когнитивных расстройств, наблюдаемых при описанном выше множестве заболеваний, и их можно вводить перорально без токсических побочных эффектов, вызванных, например, антихолинэстеразной активностью, связанной с соединениями, такими как фенсерин, ривастигмин, донезепил и галантамин.-Аминоамидные соединения по изобретению и, в частности, сафинамид не являются ингибиторами холинэстеразы. Таким образом, после введения -аминоамидных соединений по изобретению и, в частности, сафинамида не ожидают появления токсических эффектов, таких как тошнота, рвота, головокружение, брадикардия, усиление тремора, как например наблюдаемое при применении ривастигмина у пациентов с БП (Emre M. et al. NEJM, 351, 2509-2518, 2004). Вместо этого, сафинамид является селективным ингибитором моноаминоксидазы Б (МАО-Б) (лишенный активности в отношении моноаминоксидазы А (МАО-А и ингибитором высвобождения глутамата в условиях патологического избытка глутамата. Сафинамид не является антагонистом глутаматных рецепторов, поскольку он не обладает сродством к каким-либо глутаматным рецепторам. Механизм его действия описан в нескольких публикациях, из которых следующие представляют собой неисчерпывающий список:Genova, 30 Maggio - 2 Giugno 2001. Также было предложено, что сафинамид может обладать длительными нейропротективными эффектами в дополнение к симптоматическим эффектам при нейродегенеративных расстройствах, в частности БП и ишемии. Этот эффект был продемонстрирован на животных моделях (F. Vaghi et al; 27th annual meeting Neuroscience New Orleans 1997 October 25-30 abs n 212.9). Тем не менее, было показано(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 285:397-403), что сафинамид сам по себе не улучшает познавательную способность в крысином тесте пассивного избегания у нормальных крыс, тесте, в котором активны ноотропные агенты, которые, как утверждают, улучшают познавательную способность у людей. Клинические данные у пациентов с БП показали, что сафинамид значимо улучшал результаты по Унифицированной шкале оценки симптомов болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease RatingScale (UPDRS через 3 месяца лечения. Улучшение особенно очевидно при объединении сафинамида с агонистом дофамина (Stocchi, F et al. Neurology, 2004 Aug 24;63(4):746-8). Авторы изобретения теперь неожиданно обнаружили, что в шестимесячном двойном слепом клиническом исследовании у пациентов без деменции с ранними стадиями БП сафинамид совместно с агонистом дофамина (АД) способен не только значимо улучшать результаты по UPDRS, которые связаны с двигательными симптомами заболевания, по сравнению с группой, получавшей лечение только АД (контрольной группой), но также ослаблять когнитивное ухудшение, наблюдаемое у контролей, и/или улучшать познавательную способность по сравнению с периодом, предшествовавшим лечению, при проверке как через три, так и через шесть месяцев после начала лечения. Более подробно то, что было неожиданно обнаружено, заключалось в том, что сафинамид при добавлении к стабильной дозе АД был способен: а) препятствовать ухудшению познавательной способности, наблюдаемому при применении АД самого по себе, по сравнению с исходным уровнем (ухудшению, соответствующему описываемому в приведенной выше литературе); б) улучшать результаты пациентов в ряде тестов по сравнению с исходными результатами, наблюдаемыми до начала лечения. Это представляет собой новое обнаружение, поскольку в предыдущих сообщениях соединения формулы (I) были связаны с дегенеративными заболеваниями и, в частности, БП и ишемией, где нейропротективная роль данных соединений и сафинамида, в частности, ввиду их ингибирующей активности в отношении МАО-Б и противосудорожной активности, может играть роль и оказывать модифицирующие заболевание эффекты. Было показано, что соединения формулы (I), заявленные в WO 90/14334, ингибируют судороги и летальность, вызванные бикукуллином и меркаптопропионовой кислотой, и ингибируют активность МАО. На момент появления того сообщения уже было предложено, что ингибиторы МАО-Б могут оказывать нейропротективные эффекты (Strolin Benedetti M and Doster P, Biochem. Pharmacol. 1988, 38, 555-561). Механизм, в соответствии с которым сафинамид оказывает положительный эффект на познавательную способность, наблюдаемый в настоящем изобретении, не ясен. Тем не менее, крайне маловероятно,что нейропротективный эффект, как например, описанный для сафинамида на животных моделях, может быть измерен лишь через 12 недель, сравнительно слишком короткий период времени, и гибель нейронов необратима. От нейропротективного агента ожидают, что он возможно замедляет прогрессирование заболевания и в долгосрочных исследованиях (таких как исследования в течение двух лет) демонстрирует, что ухудшение, наблюдаемое у контрольных пациентов, значимо снижено лечением лекарственным средством. Таким образом, при сопоставлении с предыдущими сообщениями, этот эффект, становящийся очевидным в столь короткие сроки, является совершенно неожиданным. У пациентов с болезнью Паркинсона (БП) можно наблюдать широкий спектр относительно малозаметных когнитивных расстройств. Были идентифицированы расстройства в различных когнитивных сферах, таких как память, зрительно-пространственные процессы, внимание, формирование понятий и функции программирования и контроля. Сходство некоторых когнитивных расстройств с таковыми, о которых сообщают при очаговых поражениях префронтальной коры, совместно с ролью дофамина в модуляции сложных цепей, связывающих базальные ядра с префронтальной корой, привели к гипотезе о том, что изменения