Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

007202 Область изобретения Изобретение относится к новым производным пиперидинилалкиламинопиридазинона, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Новые соединения по изобретению проявляют анксиолитический эффект и полезны при лечении тревожных расстройств у человека. Технические предпосылки изобретения Исследования, направленные на разработку активных ингредиентов, пригодных для лечения тревожных состояний, составляют одну из важнейших областей фармацевтических исследований. Причина этого в том, что среди обычного населения тревожные состояния встречаются чрезвычайно часто. Согласно статистике ежегодно у 4-10% населения, а в соответствии с некоторыми оценками даже у 20% населения наблюдается заболеваемость тревожными состояниями [Ad Sitsen, J.M., Current Trends in AnxiolyticResearch, Scrip, (1992) March]. Тревожное состояние представляет собой не отдельную нозологическую форму, а, вероятнее, общий термин, который охватывает группы психиатрических клинических картин (общее тревожное расстройство,паническое заболевание, компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и т.д.). Пока наиболее приемлемой диагностической системой классификации анксиолитических клинических картин является система DSM-IV, опубликованная Американским Психиатрическим Обществом. Для лечения тревожных расстройств наиболее широко применяют соединения, имеющие бензодиазепиновую структуру, и соединения, не имеющие бензодиазепиновой структуры, но связывающиеся с ионным комплексом ГАМК-бензодиазепин-Сl- (например, диазепам, алпразолам, мепробамат, клоназепам). Лечение анксиолитиками бензодиазепинового типа, однако, сопровождается некоторыми нежелательными побочными эффектами (например, седативным эффектом, миорелаксантным эффектом, зависимостью и т.д.). Указанные побочные эффекты оказывают вредное влияние на качество жизни пациентов. Кроме лекарств бензодиазепинового типа, только немногие другие активные ингредиенты имеются в продаже (например,буспирон), которые обеспечивают альтернативное лечение. В случае буспирона терапевтический эффект может быть достигнут только после лечения, продолжающегося в течение, по меньшей мере, 12-14 суток. Нейролептические производные 3-(1-замещенный-4-пиперидинил)-1,2-бензоксазола описаны в J.Med. Chem., 28 (6), 761-769 (1985). Антиаритмические производные 3(2 Н)-пиридазинона известны из патента США 5395934. Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является разработка анксиолитических активных ингредиентов, которые не имеют вышеупомянутых нежелательных побочных эффектов и эффективны даже после короткого периода лечения. Вышеуказанная цель достигнута посредством новых производных пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы по настоящему изобретению. Изобретение относится к новым производным пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, гдеR представляет собой водород или С 1-4 алкил; один из Х и Y означает водород, а другой представляет собой группу общей формулыn равно 1 или 2,и их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям. Подробное описание изобретения Определение терминов, используемых в данной заявке, приведено ниже. Термин С 1-4 алкил относится к прямым или разветвленным насыщенным углеводородным группам, имеющим 1-4 атома углерода (например, к метилу, этилу, изопропилу, н-пропилу, н-бутилу, втopбутилу, изобутилу или тpeт-бутилу, предпочтительно к метилу). Термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор. Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли соединений общей формулы I могут быть образованы с неорганическими кислотами (например, с соляной кислотой, бромидом водорода,-1 007202 серной кислотой, фосфорной кислотой и т.д.) или с органическими кислотами (например, с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, лимонной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой и т.д.). Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли должны быть нетоксичными. Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения предложены производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где Y представляет собой группу общей формулы II, Х означает водород, a R, Hal и n являются такими, как определено выше. Согласно особенно предпочтительному воплощению настоящего изобретения предложены производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где Y представляет собой группу общей формулы II, Х представляет собой водород, R представляет собой водород или метил, Hal представляет собой фтор и n равно 1 или 2. Особенно предпочтительными представителями соединений по настоящему изобретению являются приведенные ниже производные: 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино-2H-пиридазин-3-он; 