Замещенные производные (1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты, применимые в лечении аутоиммунных и воспалительных расстройств

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным производным (1,2,3,4 тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям, которые демонстрируют полезные фармакологические свойства, например,в качестве агонистов рецептора S1P1. Кроме того, в настоящем изобретении разработаны фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, а также способы применения соединений и композиций по настоящему изобретению при лечении рецепторS1P1-ассоциированных расстройств, например псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона,отторжения трансплантатов, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита,диабета I типа, акне, микробных инфекций или заболеваний либо вирусных инфекций или заболеваний. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным производным (1,2,3,4 тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям, которые демонстрируют полезные фармакологические свойства, например, в качестве агонистов рецептора S1P1. Кроме того, в настоящем изобретении разработаны фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, а также способы применения соединений и композиций по настоящему изобретению при лечении расстройств, связанных с S1P1, например псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа, акне, микробных инфекций или заболеваний, а также вирусных инфекций или заболеваний. Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются агонистами рецептора S1P1,имеющим, как минимум, иммуносупрессорное, противовоспалительное и/или гемостатическое действие,например, за счет модулирования миграции лейкоцитов, секвестрации лимфоцитов во вторичных лимфоидных тканях и/или улучшения целостности сосудов. Настоящее изобретение частично сосредоточено на устранении неудовлетворенной потребности в иммуносупрессорных агентах, например, подходящих для перорального применения, которые обладают терапевтической эффективностью для лечения, как минимум, аутоиммунных заболеваний и расстройств,воспалительных заболеваний и расстройств (например, острых и хронических воспалительных состояний), отторжения трансплантата, рака и/или состояний, в основе которых лежит нарушение целостности сосудов, или связанных с ангиогенезом, например, патологическим (например, который может иметь место при воспалении, развитии опухолей и атеросклерозе) с рядом побочных эффектов, таких как нарушение иммунного ответа на системную инфекцию. Рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P) 1-5 образуют семейство рецепторов, сопряженных с Gбелком, с семью трансмембранными доменами. Эти рецепторы, именуемые S1P1-S1P5 (ранее их называли рецепторами гена эндотелиальной дифференцировки (EDG) -1, -5, -3, -6 и -8 соответственно; Chun etal., Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002), подвергаются активации за счет связывания сфингозин-1 фосфатом, которое осуществляется при фосфорилировании сфингозина, катализируемом сфингозин киназой. Рецепторы S1P1, S1P4 и S1P5 активируют Gi, но не активируют Gq, тогда как рецепторы S1P2 иS1P3 активируют как Gi, так и Gq. Рецептор S1P3, но не рецептор S1P1, реагирует на действие агониста повышением внутриклеточного содержания кальция. Было показано, что те агонисты рецепторов S1P, которые проявляют агонистическую активность в отношении рецептора S1P1, быстро и обратимо вызывают лимфопению (именуемую также понижением периферических уровней лимфоцитов (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). Это удалось установить путем клинически применимого подавления иммунитета с помощью секвестрации Т- и В-клеток во вторичной лимфоидной ткани (лимфатических узлах и пейеровых бляшках) и, следовательно, в местах, удаленных от участков воспаления и трансплантированных органов (Rosen et al.,Immunol Rev., 195:160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007). Считается, что эта секвестрация лимфоцитов, например в лимфатических узлах, является следствием конкурентного, стимулируемого агонистом, функционального антагонистического воздействия рецептора S1P1 на Т-клетки(за счет чего уменьшается способность S1P к мобилизации выхода Т-клеток из лимфатических узлов) и устойчивого агонистического действия рецептора S1P1 на эндотелий лимфатических узлов (в результате чего увеличивается барьерное действие, препятствующее прохождению лимфоцитов) (Matloubian et al.,Nature, 427:355-360, 2004; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007). Сообщалось,что самого по себе агонистического действия рецептора S1P1 достаточно для достижения секвестрации лимфоцитов (Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004) и что это происходит без нарушения иммунных реакций на системную инфекцию (Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001; Brinkmannet al., Transplant Proc, 33:530-531, 2001). Тот факт, что агонистическое действие эндотелиальных рецепторов S1P1 играет значительную роль в поддержании целостности сосудов, подтверждается работой, доказывающей вовлеченность рецептораS1P1 в поддержание целостности капилляров кожи и легких мышей (Sanna et al., Nat Chem. Biol., 2:434441, 2006). Целостность сосудов может быть нарушена воспалительным процессом, который может развиться, например, при сепсисе, обширной травме и хирургическом вмешательстве, и приводить к острому поражению легких или синдрому дыхательной недостаточности (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol.,39:247-256, 2003). Примером агониста рецепторов SIP, имеющего агонистическое действие на рецептор S1P1, является FTY720 (финголимод), который является иммуносупрессорным средством, находящимся в настоящее время на стадии клинических испытаний (Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007).FTY720 действует как пролекарство, которое подвергается фосфорилированию in vivo; фосфорилированное производное является агонистом рецепторов S1P1, S1P3, S1P4 и S1P5 (но не рецептора S1P2)(Chiba, PharmacologyTherapeutics, 108:308-319, 2005). Было показано, что FTY720 быстро и обратимо вызывает лимфопению (именуемую также понижением периферических уровней лимфоцитов (PLL);Hale et al., Bioorg.Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). Это удалось установить путем клинически применимого подавления иммунитета с помощью секвестрации Т- и В-клеток во вторичной лимфоидной ткани (лимфатических узлах и пейеровых бляшках) и, следовательно, в местах, удаленных от участков воспаления и трансплантированных органов (Rosen et al., Immunol Rev., 195:160-177, 2003; Schwab et al.,Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007). При клинических испытаниях FTY720 вызывал нежелательное явление (т.е. временную, бессимптомную брадикардию) из-за агонизма рецептору S1P3 (Budde et al., J. Am. Soc. Nephrol., 13:1073-1083,2002; Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004; Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007). Сообщалось, что FTY720 проявляет терапевтическую эффективность, как минимум, в крысиной модели аутоиммунного миокардита и мышиной модели острого вирусного миокардита (Kiyabayashi etal., J. Cardiovasc. Pharmacol., 35:410-416, 2000; Miyamoto et al., J. Am. Coll. Cardiol., 37:1713-1718, 2001); мышиных моделях воспалительного заболевания кишечника, включая колит (Mizushima et al., Injlamm.Gastrointest. Liver Physiol., 291:G267-G274, 2006; Daniel et al., J. Immunol., 178:2458-2468, 2007); крысиной модели мезангиопролиферативного гломерулонефрита (Martini et al., Am. J. Physiol. Renal Physisol.,292:F1761-F1770, 2007); мышиной модели астмы, которая, как полагали, существует главным образом за счет рецептора S1P1, на основе работы, в которой использовался агонист рецептора S1P1 SEW2871(Idzko et al., J. Clin. Invest., 116:2935-2944, 2006); мышиной модели воспаления дыхательных путей и индукции гиперчувствительности бронхов (Sawicka et al., J. Immunol., 171; 6206-6214, 2003); мышиной модели атопического дерматита (Kohno et al., Biol. Pharm. Bull., 27:1392-1396, 2004); мышиной модели поражения от ишемии-реперфузии (Kaudel et al., Transplant. Proc, 39:499-502, 2007); мышиной модели системной красной волчанки (SLE) (Okazaki et al., J. Rheumatol., 29: 707-716, 2002; Herzinger et al., Am. J.Clin. Dermatol., 8:329-336, 2007); крысиной модели ревматоидного артрита (Matsuura et al., Int. J. Immunopharmacol., 22:323-331, 2000; Matsuura et al., Inflamm. Res., 49:404-410, 2000); крысиной модели аутоиммунного увеита (Kurose et al., Exp. Eye Res., 70:7-15, 2000); мышиных моделей диабета I типа (Fu etImmunology, 107:30-35, 2003; Maki et al., Transplantation, 79:1051-1055, 2005); мышиных моделей атеросклероза (Nofer et al., Circulation, 115:501-508, 2007; Keul et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:607613, 2007); крысиной модели воспалительной реакции мозга после травматического поражения мозга(TBI) (Zhang et al., J. Cell. Mol. Med., 11:307-314, 2007); и мышиных моделях заболеваний коронарных артерий трансплантата и заболевания трансплантат против хозяина (GVHD) (Hwang et al., Circulation,100:1322-1329, 1999; Taylor et al., Blood, 110:3480-3488, 2007). Результаты in vitro подтверждают, чтоFTY720 может обладать терапевтической эффективностью при воспалительных заболеваниях, связанных с -амилоидным белком, включая болезнь Альцгеймера (Kaneider et al., FASEB J., 18:309-311, 2004). Сообщалось, что KRP-203 - агонист рецепторов S1P, который обладает агонистической активностью в отношении рецептора S1P1, проявляет терапевтическую эффективность в крысиной модели аутоиммунного миокардита (Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007). При использовании агониста рецептора S1P1SEW2871 было показано, что агонизм в отношении эндотелиальных рецепторов S1P1 предотвращает провоспалительные моноцит/эндотелиальные взаимодействия в сосудистом эндотелии при диабете I типа (Whetzel et al., Circ. Res., 99:731-739, 2006) и защищает сосудистую систему от моноцитэндотелиальных взаимодействий, опосредованных TNF- (Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,25:976-981, 2005). Кроме того, сообщалось, что FTY720 обладает терапевтической эффективностью в экспериментах по аутоиммунному энцефаломиелиту (ЕАЕ) у крыс и мышей, т.