уровней дофаминовой стимуляции могут модифицировать когнитивные функции. Тем не менее, сообщали, что у пациентов с БП леводопа и агонисты дофамина улучшают, ухудшают или не влияют на фронтальные когнитивные функции, и улучшают, ухудшают или не влияют на функции памяти, как сообщено выше. Эти данные говорят о том, что леводопа и агонисты дофамина, несмотря на то, что они обладают доказанной эффективностью в улучшении двигательных функций у пациентов с БП, оказывают противоречивые эффекты на познавательную способность, даже ухудшая выполнение некоторых определенных задач. Причина этого противоречия может быть обусловлена тем фактом, что чрезмерная стимуляция дофаминовых рецепторов может быть пагубной для когнитивных функций (Murphy Bl et al, PNAS, 1996,vol 93 и Ruzicka Е et al., J Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 57, 998-1001, 1994). Было предложено, что может существовать критический диапазон дофаминергической активности для оптимальных когнитивных функций и что исключение этого диапазона может приводить к расстройству регуляции когнитивных функций. Было предложено, что эффекты ингибиторов МАО-Б на когнитивные функции связаны главным образом с их нейропротективным эффектом, но также была выдвинута гипотеза о том, что эти эффекты могут быть обусловлены повышением доступности нейромедиаторов и, в частности, дофамина, в соответствующих областях головного мозга. Действительно, было предложено, что недостаток дофамина вовлечен в патофизиологию ухудшения памяти у пациентов с БП (J Neural Transm. (1994) 41:259-266;Trends in Pharmacological Sciences, (2005) 26: 27-35). Тем не менее, сообщили, что разагилин, ингибитор МАО-Б, используемый в лечении БП, не улучшает познавательную способность, но просто не ухудшает ее: "разагилин в дозе 1 мг один раз в сутки улучшал симптомы БП, включая двигательные отклонения, без значимого увеличения частоты когнитивных и поведенческих нежелательных явлений у пациентов с ранними и промежуточными/поздними стадиями БП", процитировано из повторного анализа базовых исследований TEMPO и PRESTO препарата Agilet (разагилин), представленного в Mental Dysfunction in Parkinson's Disease Conference, Salzburg,Austria, 2004. Таким образом, снова, критической может быть оптимальная регуляция различных медиаторов и дофамина в определенных выбранных областях головного мозга. Неожиданно, сафинамид улучшал познавательную способность в сочетании с агонистом дофамина, который сам по себе в представленном исследовании вызывал ухудшение некоторых когнитивных функций, в соответствии с процитированной выше литературой. Это не может быть обусловлено его ингибирующим эффектом в отношении МАО-Б. Действительно, это естественным образом может вызвать повышение доступности дофамина, и можно быть полностью уверенными, что это имело место, принимая во внимание, что в том же исследовании сафинамид улучшал двигательные показатели (UPDRS), превосходя эффект агониста дофамина, и что UPDRS строго связана с дофаминергическим характером. Действительно, можно предположить, что ухудшение, наблюдаемое у пациента, проходящего лечение агонистом дофамина, может быть обусловлено уже высоким уровнем дофаминергической стимуляции в префронтальной коре по сравнению с оптимальным уровнем, который, как предполагают, улучшает познавательную способность. Тем не менее, сафинамид при добавлении к этой схеме с агонистом дофамина был способен вызывать обратное развитие данного расстройства. Для ингибитора МАО-Б это совершенно неожиданно. В дополнение, представленные положительные сведения в отношении когнитивных функций у пациентов с БП нельзя также объяснить ингибирующим эффектом сафинамида на высвобождение глутамата. Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе(ЦНС) млекопитающих и опосредует нейропередачу через большинство возбуждающих синапсов. Глутамат стимулирует несколько постсинаптических рецепторов, включая NMDA- и АМРА-рецепторы. Как подтверждает большое количество литературных данных, снижение активности глутаматных рецепторов и, в частности, NMDA-рецепторов, очевидно нарушает обучение и память. И действительно,агонисты NMDA- и АМРА-рецепторов (не антагонисты) были изучены на предмет их способности усиливать познавательную способность (Weiser T, 2004, in "Cognitive enhancing drugs" Buccafusco JJ editor,pp89-96- Birkhauser, Austria). Таким образом, представляет некоторый интерес, что антагонист NMDA-рецепторов мемантин был первым глутаматергическим лекарственным средством для воздействия на клиническую ситуацию с познавательной способностью и БА. Этот пример и его особенность конкретно упомянуты Youdim MB andBuccafusco JJ (Trends in Pharmacological sciences (2005) 26:27-35). Мемантин в настоящее время одобрен в США для лечения средней тяжести/тяжелой БА. Одна гипотеза состоит в том, что этот эффект может быть связан с нейропротективным эффектом данного лекарственного средства. Другая гипотеза состоит в том, что глутаматные рецепторы NMDA-типа при БА сверхактивированы тоническим, а не фазным образом. Эта продолжительная слабая активация может приводить к повреждению нейронов и нарушению синаптической пластичности (обучения). Вероятно, в таких условиях ионы Mg2+, блокирующиеNMDA-зависимые каналы в нормальных условиях покоя, не могут более действовать таким образом. Одна гипотеза состоит в том, что мемантин представляет собой антагонист глутамата с "улучшенными магниевыми" свойствами, поскольку он имитирует Mg2+, и ослабляет это расстройство, и восстанавливает синаптическую пластичность, принимая физиологическую роль Mg2+ (Danysz W