Кристаллическая натриевая соль телмисартана и её применение в качестве антагониста ангиотензина

007596 Настоящее изобретение относится к кристаллической натриевой соли 4'-[2-н-пропил-4-метил-6-(1 метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-илметил]бифенил-2-карбоновой кислоты (международное непатентованное название телмисартан), к способу ее получения, а также к ее применению для получения соответствующего лекарственного средства. Предпосылки создания изобретения Соединение телмисартан известно из заявки ЕР 502314 В 1 и имеет следующую химическую структуру: Телмисартан, равно как и его физиологически совместимые соли, обладает ценными фармакологическими свойствами. Телмисартан представляет собой антагонист ангиотензина, прежде всего антагонист ангиотензина II, который благодаря своим фармакологическим свойствам может применяться, например, для лечения гипертонии и сердечной недостаточности, для лечения нарушений местного кровообращения, сердечной ишемии (стенокардии), для предупреждения дальнейшего развития сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, для лечения диабетической невропатии, глаукомы, заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также заболеваний мочевого пузыря. Информацию о возможном применении телмисартана в других областях терапии можно почерпнуть из заявки ЕР 502314 В 1, которая в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки. Телмисартан является коммерчески доступным продуктом и поставляется под товарным знакомMicardis. Лекарственную форму, в составе которой телмисартан предлагается на рынке, получают, исходя из свободной кислоты телмисартана с помощью требующего значительных затрат способа распылительной сушки. Вследствие же низкой растворимости свободной кислоты практическое осуществление менее затратных методов получения альтернативной лекарственной формы также связано с существенными трудностями. С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить телмисартан в таком виде, который позволял бы получать лекарственную форму этого действующего вещества более простым и дешевым путем. При этом необходимо было учитывать и тот факт, что в принципе получение композиции, содержащей соответствующее лекарственное действующее вещество,предполагает соблюдение различных параметров, которые в свою очередь так или иначе связаны со свойствами этого действующего вещества. В качестве примеров подобных параметров можно назвать, но не ограничиваясь только ими, стабильность активности исходного вещества в различных окружающих условиях, стабильность в ходе получения фармацевтической композиции, равно как и стабильность в конечных композициях лекарственного средства. При создании изобретения предусматривалось далее,что используемое при получении вышеназванных лекарственных композиций действующее вещество должно обладать предельно возможной степенью чистоты и оставаться стабильным при длительном хранении вне зависимости от окружающих условий. Данное требование обусловлено необходимостью предотвратить в дальнейшем при применении лекарственных композиций наличия в них наряду с фактическим действующим веществом, например, возможных продуктов его распада. В этом случае содержание действующего вещества в лекарственных формах впоследствии может оказаться ниже требуемого. Еще одним важным для получения твердых лекарственных форм условием, необходимым для достижения высокого с точки зрения фармацевтики качества лекарственной композиции, является обеспечение предельно стабильной, кристаллической морфологии действующего вещества. Несоблюдение данного требования может привести в определенных случаях в условиях получения соответствующей лекарственной формы к изменению морфологии действующего вещества. Такое изменение в свою очередь может оказать то или иное влияние на воспроизводимость способа получения и не позволит получать целевые композиции, отвечающие высоким требованиям, предъявляемым к качеству лекарственных композиций. Исходя из этого принципиального положения, следует учитывать любую возможность изменения состояния твердого вещества в лекарственном средстве, которое позволит улучшить его физическую и химическую стабильность по сравнению с менее стабильными формами того же самого лекарственного средства и соответственно достичь существенных преимуществ перед ними. В соответствии с этим задача изобретения состояла в