е. модели рассеянного склероза у человека (Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277:21453-21457, 2002; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:70-77,2003; Webb et al., J. Neuroimmunol, 153:108-121, 2004; Rausch et al., J. Magn. Reson. Imaging, 20:16-24,2004; Kataoka et al., CellularMolecular Immunology, 2:439-448, 2005; Brinkmann et al., Pharmacologyal., Brain Research Bulletin, 74:307-316, 2007). Помимо этого, было обнаружено, что FTY720 обладает терапевтической эффективностью в клинических испытаниях при рассеянном склерозе. В ходе фазы II клинических испытаний при возвратно-ремиттирующем рассеянном склерозе было найдено, что FTY720 уменьшает число очагов поражения по данным магнитно-резонансной томографии (MRI) и клинические проявления заболевания у пациентов с рассеянным склерозом (Kappos et al., N. Engl J. Med, 355:11241140, 2006; Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007; Zhang et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:845-850, 2007; Brinkmann, PharmacologyTherapeutics, 115:84-105, 2007). В настоящее время FTY720 находится в фазе III испытаний для применения при лечении возвратнорецидивирующего рассеянного склероза (Brinkmann, PharmacologyTherapeutics, 115:84-105, 2007;He так давно сообщалось, что FTY720 обладает противовирусной активностью. Конкретные данные были представлены для мышиной модели вируса лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), в которой-2 019252 мышей инфицировали либо вирусом Армстронга, либо клоном 13 штамма LCMV (Premenko-Lanier et al.,Nature, 454, 894, 2008). Сообщалось, что FTY720 ослабляет миграцию дендритных клеток, инфицированных Francisella tularensis в медиастинальный лимфатический узел, тем самым уменьшая его бактериальную заселенность.e1000211.doi:101371/journal.ppat.1000211, 2008). Кроме того, недавно сообщалось, что кратковременное применение высоких доз FTY720 быстро уменьшает количество глазного инфильтрата при экспериментальном аутоиммунном увеоретините. В случае применения на ранних стадиях воспаления глаза FTY720 в короткие сроки предупреждает повреждения сетчатой оболочки. Также сообщалось, что речь идет не только о предотвращении инфильтрации в целевые органы, но также и об уменьшении существующей инфильтрации (Raveney et al., Arch. Ophthalmol. 126(10), 1390, 2008). Сообщалось, что лечение FTY720 облегчало остеопороз у мышей, вызванный удалением яичников,за счет уменьшения числа зрелых остеокластов, прикрепленных к поверхности кости. Эти данные подтверждают, что S1P регулирует миграционную динамику предшественников остеокластов, динамически регулируя гомеостаз минеральных веществ в кости (Ishii et al., Nature, advance online publication, 8 February 2009, doi: 10.1038/nature07713). Агонизм по отношению к рецептору S1P1 связан с улучшением выживаемости прогениторных клеток олигодендроцитов. Выживаемость прогениторных клеток олигодендроцитов является необходимым компонентом процесса ремиелинизации. Считается, что ремиелинизация очагов поражения рассеянного склероза способствует восстановлению после клинических рецидивов (Miron et al., Ann. Neurol, 63:61-71, 2008; Coelho etal., J. Pharmacol. Exp. Then, 323:626-635, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008). Кроме того, было показано, что рецептор S1P1 играет определенную роль в митогенезе прогениторных клеток олигодендроцитов, вызванном тромбоцитарным фактором роста (PDGF) (Jung et al., Glia, 55:16561667, 2007). Сообщалось также, что агонизм по отношению к рецептору S1P1 опосредует миграцию нейрональных стволовых клеток в пораженные области центральной нервной системы (ЦНС), в том числе в крысиной модели поражения спинного мозга (Kimura et al., Stem Cells, 25:115-124, 2007). Агонизм по отношению к рецептору S1P1 связан с ингибированием пролиферации кератиноцитов(Sauer et al., J. Biol. Chem., 279:38471-38479, 2004), что согласуется с информацией о том, что S1P ингибирует пролиферацию кератиноцитов (Kim et al., Cell Signal, 16:89-95, 2004). Гиперпролиферация кератиноцитов у входа в волосяной фолликул, который может быть впоследствии заблокирован, и связанное с этим воспаление, представляют собой существенные патогенные факторы развития акне (Koreck et al.,Dermatology, 206:96-105, 2003; Webster, Cutis, 76:4-7, 2005). Сообщалось, что FTY720 обладает терапевтической эффективностью при ингибировании патологического ангиогенеза, например, имеющего место при развитии опухоли. Полагают, что ингибирование ангиогенеза под действием FTY720 включает агонизм в отношении рецептора S1P1 (Оо et al., J. Biol.Chem., 282; 9082-9089, 2007; Schmid et al., J. Cell Biohem., 101:259-270, 2007). Сообщалось, что FTY720 обладает терапевтической эффективностью при ингибировании роста первичных и метастатических опухолей в мышиной модели меланомы (LaMontagne et al., Cancer Res., 66:221-231, 2006). Сообщалось, чтоFTY720 проявляет терапевтическую эффективность в мышиной модели метастатической гепатоклеточной карциномы (Lee et al., Clin. Cancer Res., 11:84588466, 2005). Сообщалось, что пероральное введение FTY720 мышам эффективно блокирует проницаемость сосудов, вызванную действием VEGF, т.е. важный процесс, связанный с ангиогенезом, воспалением и такими патологическими состояниями, как сепсис, гипоксия и рост солидных опухолей (Т. Sanchez et al., J.Biol. Chem., 278(47), 47281-47290, 2003). Циклоспорин А и FK506 (ингибиторы кальциневрина) являются лекарственными средствами, применяемыми для предупреждения отторжения трансплантированных органов. Хотя они эффективны для замедления или подавления отторжения трансплантатов, известно, что классические иммуносупрессоры,такие как циклоспорин А и FK506, служат причиной некоторых нежелательных побочных эффектов, в том числе нефротоксичности, нейротоксичности, -клеточной токсичности и желудочно-кишечного дискомфорта. При трансплантации органов существует неудовлетворенная потребность в иммуносупрессоре, лишенном этих побочных действий, который проявляет эффективность при применении в форме монотерапии или в комбинации с классическими иммуносупрессорами для ингибирования миграции, например аллоантиген-реактивных Т-клеток в трансплантированную ткань, что продлевает время выживания трансплантата. Было показано, что FTY720 обладает терапевтической эффективностью при подавлении отторжения трансплантата как в форме монотерапии, так и в синергической комбинации с классическими иммуносупрессорами, в том числе циклоспорином A, FK506 и RAD (ингибитором mTOR). Было показано, что в отличие от классических иммуносупрессоров циклоспорина A, FK506 и RAD, FTY720 эффективно-3 019252 продлевает время жизни трансплантата, не вызывая общего подавления иммунитета, и считается, что это различие в действии препаратов является существенным для синергизма, наблюдаемого при действии комбинаций (Brinkmann et al., Transplant Proc, 33:530-531, 2001; Brinkmann et al., Transplantation, 72:764769, 2001). Сообщалось, что агонизм в отношении рецептора S1P1 обладает терапевтической эффективностью для продления времени жизни аллотрансплантата в модели кожного аллотрансплантата у мышей и крыс(Lima et al., Transplant Proc, 36:1015-1017, 2004; Yan et al., Bioorg.Med. Chem. Lett., 16:3679-3683,2006). Сообщалось, что FTY720 обладает терапевтической эффективностью для продления времени жизни трансплантата в крысиной модели аллотрансплантата сердца (Suzuki et al., Transpl. Immunol., 4:252255, 1996). Сообщалось, что FTY720 синергетически действует совместно с циклоспорином А, продлевая время жизни аллотрансплантата кожи у крыс (Yanagawa et al., J. Immunol., 160:5493-5499, 1998), синергетически действует совместно с циклоспорином А и с FK506, продлевая время жизни аллотрансплантата сердца у крыс, и синергетически действует совместно с циклоспорином А, продлевая время жизни аллотрансплантата почки у собак и время жизни аллотрансплантата почки у обезьян (Chiba et al., Cell Mol.Biol., 3:11-19, 2006). Сообщалось, что KRP-203, т.е. агонист рецепторов S1P, обладает терапевтической эффективностью при продлении времени выживания аллотрансплантата в модели аллотрансплантата кожи у крыс и как в форме монотерапии, так и в синергической комбинации с циклоспорином А, в крысиной модели аллотрансплантата сердца (Shimizu et al., Circulation, 111:222-229, 2005). Кроме того, сообщалось, что KRP-203 обладает терапевтической эффективностью в комбинации с микофенолата мофетилом (MMF; пролекарством, активным метаболитом которого является микофеноловая кислота, ингибитором биосинтеза пурина) для пролонгирования времени жизни трансплантата как в крысиной модели аллотрансплантата почки, так и в крысиной модели аллотрансплантата сердца (Suzuki et al., J. Heart LungTransplant, 25:302-209, 2006; Fujishiro et al., J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006). Сообщалось, что агонист рецептора S1P1, а именно AUY954, в комбинации с субтерапевтической дозой RAD001 (сертикан/эверолимус, ингибитор mTOR) способен увеличить продолжительность выживания аллотрансплантата сердца у крысы (Pan et al., ChemistryBiology, 13:1227-1234, 2006). Сообщалось, что в крысиной модели аллотрансплантата тонкой кишки FTY720 действует синергически с циклоспорином А, увеличивая время жизни аллотрансплантата тонкой кишки (Sakagawa et al., Transpl. Immunol., 13:161-168, 2004). Сообщалось, что FTY720 обладает терапевтической эффективностью в мышиной модели трансплантата островков Лангерганса (Fu et al., Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Liu et al., Microsurgery, 27:300-304; 2007), и в исследованиях с использованием человеческих островковых клеток, показывая отсутствие вредного влияния на деятельность человеческих островков Лангерганса (Truong et al., American Journal ofTransplantation, 7:2031-2038, 2007). Сообщалось, что FTY720 ослабляет ноцицептивное поведение у модели со щадящим повреждением нерва для достижения невропатической боли, которая не зависит от синтеза простагландинов (О. Costu etal., Journal of Cellular and Molecular Medicine 12(3), 995-1004, 2008). Сообщалось, что FTY720 ослабляет появление контактной гиперчувствительности (CHS) у мышей. Адоптивный перенос иммунизированных клеток лимфатических узлов из организмов мышей, получавших FTY720 во время стадии сенсибилизации, делал практически невозможным развитие CHS реакции у реципиентов (D. Nakashima et al., J. Investigative Dermatology 128(12), 2833-2841, 2008). Сообщалось, что профилактическое пероральное введение FTY720 (1 мг/кг, 3 раза в неделю) полностью предотвращало развитие экспериментальной аутоиммунной миастении гравис (EAMG) у мышейC57BL/6 (Т. Kohono et al., BiologicalPharmaceutical Bulletin, 28(4), 736-739, 2005). В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение охватывает соединения, которые являются агонистами рецептора S1P1, при этом обладая селективностью в отношении рецептора S1P3. Именно рецептор S1P3, а не рецептор S1P1, непосредственно вовлечен в развитие брадикардии (Sanna etal., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004). Агонист рецептора S1P1, селективный по отношению, по крайней мере, к рецептору S1P3, обладает преимуществом по отношению к известным видам терапии, за счет увеличенного терапевтического окна, обеспечивая лучшую переносимость высоких дозировок и, тем самым, улучшая эффективность терапии. Настоящее изобретение охватывает соединения, которые являются агонистами рецептора S1P1 и которые не проявляют активности или практически не проявляют активности в плане стимулирования брадикардии. Агонисты рецептора S1P1 применимы для лечения или профилактики состояний, при которых целесообразно подавление иммунной системы или агонизма в отношении рецептора S1P1, как, например,заболеваний и расстройств, опосредованных лимфоцитами, отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний и расстройств, воспалительных заболеваний и расстройств, а также состояний, в основе которых лежит нарушение целостности сосудов, или связанных с ангиогенезом, который, например, может быть патологическим. