Фармацевтические композиции, содержащие 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-b]пиридазин в форме наночастиц

007201 Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим избирательный ингибитор циклооксигеназы-2, способам их получения, способам лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при которых субъекту вводят такие композиции, и к применению таких композиций для изготовления лекарств. В WO99/12930 (Glaxo Group Limited) описан 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил) пиразоло[1,5-b]пиридазин (I) в качестве сильного и избирательного ингибитора циклооксигеназы-2 Тестирование растворения представляет собой признанный способ обнаружения корреляции между данными in vitro и in vivo в отношении биологической доступности соединения. Предварительные эксперименты по растворению для соединения (I) в микронизированной форме спрогнозировали плохую его растворимость. В результате были сделаны попытки улучшить биологическую доступность соединения (I). В WO01/41760 (Pharmacia Corporation) раскрыто, что биологическая доступность лекарств, избирательно ингибирующих ЦОГ-2, имеющих низкую растворимость в воде, может быть увеличена путем уменьшения размера частиц лекарства таким образом, чтобы их существенная доля имела размер менее 1 мкм. Тем не менее, эксперименты по растворению с фармацевтической композицией, содержащей соединение(I), где лекарство было представлено в форме наночастиц, все также имели результатом плохой профиль растворения, тем самым прогнозируя плохую биологическую доступность этой фармацевтической композиции в организме человека. Дополнительные эксперименты по растворению показали, что биологическая доступность соединения (I) могла быть увеличена путем его совместного приготовления с гидроксипропилметилцеллюлоза-ацетилсукцинатом (ГПМЦ-АС) в виде аморфной дисперсии. Кроме того, было обнаружено, что соотношение 1:1 соединения (I) и ГПМЦ-АС является оптимальным. В результате фармацевтическую композицию, содержащую соединение (I) и гидроксипропилметилцеллюлоза-ацетилсукцинат (ГПМЦ-АС) в соотношении 1:1 в виде аморфной дисперсии, вводили людям ежедневно в количестве 35 мг. Результирующие фармакокинетические параметры, такие как максимальная концентрация лекарства в сыворотке крови (Смакc.), время, необходимое для достижения максимальной концентрации лекарства в сыворотке крови (Тмакс.), и воздействие лекарства на добровольца, измеряемое площадью под кривой, отражающей зависимость между концентрацией в плазме и временем(ППК), побудили к дальнейшей работе над соединением (I). Тем не менее, для этих параметров была обнаружена неприемлемо высокая вариабельность между субъектами. Проблема высокой вариабельности между субъектами для параметров Смакc., Тмакс. и ППК может быть решена путем создания фармацевтической композиции, содержащей соединение (I), где лекарство представлено в форме наночастиц. Соответственно, в первом аспекте данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию,содержащую соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, в которой это соединение присутствует в виде твердых частиц в форме наночастиц в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что фармацевтическая композиция, как она определена выше, имеет результатом значительно уменьшенную вариабельности между субъектами для Смакc.,Тмакс. и ППК при введении людям-добровольцам. Кроме того, в противоположность ожиданиям, эта фармацевтическая композиция имела результатом фармакокинетический профиль у человека, имеющий более короткое Тмакс., более высокую Смакc. и большую величину ППК по сравнению с фармакокинетическим профилем для композиции, содержащей соединение (I) и гидроксипропилметилцеллюлоза-ацетилсукцинат (ГПМЦ-АС) в соотношении 1:1 в виде аморфной дисперсии. Такой фармакокинетический профиль особенно полезен для лечения острых болевых расстройств, при которых желательно раннее и быстрое ослабление боли или других симптомов. Для целей настоящего изобретения "наночастицы" определяются как твердые частицы, имеющие средний объемный размер [D(v,0,5)] в диапазоне от 0,4 до 1,8 мкм.