получении новой, стабильной формы телмисартана, которая удовлетворяла бы вышеназванным высоким требованиям, предъявляемым к действующему веществу лекарственной формы. Подробное описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что телмисартан можно получить в виде его натриевой соли формулы 1: в кристаллической форме. Благодаря соответствующему выбору условий при этом удается избирательно получать ту полиморфную форму кристаллической натриевой соли, которая отвечает указанным выше требованиям. Одним из отличительных признаков этой кристаллической формы натриевой соли телмисартана является ее температура плавления Т, равная 2455 С (при определении с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) при скорости нагрева 10 K/мин). В соответствии с этим настоящее изобретение относится к кристаллической натриевой соли телмисартана, которая отличается тем, что ее температура плавления Т составляет 2455 С (при определении с помощью ДСК). Указанное значение было определено с помощью системы DSC821 фирмы Mettler-Toledo. Более подробно предлагаемую в изобретении кристаллическую форму натриевой соли телмисартана проводили исследовали с помощью спектроскопии. Полученная в ходе этих исследований порошковая рентгенограмма представлена на прилагаемом к описанию чертеже. В табл. 1 приведены данные спектроскопического анализа. В приведенной таблице показатель "2 []" обозначает угол дифракции в градусах, а показатель "d[]" - определенные межплоскостные расстояния в решетке кристалла в . В соответствии с представленными в таблице данными настоящее изобретение относится к кристаллической натриевой соли телмисартана, которая отличается тем, что на ее порошковой рентгенограмме наряду с другими присутствуют характерные значения межплоскостных расстояний d, составляющие 20,95, 17,72, 13,97 и 13,63 . Согласно изобретению порошковые рентгенограммы регистрировали с помощью системы Bruker, 30 кВ, 40 мА). Настоящее изобретение относится далее к предлагаемой в нем кристаллической натриевой соли телмисартана в виде ее сольватов и гидратов, предпочтительно в виде ее гидратов и особенно предпочтительно в виде ее полугидрата. Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения предлагаемой в нем кристаллической натриевой соли телмисартана. В качестве исходного материала для получения этой кристаллической натриевой соли телмисартана может служить телмисартан в виде свободной кислоты, которую можно получать по известным из уровня техники методам (например согласно ЕР 502314 А 1). Для получения предлагаемой в изобретении кристаллической натриевой соли телмисартан в виде свободной кислоты растворяют в соответствующем растворителе, предпочтительно в органическом апротонном растворителе, особенно предпочтительно в органическом апротонном и неполярном растворителе. В качестве растворителей особенно предпочтительны согласно изобретению толуол, хлороформ,-2 007596 дихлорметан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир,ацетон, метилизобутилкетон, бензол или ацетонитрил, наиболее предпочтительными из которых являются толуол, бензол и метилизобутилкетон. Самым предпочтительным растворителем является согласно изобретению толуол. На 1 г телмисартана (свободной кислоты) предпочтительно применять от 0,5 до 5 мл, более предпочтительно от 1 до 3 мл, особенно предпочтительно от 1,5 до 2,5 мл растворителя из числа вышеназванных. Затем к полученному раствору или суспензии в качестве основания добавляют соответствующую натриевую соль. Пригодными для указанной цели натриевыми солями являются согласно изобретению гидроксид натрия, гидрид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или алкоголяты натрия. Под алкоголятами натрия в контексте настоящего описания подразумеваются натриевые соли, образующиеся с низшими спиртами, предпочтительно со спиртами, выбранными из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, трет-бутанол, втор-бутанол, изобутанол, н-бутанол и трет-амиловый спирт. Наибольший интерес согласно изобретению представляют натриевые соли, выбранные из группы,включающей гидроксид натрия, гидрид натрия, этанолят натрия и метанолят натрия, при этом самыми предпочтительными согласно изобретению являются гидроксид натрия и метанолят натрия. Вышеназванные натриевые соли можно добавлять к реакционной смеси в виде твердых веществ. Однако в случае гидроксида натрия его целесообразно добавлять в виде водных растворов. Особенно предпочтительно при этом использовать концентрированные водные растворы гидроксида натрия. Так, в частности, в этих целях может использоваться едкий натр в концентрации порядка 45 мас.