and Parsons CG.; Int JGeriatr Psychiatry (2003) 18(Suppl 1):S23-32; Danysz W, Parsons CG, Mobius HJ. Stoffler A, Quack G.; Neurotox Res. (2000) 2(2-3):85-97). Если эта гипотеза является верной, то она связывает активность NMDA-антагониста как усилителя познавательной способности с конкретным механизмом действия, связанным с сайтом связывания Mg2+. Это не относится в целом ни ко всем NMDA-антагонистам, которые, как сообщено выше, в большинстве случаев отрицательно влияют на познавательную способность, ни к соединению, подобному сафинамиду, ингибирующему высвобождение глутамата и не действующему через глутаматные рецепторы. Одним лекарственным средством, которое, как описано, представляет собой ингибитор высвобождения глутамата, является собой рилузол. В доклиническом исследовании было показано, что это соединение улучшает познавательную способность, например, после экспериментального повреждения головного мозга у крыс, но его эффект был, вероятно, опосредован нейропротективным механизмом. И действительно, было показано, что данное соединение также является нейропротективным в моделях церебральной ишемии и БП (Benazzouz A et al., Eur. J. of Pharmacol. 1995, 284, 299-307; J Neurotrauma, 1996,13, 767-80). Рилузол, одобренный для лечения бокового амиотрофического склероза (ALS) в США в 1996 г., находится на этапе клинических исследований в отношении БП и БА, но обоснование этих исследований основано на его нейропротективном эффекте. По всем этим причинам нет ясно выраженной связи между механизмами действия сафинамида и его положительными эффектами на познавательную способность, наблюдаемыми при сочетании с АД,которые сами по себе вызывали расстройство когнитивных функций, как продемонстрировано в настоящем изобретении. Особенно правильно признать, что гипотеза о нейропротективных свойствах как о механизме, наиболее вероятно связанном с положительным эффектом на познавательную способность,оказываемым ингибиторами МАО-Б или NMDA-антагонистом мемантином, или рилузолом, не может быть поддержана вследствие малой продолжительности описанного здесь исследования. Также не может быть поддержана гипотеза об их возможном усиливающем эффекте за счет уровней дофамина в соответствующих областях ЦНС вследствие ингибирования МАО-Б, поскольку сафинамид вводили не в виде монотерапии, а совместно с АД, который сам по себе уже вызывал когнитивные расстройства, вероятно,вследствие дофаминергической сверхстимуляции. В заключение, важно упомянуть, что память представлена несколькими отдельными процессами, и различные типы памяти связаны с различными областями головного мозга. Вследствие этих причин многие вещества-нейромедиаторы, включая ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, -аминомасляную кислоту (ГАМК), глутамат, гистамин, пептиды, и их рецепторы вовлечены в когнитивные функции. Эти медиаторы действуют совместно, но вследствие модуляции одной системы другой иногда комбинированное воздействие на более чем одну мишень может быть непредсказуемым. Практические применения комбинированных агентов с различными терапевтическими мишенями не распространены литературе. Более конкретно, в литературе, насколько известно авторам изобретения, отсутствуют примеры соединений с ингибирующей активностью в отношении МАО-Б, связанной с ингибирующим эффектом в отношении высвобождения глутамата, и отсутствуют примеры, согласно которым такое лекарственное средство должно обладать положительным эффектом в отношении познавательной способности. Вследствие отсутствия предшествующей демонстрации того, что такое объединение механизмов действительно положительно влияет на познавательную способность, настоящее открытие является неожиданным. В дополнение к положительным эффектам как на двигательные, так и на когнитивные аспекты заболевания, профиль безопасности сафинамида в комбинации с АД был особенно благоприятен. Это представляет собой дополнительное терапевтическое преимущество по настоящему изобретению, принимая во внимание то, что ингибиторы холинэстеразы, для которых доказан умеренный полезный эффект при ослаблении когнитивных расстройств у пациентов с БП, ухудшают некоторые аспекты двигательных функций и вызывают множество нежелательных побочных эффектов. Одно воплощение настоящего изобретения состоит в том, что сафинамид или, в более общем смысле, соединение по изобретению, полезен в предотвращении или ослаблении негативного эффекта, оказанного агонистом дофамина на когнитивные функции пациента с БП. Принимая во внимание заметный эффект, наблюдаемый при сочетании с АД, и принимая во внимание, что все лекарственные средства, применяемые при БП, вызывают повышение дофаминергического фона, одно воплощение настоящего изобретения состоит в том, что сафинамид или, в более общем смысле, соединения по изобретению, полезны для лечения когнитивного ухудшения, связанного с применением леводопы или других лекарственных средств, используемых для лечения БП. В более общем смысле, согласно настоящему изобретению предложен быстрый и высокоэффективный способ лечения когнитивных расстройств посредством применения -аминоамидного соединения по изобретению, превосходящий существующие способы лечения. Было обнаружено, что -аминоамидные соединения по изобретению и, в частности, сафинамид,способны улучшать когнитивную функцию и оказывать лечебный эффект при когнитивном ухудшении у млекопитающего (например, человека, примата, не являющегося человеком, или крысы). Улучшение когнитивной функции включает "стимулирование" когнитивной функции (такое воздействие на нарушенную когнитивную функцию