Натриевая соль 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты в качестве ингибиторов dhоdh

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В.,Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU) Настоящее изобретение относится к натриевой соли 5-циклопропил-2-[2-(2,6 дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты и ее фармацевтически приемлемым сольватам. Область техники Настоящее изобретение относится к водорастворимой кристаллической натриевой соли 5 циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты и ее сольватам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эту соль, способам ее применения для лечения, профилактики или подавления заболеваний и нарушений, чувствительных к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, и к способам и промежуточным соединениям, полезным для получения такой соли. Уровень техники, к которой относится изобретение Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH) представляют собой соединения, полезные для лечения, профилактики или подавления заболеваний и нарушений, которые, как известно, чувствительны к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, таких как аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, деструктивные костные нарушения, злокачественные неопластические заболевания, ангиогенные нарушения, вирусные заболевания и инфекционные заболевания. Ввиду физиологических действий, опосредованных ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы,недавно были открыты несколько ингибиторов DHODH для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, обозначенных выше. Например, можно отметить международные заявки на патент WO 2006/044741; WO 2006/022442; WO 2006/001961, WO 2004/056747, WO 2004/056746, WO 2003/006425,WO 2002/080897 и WO 99/45926. Одной из самых важных задач для препаратов в фармацевтической промышленности является включение плохо водорастворимых лекарственных веществ в эффективные фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального, например внутривенного, или перорального введения. Дополнительно водная растворимость плохо водорастворимых лекарственных веществ является важным фактором, влияющим на их биодоступность. Улучшение растворимости этих плохо водорастворимых лекарственных веществ может достигаться с помощью ряда различных систем (эмульсии, микроэмульсии, самоэмульгируемость или микронизация). Однако всем этим системам может потребоваться присутствие поверхностно-активных веществ для растворения или эмульгирования лекарственных веществ. Растворимость плохо водорастворимых лекарственных веществ также могла быть улучшена путем получения их аддитивных солей. Однако в некоторых случаях из-за гигроскопичности образуются нестабильные соли (способ, которым вещество абсорбирует влажность из атмосферы посредством абсорбции или адсорбция) или расплывчатости (способ, которым вещество поглощает влажность из атмосферы,пока оно не растворится в абсорбированной воде и образует раствор). В WO 2009/021696 описаны новые производные азабифениламинобензойной кислоты в качестве мощных ингибиторов DHODH. Хотя эти соединения показали соответствующую фармакологическую активность, они плохо растворимы в воде. Соответственно, существует потребность в водорастворимых ингибиторах DHODH, которые также растворимы в желудочно-кишечном диапазоне значений рН, и в физически и химически стабильной,нерасплывающейся форме с приемлемыми уровнями гигроскопичности и относительно высокой температурой плавления. Это позволило бы осуществить дальнейшую обработку материала, например микронизацией, без существенного разрушения, потери кристалличности или проявления любого изменения полиморфизма, для получения фармацевтических композиций и препаратов. Сущность изобретения Было обнаружено, что натриевая соль 5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5 ил]аминобензойной кислоты является водорастворимой и может быть получена в кристаллической форме, которая не является ни гигроскопичной, ни расплывающейся, и которая имеет относительно высокую температуру плавления. Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической натриевой соли 5 циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты и ее фармацевтически приемлемым сольватам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соль по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соль по настоящему изобретению и один или более других терапевтических агентов, и к фармацевтическим композициям, включающим такие комбинации. Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в частности,где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, включающему введение соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение далее относится к способу лечения, включающему введение комбинации соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или введение фармацевти-1 020218 ческой композиции, включающей такую комбинацию в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение далее относится к способам синтеза и описанным здесь промежуточным соединениям, которые являются полезными для получения соли по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к соли согласно настоящему изобретению, как здесь описано, комбинации соли согласно настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Настоящее изобретение далее относится к применению соли согласно настоящему изобретению, комбинации соли согласно настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для изготовления препарата или лекарственного средства, предназначенного для лечения этих заболеваний. На фиг. 1 показана термограмма DSC натриевой соли 5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты. На фиг. 2 показан образец DVS натриевой соли 5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты. На фиг. 3 показан ИК-спектр натриевой соли 5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5 ил]аминобензойной кислоты. Подробное описание изобретения При описании солей, композиций и способов изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное. Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество, достаточное для осуществления лечения при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Термин "лечение", как здесь используется, обозначает лечение заболевания или медицинского состояния у пациента, которое включает:(а) профилактику заболевания или медицинского состояния от возникновения, то есть профилактическое лечение пациента;(б) облегчение заболевания или медицинского состояния, то есть регрессию заболевания или медицинского состояния у пациента;(в) подавление заболевания или медицинского состояния, то есть развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или(г) облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента. Термин "сольват" обозначает комплекс или агрегат, образованный одной или несколькими молекулами растворителя, то есть соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль и одна или несколько молекул растворителя. Такие сольваты обычно представляют собой кристаллические твердые вещества, содержащие, по существу, фиксированное молярное соотношение растворенного вещества и растворителя. Конкретные растворители включают, например, воду, метанол,этанол, изопропанол, уксусную кислоту и им подобные. Когда растворителем является вода, полученный сольват представляет собой гидрат. Аутоиммунные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориаз, анкилозирующий спондилит, грануломатоз Вегенера, ювенильный идиопатический полиартрит, воспалительное заболевание кишечника, такое как язвенный колит и заболевание Крона, синдром Рейтера, фибромиалгию и диабет 1 типа. Иммунные и воспалительные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться,включают, но не ограничиваются ими, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, респираторный дистресс-синдром, острый или хронический панкреатит, заболевание трансплантат против хозяина, хронический саркоидоз, отторжение трансплантата, контактный дерматит, атопический дерматит,аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, синдромом Бехета, воспалительные состояния зрения, такие как конъюнктивит и увеит. Деструктивные костные нарушения, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают,но не ограничиваются ими, остеопороз, остеоартрит и множественное связанное с миеломой заболевание костей. Злокачественные неопластические заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться,включают, но не ограничиваются ими, рак простаты, яичников и головного мозга. Связанные с ангиогенезом нарушения, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, гемангиомы, глазную неоваскуляризацию, дегенерацию желтого пятна или диабетическую ретинопатию. Вирусные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, ВИЧ-инфекцию, гепатит и цитомегаловирусную инфекцию. Инфекционные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, шигеллиоз и другие протозойные инвазии, такие как малярия. Обычно кристаллическая натриевая соль 5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5 ил]аминобензойной кислоты соответствует формуле (I) Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соль, как определено выше, в терапевтически эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый носитель. В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает терапевтически эффективное количество одного или нескольких других терапевтических агентов. Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соль по настоящему изобретению и один или несколько других терапевтических агентов, и фармацевтическим композициям, включающим такие комбинации. Настоящее изобретение также относится к соли по настоящему изобретению, как здесь описано,комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или фармацевтической композиции, включающей такие комбинации, для применения для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Настоящее изобретение далее относится к применению соли по настоящему изобретению, комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для изготовления препарата или лекарственного средства, предназначенного для лечения этих заболеваний. Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита,анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, включающему введение соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему введение комбинации соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или введение фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию в терапевтически эффективном количестве. Общие методики синтеза Соль по изобретению может быть получена описанными здесь способами и методиками, или используя аналогичные способы и методики. Ясно, что когда указаны обычные или предпочтительные условия способа (то есть температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители,давление и т.