%. Количество используемой натриевой соли зависит, как очевидно, от количества применяемого телмисартана в виде свободной кислоты. Согласно изобретению на моль телмисартана предусматривается добавлять по меньшей мере 1 моль натриевой соли. Вместе с тем допускается также возможность добавлять натриевую соль в избытке. Предпочтительно на моль применяемого телмисартана в виде к кислоты добавлять от 1 до 2,5, более предпочтительно от 1 до 2, особенно предпочтительно от 1 до 1,5 моля натриевой соли. При применении в качестве натриевой соли гидроксида натрия и при его добавлении согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого в изобретении способа в виде водных растворов может оказаться целесообразным добавлять смешивающийся с водой органический растворитель. Такой растворитель можно выбирать из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол,ацетон, тетрагидрофуран, трет-бутанол, 2-бутанол, бутанол, гликоль, этилдигликоль, 1,3-бутандиол, 1,4 бутандиол, трет-амиловый спирт, ацетонитрил, нитрометан, формамид, диметилформамид, Nметилпирролидон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, нитроэтан и метокси-2-пропанол, при этом вышеназванным спиртам придается особое значение. Особенно предпочтительно использовать при осуществлении предлагаемого в изобретении способа метанол или этанол, более предпочтителен из которых этанол. На моль применяемого телмисартана предпочтительно согласно изобретению использовать от 50 до 500 мл, особенно предпочтительно от 100 до 400 мл, наиболее предпочтительно от 200 до 350 мл этого растворителя. Затем реакционную смесь можно нагревать, ускоряя тем самым дальнейшее протекание реакции. Реакционную смесь предпочтительно нагревать при тщательном перемешивании до температурывыше 40 С, особенно предпочтительно выше 60 С. Выбор максимальной температуры нагрева определяется, как очевидно, температурой кипения используемого растворителя. Если согласно изобретению в указанных выше вариантах его осуществления используются растворители из числа предпочтительных,то нагрев целесообразно проводить до температуры выше 70 С. Продолжительность этого нагрева составляет, как правило, от 15 мин до 2 ч, предпочтительно от 20 мин до 1 ч. После этого полученный раствор фильтруют и остаток твердого вещества на фильтре (если таковой присутствует) промывают одним либо несколькими растворителями из числа вышеназванных. К органическому растворителю, нагретому до температуры выше 40 С, предпочтительно выше 60 С, особенно предпочтительно до температуры его кипения, медленно, предпочтительно по каплям,добавляют полученный по вышеописанной методике фильтрат. В качестве растворителя в рассматриваемом случае предпочтительно применять органический апротонный растворитель, особенно предпочтительно органический апротонный и неполярный растворитель. К наиболее предпочтительным относятся согласно изобретению такие растворители, как толуол, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, ацетон метилизобутилкетон, бензол и ацетонитрил, наиболее предпочтительными из которых являются толуол, бензол и метилизобутилкетон. Особо предпочтительным растворителем является согласно изобретению толуол. Одновременно в процессе добавления фильтрата к предварительно загруженному нагретому растворителю согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления способа часть растворителя отгоняют (необязательно путем азеотропной перегонки). По завершении процесса добавления при необходимости удаляют путем перегонки оставшуюся часть растворителя (например, порядка от одной до двух третей использованного к этому моменту общего количества растворителя). Полученный таким путем концентрированный раствор охлаждают, предпочтительно до комнатной температуры, при этом натриевая соль телмисартана выпадает в виде кристаллов. По завершении кри-3 007596 сталлизации кристаллы отделяют, при необходимости промывают вышеназванным органическим растворителем и затем сушат. Согласно другому варианту осуществления изобретения предлагаемую в нем кристаллическую натриевую соль телмисартана получают, исходя из кислотно-аддитивных солей формулы 2 где Н-Х обозначает кислоту, выбранную из группы, включающей соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту. Наиболее важной из кислотно-аддитивный солей формулы 2 является соль, в которой Н-Х обозначает соляную кислоту. Далее в описании эта кислотно-аддитивная соль обозначается также как гидрохлорид телмисартана. Соединения формулы 2 можно получать, например, из известного в уровне техники третбутилового эфира 4'-2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-ил]метил]бифенил-2-карбоновой кислоты (т.