субъекта, что она имеет большее сходство с функцией нормального субъекта соответствующего возраста, субъекта без расстройства, включая воздействие на состояния, при которых когнитивная функция снижена по сравнению с нормальным субъектом) и "сохранение" когнитивной функции (такое воздействие на нормальную или нарушенную когнитивную функцию, что она не снижается или не опускается ниже той, которую наблюдали у субъекта до первой демонстрации или диагноза, например, до степени ожидаемого снижения при отсутствии лечения). В одном воплощении изобретения когнитивную функцию улучшают у млекопитающего, имеющего нормальную когнитивную функцию. В одном воплощении млекопитающее демонстрирует когнитивное ухудшение, связанное со старением. В одном воплощении млекопитающее представляет собой человека с когнитивным ухудшением, связанным с заболеванием или расстройством. В одном воплощении млекопитающее представляет собой человека, демонстрирующего ухудшение когнитивной функции, связанное с такими расстройствами, как аутизм, дислексия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, шизофрения, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, биполярные расстройства, депрессия, синдром Туретта и расстройства обучения у детей, подростков и взрослых, связанное с возрастом ухудшение памяти, связанное с возрастом когнитивное ухудшение, болезнь Паркинсона, синдром Дауна, травматическое повреждение головного мозга, болезнь Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), удар, сосудистые заболевания, болезни Пика или Крейтцфельдта-Якоба, рассеянный склероз (PC), другие расстройства белого вещества и вызванное лекарствами когнитивное ухудшение. В одном воплощении ухудшение когнитивной функции вызвано болезнью Альцгеймера или связано с ней. В другом воплощении ухудшение когнитивной функции вызвано мягким когнитивным ухудшением (MCI) или связано с ним. Соединения по изобретению, которые могут быть использованы в качестве монотерапии или в комбинации друг с другом в эффективном количестве для лечения одного или более когнитивного расстройства у пациента, представляют собой (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или (S)(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид. В одном воплощении пациент, проходящий лечение, представляет собой млекопитающее, включая людей, нуждающееся в облегчении или ингибировании симптомов когнитивных расстройств. Конкретные примеры когнитивных расстройств представляют собой аутизм, дислексию, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, биполярные расстройства, синдром Туретта, мягкое когнитивное ухудшение (MCI) и рас-7 018006 стройства обучения у детей, подростков и взрослых, связанное с возрастом ухудшение памяти, связанное с возрастом когнитивное ухудшение, синдром Дауна, сосудистые заболевания. В частности, млекопитающему, нуждающемуся в упомянутом выше лечении, вводят дозу аминоамида по изобретению, как определено выше, находящуюся в пределах от приблизительно 0,3 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. "Лечение" при использовании здесь означает любой уход посредством способов или применений в отношении млекопитающего и, в частности, человека, направленных на: а) предотвращение появления заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию/расстройству, но у которого оно еще не диагностировано; б) ингибирование заболевания/расстройства или состояния, то есть, прекращение его развития; в) облегчение заболевания/расстройства или состояния, то есть, индукцию регрессии заболевания/расстройства или состояния. Состояние с когнитивными расстройствами у млекопитающего, включая людей, может, таким образом, быть ингибировано или облегчено. В другом аспекте изобретение включает -аминоамид по изобретению, вводимый в качестве активного агента фармацевтически приемлемой композиции, обладающей активностью в лечении когнитивных расстройств, которая может быть изготовлена обычными способами, например, смешиванием активного агента с фармацевтически приемлемыми, терапевтически инертными органическими и/или неорганическими носителями или эксципиентами. В одном воплощении изобретения млекопитающее обладает когнитивной функцией, которая дополнительно ухудшена введением лекарственного средства, используемого для лечения БП. В таком случае соединение вводят в комбинации с таким агентом. Комбинированная терапия (или "ко-терапия"("co-therapy" включает введение -аминоамидного соединения по изобретению по изобретению и по меньшей мере второго агента, например: агонистов дофамина, таких как бромокриптин, каберголин, лизурид, перголид, ропинирол, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол, дигидроэргокриптин и прамипексол; леводопы, леводопы и карбидопы (SINEMET), леводопы и карбидопы с регулируемым высвобождением (SINEMET-CR), леводопы и бензеразида (MADOPAR), леводопы и бензеразида с регулируемым высвобождением (MADOPAR-HBS); ингибиторов катехин-О-метилтрансферазы (КОМТ), таких как толкапон и энтакапон; сталево (STALEVO), амантадина; в качестве части конкретной схемы лечения, направленной на обеспечение полезного эффекта посредством противодействия отрицательным эффектам упомянутых выше агентов (самих по себе или в различных комбинациях) на познавательную способность, и в то же время на дополнительное улучшение двигательных расстройств при БП. Одно воплощение настоящего изобретения состоит в объединении соединения по изобретению, и в частности, сафинамида, с антихолинергическими агентами, используемыми при БП для лечения тремора. Действительно, тремор при болезни Паркинсона обычно ослабляется