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение охватывает соединения, которые являются агонистами рецептора S1P1, имеющие общие благоприятные физические свойства и биологическую активность, и обладающие эффективностью, которая в основном, по крайней мере, не уступает эффективности соединений известного уровня техники, с точки зрения действия на рецептор S1P1.-4 019252 Упоминание в тексте патента каких-либо литературных источников не следует истолковывать как признание того, что эти источники являются известным уровнем техники по отношению к настоящему изобретению. Сущность изобретения Настоящее изобретение охватывает соединения формулы (Ia), a также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидратыZ означает N или CR4; каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилтио, карбоксамида, циано, C3-C7 циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C3-C7-циклоалкила и галогена. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение охватывает соединения формулы(Ia) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидратыZ означает N или CR4; каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилтио, карбоксамида, циано, C3-C7 циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен одной C3C7-циклоалкильной группой. Настоящее изобретение охватывает соединения, которые являются агонистами рецептора S1P1 и обладают, по крайней мере, иммуносупрессорной, противовоспалительной и/или гемостатической активностью, например, за счет модулирования миграции лейкоцитов, секвестрации лимфоцитов во вторичных лимфоидных тканях и/или улучшения целостности сосудов. Агонисты рецептора S1P1 применимы для лечения или профилактики состояний, при которых подавление иммунной системы или агонизм в отношении рецептора S1P1 необходимы, как, например, заболеваний и расстройств, опосредованных лимфоцитами, отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний и расстройств, воспалительных заболеваний и расстройств (например, острых и хронических воспалительных состояний), рака, а также состояний, в основе которых лежит нарушение целостности сосудов, или связанных с ангиогенезом, который, например, может быть патологическим (что, например, может иметь место при воспалении, развитии опухолей и атеросклерозе). Состояния, при которых подавление иммунной системы или агонизм в отношении рецептора S1P1 необходимы, включают заболевания и расстройства, опосредованные лимфоцитами, состояния, в основе которых лежит нарушение целостности сосудов, аутоиммунные заболевания и расстройства, воспалительные заболевания и расстройства (например, острые и хронические воспалительные состояния), острое или хроническое отторжение трансплантатов клеток, тканей или целых органов, артрит, в том числе псориатический артрит и ревматоидный артрит, диабет, в том числе диабет I типа, демиелинизирующие заболевания, в том числе рассеянный склероз, поражения вследствие ишемии-реперфузии, в том числе поражения почек и сердца вследствие ишемии-реперфузии, воспалительные заболевания кожи, в том числе псориаз, атопический дерматит и акне, гиперпролиферативные болезни кожи, в том числе акне, воспалительные заболевания кишечника, в том числе болезнь Крона и язвенный колит, системную красную волчанку, астму,увеит, миокардит, аллергию, атеросклероз, воспаления тканей мозга, в том числе болезнь Альцгеймера и воспалительную реакцию вследствие травматического поражения мозга, заболевания центральной нерв-5 019252 ной системы, в том числе поражение спинного мозга или церебральный инфаркт, патологический ангиогенез, в том числе тот, который может иметь место при росте первичных и метастатических опухолей,ревматоидный артрит, диабетическую ретинопатию и атеросклероз, рак, хронические заболевания легких, острые поражения легких, синдром острого респираторного заболевания, сепсис и т.п. Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению, его соль, гидрат или сольват, или кристаллическую форму и фармацевтически приемлемый носитель. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства, связанного с рецептором S1P1, у индивидуума, включающим введение этому индивидууму, нуждающемуся в этом,терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения рецептор S1P1 ассоциированного расстройства у индивидуума, включающим введение этому индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения рецептор S1P1 ассоциированного расстройства, связанного с рецептором S1P1, у индивидуума, включающим введение этому индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его соли, гидрата или сольвата, кристаллической формы или фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства, связанного с рецептором S1P1, у индивидуума, включающим введение этому индивидууму, нуждающемуся в этом,терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции, где указанное расстройство, связанное с рецептором S1P1, выбрано из группы, состоящей из заболеваний и расстройств, опосредованных лимфоцитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства, связанного с рецептором S1P1, у индивидуума, включающим введение этому индивидууму, нуждающемуся в этом,терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его соли, гидрата или сольвата, кристаллической формы или фармацевтической композиции, где указанное расстройство,связанное с рецептором S1P1, выбрано из группы, состоящей из заболеваний и расстройств, опосредованных лимфоцитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания или расстройства, опосредованного лимфоцитами, у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения аутоиммунного заболевания или расстройства у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения воспалительного заболевания или расстройства у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом,терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения рака у индивидуума,включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции, где указанное расстройство выбрано из группы, состоящей из псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения псориаза у индивидуума,включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.-6 019252 Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения ревматоидного артрита у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения болезни Крона у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения отторжения трансплантата у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения рассеянного склероза у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения системной красной волчанки у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения язвенного колита у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения диабета I типа у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения акне у индивидуума,включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства, связанного с рецептором S1P1, у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции, где указанное расстройство, связанное с рецептором S1P1, представляет собой микробную инфекцию или заболевание, или вирусную инфекцию или заболевание. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства, связанного с рецептором S1P1, у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его соли, гидрата или сольвата, кристаллической формы или его фармацевтической композиции, где указанное расстройство,связанное с рецептором S1P1, представляет собой микробную инфекцию или заболевание, или вирусную инфекцию или заболевание. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения гастрита у индивидуума,включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения полимиозита у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения тиреоидита у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения витилиго у индивидуума,включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения гепатита у индивидуума,включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения биллиарного цирроза печени у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рецептор S1P1-ассоциированного расстройства. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению, их солей, гидратов или сольватов, кристаллических форм или фармацевтических композиций в производстве лекарственного средства для лечения рецептор S1P1-ассоциированного расстройства. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рецептор S1P1-ассоциированного расстройства, выбранного из группы, состоящей из заболеваний или расстройств, опосредованных лимфо-7 019252 цитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств,рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза,системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению, их солей, гидратов или сольватов, кристаллических форм или фармацевтических композиций в производстве лекарственного средства для лечения рецептор S1P1-ассоциированного расстройства,выбранного из группы, состоящей из заболеваний или расстройств, опосредованных лимфоцитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредованного лимфоцитами. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания или расстройства. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или расстройства. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рака. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рецептор S1P1-ассоциированного расстройства, выбранного из группы, состоящей из псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабетаI типа и акне. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения псориаза. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения болезни Крона. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения отторжения трансплантата. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рассеянного склероза. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения системной красной волчанки. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения язвенного колита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения диабета I типа. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения акне. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рецептор S1P1-ассоциированного расстройства, где рецептор S1P1-ассоциированное расстройство представляет собой микробную инфекцию или заболевание или вирусную инфекцию или заболевание. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению, их солей, гидратов или сольватов, кристаллических форм или фармацевтических композиций в производстве лекарственного средства для лечения рецептор S1P1-ассоциированного расстройства,где рецептор S1P1-ассоциированное расстройство представляет собой микробную инфекцию или заболевание или вирусную инфекцию или заболевание. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения гастрита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения полимиозита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения тиреоидита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения витилиго. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему-8 019252 изобретению в производстве лекарственного средства для лечения гепатита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения билиарного цирроза печени. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения организма человека или животного терапевтическим путем. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению,их солям, гидратам или сольватам, кристаллическим формам для применения в способе лечения организма человека или животного терапевтическим путем. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рецептор S1P1-ассоциированных расстройств. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению,их солям, гидратам или сольватам, кристаллическим формам для применения в способе лечения рецептор S1P1-ассоциированных расстройств. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рецептор S1P1-ассоциированных расстройств, выбранных из группы,состоящей из заболеваний или расстройств, опосредованных лимфоцитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств, рака, псориаза, ревматоидного артрита,болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению,их солям, гидратам или сольватам, кристаллическим формам для применения в способе лечения рецептор S1P1-ассоциированных расстройств, выбранных из группы, состоящей из заболеваний или расстройств, опосредованных лимфоцитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения заболеваний или расстройств, опосредованных лимфоцитами. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения аутоиммунных заболеваний или расстройств. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения воспалительных заболеваний или расстройств. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рака. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рецептор S1P1-ассоциированных расстройств, выбранных из группы,состоящей из псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения псориаза. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения ревматоидного артрита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения болезни Крона. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения отторжения трансплантата. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рассеянного склероза. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения системной красной волчанки. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения язвенного колита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения диабета I типа. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения акне. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рецептор S1P1-ассоциированных расстройств, где рецептор S1P1 ассоциированные расстройства представляют собой микробные инфекции или заболевания или вирусные инфекции или заболевания. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению,их солям, гидратам или сольватам, кристаллическим формам для применения в способе лечения рецептор S1P1-ассоциированных расстройств, где рецептор S1P1-ассоциированные расстройства представля-9 019252 ют собой микробные инфекции или заболевания или вирусные инфекции или заболевания. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения гастрита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения полимиозита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения тиреоидита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения витилиго. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения гепатита. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения биллиарного цирроза печени. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения композиции, включающему смешивание соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения композиции, включающему смешивание соединения по настоящему изобретению, его соли, гидрата или сольвата, кристаллической формы с фармацевтически приемлемым носителем. Эти и другие аспекты изобретения, раскрытого в настоящем изобретении, будут более детально изложены в следующем далее подробном описании изобретения. Краткое описание иллюстративного материала На фиг. 1 показаны результаты эксперимента по измерению способности соединения 7 понижать абсолютное содержание периферических лимфоцитов у мышей по сравнению с носителем. На фиг. 2 показаны результаты эксперимента по измерению способности соединения 5 понижать абсолютное содержание периферических лимфоцитов у мышей по сравнению с носителем. На фиг. 3 показана общая схема синтеза производных (1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3 ил)уксусной кислоты путем сочетания арилметилгалогенидов или спиртов с этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4 тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)ацетатом. Последующий гидролиз сложноэфирной группы приводит к получению соединений формулы (Ia), в которых значение "m" равно 1 и значение "n" равно 1. На фиг. 4 показана общая схема синтеза галогензамещенных промежуточных соединений для получения производных (1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты путем сочетания арилметилгалогенидов с этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)ацетатом. Последующее превращение ароматического галогена в функциональную группу и гидролиз сложноэфирной группы приводит к получению соединений формулы (Ia), в которых значение "m" равно 1 и значение "n" равно 1. На фиг. 5 показана общая схема синтеза спиртовых промежуточных соединений, используемых для получения соединений формулы (Ia). На этой схеме синтеза показана функционализация ароматического галогена путем катализируемого металлом сочетания с последующим превращением гидроксильной группы в трифлатный фрагмент. Дальнейшее замещение трифлата рядом функциональных групп при катализируемых металлами реакциях сочетания и восстановление сложноэфирного фрагмента позволяет получить спиртовые промежуточные соединения. На фиг. 6 показана общая схема синтеза бромзамещенных промежуточных соединений, используемых при получении соединений формулы (Ia). На схеме синтеза показана функционализация ароматического галогена путем катализируемого металлами сочетания или нуклеофильного замещения. Следующее за этим бромирование метильной группы позволяет получить бромзамещенные промежуточные соединения. На фиг. 7 показаны результаты эксперимента по измерению способности 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29) понижать абсолютное содержание периферических лимфоцитов у мышей по сравнению с носителем. На фиг. 8 показаны результаты эксперимента по измерению способности 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29) понижать абсолютное содержание периферических лимфоцитов у крыс по сравнению с носителем. На фиг. 9 показаны результаты эксперимента по измерению способности трех различных доз 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29) уменьшать средний диаметр лодыжки у крыс по сравнению с носителем. На фиг. 10 показаны результаты эксперимента по измерению способности трех различных доз 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29) проявлять эффективность при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЕАЕ) по сравнению с носителем.- 10019252 На фиг. 11 показаны результаты эксперимента, в котором не наблюдалось или практически не наблюдалось уменьшения частоты сердцебиений в ответ на введение крысам 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29) по сравнению с носителем. На фиг. 12 изображена рентгенограмма (PXRD) для кристаллической формы 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29). На фиг. 13 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термограмма термогравиметрического анализа (TGA) для 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях,описанных в примере 1.29). На фиг. 14 изображены результаты анализа поглощения влаги 2-м энантиомером соединения 12(выделенным в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29). На фиг. 15 изображена рентгенограмма на порошке (PXRD) для кристаллической формы Са соли 2 го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.32). На фиг. 16 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для Са соли 2-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.32). На фиг. 17 изображена термограмма термогравиметрического анализа (TGA) для Са соли 2-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.32). На фиг. 18 изображена рентгенограмма на порошке (PXRD) для кристаллической формы соли Dлизина и 1-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.34). На фиг. 19 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для соли D-лизина и 1-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.34). На фиг. 20 изображена термограмма термогравиметрического анализа (TGA) для соли D-лизина и 1-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.34). На фиг. 21 приведено изображение молекулы, которая, по-видимому, является 1-м энантиомером соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 9,1 мин в условиях, описанных в примере 1.29). На фиг. 22 показана общая схема синтеза производных (1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3 ил)уксусной кислоты с помощью синтеза индолов по Фишеру. Последующие гидролиз и декарбоксилирование позволяют получить соединения формулы (Ia), в которых значение m равно 1 и значение "n" равно 1. На фиг. 23 изображена рентгенограмма на порошке (PXRD) для кристаллической формы соли Lаргинина и 2-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.33). На фиг. 24 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) соли Lаргинина и 2-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.33). На фиг. 25 изображена термограмма термогравиметрического анализа (TGA) для соли L-аргинина и 2-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.33). На фиг. 26 изображены результаты анализа поглощения влаги для соли L-аргинина и 2-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.33). Подробное описание изобретения Определения Для ясности и согласованности изложения во всем тексте настоящего патентного документа будут применяться следующие определения. Термин "агонист" предназначен для обозначения молекул, которые взаимодействуют с рецепторами, связанными с G-белком, например, с рецептором S1P1, и активируют их, и, тем самым, могут, например, инициировать физиологическую или фармакологическую реакцию, характерную