-1 007201 Согласно еще одному аспекту данного изобретения соединение (I) присутствует в виде твердых частиц, имеющих D(v,0,5) в диапазоне от 0,4 до 1,5 мкм. Согласно еще одному аспекту данного изобретения соединение (I) присутствует в виде твердых частиц, имеющих D(v,0,5) в диапазоне от 0,45 до 1,05 мкм. Согласно еще одному аспекту данного изобретения соединение (I) присутствует в виде твердых частиц, имеющих D(v,0,5) 0,8 мкм. Размер твердых частиц соединения (I) может быть определен посредством лазерной дифракции. Подходящий аппарат для определения размера частиц посредством лазерной дифракции представляет собой устройство лазерной дифракции Sympatec, в котором используется оптическая скамья HELOS,снабженная дисперсионным блоком QUIXEL. Средний объемный размер частиц [D(v,0,5)], как он используется здесь, определяется посредством лазерной дифракции, как определено выше. Известно множество способов синтеза твердых частиц в форме наночастиц. Как правило, эти способы включают в себя способ измельчения, предпочтительно способ мокрого измельчения в присутствии агента, модифицирующего поверхность, который подавляет агрегацию и/или рост кристаллов образовавшихся наночастиц. В качестве альтернативы эти способы могут включать в себя способ осаждения,предпочтительно способ осаждения в водной среде из раствора лекарства в неводном растворителе. Соответственно, еще в одном аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы (I) в форме наночастиц, как определено здесь выше, при котором осуществляют измельчение или осаждение. Репрезентативные способы получения твердых частиц в форме наночастиц описаны в патентах и публикациях, приведенных ниже: патент США 4826689, ViolantoFischer,патент США 5145684, Liversidge et al.,патент США 5298262, NaRajagopalan,патент США 5302401, Liversidge et al.,патент США 5336507, NaRajagopalan,патент США 5340564, IlligSarpotdar,патент США 5346702, Na Rajagopalan,патент США 5352459, Hollister et al.,патент США 5354560, Lovrecich,патент США 5384124, Courteille et al.,патент США 5429824, June,патент США 5503723, Ruddy et al.,патент США 5510118, Bosch et al.,патент США 5518, Bruno et al.,патент США 5518738, Eickhoff et al.,патент США 5534270, De Castro,патент США 5536508, Canal et al.,патент США 5552160, Liversidge et al.,патент США 5560931, Eickhoff et al.,патент США 5560932, Bagchi et al.,патент США 5565188, Wong et al.,патент США 5571536, Eickhoff et al.,патент США 5573783, DesienoStetsko,патент США 5580579, Ruddy et al.,патент США 5585108, Ruddy et al.,патент США 5587143, Wong,патент США 5591456, Franson et al.,патент США 5622938, Wong,патент США 5662883, Bagchi et al.,патент США 5665331, Bagchi et al.,патент США 5718919, Ruddy et al.,патент США 5747001, Wiedmann et al.,международная патентная публикацияW093/25190,международная патентная публикацияW096/24336,международная патентная публикацияWO 97/14407,международная патентная публикацияWO 98/35666,международная патентная публикацияWO 99/65469,международная патентная публикацияWO 00/18374,международная патентная публикацияWO 00/27369,международная патентная публикацияWO 00/30615 и международная патентная публикацияWO 01/41760.-2 007201 Такие способы могут быть легко адаптированы для получения соединения (I) в форме наночастиц. Такие способы образуют еще один аспект данного изобретения. В способе по настоящему изобретению предпочтительно используется стадия мокрого измельчения, осуществляемая в мельнице, такой как дисперсионная мельница, для получения соединения в форме наночастиц. Настоящее изобретение может быть применено на практике с использованием обычной технологии мокрого измельчения, такой как технология, описанная в Lachman et al., The Theory and Practiceof Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling" p. 45 (1986). Еще в одном усовершенствовании, РСТ/ЕР 01/07085 (SmithKline Beecham plc), описана технология мокрого измельчения с использованием мельницы, в которой, по меньшей мере, некоторые из поверхностей сделаны из нейлона (полиамида), содержащего одно или более чем одно внутреннее смазывающее вещество, для использования для приготовления твердых частиц лекарства в форме наночастиц. Еще в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения соединения (I) в форме наночастиц, при котором осуществляют измельчение суспензии соединения (I) в мельнице, имеющей по меньшей мере одну камеру и перемешивающее средство, причем указанная(ые) камера(ы) и/или указанное перемешивающее средство содержат нейлон со смазкой, как описано в РСТ/ЕР 01/07085. Суспензия соединения (I) для мокрого измельчения обычно представляет собой жидкую суспензию крупнозернистого соединения в жидкой среде. Под "суспензией" подразумевают, что соединение, по существу, не растворимо в этой жидкой среде. Типичные жидкие среды включают в себя водную среду. Для использования в способе по настоящему изобретению средний размер частиц крупнозернистого соединения (I) может составлять вплоть до 1 мм в диаметре, что устраняет необходимость в предварительной обработке соединения. Еще в одном аспекте данного изобретения водная среда, подлежащая измельчению, содержит соединение (I), присутствующее в ней в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%,предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30 мас.