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]пропиламино-2-метил-2H-пиридазин-3-он и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения производных пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей. Производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли могут быть получены следующим образом: а) для получения соединений общей формулы I, где Y означает группу общей формулы II, а X, R, n и Hal являются такими, как определено выше, производное бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I (где Y означает группу общей формулы Х означает водород или хлор, a R, Hal и n являются такими, как определено выше) подвергают каталитической гидрогенизации или б) для получения соединений общей формулы I, где Х означает группу общей формулы II, а Y, R,Hal и n являются такими, как определено выше, производное бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I (где Х означает группу общей формулы III, Y означает водород или хлор, a R, Hal и n являются такими, как определено выше) подвергают каталитической гидрогенизации; и, если желательно, превращают производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, полученное таким образом, в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль или высвобождают основание из его кислотной аддитивной соли. Согласно способам а) и б) используют исходные вещества, соответствующие соединениям по изобретению общей формулы I, в которых один из Х и Y означает группу общей формулы III, а другой представляет собой водород или хлор, a R, Hal и n являются такими, как определено выше. Исходное вещество подвергают каталитической гидрогенизации. Эту реакцию осуществляют способами, которые сами по себе известны [см., например, March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism andstructure, 4th edition, John WileySons, New York, (1992)]. Можно применять катализаторы, обычно используемые в таких реакциях, например палладий, никель Ренея и т.д. Предпочтительно использовать палладий, в частности, на угольном носителе. В качестве источника водорода предпочтительно можно использовать газообразный водород, гидразин, гидрат гидразина, муравьиную кислоту, триалкиламмония формиат или алкилформиаты. Каталитическую гидрогенизацию проводят в инертном растворителе. В качестве реакционной среды можно использовать протонные или апротонные растворители или их смеси. В качестве протонного растворителя можно использовать, например, алканолы, предпочтительно метанол, этанол или их смеси,а в качестве апротонного растворителя можно использовать, например, диоксан, дихлорметан и т.д. Реакцию можно проводить в присутствии или в отсутствие агента, связывающего кислоту. Для этой цели можно использовать органические или неорганические основания (например, гидразин, метиламин,диизопропилэтиламин, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия и т.д.). Каталитическую гидрогенизацию можно проводить при температуре между 0 и 150 С, предпочтительно при 20-100 С.-2 007202 Исходные вещества, представляющие собой бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазиноны, соответствующие общей формуле I, где Х означает водород или хлор, a Y означает группу общей формулы III, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего алкиламинопиридазинона общей формулы(где Х представляет собой водород или хлор, R и n являются такими, как определено для общей формулы I, и Z представляет собой уходящую группу) с 6-галогено-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазолом общей формулы(где Hal представляет собой галоген). Подобным образом исходные вещества, представляющие собой бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазиноны, соответствующие общей формуле I, где Y означает водород или хлор, а Х означает группу общей формулы III, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего алкиламинопиридазинона общей формулы(где Y означает водород или хлор, R и n являются такими, как определено для общей формулы I, и Z представляет собой уходящую группу) с 6-галогено-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазолом общей формулы IV (где Hal представляет собой галоген). Производные алкиламинопиридазинона общих формул V и VI, используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены способом, раскрытым в PCT/HU98/00054. 