для этого рецептора. Например, при связывании с рецептором, агонист активирует внутриклеточную реакцию или улучшает связывание GTP с мембраной. В некоторых вариантах осуществления агонист по настоящему изобретению является агонистом рецептора S1P1, который способен содействовать длительной интернализации рецептора S1P1 (см., например, Matloubian et al., Nature, 427, 355, 2004). Термин "антагонист" предназначен для обозначения молекулы, которая конкурентно связывается рецептором по тому же участку, что и агонист (например, эндогенный лиганд), но не активирует внутриклеточную реакцию, инициируемую активной формой рецептора, и, за счет этого, может ингибировать внутриклеточные реакции, вызываемые агонистом или частичным агонистом. Антагонист не понижает базовый уровень внутриклеточной реакции, имеющей место в отсутствии агониста или частичного агониста. Термин "гидрат" в настоящем описании означает соединение по настоящему изобретению или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды,связанной нековалентными внутримолекулярными силами. Термин "сольват" в настоящем описании означает соединение по настоящему изобретению или его- 11019252 соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными внутримолекулярными силами. Предпочтительные растворители являются летучими, нетоксичными и/или приемлемыми для введения в организм человека в следовых количествах. Термин "нуждающемуся в лечения" и термин "нуждающемуся в этом", если речь идет о лечении,являются взаимозаменяемыми и означают суждение, высказанное лицом, осуществляющим лечение (например, в случае людей, врачом, медсестрой, практикующей медсестрой и т.д.; ветеринаром в случае животных, включая млекопитающих, не являющихся человеком), о том, что индивидуум или животное нуждается в лечении или получит пользу от него. Это суждение высказывается на основании ряда факторов, которые находятся в области компетенции лица, осуществляющего лечение, но включают знание о том, что индивидуум или животное больны или заболеют, в результате заболевания, состояния или расстройства, которое поддается лечению соединениями по настоящему изобретению. Соответственно,соединения по настоящему изобретению могут применяться в целях защиты или профилактики; или же соединения по настоящему изобретению можно применять для облегчения, подавления или ослабления заболевания, состояния или расстройства. Термин "индивидуум" предназначен для обозначения любого животного, включая млекопитающих,предпочтительно мышей, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец,лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей. Термин "обратный агонист" служит для обозначения молекулы, которая связывается с эндогенной формой рецептора или конститутивно активированной формой рецептора и которая понижает базовый уровень внутриклеточной реакции, инициируемый активной формой рецептора, ниже нормального базового уровня активности, наблюдаемого в отсутствии агониста или частичного агониста, или снижает связывание GTP с мембраной. В некоторых вариантах осуществления базовый уровень внутриклеточной реакции подавляется в присутствии обратного агониста не менее чем на 30%. В некоторых вариантах осуществления базовый уровень внутриклеточной реакции подавляется в присутствии обратного агониста не менее чем на 35%. В некоторых вариантах осуществления базовый уровень внутриклеточной реакции подавляется в присутствии обратного агониста не менее чем на 75% по сравнению с базовым уровнем реакции в отсутствии обратного агониста. Термин "модулировать" или "модулирование" служит для обозначения повышения или понижения количества, качества, реакции или действия конкретной активности, функции или молекулы. Термин "фармацевтическая композиция" служит для обозначения композиции, включающей как минимум один действующий ингредиент; в том числе, но не ограничиваясь этим, соли, сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению, в результате чего можно исследовать композицию с точки зрения достижения конкретного эффективного результата у млекопитающих (например, не ограничиваясь этим, у человека). Рядовой специалист в данной области поймет и оценит методики, подходящие для определения того, способен ли действующий ингредиент обеспечить желаемый эффективный результат с учетом требований данного специалиста. Термин "терапевтически эффективное количество" служит для обозначения количества действующего соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, в организме животного, индивидуума или человека, желаемую исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, лицом, осуществляющим лечение, или самим индивидуумом, причем "реакция" включает одно или несколько из следующих толкований:(1) предупреждение заболевания, например предупреждение заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к этому заболеванию, состоянию или расстройству, но патология или симптоматика этого заболевания еще отсутствует или не проявляется;(2) подавление заболевания, например подавление заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого имеется или проявляется патология или симптоматика этого заболевания, состояния или расстройства (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики);(3) облегчение заболевания, например облегчение заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого имеется или проявляется патология или симптоматика данного заболевания, состояния или расстройства (т.е. обращение развития патологии и/или симптоматики). Химические группы, фрагменты или радикалы Термин "C1-C6-алкокси" служит для обозначения C1-C6-алкильного радикала, соответствующего данному в тексте определению, присоединенного непосредственно к атому кислорода. Некоторые варианты осуществления включают 1-5 атомов углерода, некоторые варианты осуществления включают 1-4 атома углерода, некоторые варианты осуществления включают 1-3 атома углерода и некоторые варианты осуществления включают 1 или 2 атома углерода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т.п. Термин "C1-C6-алкил" служит для обозначения линейного или разветвленного углеводородного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления включают 1-5 атомов углерода, некоторые варианты осуществления включают 1-4 атома углерода, некоторые варианты осуществления включают 1-3 атома углерода и некоторые варианты осуществления включают 1 или 2- 12019252 атома углерода. Примеры таких алкилов, не ограничиваясь перечисленными, включают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, 1-метилбутил [т.е. -СН(СН 3)СН 2 СН 2 СН 3], 1-метилбутил [т.е. -СН 2 СН(СН 3)СН 2 СН 3], н-гексил и т.п. Термин "C1-C6-алкиламино" служит для обозначения одного алкильного радикала, присоединенного к -NH-, где алкильный радикал имеет значение, указанное в настоящем изобретении. Некоторые примеры включают, не ограничиваясь этим, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, нбутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино и т.п. Термин "C1-C6-алкилсульфонил" служит для обозначения C1-C6-алкильного радикала, присоединенного к атому серы сульфонового фрагмента, имеющего формулу -S(O)2-, где алкильный радикал соответствует определению, данному в настоящем изобретении. Примеры включают, не ограничиваясь указанными, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, нбутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и т.п. Термин "карбоксамид" служит для обозначения группы -CONH2. Термин "карбокси" или "карбоксил" служит для обозначения группы -CO2H, именуемой также кислотной группой карбоновой кислоты. Термин "циано" служит для обозначения группы -CN. Термин "C3-C7-циклоалкокси" служит для обозначения насыщенного циклического радикала, содержащего от 3 до 7 атомов углерода, непосредственно связанного с атомом кислорода. Некоторые примеры включают циклопропил-О-, циклобутил-О-, циклопентил-О-, циклогексил-О- и т.п. Термин "C3-C7-циклоалкил" служит для обозначения насыщенного циклического радикала, содержащего от 3 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления содержат от 3 до 6 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления содержат от 3 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления содержат от 5 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления содержат от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Термин "C1-C6-галогеналкокси" служит для обозначения C1-C6-галогеналкила, соответствующего данному в патенте определению, который непосредственно присоединен к атому кислорода. Примеры включают, не ограничиваясь этим, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и т.п. Термин "C1-C6-галогеналкил" служит для обозначения C1-C6-алкильной группы, соответствующей данному в изобретении определению, в которой атомы водорода замещены атомами галогена в количестве от одного до всех имеющихся атомов, где полностью замещенный C1-C6-галогеналкил может быть представлен формулой CnL2n+1, где L означает галоген и "n" равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Если в описываемом заместителе присутствует более одного атома галогена, эти атомы могут быть одинаковыми или различными и они выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно фтора. Некоторые варианты осуществления включают от 1 до 5 атомов углерода, некоторые варианты осуществления включают от 1 до 4 атомов углерода, некоторые варианты осуществления включают от 1 до 3 атомов углерода и некоторые варианты осуществления включают 1 или 2 атома углерода. Примеры галогеналкильной группы включают, не ограничиваясь перечисленными, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и т.п. Термин "галоген" или "гало" служит для обозначения атомов фтора, хлора, брома или йода. Термин "гетероарил" служит для обозначения ароматической циклической системы, в ароматических циклах которой содержится от 5 до 14 атомов, причем система может представлять собой одиночный цикл, два конденсированных цикла или три конденсированных цикла, где как минимум один из атомов в ароматических циклах является гетероатомом, выбранным, например, из, но не ограничиваясь этим, группы, состоящей из О, S и N, где атом N может быть необязательно замещен Н, C1-C4-ацилом или C1-C4-алкилом. Некоторые варианты осуществления содержат 5-6 атомов в цикле, как, например,фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п. Некоторые варианты осуществления содержат 8-14 атомов в цикле, например, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1 Н-бензимидазолил, имидазопиридинил, бензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил и т.