д.), другие условия способа также могут использоваться, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от используемых реагентов или растворителя,но такие условия могут определяться специалистом в данной области техники путем рутинного осуществления методик. Способы получения соли по настоящему изобретению составляют другие варианты осуществления изобретения и описаны далее в методиках. Соль по настоящему изобретению может быть получена из 5-циклопропил-2-[2-(2,6 дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты и гидроксида натрия или метоксида натрия,предпочтительно из гидроксида натрия, которые являются коммерчески доступными, например от Scharlau. Подходящие инертные разбавители для этой реакции включают, но не ограничиваются ими, ацетон,ацетонитрил, этилацетат, хлороформ, N,N-диметилформамид, этанол, изопропанол, нитрометан, диметилкарбонат, метанол, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, циклогексан, бутанол, вода, 3-пентанон, толуол, хлорбензол и изобутилацетат и им подобные, и их смеси, необязательно содержащие воду. После окончания любой из вышеизложенных реакций соль может быть выделена из реакционной смеси любыми обычными методами, такими как осаждение, концентрирование, центрифугирование и им подобные. Ясно, что хотя указаны конкретные условия способа (то есть температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), другие условия способа также могут использоваться, если не указано иное. Водорастворимая соль по настоящему изобретению обычно содержит от около 0,85 до 1,15 мол.экв. 5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты на молярный эквивалент свободного основания,обычно около 1 мол.экв. 5-циклопропил-2-[2-(2,6 дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты на молярный эквивалент свободного основания. Молярные соотношения, описанные в способах по настоящему изобретению, могут легко определяться различными способами, известными специалисту в данной области техники. Например, такие молярные соотношения могут легко определяться с помощью 1 Н ЯМР. Альтернативно, методы элементного анализа и ВЭЖХ могут использоваться для определения молярного соотношения. Примеры Общее. Реагенты, исходные материалы и растворители получали из коммерческих источников и использовали в исходном виде. Были проведены тесты на кристаллизацию солей 5-циклопропил-2-[2-(2,6 дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты с широким рядом фармацевтически приемлемых оснований (включающих среди прочих аммиак, L-аргинин, холин, лизин, метоксид магния, меглумин, метоксид калия и трометамин) в диапазоне различных фармацевтически приемлемых растворителей(включающих среди прочих ацетон, ацетонитрил, этилацетат, хлороформ, N-N-диметилформамид, этанол, изопропанол, нитрометан, диметилкарбонат, метанол, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, циклогексан, бутанол, воду, 3-пентанон, толуол, хлорбензол и изобутилацетат). Соли с L-аргинином, холином, метоксидом магния и метоксидом калия являются кристаллическими, но гигроскопичными. Дополнительно некоторые такие соли имеют различные полиморфные фазы. С другой стороны, соли с лизином и меглумином образуют масла или аморфные твердые вещества. Наконец, все твердые вещества, полученные с аммиаком, соответствуют кислоте, предполагая разрушение соли в процессе кристаллизации. Только соль по настоящему изобретению не была ни гигроскопичной, ни расплывающейся и имела относительно высокую температуру плавления, позволяя осуществить ее микронизацию, и имела долгий срок хранения (стабильность) и не имела полиморфных фаз. Особенно хорошие способы получения соли по настоящему изобретению показаны в следующих примерах. Анализы термограмм дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) получали с помощью оборудования DSC-821 Mettler-Toledo, серийный номер 5117423874. Образцы взвешивали в алюминиевой плашке, алюминиевую крышку помещали сверху образца и сжимали с помощью латунной проволоки. Образцы уравновешивали при 30 С и нагревали со скоростью 10 С/мин до 350 С. Инструмент калибровали, используя индий и цинковые стандарты. Спектры инфракрасной спектроскопии (ИК) получали, используя инструмент Perkin Elmer SpectrumOne FT-IR, регистрационный номер 70749, оборудованный универсальным доступом ATR. Твердые образцы вводили непосредственно в ATR. Диапазон записи составлял от 650 до 4000 см-1. Профили динамической сорбции паров (DVS) получали, используя инструмент Igasorp Hiden Isochema (регистрационный номер IGA-SA-066). После начального периода стабилизации по крайней мере две изотермы (при 25 С) были получены для каждого образца: сорбция влажности от 0 до 95% относительной влажности и десорбция влажности от 95% относительной влажности до сухого состояния. Обе изотермы выполняли с шагами влажности 10%, с минимальным временем 10 мин и максимальным временем 30 мин для каждой стадии. Пример 1. Получение 5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты, натриевой соли Раствор гидроксида натрия (11,1 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (0,2 мл) добавляли к суспензии 5 циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты (100 мг, 0,27 ммоль) в 5 мл изопропанола. Полученный раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником (82 С) в течение часа, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при 0 С в течение 8 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным изопропанолом и сушили в вакууме (5-7 мбар) при 100 С в течение 4 ч с получением 0,092 г соли (выход 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Остаточное содержание растворителя: 1,6% изопропанола. На фиг. 1 показана термограмма DSC натриевой соли 5-циклопропил-2-[2-(2,6 дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты. Образец показал широкую эндотерму с началом 240 С, которая вероятно соответствует кристаллическому переходу, и узкую эндотерму с началом 337 С, которая вероятно соответствует плавлению соли. Это показывает, что образец не претерпевает разрушения при низких-средних температурах, подтверждая таким образом его высокую стабильность. На фиг. 2 показан образецDVS натриевой соли 5-циклопропил-2-[2-(2,6 дифторфенил)пиримидин-5-ил]аминобензойной кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (RH) 80% (повышение на 0,7%) и 90% (повышение на 4,2%). В соответствии с полученными результатами указанная соль не является гигроскопичной и не проявляет гистерезиса. На фиг. 3 показан ИК-спектр натриевой соли 5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5 ил]аминобензойной кислоты. Характерные сигналы появляются при 3232, 1627, 1575, 1466, 1439, 1393,1291, 1269, 1227, 1168, 1052, 1021, 1001, 932, 888, 859, 833, 809, 801, 757, 718 и 675 см-1. Тест на водорастворимость Растворимость соединения примера 1 в воде при комнатной температуре определяли вместе с растворимостью соответствующих свободных кислот. Результаты показаны ниже в таблице. Как видно из таблицы, соль по настоящему изобретению проявляет более высокую растворимость по сравнению с соответствующей свободной кислотой. Фармацевтические композиции Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают соль по изобретению или ее фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтически приемлемый носитель. Соль по настоящему изобретению полезна для лечения или профилактики заболеваний, которые,как известно, чувствительны к улучшению при лечении ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы. Такие заболевания включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит,анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системную красную волчанку,псориаз и саркоидоз. Соль по настоящему изобретению также может объединяться с другими активными соединениями для лечения заболеваний, которые, как известно, чувствительны к улучшению при лечении ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы. Комбинации по настоящему изобретению необязательно могут включать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, полезны для лечения аутоиммунных заболеваний, иммунных и воспалительных заболеваний, деструктивных костных нарушений, злокачественных неопластических заболеваний, ангиогенных нарушений, вирусных заболеваний и инфекционных заболеваний, такие как (а) анти-TNF-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527 от Applied Molecular Evolution, (b) антиметаболитические соединения, такие как мизорибин, циклофосфамид и азатиопирин, (с) ингибиторы кальциневрина (РР-2 В) / ингибиторы экспрессии INS, такие как циклоспорин А, такролимус и ISA-247 от Isotechnika, (d) ингибиторы циклооксигеназы, такие как ацеклофенак, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, вальдекоксиб, люмиракоксиб, цимикоксиб и LAS-34475 от Laboratories Almirall, S.A., (е) антагонисты TNFальфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт, (f) ингибиторы активации NF-каппаВ(NFKB), такие как сульфазалазин и игуратимод, (g) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра иAPRIL, (m) ингибиторы р 38, такие как AMG-548 (от Amgen), ARRY-797 (от Array Biopharma), хлорметиазола эдисилат, дорамапимод, PS-540446 (от BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB681323, SB-856553 (все от GlaxoSmithKline), KC-706 (от Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (все от Leo), SC80036, SD-06 (все от Pfizer), RWJ-67657 (от R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (все от Roche),AVE-9940 (от Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (все от Scios), TA-5493 (от Tanabe Seiyaku) и VX-745, VX702 (все от Vertex) и соединения, заявленные или описанные в испанских заявках на изобретенияES2303758 и ES2301380, (n) ингибиторы Jak3, такие как СР 690550 (тазоцитиниб) от Pfizer, (о) ингибиторы Syk, такие как R-112, R-406 и R-788 все от Rigel, (p) ингибиторы МЕК, такие как ARRY-142886, ARRY-438162 (все от Array Biopharma), AZD-6244 (от AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (все от Pfizer),(q) антагонисты рецептора Р 2 Х 7, такие как AZD-9056 от AstraZeneca, (r) агонисты S1P1, такие как финголимод, CS-0777 от Sankyo и R-3477 от Actelion, (s) анти-CD49 моноклональные антитела, такие как натализумаб, (t) ингибиторы интегрина, такие как циленгитид, фиратеграст, валатеграста гидрохлорид,SB-273005, SB-683698 (все от Glaxo), HMR-1031 от Sanofi-Aventis, R-1295 от Roche, BMS-587101 отBMS и CDP-323 от UCB Celltech, (u) анти-CD88 моноклональные антитела, такие как екулизумаб