е. трет-бутилового эфира телмисартана) путем омыления в уксусной кислоте в присутствии кислоты Н-Х. Предлагаемую в изобретении кристаллическую натриевую соль телмисартана формулы 1 можно получать согласно изобретению исходя из кислотно-аддитивных солей формулы 2 следующим образом. Соединение формулы 2 растворяют в соответствующем растворителе и смешивают с соответствующей натриевой солью. В качестве растворителя приемлемы вода и/или соответствующий спирт, такой как метанол, этанол или изопропанол, в смеси с апротонным органическим растворителем, выбранным из группы, включающей толуол, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир,диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, ацетон, метилизобутилкетон, бензол и ацетонитрил. Особенно предпочтительно использовать в качестве растворителя воду в смеси с этанолом либо изопропанолом в смеси с апротонным органическим растворителем, выбранным из группы, включающей толуол, бензол и метилизобутилкетон, наиболее предпочтителен из которых толуол. Особенно предпочтительной при осуществлении этой стадии синтеза оказалась, как было установлено, смесь воды, изопропанола и толуола. Количество используемого растворителя, соответственно используемой смеси растворителей зависит от количества применяемой кислотно-аддитивной соли формулы 2. Предпочтительно на моль применяемого соединения формулы 2 использовать примерно 0,3-3,5 л, более предпочтительно примерно 12,5 л, особенно предпочтительно примерно 1,5-2 л растворителя, соответственно смеси растворителей из числа вышеназванных. Если в качестве растворителя использовать ту предпочтительную согласно изобретению смесь растворителей, которая наряду с водой и апротонным органическим растворителем содержит в качестве третьего компонента какой-либо спирт, то объемное соотношение между водой и апротонным органическим растворителем должно составлять согласно изобретению предпочтительно от 1:5 до 1:50, а объемное соотношение между водой и используемым спиртом должно составлять от 2:1 до 1:40. В такой смеси растворителей предпочтительны следующие соотношения: между водой и апротонным органическим растворителем - в пределах от 1:10 до 1:30, более предпочтительно от 1:15 до 1:25, а между водой и используемым спиртом - в пределах от 1:1 до 1:20, более предпочтительно от 1:5 до 1:15. На моль соединения формулы 2 вышеназванные растворитель, соответственно смесь растворителей предпочтительно содержат примерно от 10 до 100 мл, предпочтительно примерно от 30 до 80 мл, особенно предпочтительно примерно от 40 до 70 мл воды. Кроме того, используемые растворитель, соответственно смесь растворителей на моль соединения формулы 2 содержат предпочтительно примерно от 100 до 1000 мл, более предпочтительно примерно от 300 до 800 мл, особенно предпочтительно примерно от 400 до 700 мл спирта. В качестве третьего компонента используемые растворитель, соответственно смесь растворителей на моль соединения формулы 2 содержат предпочтительно примерно от 200 до 2000 мл, более предпочтительно примерно от 600 до 1600 мл, особенно предпочтительно примерно от 800 до 1400 мл вышеназванного апротонного органического растворителя. В качестве натриевых солей, пригодных для превращения соединений формулы 2 в соединения формулы 1, могут применяться гидроксид натрия, гидрид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или алкоголяты натрия. Под алкоголятами натрия подразумеваются натриевые соли, образующиеся с низшими спиртами, предпочтительно со спиртами, выбранными из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, трет-бутанол, втор-бутанол, изобутанол, н-бутанол и трет-амиловый спирт. Особый интерес согласно изобретению представляют натриевые соли, выбранные из группы,включающей гидроксид натрия, гидрид натрия, этанолят натрия и метанолят натрия, при этом для данной стадии реакции