п. Термин "гетероциклический" или "гетероциклил" служит для обозначения неароматического цикла,содержащего от 3 до 8 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле являются гетероатомами, выбранными, например, из группы, состоящей из О, S, S (=O), S(=O)2 и NH, где атом N необязательно замещен, как указано в тексте изобретения. В некоторых вариантах осуществления атом азота необязательно замещен C1-C4-ацилом или C1-C4-алкилом. В некоторых вариантах осуществления атомы углерода в цикле необязательно замещены оксогруппой, образуя тем самым карбонильную группу. В некоторых вариантах осуществления атомы серы в цикле необязательно замещены атомами кислорода, образуя,тем самым, тиокарбонильную группу. Гетероциклическая группа может быть присоединена/связана по- 13019252 любому доступному атому цикла, например атому углерода цикла, атому азота цикла и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл. Примеры гетероциклических групп включают, не ограничиваясь этим, азиридин-1-ил, азиридин-2 ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, пиперазин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, [1,3]диоксолан-2-ил,тиоморфолин-4-ил, [1,4]оксазепан-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан 3-ил, азепан-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил и т.п. Соединения по настоящему изобретению Один из аспектов настоящего изобретения относится к некоторым соединениям формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам где m, n, R2, R3, Y и Z определены таким же образом, как указано выше и ниже по тексту изобретения. Имеется в виду, что настоящее изобретение охватывает соединения, сольваты и/или гидраты соединений, фармацевтически приемлемые соли соединений, а также сольваты и/или гидраты фармацевтически приемлемых солей соединений, где соединения соответствую описанию, приведенному в патенте. Подразумевается, что некоторые признаки настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, могут также рассматриваться в комбинации, в виде единого варианта осуществления. И наоборот, различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте единого варианта осуществления, могут рассматриваться раздельно или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов осуществления, которые относятся к химическим группам, представленным символами с меняющимся значением (например, m, n, R1, R2, R3,Y и Z), входящими в общие химические формулы, приведенные в патенте, например, (Ia), (Ic), (Ie), (Ig),(Ii), (Ik), (Im) конкретно охвачены настоящим изобретением, как если бы любая и каждая комбинация была индивидуально и в явном виде приведена в изобретении, в такой степени, в которой эти комбинации соответствуют стабильным соединениям (т.е. соединениям, которые можно выделить, охарактеризовать и испытать на биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленных в различных вариантах осуществления, описывающих эти переменные символы, а также все подкомбинации применений и медицинских показаний, приведенных в настоящем изобретении, конкретно охвачены настоящим изобретением, точно так же, как если бы любая и каждая подкомбинация химических групп, и подкомбинация применений и медицинских показаний была индивидуально и в явном виде приведена в настоящем изобретении. В настоящем изобретении термин "замещенный" показывает, что как минимум один атом водорода химической группы заменен неводородным заместителем или группой. Этот неводородный заместитель или группа может быть одновалентным или двухвалентным. Если этот заместитель или группа является двухвалентной, имеется в виду, что эта группа дополнительно замещена другим заместителем или группой. Если в настоящем изобретении химическая группа названа "замещенной", она может иметь столько заместителей, сколько позволяет ее валентность, например метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, фенильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, нафтильная группа может быть замещена 1, 2, 3,4, 5, 6 или 7 заместителями и т.п. Подобным же образом выражение "замещенный(ая) одним или несколькими заместителями" относится к замещению группы заместителями в количестве от одного до полного количества заместителей, которое физически возможно у данной группы. Кроме того, если группа замещена более чем одним заместителем, эти заместители могут быть одинаковыми, или же они могут отличаться. Соединения по настоящему изобретению включают также таутомерные формы, например, кетоенольные таутомеры и т.п. Таутомерные формы могут находиться в равновесии, или же при наличии соответствующих заместителей, одна из форм может быть заблокирована по стерическим причинам. Имеется в виду, что различные таутомерные формы входят в объем соединений по настоящему изобретению. Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают все изотопы атомов, входящих в состав промежуточных и/или конечных соединений. Изотопы представляют собой атомы с теми же атомными номерами, но с другими значениями массы. Например, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Предполагается и имеется в виду, что соединения формулы (Ia) и родственных формул могут иметь один или несколько хиральных центров, и, следовательно, могут существовать в форме энантиомеров- 14019252 и/или диастереомеров. Предполагается, что настоящее изобретение распространяется на и охватывает все эти энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая, но не ограничиваясь этим, рацематы. Имеется в виду, что формула (Ia) и формулы, используемые в тексте описания, служат для отображения всех индивидуальных энантиомеров и их смесей, если не утверждается или не показано иное. Переменный коэффициент "n". В некоторых вариантах осуществления коэффициент n равен 1. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (Ic) где каждый из переменных символов и коэффициентов в формуле (Ic) имеет те же значения, которые указаны выше и ниже по тексту изобретения. В некоторых вариантах осуществления коэффициент n равен 2. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (Ie) где каждый из переменных символов и коэффициентов в формуле (Ie) имеет те же значения, которые указаны выше и ниже по тексту изобретения. Переменный коэффициент "m". В некоторых вариантах осуществления коэффициент m равен 1. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены показанной ниже формулой (Ig) где каждый из переменных символов и коэффициентов в формуле (Ig) имеет те же значения, которые указаны выше и ниже по тексту изобретения. В некоторых вариантах осуществления коэффициент m равен 2. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены показанной ниже формулой (Ii) где каждый из переменных символов и коэффициентов в формуле (Ii) имеет те же значения, которые указаны выше и ниже по тексту изобретения. Переменные символы Y и Z. В некоторых вариантах осуществления Y означает N или CR1 и Z означает N или CR4. В некоторых вариантах осуществления Y означает N и Z означает N. В некоторых вариантах осуществления Y означает N и Z означает CR4. В некоторых вариантах осуществления Y означает CR1 и Z означает N. В некоторых вариантах осуществления Y означает CR1 и Z означает CR4. В некоторых вариантах осуществления Y означает N. В некоторых вариантах осуществления Y означает CR1. В некоторых вариантах осуществления Z означает N.- 15019252 В некоторых вариантах осуществления Z означает CR4. Группа R1. В некоторых вариантах осуществления R1 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилтио, карбоксамида, циано, C3-C7 циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C3-C7-циклоалкила и галогена. В некоторых вариантах осуществления R1 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилтио, карбоксамида, циано, C3-C7 циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен одной C3C7-циклоалкильной группой. В некоторых вариантах осуществления R1 означает Н или C1-C6-галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R1 означает Н. В некоторых вариантах осуществления R1 означает трифторметил. Группа R2. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилтио, карбоксамида, циано, C3-C7 циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C3-C7-циклоалкила и галогена. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилтио, карбоксамида, циано, C3-C7 циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен одной C3C7-циклоалкильной группой. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, C1-C6 галогеналкокси и C1-C6-галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой циано. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой трифторметокси. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой трифторметил. Группа R3. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилтио, карбоксамида, циано, C3-C7 циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C3-C7-циклоалкила и галогена. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, карбоксамида, циано, C3-C7-циклоалкокси, C3-C7 циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C3-C7-циклоалкила и галогена. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилтио, карбоксамида, циано, C3-C7 циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен одной C3C7-циклоалкильной группой. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена и гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из Н, карбоксамида, хлора,циано, циклобутила, циклогексила, циклопентила, циклопентилокси, циклопропила, циклопропилметокси, циклогексилметила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, этиламино, изобутила, изопропокси, метилсульфонила, неопентила, пропила, пирролидин-1-ила, 1,2,3-тиадиазол-4-ила, трифторметокси и трифторметила. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из Н, хлора, циклобутила,циклогексила, циклопентила, циклопропила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, изобутила, изопропокси, неопентила, пропила, пирролидин-1-ила, трифторметокси и трифторметила. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой хлор.- 16019252 В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой циклобутил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой циклопентил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 3,3-дифторпирролидин-1-ил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой изобутил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой изопропокси. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой неопентил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой пропил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой пирролидин-1-ил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой трифторметокси. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой трифторметил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой карбоксамид. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой циано. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой циклопентилокси. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой циклопропилметокси. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой циклогексилметил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой этиламино. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой метилсульфонил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 1,2,3-тиадиазол-4-ил. Группа R4. В некоторых вариантах осуществления R4 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилтио, карбоксамида, циано, C3-C7 циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C3-C7-циклоалкила и галогена. В некоторых вариантах осуществления R4 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилтио, карбоксамида, циано, C3-C7 циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен одной C3C7-циклоалкильной группой. В некоторых вариантах осуществления R4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, C1-C6 галогеналкокси и C1-C6-галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления R4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и C1-C6 галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления R4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила. В некоторых вариантах осуществления R4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и трифторметила. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой циано. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой трифторметил. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой трифторметокси. Некоторые комбинации. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, в которыхR4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и C1-C6-галогеналкила. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, в которыхR4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и трифторметила. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (Ik) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратовR3 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6 алкилсульфонила, карбоксамида, циано, C3-C7-циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси,C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила иC1-C6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C3-C7 циклоалкила и галогена;R4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, C1-C6-галогеналкокси и C1-C6-галогеналкила. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (Ik) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:R4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и C1-C6-галогеналкила. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (Ik) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратовR4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (Ik) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, гдеR4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и трифторметила. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (Im) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратовR3 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкила, C1-C6-алкиламино, C1-C6 алкилсульфонила, карбоксамида, циано, С 3-С 7-циклоалкокси, C3-C7-циклоалкила, C1-C6-галогеналкокси,C1-C6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных C1-C6-алкила иC1-C6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C3-C7 циклоалкила и галогена. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (Im) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратовR3 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6-галогеналкила, галогена и гетероциклила. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (Im) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратовR3 выбран из группы, состоящей из Н, карбоксамида, хлора, циано, циклобутила, циклогексила,циклопентила, циклопентилокси, циклопропила, циклопропилметокси, циклогексилметила, 3,3 дифторпирролидин-1-ила, этиламино, изобутила, изопропокси, метилсульфонила, неопентила, пропила,пирролидин-1-ила, 1,2,3-тиадиазол-4-ила, трифторметокси и трифторметила. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (Im) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, гдеR3 выбран из группы, состоящей из Н, хлора, циклобутила, циклогексила, циклопентила, циклопропила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, изобутила, изопропокси, неопентила, пропила, пирролидин-1-ила,трифторметокси и трифторметила. Сложные эфиры и пролекарства. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (IIa) в качестве синтетических промежуточных соединений, применяемых при получении соединений формулы (Ia), и/или пролекарств, применимых для доставки соединений формулы (Ia) где m, n, R2, R3, Y, Z и W имеют те же значения, которые указаны выше и ниже по тексту настоящего изобретения и R5 представляет собой C1-C6-алкил. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (IIa). В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой этил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой трет-бутил. Для краткости изложения имеется в виду, что все описанные в патенте выше и ниже по тексту варианты осуществления, которые включают общие символы, совместно используемые в формулах (Ia) и(IIa), а именно m, n, R2, R3, Y, Z и W, применимы к соединениям формулы (IIa), как если бы каждый из этих вариантов осуществления был индивидуально раскрыт в настоящем изобретении с конкретной ссылкой на формулу (IIa). Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (IIa) в качестве синтетических промежуточных соединений, применимых при получении соединений формулы (IIa). Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (IIa) в виде сложных эфиров соединений, описанных и представленных в настоящем изобретении, например, соединений из табл. А, где R5 представляет собой этил. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (IIa) в виде сложных эфиров соединений, описанных и представленных в настоящем изобретении, например, соединений из табл. А, где R5 представляет собой трет-бутил. Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (IIa) в виде пролекарств, применимым для доставки соединений формулы (Ia). Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (IIa), применимым в качестве пролекарств соединений формулы (Ia). Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают любые комбинации одного или нескольких соединений, выбранных из группы соединений, показанных в табл. А. Кроме того, индивидуальные соединения и группы химических соединений по настоящему изобретению, например соединения, входящие в табл. А, в том числе их диастереомеры и энантиомеры, охватывают все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты указанных соединений и их семейств. Имеется в виду, что настоящее изобретение включает каждый из диастереомеров, каждый из энан- 26019252 тиомеров и каждую из их смесей, каждого из соединений, каждой из общих формул, раскрытых в настоящем изобретении, как если бы каждый из них был индивидуально раскрыт вместе с конкретным указанием стереохимии каждого хирального атома углерода. Разделение на отдельные изомеры (как, например, с помощью хиральной ВЭЖХ, перекристаллизации смеси диастереомеров и т.п.) или селективный синтез (например, энантиоселективный синтез и т.п.) индивидуальных изомеров осуществляются с применением различных методик, которые хорошо известны практическим специалистам в данной области техники. Соединения формулы (Ia) по настоящему изобретению можно получать по соответствующим методикам, опубликованным в литературе, которые используются специалистами в данной области. Типовые реагенты и методики проведения этих реакций приведены ниже по тексту патента в разделе демонстрационных примеров. Защиту соединений и снятие защиты можно выполнять в соответствии с методиками, широко известными в технике (см., например, книгу Green, Т.W. and Wuts, P.G.M., Protecting Groupsin Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley], включенную в настоящее изобретение при помощи ссылки во всей ее полноте). Варианты осуществления настоящего изобретения включают любые комбинации одной или нескольких солей, выбранных из следующей группы, а также их фармацевтически приемлемых сольватов и гидратов: кальциевая соль(R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4 тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты. Фармацевтические композиции Следующий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений, описанных в настоящем изобретении, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Некоторые варианты осуществления относятся к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание по крайней мере одного соединения по любому из вариантов осуществления соединений, раскрытых в настоящем изобретении, с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции можно получать любым подходящим способом, как правило, путем однородного смешивания действующего соединения (соединений) с жидкими или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими этими видами носителей, в необходимых соотношениях и затем, если это необходимо, придания полученной смеси желаемой формы. В таблетках и капсулах для перорального введения могут применяться обычные эксципиенты, например связующие агенты, наполнители, подходящие смачивающие средства, лубриканты для таблеток и дезинтегрирующие средства. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. В качестве альтернативы пероральные препараты могут иметь форму сухого порошка, который перед применением может быть восстановлен водой или другим подходящим жидким носителем. В жидкие препараты могут быть введены дополнительные добавки, как, например, суспендирующие или эмульгирующие средства, неводные носители(включая пищевые масла), консерванты, а также вкусоароматические добавки и красители. Парентеральные дозированные формы можно получать растворением соединения по настоящему изобретению в подходящем жидком носителе и фильтрующей стерилизацией раствора, с последующим заполнением и закупориванием в подходящем сосуде или ампуле. Перечисленное выше является лишь несколькими примерами из многих подходящих способов, хорошо известных в технике получения дозированных форм. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в состав фармацевтических композиций с применением методик, хорошо известных специалистам в данной области. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, помимо упомянутых в тексте изобретения, известны в технике; см., например,Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott WilliamsWilkins, (Editors:Gennaro et al.). Хотя в качестве альтернативы при применении в профилактике или лечении возможно введение соединений по настоящему изобретению в виде неочищенных или чистых химических веществ, однако предпочтительно применять соединение или действующий ингредиент в виде фармацевтического препарата или композиции, дополнительно включающей фармацевтически приемлемый носитель. Следовательно, изобретение относится, кроме того, к фармацевтическим препаратам, включающим соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат или производное, в сочетании с один или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для них и/или профилактическими ингредиентами. Этот носитель (носители) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не являться чрезмерно вредным для реципиента.