6-Фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазол описан в J. Med. Chem., 28 (6), 761-769 (1985). Фармакологические эффекты производных пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулыI установлены в приведенных ниже тестах. Анксиолитический эффект Приподнятый плюс-лабиринт. Тесты проводили, как описано Pellow с соавторами [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. Для экспериментов использовали деревянный крест шириной 15 см с плечами длиной 100 см. Стороны и концы двух противоположных плеч креста были оборудованы стенками высотой 40 см, однако, плечи были открыты в центральную область 15 см х 15 см (закрытые плечи). Два других противоположных плеча не были окружены стенками (открытые плечи). Для экспериментов использовали самцов крыс Sprague-Dawley массой 200-220 г. Животных помещали в центральную область креста через 60 мин после обработки и наблюдали следующие четыре параметра в течение тестируемого времени 5 мин: время, проведенное в открытых плечах,время, проведенное в закрытых плечах,число вхождений в открытые плечи,число вхождений в закрытые плечи. Эффект выражали в виде процента увеличения либо времени (измеренного в секундах), проведенного в открытых плечах, либо числа вхождений в открытые плечи. МЭД (минимальную эффективную дозу) определяли для каждого соединения по времени, проведенному в открытых плечах. Результаты суммированы в табл. 1. Буспирон [8-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутил]-8-азаспиро[4,5]декан 7,9-дион] использовали в качестве соединения сравнения. Таблица 1 Приподнятый плюс-лабиринт у крыс-3 007202 Данные в табл. 1 показывают, что исследованные соединения по изобретению проявляют анксиолитический эффект на один или два порядка выше величины, чем эффект буспирона, широко применяемого в терапии. Седативный эффект Ингибирование спонтанной двигательной активности. Воздействие на спонтанную двигательную активность исследовали согласно Borsy с соавторами[Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960)] в десятиканальном оборудовании Dews с 1-1 животным в каждом канале. Животных помещали в это оборудование через 60 мин после обработки либо носителем, либо тестируемым соединением, и регистрировали в течение 30 мин прерывания потока инфракрасных лучей. На основании этих данных 50% ингибиторных доз (ID50) определили с помощью регрессионного анализа. Полученные данные суммированы в табл. 2. Диазепам [7-хлор-1,3-дигидро-1 метил-5-фенил-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-он] использовали в качестве соединения сравнения. Таблица 2 Ингибирование спонтанной двигательной активности у мышей Данные в табл. 2 показывают, что, в противоположность диазепаму, исследуемые соединения по изобретению не проявляют седативных эффектов даже в очень высокой дозе (100 мг/кг). Таким образом, производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I проявляют значительную анксиолитическую активность без уменьшения бессонницы, обусловленной седативными побочными эффектами в терапевтическом интервале дозировки, следовательно, эти соединения могут иметь применение в терапии тревожных расстройств у человека. Таким образом, соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли могут применяться в качестве фармацевтически активных ингредиентов. Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I (где X, Y, R, Hal и n являются такими, как определено выше) или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль в смеси с обычным(и) носителем(ями). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат, как правило, 0,1-95 мас.%,предпочтительно 1-50 мас.%, более предпочтительно 5-30 мас.% активного ингредиента по отношению к суммарной массе композиции. Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить перорально, парентерально, ректально, чрескожно либо их можно применять местно. Композиция может быть твердой или жидкой. Твердые фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут представлять собой порошки, капсулы, таблетки, покрытые оболочкой таблетки, микрокапсулы и т.д. Такие композиции могут содержать связующие агенты (например, желатин, сорбит, поливинилпирролидон и т.д.),наполнители (например, лактозу, глюкозу, крахмал, фосфат кальция и т.д.), вспомогательные агенты таблетирования (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и т.д.), увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия и т.д.). Жидкие композиции, подходящие для перорального введения, могут представлять собой растворы,суспензии или эмульсии. Такие композиции могут содержать, например, суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, сорбитана моноолеат и т.д.), растворители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), консерванты (например, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и т.д.). Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, как правило, представляют собой стерильные растворы активного ингредиента. Указанные выше лекарственные формы, упомянутые для примера, а также другие лекарственные формы сами по себе известны [см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co.,Easton, USA (1990)]. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат, как правило, стандартную дозу. Суточная дозировка для взрослых людей может составлять, как правило, 0,1-1000 мг/кг массы тела соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли. Указанную суточную дозу можно вводить в одной или более чем одной порции. Действительная суточная доза зависит от нескольких факторов и определяется врачом.-4 007202 Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтических композиций, при котором смешивают соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль с подходящими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. Фармацевтические композиции готовят известными способами фармацевтической промышленности. Указанные способы раскрыты, например, в упомянутой выше ссылке Remington'sPharmaceutical Sciences. В качестве активного ингредиента можно предпочтительно использовать производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, в которыхY означает группу общей формулы II; Х представляет собой водород иR, Hal и n являются такими, как определено выше. В качестве активного ингредиента можно предпочтительно использовать производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, в которыхY означает группу общей формулы II; Х представляет собой водород;n равно 1 или 2. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению особенно предпочтительно содержат 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]пропиламино-2-метил-2H-пиридазин-3-он или их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли в качестве активного ингредиента. Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение производного пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I (где X, Y, R, n и Hal являются такими, как определено выше) или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для производства анксиолитических фармацевтических композиций. Согласно еще одному следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения тревожных расстройств у человека, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I (где X, Y, R, n и Hal являются такими, как определено выше) или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли. Дополнительные детали настоящего изобретения приведены в представленных ниже примерах, не ограничивающих объем охраны изобретения. ПримерыI. Исходные вещества. А) 5-2-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино-4-хлор-2-метил-2H-пиридазин 3-он. Смешивают 1,9 г (8,6 ммоль) 4-хлор-5-(2-хлорэтиламино)-2-метил-2 Н-пиридазин-3-она, 40 мл ацетонитрила, 2,07 г (9,4 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 2,36 г карбоната калия и 0,17 г йодида калия. Эту реакционную смесь нагревают до кипения в течение 24 ч, фильтруют над сульфатом магния, содержащим угольный слой, и органическую фазу выпаривают. Сырой продукт растворяют в этилацетате, промывают водой, органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Таким образом, получают 2,8 г желаемого продукта. Выход: 80,5%. Т.пл.: 145-147 С. Элементный анализ для формулы: C19H21ClFN5O2 (405,86). Вычислено: С 56,23%; Н 5,22%; N 17,26%; Cl 8,74%. Обнаружено: С 55,73%; Н 5,26%; N 16,98%; Cl 8,98%. ИК (KВr): 3278, 1635, 1616. 1H-ЯМР (CDCl3, i400): 7,66 (dd, J1=5,1 Гц, J2=8,7 Гц, 1 Н), 7,56 (s, 1H), 7,25 (dd, J1=2,1 Гц, J2=8,5 Гц,1 Н), 7,07 (td, Jd=2,1 Гц, Jt=8,8 Гц, 1H), 5,62 (bt, 1H), 3,76 (s, 3 Н), 3,40 (q, J=5,6 Гц, 2 Н), 3,13 (m, 1H),3,04 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,0 Гц, 2 Н), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 4H). 13 С-ЯМР (CDCl3, i400): 164,03 (d, J=250,6 Гц), 163,81 (d, J=13,4 Гц), 160,71, 157,75, 144,04, 125,62,122,35 (d, J=11,1 Гц), 117,13, 112,39 (d, J=25,6 Гц), 107,40, 97,40 (d, J=27,1 Гц), 56,02, 52,92, 40,11, 39,23,34,20, 30,48. Б) 5-2-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино-4-хлор-2H-пиридазин-3-он. Смешивают 5,6 г (22,2 ммоль) 5-(2-бромэтиламино)-4-хлор-2 Н-пиридазин-3-она, 16 мл безводного диметилформамида, 5,62 г (25,5 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 8,85 мл триэтиламина и 0,44 г йодида калия. Эту реакционную смесь нагревают при 60 С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям раствор 5,46 г карбоната натрия и 50 мл воды. Эту смесь перемешивают в течение получаса, суспензию фильтруют и фильтрованный продукт промывают 3 раза по 20 мл воды каждый раз. Полученный таким образом сырой продукт растворяют в 9:1 смеси ацетонит-5 007202 рила и воды при нагревании до кипения, фильтруют теплым и маточную жидкость выпаривают до одной трети ее объема. Полученную в результате маточную жидкость перемешивают при охлаждении водой,охлажденной льдом, в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют. Таким образом, получают 6,75 г желаемого соединения. Выход: 77,6%. Т.