наиболее важное значение согласно изобретению имеют такие алкоголяты натрия,-4 007596 как этанолят натрия и метанолят натрия, прежде всего метанолят натрия. Указанные выше натриевые соли можно добавлять к реакционной смеси в виде твердых веществ. Однако в случае метанолята натрия его целесообразно добавлять в виде метанольных растворов. При этом особенно предпочтительно использовать такие метанольные растворы метанолята натрия, которые содержат его в концентрации по меньшей мере в 10%, особенно предпочтительно порядка 20-40% (объем/объем). Так, например, метанольный раствор метанолята натрия можно использовать с концентрацией порядка 30 мас.%. Количество используемой натриевой соли зависит, как очевидно, от количества применяемого телмисартана в виде свободной кислоты. Согласно изобретению на моль используемой кислотноаддитивной соли телмисартана формулы 2 необходимо добавлять по меньшей мере 2 моля натриевой соли. В равной степени возможно добавление натриевой соли в избытке. При определенных условиях может оказаться целесообразным добавлять к вышеназванной реакционной смеси активированный уголь. Так, в частности, на моль используемой натриевой соли формулы 2 активированный уголь можно добавлять в количестве порядка 5-50 г, предпочтительно порядка 10-40 г. По завершении процесса добавления натриевой соли и добавления активированного угля (если таковое предусматривается) полученную реакционную смесь в течение промежутка времени, составляющего от примерно 10 мин до 2 ч, предпочтительно от 20 до 45 мин, нагревают до температуры в интервале от 50 до 100 С, предпочтительно от 60 до 90 С, особенно предпочтительно до температуры порядка 70-80 С. В ходе этого нагрева часть растворителя, предпочтительно приблизительно 10-50%, особенно предпочтительно приблизительно 20-40% от общего его количества, можно отгонять. Оставшуюся суспензию затем фильтруют, остаток на фильтре при необходимости промывают одним из вышеназванных апротонных органических растворителей, предпочтительно таким же апротонным органическим растворителем, который используют при проведении реакции. После этого полученный фильтрат разбавляют соответствующим растворителем или смесью растворителей. В этих целях предпочтительно использовать смесь воды и апротонного органического растворителя из числа вышеназванных. Целесообразно при этом на моль исходного соединения формулы 2 использовать примерно 10100 мл, предпочтительно 30-80 мл, особенно предпочтительно 40-70 мл воды. Что касается апротонного органического растворителя, то в рассматриваемом случае на моль исходного соединения формулы 2 его целесообразно использовать в количестве от 250 до 3000 мл, предпочтительно примерно от 800 до 2000 мл, особенно предпочтительно порядка 1200-1800 мл. После разбавления полученную смесь нагревают до температуры перегонки. При этом на моль исходного соединения формулы 2 отгоняют примерно 1-2 л, предпочтительно примерно 1200-1800 мл растворителя. После отгонки растворителя предлагаемая в изобретении натриевая соль телмисартана формулы 1 выпадает в виде кристаллов. Полученные кристаллы выделяют, при необходимости промывают одним из вышеназванных апротонных органических растворителей и в завершение сушат. Еще одним объектом настоящего изобретения является кристаллическая натриевая соль телмисартана, при определенных условиях в виде ее сольватов или гидратов, предпочтительно в виде ее гидратов,особенно предпочтительно в виде ее полугидрата, который получают описанным выше путем. С учетом главной роли, которую играют соединения формулы 2 в качестве ценных исходных материалов при непосредственном синтезе предлагаемой в изобретении натриевой соли телмисартана формулы 1, еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 2 как таковые где Н-Х обозначает кислоту, выбранную из группы, включающей соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту. Особенно предпочтительным при этом является соединение формулы 2, в которой Н-Х обозначает хлористый водород, представляющее собой гидрохлорид телмисартана. Прежде всего настоящее изобретение относится к вышеуказанным соединениям формулы 2 в кристаллической форме. С учетом фармацевтической эффективности, которой обладает предлагаемая в изобретении кристаллическая натриевая соль телмисартана, настоящее изобретение относится далее к ее применению в качестве лекарственного