и пекселизумаб, (v) антагонист рецептора IL-6, такой как СВР-1011 от InKine и С-326 от Amgen, (w) анти IL-6 моноклональные антитела, такие как эльсилимомаб, CNTO-328 от Centocor и VX-30 от Vaccinex, (х) анти-CD152 моноклональные антитела, такие как ипилимумаб и тицилимумаб, (у) слитые белки, включающие внеклеточный домен цитотоксического Т-лимфоцитсвязанного антигена 4 человека (CTLA-4),связанный с частями иммуноглобулина G1 человека, такой как абатацепт, (z) агенты, полезные для лечения костных нарушений, такие как бисфосфонаты, такие как тилудронат динатрия, клодронат динатрия,динатрия памидронат, эпидронат динатрия, ксидифон (K, N соль), алендронат натрия, неридронат, диметил-APD, натриевая соль ольпадроновой кислоты, минодроновая кислота, апомин, гидрат ибандроната натрия и ризедронат натрия, (аа) ингибиторы VEGF Try киназы, такие как пегаптаниб октанатрия, ваталаниба сукцинат, сорафениб, вандетаниб, сунитиниба малат, цетираниб, пазопаниба гидрохлорид и АЕ 941 от AEterna Zentaris, (bb) другие соединения, эффективные в отношении аутоиммунных заболеваний,такие как соли золота, гидроксихлорхинин, пенициламин, K-832, SMP114 и AD452, (cc) ингибиторы пурин-нуклеозидной фосфорилазы, такие как фородезина гидрохлорид, R-3421 от Albert Einstein College ofLMB-2 от US National Cancer Institute, (ff) ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), такие как дивалпроекс натрия, ацетилдиналин, депсипептид, натрия бутират, натрия фенилбутират, вориностат, MS-27-275 от Mitsui, вальпроевая кислота, пироксамид, трибутирин, РХ-105684 от TopoTarget, MG-0103 от MethylGene, G2M-777 от TopoTarget и CG-781 от Celera, (gg) моноклональные антитела анти колониестимулирующего фактора (GM-CSF), такие как KB-002 от KaloBios, (hh) интерфероны, включая интерферон бета 1 а, такой как авонекс от Biogen Idec, цинновекс от CinnaGen и ребиф от EMD Serono, и интерферон бета 1b, такой как бетаферон от Schering и бетазерон от Berlex, (ii) иммуномодуляторы, такие как BG-12 (производные фумаровой кислоты) от Biogen Idec/Fumapharm AG; лаквинимод (Teva и Active Biotech) или глатирамера ацетат (Teva) и (jj) ингибиторы аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин от MerckSerono. Когда соль по настоящему изобретению используется для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, она может предпочтительно использоваться в комбинации с другими активными соединениями, которые, как известно, полезны для лечения заболеваний,таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системная красная волчанка, псориаз и саркоидоз. Особенно предпочтительными активными веществами для объединения с солью по изобретению для лечения или профилактики ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза являются (а): анти-TNF-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаба пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527 от Applied Molecular Evolution, (b) антагонисты TNFальфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт, (с) ингибиторы кальциневрина (РР 2 В)/ингибиторы экспрессии INS, такие как циклоспорин А, такролимус и ISA-247 от Isotechnika, (d) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра и AMG-719 от Amgen, (e) анти-CD20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и TRU-015 от Trubion Pharmaceuticals, (f) ингибиторы р 38, такие как AMG-548 (от Amgen), ARRY-797 (от Array Biopharma), хлорметиазола эдисилат,дорамапимод, PS-540446 (от BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553Pfizer), RWJ-67657 (от R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (все от Roche), AVE-9940 (от Aventis),SCIO-323, SCIO-469 (все от Scios), TA-5493 (от Tanabe Seiyaku) и VX-745, VX-702 (все от Vertex) и соединения, заявленные или описанные в испанских заявках на изобретения ES2303758 и ES2301380, (g) ингибиторы активации NF-каппаВ (NFKB), такие как сульфазалазин и игуратимод, (h) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (DHFR), такие как метотрексат, аминоптерин и СН-1504 от Chelsea, (n) ингибиторы JAK3, такие как СР 690550 (тазоцитиниб) от Pfizer, (р) ингибиторы МЕК, такие как ARRY-142886,ARRY-438162 (все от Array Biopharma), AZD-6244 (от AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (все от Pfizer), (r) агонисты S1P1, такие как финголимод, CS-0777 от Sankyo и R-3477 от Actelion, (hh) интерфероны,включая интерферон бета 1 а, такой как авонекс от Biogen Idec, Цинновекс от CinnaGen и ребиф от EMDSerono, и интерферон бета 1b, такой как бетаферон от Schering и бетазерон от Berlex, (ii) иммуномодуляторы, такие как BG-12 (производные фумаровой кислоты) от Biogen Idec/Fumapharm AG и (jj) ингибито-6 020218 ры аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин от Merck Serono. Комбинации по настоящему изобретению могут использоваться для лечения нарушений, которые чувствительны к облегчению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы. Так, настоящее изобретение относится к способам лечения этих нарушений, а также к применению комбинаций по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения этих нарушений. Предпочтительными примерами таких нарушений являются ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системная красная волчанку, псориаз и саркоидоз, более предпочтительно ревматоидный артрит, псориатический артрит и псориаз, и наиболее предпочтительно ревматоидный артрит. Активные соединения в комбинациях по настоящему изобретению могут вводиться любым подходящим способом в зависимости от природы излечиваемого нарушения, например перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, лепешек, составов контролируемого высвобождения, быстрорастворимых составов и т.