пл.: 229-231 С. Элементный анализ для формулы: C18H19ClFN5O2 (391,84). Вычислено: С 55,18%; Н 4,89%; Cl 9,05%; N 17,87%. Обнаружено: С 54,79%; Н 4,94%; Cl 8,75%; N 17,56%. ИК (KВr): 3305, 3141, 1641, 1607. 1(d, J=24,8 Гц), 104,40, 97,61 (d, J=27,1 Гц), 97,45 (d, J=27,5 Гц), 57,23, 57,40, 53,12, 39,70, 33,54, 33,44,30,40. В) 4-Хлор-5-3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино-2-метил-2H-пиридазин-3-он. Смешивают 2,4 г (10 ммоль) 4-хлор-5-(2-хлорпропиламино)-2-метил-2 Н-пиридазин-3-она, 40 мл ацетонитрила, 2,46 г (11 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 2,8 г карбоната калия и 0,18 г йодида калия. Эту реакционную смесь нагревают до кипения в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрованный продукт суспендируют в 100 мл воды при перемешивании и фильтруют повторно. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом,получают 2,4 г желаемого продукта. Выход: 57,3%. Т.пл.: 200-202 С. Элементный анализ для формулы: С 20 Н 23 СlFN5O2 (419,89). Вычислено: С 57,21%; Н 5,52%; N 16,68%; Cl 8,44%. Обнаружено: С 56,78%; Н 5,48%; N 16,38%; Cl 8,44%. ИК (KВr): 3348, 1606. 1(m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,43 (t, J=6,3 Гц, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,74 (qn, J=6,4 Гц, 2H). 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 163,81 (d, J=248,0 Гц), 163,15 (d, J=14,1 Гц), 161,56, 156,92, 144,84,126,58, 123,89 (d, J=11,1 Гц), 117,44, 112,65 (d, J=25,2 Гц), 104,34, 97,27 (d, J=27,5 Гц), 56,07, 53,18, 41,66,39,59, 33,52, 30,20, 26,08. Г) 5-2-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино-2-метил-2H-пиридазин-3-он. Смешивают 3,67 г (16,4 ммоль) гидрохлорида 5-(2-хлорэтиламино)-2-метил-2H-пиридазин-3-она, 90 мл ацетонитрила, 4,05 г (18,4 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 6,84 г карбоната калия и 0,37 г йодида калия. Эту реакционную смесь перемешивают при нагревании до кипения в течение 24 ч,охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К продукту добавляют 100 мл воды и водную фазу экстрагируют 5 раз по 50,0 мл дихлорметана каждый раз. Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и органическую фазу выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом, получают 3,4 г желаемого соединения. Выход: 55,9%. Т.пл.: 200202 С. Элементный анализ для формулы: C19H22FN5O2 (371,42). Вычислено: С 61,44%; Н 5,97%; N 18,86%. Обнаружено: С 62,00%; Н 5,98%; N 18,84%. ИК (KВr): 3261, 1620, 1571, 1114. 1(m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H). 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 163,80 (d, J=247,6 Гц), 163,16 (d, J=14,1 Гц), 161,52, 161,03, 149,17,131,01, 123,95 (d, J=11,4 Гц), 117,44, 112,65 (d, J=25,2 Гц), 97,50 (d, J=27,5 Гц), 94,40, 56,11, 53,16, 39,49,38,29, 33,54, 30,22. Д) 5-3-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино-2-метил-2H-пиридазин-3-он. Смешивают 4,12 г (17,3 ммоль) гидрохлорида 5-(3-хлорпропиламино)-2-метил-2 Н-пиридазин-3-она,100 мл ацетонитрила, 4,29 г (19,5 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 7,24 г карбоната калия и 0,39 г йодида калия. Эту реакционную смесь нагревают до кипения при перемешивании в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К продукту добавляют 100 мл воды и водную фазу экстрагируют 5 раз по 90,0 мл дихлорметана каждый раз. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют через активированный уголь. Органический фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток сус-6 007202 пендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом, получают 4,14 г желаемого соединения. Выход: 62,2%. Т.пл.: 163-165 С. Элементный анализ для формулы: С 20 Н 24FN5O2 (385,4). Вычислено: С 62,32%; Н 6,28%; N 18,17%. Обнаружено: С 62,18%; Н 6,27%; N 18,09%. ИК (KBr): 3264, 1624, 1591, 1119. 1(m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,93 (m, 2H). 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 164,26 (d, J=251,8 Гц), 164,00 (d, J=13,7 Гц), 162,23, 160,42, 148,81,130,69, 122,29 (d, J=11,1 Гц), 117,22, 112,61 (d, J=25,2 Гц), 97,52 (d, J=26,7 Гц), 96,38, 57,21, 53,22, 42,31,38,94, 33,70, 30,16, 23,92. Е) 5-2-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он. Смешивают 2,72 г (12,9 ммоль) гидрохлорида 5-(2-хлорэтиламино)-2H-пиридазин-3-она, 11 мл безводного диметилформамида, 5,0 г (22,7 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 6,3 мл триэтиламина и 0,21 г йодида калия. Эту реакционную смесь нагревают до кипения при перемешивании в течение 8 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К маточной жидкости добавляют по каплям раствор 2,6 г гидрокарбоната натрия и 40 мл воды. Осадок фильтруют, суспендируют в 100 мл дихлорметана, перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси 4:1 воды и ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывают. Таким образом, получают 2,98 г желаемого соединения. Выход: 64,6%. Т.