средства. Еще одним объектом настоящего изобретения с учетом фармацевтической эффективности, которой обладает предлагаемая в нем кристаллическая натриевая соль телмисартана, является ее применение для получения соответствующего лекарственного средства, прежде всего лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения заболеваний, при которых введение в организм терапевтически активных доз одного либо нескольких антагонистов ангиотензина II может обеспечить требуемый-5 007596 терапевтический эффект. Настоящее изобретение относится прежде всего к применению кристаллической натриевой соли телмисартана для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения заболеваний из группы, включающей гипертонию, сердечную недостаточность, нарушения местного кровообращения, сердечную ишемию (стенокардию), дальнейшее развитие сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, диабетическую невропатию, глаукому, заболевания желудочно-кишечного тракта и заболевания мочевого пузыря, но предпочтительно предназначенного для предупреждения и лечения гипертонии. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, которые отличаются тем, что они содержат кристаллическую натриевую соль телмисартана. Представленный ниже пример синтеза лишь иллюстрирует одну из возможностей осуществления способа получения кристаллической натриевой соли телмисартана, не ограничивая при этом объем изобретения. Пример синтеза 1. Получение кристаллической натриевой соли телмисартана, исходя из телмисартана В качестве исходного материала для получения предлагаемой в изобретении кристаллической натриевой соли телмисартана может служить телмисартан в виде свободной кислоты, которую можно получать известными из уровня техники методами (см., например, заявку ЕР 502314 А 1). В соответствующий реакционный сосуд предварительно помещают 154,4 г телмисартана в 308,8 мл толуола. Эту суспензию смешивают с 27,8 г 44,68% едким натром и 84,9 мл этанола и в течение приблизительно 30 мин нагревают до 78 С, после чего смесь фильтруют. Если на фильтре остаются значительные количества твердых веществ, их следует промыть смесью из 61,8 мл толуола и 15,3 мл этанола. Одновременно с этой операцией в другой реакционный сосуд загружают 463,2 мл толуола и нагревают до температуры перегонки. Затем при этой температуре по каплям медленно добавляют полученный описанным выше путем фильтрат и одновременно проводят азеотропную перегонку. По завершении процесса добавления при наличии образовавшегося в результате промывки фильтрата раствора этот раствор также можно добавлять, также осуществляя при этом азеотропную перегонку. Перегонку проводят до достижения 103 С и затем суспензии дают остыть до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией, промывают 154,4 мл толуола и в завершение сушат при 60 С в камерной сушилке с циркуляцией воздуха. Выход: 154,6 г (96%) бесцветных кристаллов.C33H29N4O2Na0,5H2O: рассч.: С 72,51 Н 5,72 N 10,25 обнар.: С 72,57 Н 5,69 N 10,21 Пример синтеза 2: Получение кристаллической натриевой соли телмисартана, исходя из гидрохлорида телмисартана А) Получение гидрохлорида телмисартана 411 г трет-бутилового эфира 4'-2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол 1-ил]метил]бифенил-2-карбоновой кислоты суспендируют в 822 мл ледяной уксусной кислоты и смешивают с 213 г концентрированной водной соляной кислоты (37%). Затем эту смесь нагревают до температуры перегонки и отгоняют примерно 640 мл растворителя. Образующийся остаток при 50-60 С медленно смешивают с примерно 620 мл воды. Далее к этой смеси добавляют 20 г активированного угля (например Norit SX 2 Ultra) и полученную смесь приблизительно в течение 10 мин перемешивают при постоянной температуре. После отфильтровывания остаток трижды промывают ледяной уксусной кислотой порциями по 25 мл и примерно 620 мл воды. Полученный фильтрат вновь нагревают до температуры порядка 50-60 С и смешивают примерно с 2 л воды. После приблизительно 12-часового перемешивания при температуре порядка 23 С образовавшиеся кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией и дважды промывают примерно 500 мл воды и один раз примерно 900 мл ацетона и в завершение сушат при температуре порядка 60 С. Выход: 367 г (92,5%) бесцветных кристаллов с tпл 278C. Б) Получение кристаллической натриевой соли телмисартана из гидрохлорида телмисартана 55,1 г гидрохлорида телмисартана растворяют в 110,2 мл толуола, 5,5 мл воды и 55,1 мл изопропанола и эту смесь смешивают с 36,9 г метилата натрия (30% в метаноле) и 2,75 г активированного угля(например Sorit SX 2 Ultra). Затем смесь нагревают до приблизительно 75 С и при постоянной температуре примерно в течение 30 мин отгоняют приблизительно 50 мл смеси растворителей. Полученную суспензию фильтруют и остаток промывают примерно 20 мл толуола. Фильтрат смешивают приблизительно с 5 мл воды и 150 мл толуола. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником, отгоняя при этом азеотропной перегонкой примерно 150 мл смеси растворителей (при температуре порядка 102 С). Затем в течение 1 ч при 100 С дают выпасть кристаллам. Эти кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией,промывают примерно 50 мл толуола и в завершение сушат при 60 С. Выход: 53,6 г (99%) бесцветных кристаллов.-6 007596 обнар.: С 72,44 Н 5,68 N 10,20 Содержащее действующее вещество лекарственное средство, прежде всего лекарственное средство для перорального применения, особенно предпочтительно таблетки, можно получать по методам, известным из уровня техники. Так, например, соответствующие таблетки можно изготавливать путем смешения действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами,например с инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или молочный сахар, с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, со связующими, такими как крахмал или желатин, со смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или со средствами, обеспечивающими эффект депо, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут состоять также из нескольких слоев. Ниже представлены некоторые примеры применяемых согласно изобретению фармацевтических композиций. Эти примеры служат лишь для более подробного пояснения изобретения, не ограничивая при этом его объем. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая натриевая соль телмисартана формулы 1 отличающаяся тем, что ее температура плавления Т составляет 245 5 С и на ее порошковой рентгенограмме наряду с другими присутствуют следующие характерные значения межплоскостного расстоянияd: 20,95, 17,72, 13,97 и 13,63 . 2. Кристаллическая натриевая соль телмисартана по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в виде ее сольватов или гидратов, предпочтительно в виде ее гидратов. 3. Способ получения кристаллической натриевой соли телмисартана формулы 1, отличающийся тем, что телмисартан в виде свободной кислоты растворяют в соответствующем растворителе, затем этот раствор смешивают с соответствующей натриевой солью, при этом на моль телмисартана добавляют по меньшей мере 1 моль натриевой соли, далее реакционную смесь нагревают в течение промежутка времени, составляющего от 15 мин до 2 ч, после этого полученный раствор фильтруют и полученный таким путем фильтрат медленно добавляют к нагретому до температуры свыше 40 С органическому растворителю, при этом часть растворителя необязательно отгоняют уже во время добавления указанного фильтрата, затем полученный таким путем концентрированный раствор охлаждают и выпадающую при этом в виде кристаллов натриевую соль телмисартана выделяют и в завершение, при необходимости после промывки вышеназванным органическим растворителем, сушат. 4. Способ получения кристаллической соли телмисартана формулы 1, отличающийся тем, что кислотно-аддитивную соль формулы 2 где Н-Х обозначает кислоту, выбранную из группы, включающей соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту, растворяют в соответствующем растворителе и подвергают взаимодействию с соответствующей натриевой солью, при этом на моль применяемого соединения формулы 2 используют по меньшей мере 2 моля натриевой соли. 5. Кристаллическая натриевая соль телмисартана, получаемая способом по п.3 или 4. 6. Применение кристаллической натриевой соли телмисартана по одному из пп.1, 2, 5 в качестве лекарственного средства. 7. Фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат кристаллическую натриевую соль телмисартана по одному из пп.1, 2, 5. 8. Соединения формулы 2 где Н-Х обозначает кислоту, выбранную из группы, включающей соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту. 9. Соединение формулы 2 по п.8, где Н-Х обозначает хлористый водород. 10. Соединение по п.8 или 9, отличающееся тем, что оно представлено в кристаллической форме.