д.); местно (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.д.); инъекцией (подкожно, интрадермально, внутримышечно, внутривенно и т.д.) или ингаляцией (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д.). Активные соединения в комбинации, то есть соль по настоящему изобретению, и другие дополнительные активные соединения могут вводиться вместе в одной фармацевтической композиции или в различных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного введения одним или различными способами. В одном варианте настоящее изобретение относится к набору частей, включающему соль по настоящему изобретению вместе с инструкциями для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного применения в комбинации с другим активным соединением, полезным для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза,грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. В одном варианте настоящее изобретение относится к упаковке, включающей соль по настоящему изобретению и другое активное соединение, полезное для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Фармацевтические составы обычно присутствуют в виде единой дозированной формы и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут находиться в форме капсул, саше или таблеток, каждый содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в форме порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также может присутствовать в виде болюсных инъекций, электуарно или в виде пасты. Состав сиропа обычно представляет собой суспензию или раствор соединения или соли в жидком носителе, например, этаноле, арахисовом масле, оливковом масле, глицерине или воде с отдушкой или окрашивающим агентом. Когда композиция присутствует в форме таблетки, любой фармацевтический носитель, обычно используемый для изготовления твердых составов, может использоваться. Примеры таких носителей включают стеарат магния, тальк, желатин, акацию, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу. Таблетка может быть получена прессованием или отливкой, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в форме свободного потока, такого как порошок или гранулы, необязательно смешением со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, смазочным,поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Отлитые таблетки могут быть получены отливкой в подходящем устройстве смеси порошкового соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут быть покрыты оболочкой или на них могут быть сделаны метки, и могут быть составлены для медленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента. Когда композиция присутствует в форме капсулы, подходит любой обычный способ инкапсулирования, например используя описанные выше носители в твердой желатиновой капсуле. Когда композиция существует в форме мягкой желатиновой капсулы, может использоваться любой фармацевтический носитель, обычно используемый для получения дисперсий или суспензий, например водные растворы камедей, целлюлоз, силикатов или масел, и смесь вводят в мягкую желатиновую капсулу. Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкие ингаляцией, например, могут существовать в форме капсул и картриджей, например из желатина, или блистеров, например из ламинированной алюминиевой фольги, для применения в ингаляторе или воздушном инжекторе. Составы обычно содержат порошковую смесь для ингаляции из соединения по изобретению и подходящую порошковую основу (вещество носителя), такую как лактозу или крахмал. Применение лактозы является предпочтительным. Каждая капсула или картридж обычно может содержать от 2 и 150 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент (ингредиенты) могут не содержать эксципиентов. Типичные композиции для назального введения включают композиции, указанные выше для ингаляции, а также включают композиции, не находящиеся под давлением, в форме раствора или суспензии в инертном носителе, таком как вода, необязательно в комбинации с обычными эксципиентами, такими как буферы, антимикробные средства, агенты, модифицирующие тоничность, и агенты, модифицирующие вязкость, которые могут вводиться через назальную помпу. Типичные дермальные и трансдермальные составы включают обычное водное или неводное средство доставки, например крем, мазь, лосьон или пасту, или существуют в форме пластыря, повязки или мембраны с лекарственным препаратом. Предпочтительно композиция представляет собой единую дозированную форму, например таблетку, капсулу или отмеренную аэрозольную дозу, таким образом, что пациент может вводить одну дозу. Количество каждого активного ингредиента, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьироваться в зависимости от индивидуальной активности, способа введения,излечиваемого пациента и конкретного излечиваемого нарушения или заболевания. Эффективные дозировки обычно находятся в диапазоне 2-2000 мг активного ингредиента в день. Суточная дозировка может вводиться одним или несколькими приемами, предпочтительно от 1 до 