пл.: 97-99 С. Элементный анализ для формулы: C18H20FN5O2 (357,39). Вычислено: С 60,49%; Н 5,64%; N 19,60%. Обнаружено: С 59,97%; Н 5,74%; N 19,28%. ИК (KВr): 3261, 1616, 1272, 1176. 1II. Конечные продукты. Пример 1. 5-2-[4-1-(4-Фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино-2-метил-2 Нпиридазин-3-он. В герметичный аппарат гидрогенизации взвешивают 5,0 г (0,0123 моль) 5-2-[4-(6-фтор-1,2 бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино-4-хлор-2-метил-2H-пиридазин-3-она, 450 мл смеси растворителей (смесь 9:1 метанола и дистиллированной воды), 0,56 г (0,014 моль) гидроксида натрия и 10 г катализатора палладия на угле (состав: 8% палладия, 28% угля, 64% воды). Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре при давлении водорода 10 атм в течение 16 ч. Непрореагировавший водород удаляют из аппарата, реакционную смесь нагревают до температуры образования флегмы и перемешивают при этой температуре в течение 5 мин. Смесь фильтруют горячей и катализатор палладий на угле промывают 3 раза по 33 мл смеси 1:1 метанола и дихлорметана каждый раз. Объединенные маточные жидкости выпаривают до 15 мл и перемешивают при охлаждении водой, охлажденной льдом, в течение получаса. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают. Сырой продукт перекристаллизовывают из 2-пропанола. Таким образом, получают 3,12 г желаемого соединения. Выход: 67,8%. Т.пл.: 200-202 С. Элементный анализ для формулы: С 19 Н 23FN4O3 (374,42). Вычислено: С 60,55%; Н 6,19%; N 14,96%. Обнаружено: С 60,89%; Н 5,89%; N 14,82%. ИК (KВr): 3272, 1621, 1264, 986. 1(d, J=2,6 Гц, 1 Н), 3,47 (s, 3 Н), 3,44 (m), 3,11 (q, J=6,0 Гц, 2 Н), 2,95 (m, 2H), 2,51 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,12 (m,2H), 1,78 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). 13 С-ЯМР (CDCl3, i400): 207,53, 166,36 (d, J=253,4 Гц), 163,48 (d, J=14,1 Гц), 161,04, 149,15, 133,65 (d,J=11,4 Гц), 131,01, 117,13 (d, J=2,3 Гц), 107,15 (d, J=22,5 Гц), 104,47 (d, J=23,7 Гц), 94,36, 56,05, 52,76,43,82, 39,45, 38,29, 28,51. Пример 2. Дигидрохлорид 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-она. В герметичный аппарат для гидрогенизации взвешивают 3,5 г (0,009 моль) 5-2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино-4-хлор-2H-пиридазин-3-она, 350 мл смеси растворителей(смесь 1:1 метанола и дихлорметана), 0,4 г (0,01 моль) гидроксида натрия и 7 г катализатора палладия на угле (состав: 8% палладия, 28% угля, 64% воды). Эту реакционную смесь перемешивают при давлении-7 007202 водорода 10 атм в течение 16 ч. Водород удаляют из аппарата. Реакционную смесь нагревают до кипения и перемешивают при этой температуре в течение 5 мин. Смесь фильтруют горячей и катализатор промывают 5 раз по 350 мл смеси 1:1 метанола и дихлорметана каждый раз. Объединенные маточные жидкости выпаривают в вакууме. Сырой продукт растворяют в смеси 9:1 2-пропанола и воды при перемешивании и кипячении с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат выпаривают до 100 мл. Смесь перемешивают при охлаждении водой, охлажденной льдом, в течение получаса. Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, суспендируют в смеси 9:1 2-пропанола и воды и суспензию подкисляют добавлением концентрированной водной соляной кислоты. К этой суспензии при кипячении с обратным холодильником добавляют смесь 9:1 2-пропанола и воды до получения прозрачного раствора. Этот раствор фильтруют теплым, фильтрат выпаривают до 15 мл, концентрат перемешивают при охлаждении водой, охлажденной льдом, и кристаллы отфильтровывают. Таким образом, получают 1,95 г желаемого соединения. Выход: 50,4%. Т.пл.: 267-269 С. Элементный анализ для формулы: C18H23Cl2FN4O3 (433,31). Вычислено: С 49,89%; Н 5,35%; Cl 16,36%; N 12,93%. Обнаружено: С 49,29%; Н 5,37%; Cl 16,61%; N 12,60%. ИК (KBr): 3417, 3249, 3070, 1633. 1(b), 5,96 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,64 (m, 4 Н), 3,16 (m, 2 Н), 2,03 (m, 4H). Пример 3. 5-2-[4-[1-(4-Фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]пропиламино-2-метил 2 Н-пиридазин-3-он. В герметичный аппарат для гидрогенизации взвешивают 1,64 г (0,0039 моль) 5-2-[4-(6-фтор-1,2 бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино-4-хлор-2-метил-2 Н-пиридазин-3-она, 150 мл смеси растворителей (смесь 9:1 метанола и дистиллированной воды), 0,18 г (0,0456 моль) гидроксида натрия и 3,2 г катализатора палладия на угле (состав: 8% палладия, 28% угля и 64% воды). Эту реакционную смесь перемешивают при давлении водорода 10 атм в течение 24 ч. Реакционную смесь нагревают до температуры образования флегмы и перемешивают при этой температуре в течение 5 мин. Смесь фильтруют горячей и катализатор промывают 5 раз по 33 мл смеси 1:1 метанола и дихлорметана каждый раз. Объединенные маточные жидкости выпаривают. Выпавший в осадок сырой продукт перекристаллизуют из смеси ацетонитрила и воды. Таким образом, получают 1,12 г желаемого соединения. Выход: 73,8%. Т.