при применении антихолинергических лекарственных средств. Антихолинергические лекарственные средства включают тригексифенидил, бензтропин и проциклидин. Тем не менее, побочные эффекты антихолинергической терапии многочисленны и включают отрицательные эффекты на когнитивные функции. Соединения по настоящему изобретению также полезны в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как, без ограничения, ингибиторы холинэстеразы и/или модуляторы ацетилхолина,которые полезны при улучшении когнитивной функции при патологических состояниях, таких как болезнь Альцгеймера, БП и все вышеупомянутые состояния. Введение этих терапевтических агентов в комбинации обычно проводят в течение определенного периода времени (обычно минут, часов, дней или недель в зависимости от выбранной комбинации). Можно подразумевать, что "комбинированная терапия" включает введение двух или более из этих терапевтических агентов в качестве части отдельных схем монотерапии, которые случайно и произвольно дают в результате комбинации, предполагаемые по настоящему изобретению, но в большинстве случаев этого не подразумевают. Подразумевают, что "комбинированная терапия" охватывает введение этих терапевтических агентов последовательным образом или одновременно. Одновременное введение может быть достигнуто, например, введением субъекту одной капсулы, имеющей фиксированное соотношение каждого терапевтического агента или нескольких отдельных капсул для каждого из терапевтических агентов. Последовательное или, по существу, одновременное введение каждого терапевтического агента может быть осуществлено любым подходящим способом введения, включая без ограничения пероральные способы введения, внутривенные способы введения, внутримышечные способы введения и непосредственное всасывание через ткани слизистой оболочки. Терапевтические агенты могут быть введены одним и тем же способом введения или различными способами введения. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации может быть введен внутривенной инъекцией, в то время как другие терапевтические агенты комбинации могут быть введены перорально. Альтернативно, например, все терапевтические агенты могут быть введены перорально, или все терапевтические агенты могут быть введены внутривенной инъекцией. Последовательность, в которой вводят терапевтические агенты, не является исключительно важной. "Комбинированная терапия" может также охватывать введение терапевтических агентов, как описано выше, в другой комбинации с другими биологически активными ингредиентами и способами лечения без применения лекарственных средств(например, хирургической операцией или лучевой терапией). Там, где комбинированная терапия дополнительно включает лечение без применения лекарственных средств, это лечение без применения лекарственных средств может быть проведено в любое подходящее время до тех пор, пока не будет достигнут полезный эффект комбинации терапевтических агентов и лечения без применения лекарственных средств.-Аминоамидные композиции по изобретению могут быть введены во множестве лекарственных форм, например перорально в форме таблеток, пастилок, капсул, таблеток с сахарным покрытием или таблеток, покрытых пленочной оболочкой, жидких растворов, эмульсий или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например, внутримышечной или внутривенной инъекцией или инфузией; и трансдермально в форме пластыря, мази, эмульсии, лосьона, раствора, геля, крема, аэрозоля и назального спрея. Подходящие фармацевтически приемлемые, терапевтически инертные органические и/или неорганические носители или эксципиенты, полезные в изготовлении такой композиции, включают, например,воду желатин, аравийскую камедь, лактозу, крахмал, целлюлозу, стеарат магния, тальк, растительные масла, циклодекстрины, полиалкиленгликоли и тому подобное -Аминоамидные композиции по изобретению могут быть стерилизованы и могут содержать дополнительные компоненты, хорошо известные специалистам в данной области техники, такие как, например, консерванты, стабилизаторы, увлажняющие агенты или эмульгаторы, например парафиновое масло, моноолеат маннида, соли для коррекции осмотического давления, буферы и тому подобное. Дополнительно, твердые пероральные формы могут содержать, совместно с активным агентом,разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, например крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхлители, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмал-гликолят натрия; шипучие смеси; красящие вещества; подсластители; увлажняющие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в большинстве случаев, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических композициях. Фармацевтические препараты могут быть изготовлены любым известным способом, например, посредством способов смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или нанесения пленочной оболочки. Пероральные композиции включают композиции с длительным высвобождением, которые могут быть изготовлены обычным способом, например нанесением кишечнорастворимого покрытия на таблетки и гранулы. Жидкая дисперсия для перорального введения может представлять собой, например, сиропы,эмульсии и суспензию. Сиропы могут дополнительно содержать носитель, например, сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннитом, и/или сорбитом. Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, совместно с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если желательно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или, предпочтительно, они могут быть представлены в форме стерильных водных или изотонических солевых растворов. Суппозитории могут содержать, совместно с активным агентом, фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты или лецитин. Композиции, содержащие -аминоамиды по изобретению, в большинстве случаев представлены в форме единицы дозы, содержащей, например, от 20 до 7000 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Соответствующее лекарственное средство вводят 1, или 2, или 3 раза сутки, в зависимости от уровня клиренса. Соответственно, желаемая доза может быть представлена в виде однократной дозы или в виде раздельных доз, вводимых через подходящие промежутки времени, например от двух до четырех или более суб-доз в сутки. Фармацевтические композиции, содержащие -аминоамид по изобретению, могут содержать на единицу дозы, например капсулу, таблетку, порошок, инъекцию, чайную ложку, суппозиторий и тому подобное, приблизительно от 20 до 7000 мг активного агента. Оптимальные терапевтически эффективные дозы для введения могут быть легко определены специалистами в данной области техники и будут варьировать, в основном, в зависимости от концентрации препарата, способа введения и выраженности патологического состояния или конкретного расстройства памяти или когнитивного расстройства, по поводу которого проводят лечение. В дополнение факторы,связанные с конкретным субъектом, получающим лечение, включая возраст, массу тела субъекта, диету и время введения, будут приводить к необходимости корректировки дозы до подходящего терапевтически эффективного уровня. Преимущества, полученные от применений и способов по изобретению, как определено выше, многочисленны и включают возможность лечения симптомов, по существу, всех типов когнитивных расстройств с неожиданно благоприятным профилем безопасности. Примеры Клинические примеры Пример 1. Cogtest.Cogtest (компьютеризированный набор когнитивных тестов для клинических исследований,"Computerized Cognitive Test Battery for Clinical Trials") разработан для предоставления компьютеризированных когнитивных тестов наивысшего качества для применения в клинических исследованиях. Все когнитивные тесты в наборе Cogtest были разработаны учеными-нейропсихологами и специалистами в области клинических исследований. Это гарантирует, что новейшие разработки в нейробиологии познания, включая экспериментальные данные нейрофизиологии, функциональной нейровизуализации и фармакогенетики, включены в библиотеку процедур Cogtest и в фармацевтические клинические исследования. Был разработан набор Cogtest для БП, основанный на обзоре доступных тестов в библиотеке Cogtest и выбора тех тестов, которые наиболее полезным образом составляют набор, подходящий для болезни Паркинсона. Тем не менее, при других патологических состояниях для тестирования двух основных когнитивных сфер, времени реакции и способности, используют те же задания. Проведение набора занимает от 20 до 30 мин, и он применим в различных культурах и странах. Набор включает следующие тесты. Тест 1. Слуховое определение последовательности чисел ("Auditory Number Sequencing"). Задание слухового определения последовательности чисел представляет собой тест для рабочей памяти и функций программирования и контроля. Испытуемому будут представлять группы чисел (например 936) возрастающей длины (от 2 цифр до максимум 8 цифр). Их будут просить перечислить цифры проводящему тестирование в порядке от наименьшего к наибольшему. Это задание было адаптировано на основании оригинального Cooper Digit Ordering Task (Cooper JA et al. (1991), Brain, 114: 2095-2122),которое, как было показано, чувствительно к фармакологическим вмешательствам, например у пациентов с БП (Cooper JA et al. (1992) Brain, 115, 1701-1725; Cooper JA et al.(1993), Neuropsychologia, 31, 933949; Gabrieli JDE et al., (1996), Neuropsychology, 10, 322-332; Hoppe С et al., (2000). The Clinical Neuropsychologist, 14, 38-55). Тест 2. Пространственная рабочая память ("Spatial Working Memory" (SWM Общей задачей задания является определение того, насколько точно субъекты вспоминают пространственные расположения показанных за короткое время зрительных объектов. Задание включает демонстрацию объектов в различных положениях на дисплее и указание субъектами на экран в месте, где, как они вспоминают, появился объект. После инструкций возможны 2 режима: 1) непосредственное прикосновение к объектам,пока они еще на экране; 2) режим с задержкой, когда присутствует задержка между представлением объекта и возможностью ответа, с одинаковым (рандомизированным) числом попыток, включающих либо двухсекундную, либо двенадцатисекундную задержку между представлением объекта и возможностью ответа. Во время задержки между представлением и воспоминанием появляются несколько дистракторов с различным расположением, к которым субъекту необходимо активно прикасаться. Режим с дистракторами помогает предотвратить как зрительную фиксацию расположения субъектом, так и продолжение нахождения руки субъекта вблизи объекта. Тест 3. Выявление стратегической цели ("Strategic Target Detection" (STD Этот тест сходен с письменными тестами "на вычеркивание" или субтестом "на вычеркивание" из WAIS-III, где субъектам необходимо вычеркивать целевые стимулы, расположенные среди дистракторов. В этом компьютеризированном тесте испытуемый прикасается к целевым стимулам (образам) непосредственно на сенсорном экране. Дополнительная особенность данного теста состоит в том, что субъекту не говорят заблаговременно, какой из стимулов является "целевым". Вместо этого, субъект должен определить, что является правильной