%, более предпочтительно в количестве приблизительно 20 мас.%. Водная среда может дополнительно содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый водорастворимый носитель, который пригоден для стерической стабилизации и последующей переработки соединения (I) после измельчения в фармацевтическую композицию, например, путем распылительной сушки. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, наиболее пригодные для стерической стабилизации и распылительной сушки, представляют собой поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры,лаурилсульфат натрия и полисорбаты и т.д.; стабилизаторы, такие как целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза, и носители, такие как углеводороды, например маннит. Еще в одном аспекте данного изобретения водная среда, подлежащая измельчению, может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), присутствующую в этой водной среде,подлежащей измельчению, в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно в количестве приблизительно 5 мас.%. Еще в одном аспекте данного изобретения водная среда, подлежащая измельчению, может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), присутствующую в ней в количестве приблизительно 3 или 1 мас.%. Еще в одном аспекте данного изобретения водная среда, подлежащая измельчению, может дополнительно содержать маннит, присутствующий в этой водной среде, подлежащей измельчению, в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 15 мас.%, предпочтительно в количестве приблизительно 10 мас.%. Еще в одном аспекте данного изобретения водная среда, подлежащая измельчению, может дополнительно содержать лаурилсульфат натрия, присутствующий в ней в количестве приблизительно 0,2 мас.%. Способ по настоящему изобретению может включать в себя последующую стадию сушки соединения (I) с получением порошка. Соответственно, еще в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ приготовления фармацевтической композиции, как она определена ранее, при котором получают соединение (I) в форме наночастиц, возможно, с последующей сушкой с получением порошка. Под "сушкой" подразумевают удаление воды или другого жидкого носителя, используемого в способе для поддержания соединения (I) в жидкой суспензии или растворе. Эта стадия сушки может представлять собой любой способ сушки, известный из уровня техники, включая в себя сушку вымораживанием, распылительную грануляцию или распылительную сушку. Из числа этих способов особенно предпочтительной является распылительная сушка. Все эти технологии хорошо известны из уровня техники. Распылительная сушка/грануляция в кипящем слое измельченных композиций осуществляется наиболее приемлемым образом с использованием распылительной сушилки, такой как Mobile Minor Spray Dryer[Niro, Denmark], или сушилки с кипящим слоем, такой как аппараты, производимые Glatt, Germany. Еще в одном аспекте данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, как определено выше, в форме высушенного порошка, получаемого путем мокрого измельчения твердых частиц соединения (I) с последующей распылительной сушкой получающейся суспензии.-3 007201 Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, дополнительно содержит ГПМЦ, присутствующую в количестве менее чем 15 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно в количестве приблизительно 5 мас.%. Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, дополнительно содержит ГПМЦ, присутствующую в количестве приблизительно 3 или 8 мас.%. Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, в форме высушенного порошка дополнительно содержит маннит, присутствующий в количестве менее чем 30 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 1 до 15 мас.%, более предпочтительно в количестве приблизительно 10 мас.%. Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, в форме высушенного порошка дополнительно содержит маннит, присутствующий в количестве в диапазоне от 30 до 45 мас.%,более предпочтительно в количестве приблизительно 34 или 43 мас.%. Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, в форме высушенного порошка дополнительно содержит лаурилсульфат натрия, присутствующий в количестве приблизительно 0,6 мас.%. Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, в форме высушенного порошка дополнительно содержит ГПМЦ, присутствующую в количестве менее 15 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 10 мас.%, и маннит, присутствующий в количестве менее 30 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 1 до 15 мас.%. Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена выше, в форме высушенного порошка дополнительно содержит ГПМЦ, присутствующую в количестве приблизительно 3 мас.%, маннит,присутствующий в количестве в диапазоне от 30 до 45 мас.%, более предпочтительно в количестве приблизительно 34 мас.%, и лаурилсульфат натрия, присутствующий в количестве приблизительно 0,6 мас.%. Твердые частицы соединения (I), получаемые путем мокрого измельчения, возможно, с последующей стадией распылительной сушки по настоящему изобретению, могут быть представлены в виде множества готовых препаратов, включая, в частности, таблетки, например таблетки для глотания, дисперсные таблетки и таблетки для жевания; капсулы; водные сиропы и саше. Они могут быть приготовлены путем комбинирования фармацевтической композиции по настоящему изобретению с эксципиентами,обычно используемыми в таких препаратах, такими как разрыхлители, разбавители, смазывающие вещества, увлажняющие средства, связывающие агенты, корригенты, подсластители, красители, консерванты,суспендирующие агенты, покрывающие агенты и наполнители, и далее обработкой в конечные препараты. Таким образом, еще в одном аспекте фармацевтические препараты по настоящему изобретению содержат фармацевтические композиции, как определено выше, возможно, вместе с одним или более чем одним эксципиентом, таким как разрыхлители, разбавители, смазывающие вещества, увлажняющие средства, связывающие агенты, корригенты, подсластители, красители, консерванты, суспендирующие агенты, покрывающие агенты и наполнители. Типичные разрыхлители для применения в данном изобретении в качестве примера включают в себя кукурузный крахмал и рисовый крахмал, поперечно-сшитый N-винил-2-пирролидинон, натрийкрахмалгликолят, кроскармелозу натрия, микрокристаллическую или микротонкую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (то есть целлюлозу, частично замещенную 2-гидроксипропильными группами, например замещено менее 25%), поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, набухающие ионообменные смолы, формальдегидказеин или алигнаты. Типичные смазывающие вещества для использования в настоящем изобретении в качестве примера включают в себя длинноцепочечную жирную кислоту, такую как стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния. Типичные наполнители для использования в настоящем изобретении в качестве примера включают в себя диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, дикальций фосфат, лактозу, сорбит, карбонат кальция или карбонат магния. Еще в одном аспекте данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение (I) в форме, которая в исследовании на здоровых добровольцах мужского пола дает фармакокинетический профиль, где среднее Тмакс. находится в диапазоне от 0,75 до 1,25 ч, средняя Смакc. находится в диапазоне от 130 до 170 нг/мл и ППК (итоговая) находится в диапазоне от 800 до 900 нг/млч. Еще в одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения субъекта - человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредовано ЦОГ-2, при котором вводят фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой это соединение присутствует в виде твердых частиц в форме наночастиц. Еще в одном аспекте данное изобретение относится к применению фармацевтической композиции,содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой это соединение присутствует в виде твердых частиц в форме наночастиц, для изготовления лекарства для лечения состояния, которое опосредовано ЦОГ-2. Все публикации и ссылки, включая, но не ограничиваясь ими, патенты и заявки на патенты, упомянутые в данной заявке, включены путем ссылки во всей их полноте, как если бы каждая индивидуальная-4 007201 публикация или ссылка были конкретно и индивидуально указаны для включения путем ссылки как полностью изложенные. Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но никаким образом не ограничивают данное изобретение. Пример 1. Фармацевтическая композиция 2. Партию водной суспензии массой 1 кг, содержавшей 20 мас.% 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-b]пиридазина и 5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, пропускали через шаровую мельницу Dena DM-100. В рециркуляционной конфигурации с камерой, содержащей 85 об.% шариков оксида циркония, стабилизированных иттрием (Tosoh, Japan), использовали одиночную камеру на 100 мл, изготовленную из Nylacast Nylube. Партию обрабатывали, используя шарики четырех разных размеров в последовательности: образец шариков диаметром 1 мм, образец шариков диаметром 0,65 мм,образец шариков диаметром 0,4 мм, образец шариков диаметром 0,3 мм. Партию обрабатывали в течение 1 ч, используя каждый образец шариков. Выход составлял 81,3%. К тонкоизмельченной суспензии добавляли 10 мас.