пл.: 199-201 С. Элементный анализ для формулы: C20H25FN4O3 (388,45). Вычислено: С 61,84%; Н 6,49%; N 14,42%. Обнаружено: С 61,29%; Н 6,14%; N 14,28%. ИК (KBr): 3290, 1620, 1599, 1120. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 8,01 (m, 1H), 7,42 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,92 (bt, J=5,3 Гц, 1H), 6,79 (m, 2H),5,46 (d, J=2,7 Гц, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,02 (q, J=6,3 Гц, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,35 (t, J=6,8 Гц, 2H),2,03 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,67 (qn, J=6,8 Гц, 2 Н), 1,60 (m, 2H). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулыR представляет собой водород или С 1-4 алкил; один из Х и Y означает водород, а другой представляет собой группу общей формулыn равно 1 или 2,и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 2. Производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I по п.1, гдеY означает группу общей формулы II; Х представляет собой водород иR, Hal и n являются такими, как определено в п.1,-8 007202 и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 3. Производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, гдеY означает группу общей формулы II; Х представляет собой водород;n равно 1 или 2,и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 4. Производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I по п.1: 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин 3-он; 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино-2H-пиридазин-3-он; 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]пропиламино-2-метил-2Hпиридазин-3-он и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 5. Способ получения производных пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где Y означает группу общей формулы II, а X, R, n и Hal являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, характеризующийся тем, что производное бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где Y означает группу общей формулы Х означает водород или хлор, а R, Hal и n являются такими, как определено в п.1, подвергают каталитической гидрогенизации и, если желательно, превращают полученное производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль или высвобождают основание из его кислотной аддитивной соли. 6. Способ получения производных пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где Х означает группу общей формулы II, a Y, R, Hal и n являются такими, как определено в п.1, производное бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где Х означает группу общей формулы IIIY означает водород или хлор, a R, Hal и n являются такими, как определено в п.1, подвергают каталитической гидрогенизации и, если желательно, превращают полученное производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль или высвобождают основание из его кислотной аддитивной соли. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X, Y, R, Hal и n являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль в смеси с обычным(и) носителем(ями). 8. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая в качестве активного ингредиента производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X, Y, R, Hal и n являются такими, как определено в п.2, или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль. 9. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая в качестве активного ингредиента производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X, Y, R, Hal и n являются такими, как определено в п.3, или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль. 10. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая в качестве активного ингредиента следующие соединения: 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино-2-метил-2H-пиридазин 3-он; 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино-2H-пиридазин-3-он; 5-2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]пропиламино-2-метил-2Hпиридазин-3-он,или их фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль.-9 007202 11. Способ лечения тревожных расстройств у человека, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X, Y, R, n и Hal являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли. 12. Применение производного пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X, Y,R, n и Hal являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для производства анксиолитических фармацевтических композиций.