целью, посредством выбора одного из стимулов и наблюдения за ответной реакцией, которая указывает, правильным или ошибочным был выбор. Эта особенность сходна с таковой, используемой вWisconsin Card Sorting Test (WCST), где субъекты определяют правильную "закономерность" только по ответной реакции исследователя. Измеряемые переменные представляют собой общее время эксперимента (с момента окончания изображения "Приготовиться" на экране до завершения последнего ответа, в миллисекундах (мс, общее число правильных ответов, общее число персеверационных ошибок (оши- 10018006 бочное нажатие на образ, который был целевым в последней группе, но не для данной группы), переменную стратегической эффективности (накопленная протяженность пересеченной области, то есть между расположением правильных нажатий на экране для каждой группы) в соответствии с литературой (Weintraub, S.,Mesulam, M.M. (1987). Archives of Neurology 44 621-625). Тест 4. Теппинг-тест ("Tapping Speed"). Посредством теппинг-теста оценивают элементарную скорость движений и ловкость рук. ВерсияBattery, которую широко использовали во многих нейропсихологических исследованиях, и которая чувствительна к двигательным эффектам антипсихотических средств и к эффектам многих неврологических заболеваний (включая цереброваскулярные заболевания и болезнь Паркинсона), при которых она демонстрирует хорошую чувствительность к латерализованной дисфункции головного мозга. В дополнение к записи общего числа ударов указательным пальцем каждой руки, в тесте также записывают латентный период для каждого ответа, определяя индекс дисперсии скорости теппинга. Итоговые переменные представляют собой среднюю скорость теппинга за испытание (правая рука)(средний интервал между ударами в мс), среднеквадратическое отклонение скорости теппинга за все испытания (правая рука) (средний интервал между ударами в мс), общее число ударов (правая рука), среднюю скорость теппинга за испытание (левая рука) (средний интервал между ударами в мс), среднеквадратическое отклонение скорости теппинга за все испытания (левая рука) (средний интервал между ударами в мс), общее число ударов (левая рука) в соответствии с литературой (Reitan, R.M. (1979) Manual forTheory and clinical interpretation. Tucson: Neuropsychology). Теппинг-тест был включен по двум причинам. Во-первых, существует необходимость включения показателя выполнения, который может служить независимой переменой, с помощью которой "двигательный" эффект может быть отделен от "когнитивных" эффектов. Во-вторых, включение теппинг-теста удовлетворяет рекомендациям, данным в руководстве Комитета по патентованным лекарственным препаратам (СРМР EWP), о том, что "задания с временем выполнения" должны быть включены как вторичные измерения результата. Эффекты лекарственных средств на скорость теппинга могут сами по себе обеспечить полезное доказательство эффективности лекарственных средств. Возможно, такое задание также может служить лабораторной моделью брадикинезии. Тест 5. Время простой реакции ("Simple Reaction Time" (SRT. Тест времени реакции является классическим тестом, используемым для оценки психомоторной скорости. Появление стимула исключительно визуально (в отличие от Set Shifting Test, где также слышен звуковой тон) и происходит после случайной задержки после представления перекрестия (центрованного на экране как горизонтально, так и вертикально), используемого для центровки глаз испытуемого перед появлением стимула. Этот тест включает две различные фазы, а именно, фазу тренировки и фазу основных заданий. В фазе тренировки испытуемому дают возможность ознакомиться с тестом и достичь стабильного базового уровня, перед тем как приступить к основным заданиям. Предъявляют 24 стимула, и для дальнейшего продвижения испытуемому необходимо достичь критерия по меньшей мере 20 правильных. Во время этой фазы обеспечивают ответную реакцию. Испытуемому дают три таких попытки для прохождения этой фазы, в противном случае, тест переходит к экрану завершения, и происходит выход из теста. Если критерий тренировки достигнут, отображаются основные задания. Две группы из 50 заданий отображаются сходным образом, что позволяет испытуемому отдохнуть в течение короткого времени посередине сеанса теста. Ответ представляет собой нажатие клавиши пробела. Итоговые переменные представляют собой число пройденных сеансов тренировки; число ранних ответов; число заданий, в которых ответа не было; число выполненных заданий; число правильно выполненных заданий; общее число правильных ответов; среднее время правильной реакции; среднее время неправильной реакции; среднеквадратическое отклонение времени правильной реакции. Тест 6. Время реакции выбора ("Choice Reaction Time" (CRT Тест времени реакции является классическим тестом, используемым для оценки психомоторной скорости, и, в частности, его используют для измерения времени реакции выбора. В этом тесте испытуемым дают указания, чтобы они отвечали нажатием клавиш на левой или правой стороне клавиатуры в соответствии со стороной экрана, на которой появляется красный или зеленый круг (стимул). Появление стимула исключительно визуально (в отличие от Set Shifting Test, где также слышен звуковой тон) и происходит после случайной задержки после представления перекрестия (центрованного на экране как горизонтально, так и вертикально), используемого для центровки глаз испытуемого перед появлением стимула. Этот тест включает две различные фазы, а именно, фазу тренировки и фазу основных заданий. В фазе тренировки испытуемому дают возможность ознакомиться с тестом и достичь стабильного базового уровня, перед тем как приступить к основным заданиям. 