% маннита и полученную в результате суспензию затем подвергали распылительной сушке с получением фармацевтической композиции 2. Уровни загрязнения средой помола в порошке, высушенном распылением (фармацевтическая композиция 2), составляли 7 млн-1 (ррm) циркония (Zr) и менее 1 млн-1 (ррm) иттрия (Y). Продукт имел средний размер частиц 1,01 мкм согласно данным фракционного анализа посредством лазерной дифракции с помощью устройства лазерной дифракции Sympatec с оптической скамьейHELOS, снабженной дисперсионным блоком QUIXEL. Пример 2. Партию водной суспензии массой 5 кг, содержавшую 20 мас.% 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-b]пиридазина, 0,2 мас.% лаурилсульфата натрия и 1 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, пропускали через шаровую мельницу Drais Cosmo 5. В рециркуляционной конфигурации с камерой, содержавшей 570 мл шариков оксида циркония, стабилизированных иттрием (Tosoh, Japan),использовали одиночную камеру на 500 мл, изготовленную из Sustaplast Nylon 6G. Партию обрабатывали, используя шарики двух разных размеров в последовательности: образец шариков диаметром 0,8 мм и образец шариков диаметром 0,3 мм. Партию обрабатывали в течение 23 мин в случае шариков более крупного размера и 80 мин - в случае шариков более мелкого размера. Выход составлял 90%. К тонкоизмельченной суспензии добавляли 10 мас.% маннита и полученную в результате суспензию затем подвергали распылительной сушке с получением продукта примера 2. Продукт имеет средний размер частиц 0,8 мкм согласно данным фракционного анализа посредством лазерной дифракции с помощью устройства лазерной дифракции Sympatec с оптической скамьейHELOS, снабженной дисперсионным блоком QUIXEL. Исследование 1. На 24 здоровых добровольцах-мужчинах проводили рандомизированное, открытое перекрестное сравнение между разовыми пероральными дозами по 35 мг каждой из двух фармацевтических композиций 2-(4 этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-b]пиридазина. Разовые пероральные дозы по 35 мг каждой из двух фармацевтических композиций 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5b]пиридазина вводили голодным добровольцам. Каждую дозу отделял семидневный интервал. Фармакокинетические характеристики каждой фармацевтической композиции определяли в течение промежутка времени 48 ч. Фармацевтическая композиция 1 - аморфная высушенная распылением фармацевтическая композиция, содержащая 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-b]пиридазин и гидроксипропилметилцеллюлоза-ацетилсукцинат в соотношении 1:1, приготовленная посредством традиционной распылительной сушки. Фармацевтическая композиция 2 - как в примере 1 выше. Таблица 1 Сводка средних фармакокинетических параметров в сыворотке для фармацевтических композиций 1 и 2,содержащих 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-b]пиридазина, по результатам исследования на 24 здоровых добровольцах-мужчинах-5 007201 График 1 Графическое представление, сравнивающее вариабельность между субъектами фармацевтических композиций 1 и 2, наблюдаемую при измерении итоговой ППК График 2 Графическое представление, сравнивающее вариабельность между субъектами фармацевтических композиций 1 и 2, наблюдаемую при измерении Тмакс. График 3 Графическое представление, сравнивающее вариабельность между субъектами фармацевтических композиций 1 и 2, наблюдаемую при измерении Смакс. и его фармацевтически приемлемые соли, в которой это соединение присутствует в виде твердых частиц в форме наночастиц в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно содержит ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозу), присутствующую в количестве менее 15 мас.%. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, которая дополнительно содержит маннит, присутствующий в количестве в диапазоне от 30 до 45 мас.%. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, которая дополнительно содержит лаурилсульфат натрия, присутствующий в количестве приблизительно 0,6 мас.%. 5. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-4, при котором осуществляют мокрое измельчение суспензии соединения (I) в мельнице, имеющей по меньшей мере одну камеру и перемешивающее средство, причем указанная(ые) камера(ы) и/или указанное перемешивающее средство содержат нейлон со смазкой. 6. Способ лечения субъекта - человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредовано ЦОГ-2, при котором вводят фармацевтическую композицию, как она определена в любом из пп.14. 7. Применение фармацевтической композиции, как она определена в любом из пп.1-4, для изготовления лекарства для лечения состояния, которое опосредовано ЦОГ-2.