- 27019252 Фармацевтические препараты включают композиции, подходящие для перорального, ректального,назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального(включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения или находятся в формах, подходящих для введения путем ингаляции, инсуффляции или с помощью трансдермального пластыря. Трансдермальные пластыри высвобождают лекарственные средства с регулируемой скоростью за счет того, что лекарство, предназначенное для абсорбции, поступает эффективным путем с минимальным разрушением действующего вещества. Как правило, трансдермальные пластыри включают непроницаемую подложку,один чувствительный к давлению клейкий слой и удаляемый защитный слой с подложкой. Рядовой специалист в данной области техники поймет и определит методики, подходящие для производства трансдермального пластыря необходимой эффективности, соответствующего требованиям специалистов. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, в сочетании с традиционными адъювантами, носителями или разбавителями, могут быть преобразованы в форму фармацевтического препарата и его единичные дозированные формы, и в составе таких форм могут применяться в виде твердых препаратов, например таблеток или заполненных капсул, или жидких препаратов, например растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров, гелей или капсул, заполненных составом, где все указанные формы предназначены для перорального применения; в форме суппозиториев для ректального введения; или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (в том числе подкожного) применения. Эти фармацевтические композиции или их единичные дозированные формы могут включать традиционные ингредиенты в обычных пропорциях, с добавкой или без добавки дополнительных действующих соединений или действующих начал, и такие дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество действующего ингредиента, соразмерное предполагаемому диапазону дневных дозировок. В случае перорального введения композиция может иметь форму, например, таблетки, капсулы,суспензии или жидкости. Такую фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в виде единичной дозированной формы, содержащей определенное количество действующего ингредиента. Примерами таких дозированных форм являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензии с традиционными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы,гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; с дезинтегрирующими средствами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрий-карбоксиметилцеллюлоза; и с лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния. Действующий ингредиент можно также вводить путем инъекции в составе композиции, в которой в качестве подходящего фармацевтически приемлемого носителя могут применяться, например, солевой раствор, декстроза или вода. Соединения по настоящему изобретению или их соли, сольваты, гидраты или производные, обладающие физиологической активностью, могут применяться в качестве действующих ингредиентов в фармацевтических композициях, а именно в модуляторах рецептора S1P1. Термин "действующий ингредиент" определяется в контексте "фармацевтической композиции" и служит для обозначения компонента фармацевтической композиции, который обеспечивает основной фармакологический результат, в противоположность "неактивному ингредиенту", который в целом мог бы быть признан не приносящим фармацевтической пользы. В случае применения соединений по настоящему изобретению дозировка может меняться в широких пределах и, согласно обычной практике и как это известно врачу, ее следует подбирать в каждом конкретном случае, исходя из состояния индивидуума. Дозировка зависит, например, от природы и тяжести заболевания, подвергаемого лечению, от состояния пациента, от применяемого соединения и от того, острое или хроническое состояние подвергается лечению или профилактике или от того, вводятся ли другие действующие соединения в дополнение к соединениям по настоящему изобретению. Типовые дозировки соединений по настоящему изобретению включают, не ограничиваясь указанными, от примерно 0,001 до примерно 5000 мг, от примерно 0,001 до примерно 2500 мг, от примерно 0,001 до примерно 1000 мг, от примерно 0,01 до примерно 500 мг, от примерно 0,001 до примерно 250 мг, от примерно 0,001 до примерно 100 мг, от примерно 0,001 до примерно 50 мг и от примерно 0,001 до примерно 25 мг. В течение дня может осуществляться прием нескольких доз, например 2, 3 или 4 доз, в особенности,если считается, что пациенту необходимо ввести значительное количество соединения. В зависимости от индивидуума и от того, что ему подходит по мнению врача или лица, осуществляющего лечение, может оказаться необходимым отступить от приведенных выше дозировок в большую или меньшую сторону. Количество действующего ингредиента или его действующей соли, сольвата, гидрата или производного, необходимого для осуществления лечения, будет меняться не только в зависимости от конкретной выбранной соли, но также в зависимости от пути введения, природы состояния, подвергаемого лечению, возраста и состояния пациента и, в конечном счете, будет находиться на усмотрении лечащего врача или клинициста. Как правило, специалист в данной области представляет себе, как экстраполировать полученные in vivo данные для одной из модельных систем, как правило животной модели, на другую систему, например организм человека. В некоторых случаях эта экстраполяция может основываться только на массе животной модели по сравнению с массой пациента, например млекопитающего, пред- 28019252 почтительно человека, однако чаще эта экстраполяция основывается не только на массе, но и учете ряда факторов. Примеры учитываемых факторов включают тип, возраст, массу, пол, рацион питания и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, путь введения, фармакологические факторы, например активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили конкретного применяемого соединения, применяется ли система доставки лекарственного средства, подвергается ли лечению острое или хроническое заболевание или же осуществляется профилактика, а также вводятся ли другие действующие соединения в дополнение к соединениям по настоящему изобретению и в качестве составной части комбинации лекарственных средств. Схему дозировки соединений и/или композиций по настоящему изобретению для лечения болезненного состояния выбирают в соответствии с рядом факторов, в том числе перечисленных выше. Поэтому конкретная примененная схема дозировки может меняться в широких пределах, и, следовательно, может отступать от предпочтительной схемы дозировки,причем специалист в данной области поймет, что дозы и схемы дозировки, выходящие за пределы типовых диапазонов, могут подвергаться тестированию и, если они окажутся приемлемыми, могут применяться в способах по настоящему изобретению. Желаемую дозу обычно можно вводить в виде одной дозы или в виде нескольких поддоз, через подходящие промежутки времени, например в виде 2, 3, 4 или более поддоз в день. Эта меньшая поддоза сама по себе может быть дополнительно разделена, например, на ряд отдельных введений с нечетко определенными интервалами. Общую дневную дозу можно разделять на несколько частей, например 2, 3 или 4 части, в особенности, если есть мнение, что пациенту необходимо вводить значительное количество соединения. Если это целесообразно, в зависимости от индивидуального течения болезни, может оказаться необходимым отступить от приведенных выше дозировок в большую или меньшую сторону. Подходящий фармацевтически приемлемый носитель для получения фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению может быть твердым, жидким или смесью твердого и жидкого носителей. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории или диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут играть роль разбавителей, вкусоароматических средств, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих средств, связующих средств, консервантов,средств для дезинтеграции таблеток или инкапсулирующих материалов. В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое смешано с тонкоизмельченным действующим компонентом. В таблетках действующий компонент смешан в подходящей пропорции с носителем, имеющим необходимую связующую способность, и полученная смесь спрессована до желаемой формы и размера. Порошки и таблетки могут содержать различные процентные количества действующего соединения. Типовое содержание действующего соединения в порошке или таблетке может составлять от 0,5 до примерно 90%. Однако специалист в данной области мог бы понять, когда необходимы количества, выходящие за пределы указанного диапазона. Подходящие носители для порошков и таблеток включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант,метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин "инкапсулирование" относится к включению состава действующего соединения в инкапсулирующий материал, играющий роль носителя, с получением капсулы, в которой действующий компонент, с носителем или без него, окружен носителем, таким образом, ассоциирован с ним. Подобным же образом включение действующего вещества происходит в случае крахмальных капсул и пастилок. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и пастилки могут применяться в виде твердых форм, подходящих для перорального введения. Для получения суппозиториев на первом этапе плавят воск с низкой температурой плавления, например смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и затем гомогенно диспергируют в нем действующий компонент (например, с помощью перемешивания). Затем расплав гомогенной смеси разливают в формы стандартного размера и дают остыть, что приводит к затвердеванию расплава. Препараты, подходящие для вагинального введения, могут иметь форму пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих помимо действующего вещества такие носители, которые,как известно в технике, подходят для данного случая. Препараты, имеющие жидкую форму, включают растворы суспензии и эмульсии, например, в воде или смесях пропиленгликоля и воды. Например, жидкие препараты для парентеральных инъекций можно получать в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Препараты для инъекций, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, можно получать по способам известного уровня техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой стерильные растворы или суспензии для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе, который подходит для парентеральных инъекций, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число подходящих для применения носителей и растворителей входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды часто применяются стерильные нелетучие масла. С этой целью могут применяться любые не раздражающие нелетучие масла, в том числе