20 Стимулов предъявляют случайно на левой или на правой стороне экрана, и для дальнейшего продвижения испытуемому необходимо достичь критерия по меньшей мере 16 из 20. Во время этой фазы обеспечивают ответную реакцию. Испытуемому дают три таких попытки для прохождения этой фазы, в противном случае, тест переходит к экрану завершения, и происходит выход из теста. Если критерий тренировки достигнут, отображаются основные задания. 100 Заданий отображаются сходным образом, то есть стимулы появляются случайно на левой или на правой стороне перекрестий после случайной паузы, варьирующей от 750 мс до 1500 мс. Во время этой фазы теста отсутствуют критерии отсеивания и ответная реакция. Субъект должен поместить правый указательный палец на красную клавишу, которая заменит клавишу "/" английской клавиатуры. Он/она должны поместить левый указательный палец на зеленую клавишу, которая заменит клавишу "z" английской клавиатуры. Ответ представляет собой нажатие одной из клавиш в соответствии со стороной экрана, на которой появляется круг. Исследователь управляет тестом, нажимая левую кнопку мыши. Пример2. Клинический протокол. Было проведено двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, многонациональное исследование III фазы в параллельных группах по сравнению 2 пероральных доз сафинамида с плацебо. Группа плацебо состояла из пациентов, получавших лечение стабильной дозой агониста дофамина. Агонист дофамина мог представлять собой любой из таковых, используемых в клинической практике, в соответствии с клиническими процедурами в различных странах. 269 пациентов (90 на группу) были включены и получали лечение в течение шести месяцев. Первичной переменной эффективности былаUPDRS III. Всех рандомизированных пациентов тестировали на когнитивное ухудшение с применениемCogtest при скрининге, в начале исследования, на 12 неделе и на 24 неделе (или при досрочном прекращении лечения). Результаты Данные на момент начала исследования выявили значимое ухудшение когнитивных сфер во всей выборке по сравнению с выборкой здоровых добровольцев согласно Cogtest ("Cogtest Healthy VolunteerSample"). Наиболее выраженное ухудшение было показано для функций программирования и контроля и невербальной рабочей памяти. В контрольной группе, получавшей лечение АД самим по себе, было показано ухудшение с течением времени в соответствии с ожиданиями для данного вида лечения. В обеих группах, получавших лечение низкой и высокой дозой сафинамида, было показано значимое улучшение по сравнению с началом исследования для нескольких когнитивных переменных при оценке через три и шесть месяцев. Этот эффект был наиболее заметным для функций программирования и контроля (мышление и решение задач). В качестве пояснительного примера эффекта сафинамида данные теста выявления стратегической цели ("Strategic Target Detection") показали значимое улучшение наблюдаемого значения (Z-значения) в обеих группах лечения (низкой и высокой дозой сафинамида) по сравнению с началом исследования как через три, так и через шесть месяцев. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения, выбранного из (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино] пропанамида и (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида, для изготовления лекарственного средства для улучшения когнитивной функции и лечения когнитивного ухудшения, связанного с заболеванием, выбранным из расстройств, таких как аутизм, дислексия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревога, шизофрения, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, биполярные расстройства, депрессия, синдром Туретта, мягкое когнитивное ухудшение (MCI) и расстройства обучения у детей, подростков и взрослых, связанное с возрастом ухудшение памяти, связанное с возрастом когнитивное ухудшение, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром Дауна, травматическое повреждение головного мозга, болезнь Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), удар,сосудистые заболевания, болезни Пика или Крейтцфельдта-Якоба, рассеянный склероз (PC), другие расстройства белого вещества и вызванное лекарственными средствами когнитивное ухудшение. 2. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство вводят в дозе, находящейся в пределах от приблизительно 0,3 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. 3. Применение по п.1 или 2, где когнитивное ухудшение связано с заболеванием, выбранным из расстройств, таких как аутизм, дислексия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревога,шизофрения, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, биполярные расстройства, синдром Туретта, мягкое когнитивное ухудшение (MCI) и расстройства обучения у детей, подростков и взрослых,связанное с возрастом ухудшение памяти, связанное с возрастом когнитивное ухудшение, синдром Дауна, сосудистые заболевания. 4. Применение по любому из пп.1-3, где когнитивное ухудшение связано с фармакологическим лечением заболевания, указанного в п.1. 5. Применение по п.4, где указанное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. 6. Применение по п.4, где указанное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. 7. Применение по п.5, где фармакологическое лечение включает введение агонистов дофамина или леводопы. 8. Применение по п.5, где фармакологическое лечение включает введение антихолинергических средств. 9. Применение по пп.5 и 6, где фармакологическое лечение включает введение ингибиторов холинэстеразы и/или модуляторов ацетилхолина.