4 приемами в день. Предпочтительно активные ингредиенты вводят один или два раза в сутки. Когда используются комбинации активных веществ, подразумевается, что все активные агенты вводят одновременно или в очень короткий промежуток времени. Альтернативно, одно или два активных вещества могут быть введены утром, а другое (другие) позднее днем. Или в другом варианте, одно или два активных вещества могут быть введены дважды в день, а другое (другие) один раз в день, в то же время как одна из двух доз в день, или отдельно. Предпочтительно по крайней мере два и более предпочтительно все активные вещества принимают вместе одновременно. Предпочтительно по крайней мере два и более предпочтительно все активные вещества вводят в виде смеси. Следующие формы препаратов приведены в качестве примеров композиции (состав): Пример композиции 1. 50,000 капсул, каждая содержащая 100 мг 5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5 ил]аминобензойной кислоты, натриевой соли (активный ингредиент), получали в соответствии со следующей рецептурой: Методика Указанные ингредиенты просеивали через сито 60 меш и помещали в подходящий миксер, и наполняли 50,000 желатиновых капсул. Пример композиции 2. 50,000 таблеток, каждая содержащая 50 мг 5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5 ил]аминобензойной кислоты, натриевой соли (активный ингредиент), получали в соответствии со следующей рецептурой: Методика Все порошки пропускали через сито с размером отверстий 0,6 мм, затем смешивали в подходящем миксере в течение 20 мин и спрессовывали в таблетки массой 300 мг, используя диск 9 мм и плоский ударник с фаской. Время распада таблетки составляет около 3 мин. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая натриевая соль 5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5 ил]аминобензойной кислоты и ее фармацевтически приемлемые сольваты. 2. Фармацевтическая композиция, включающая соль по п.1 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, где композиция дополнительно включает в терапевтически эффективном количестве один или несколько других терапевтических агентов, выбранных из:c) ингибиторов кальциневрина (РР-2 В)/ингибиторов экспрессии INS,d) антагонистов рецептора IL-1,e) анти-CD20 моноклональных антител,f) ингибиторов р 38,g) ингибиторов активации NF-каппаВ (NFKB),h) ингибиторов дигидрофолатредуктазы (DHFR),n) ингибиторов JAK3,р) ингибиторов MEK,r) агонистов S1P1,hh) интерферонов, включая интерферон бета 1 а и интерферон бета 1b,(ii) иммуномодуляторов и(jj) ингибиторов аденозинаминогидролазы. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой:a) анти-TNF-альфа моноклональные антитела выбраны из инфликсимаба, цертолизумаба пегола,голимумаба и адалимумаба,b) антагонисты TNF-альфа выбраны из этанерцепта, ленерцепта, онерцепта и пегсунерцепта,c) ингибиторы кальциневрина (РР-2 В)/ингибиторы экспрессии INS выбраны из циклоспорина А и такролимуса,d) антагонисты рецептора IL-1 представляют собой анакинр,e) анти-CD20 моноклональные антитела выбраны из ритуксимаба, офатумумаба и окрелизумаба,f) ингибиторы р 38 выбраны из хлорметиазола эдисилата и дорамапимода,g) ингибиторы активации NF-каппаВ (NFKB) выбраны из сульфазалазина и игуратимода,h) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (DHFR) выбраны из метотрексата и аминоптерина,n) ингибиторы JAK3 представляют собой тофацитиниб,r) агонисты S1P1 представляют собой финголимод,hh) интерфероны, включая интерферон бета 1a, выбраны из авонекса, цинновекса и ребифа, и интерферон бета 1b выбран из бетаферона и бетазерона,(ii) иммуномодуляторы выбраны из диметил фумарата, лаквинимода или глатирамера ацетата и(jj) ингибиторы аденозинаминогидролазы, представляющие собой кладрибин. 5. Фармацевтическая комбинация, включающая соль по п.1 и один или несколько других терапевтических агентов, определенных в п.3 или 4. 6. Применение соли по п.1 для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в котором патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. 7. Применение соли по п.1 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, определенного в п.6. 8. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, определенного в п.6, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соли по п.1. 9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.2-4 для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в котором патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера,системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. 10. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.2-4 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, определенного в п.9. 11. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, определенного в п.9, который включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.2-4. 12. Применение фармацевтической комбинации по п.5 для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в котором патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. 13. Применение фармацевтической комбинации по п.5 для изготовления лекарственного средства,предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, определенного в п.12. 14. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, определенного в п.12, который включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической комбинации по п.5.