Новые пиперидин-4-сульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

1 Настоящее изобретение относится к новым пиперидин-4-сульфонамидным производным,способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения болезней или патологических состояний, для которых известно, что механизм патогенного действия и/или обострения болезни связан с эндотелиальной дисфункцией. Такие патологии включают: атеросклероз, наличие сосудистых факторов риска(дислипидемия, диабет, системная артериальная гипертензия), различные клинические формы ишемии миокарда или периферической ишемии,сердечная недостаточность и различные формы легочной артериальной гипертензии. Такие соединения также могут применяться для лечения пациентов, подвергающихся трансплантации сердца или восстановлению проницаемости сосудов, такому как шунтирование, тромболиз или артериальная дилатация с использованием стента или без него. Уменьшение доступности монооксида азота (NO) для сосудов представляет собой основной механизм эндотелиальной дисфункции, наблюдаемый при указанных выше болезнях и патологических состояниях, и объясняет роль этой дисфункции в патогенезе (Cardiovasc. Res.,43, 572, 1999; Coronary. Art. Dis., 10, 277, 1999;Dis., 10, 287, 1999; Coronary. Art. Dis., 10, 295,1999). При таких патологических состояниях эндотелиальная дисфункция фактически может являться результатом двух основных механизмов: 1) неадекватное производство NO, связанное с ингибированием эндотелиальной NOсинтазы эндогенными ингибиторами, такими как ADMA (асимметричный диметиларгинин),концентрация в плазме которого повышается у пациентов, для которых характерно наличие сердечно-сосудистых факторов риска (Cardiovasc. Res., 43, 542, 1999; Hypertension, 29, 242,1997; Circulation, 95, 2068, 1997), 2) инактивацияNO анионом надперекиси (О 2-), производство которой повышается при патологических состояниях (Cardiovasc. Res., 43, 562, 1999; Eur. J.Biochem., 245, 541, 997; J. Clin. Invest. 91, 2546,1993). В нормальных условиях NO оказывает такие основные воздействия, как: 1) регуляция артериальной вазомоторности посредством его сосудорасширяющего действия (N Engl. J. Med.,329, 2002, 1993; Nature, 288, 373, 1980), 2) ограничение адгезии и агрегации тромбоцитов(Trends Pharmacol. Sci., 12, 87, 1991), 3) контроль адгезии лейкоцитов и моноцитов с эндотелиальными клетками (Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 88, 4651, 1991), 4) ингибирование пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов(Cardiovasc. Res., 43, 580, 1999; Circulation, 87,51, 1993), что объясняет почему дефицит NO в 2 стенке артерий обусловливает такие патологические явления, как сужение сосудов, тромбоз,накопление липидов и пролиферация клеток гладкой мускулатуры сосудов. Эксперименты in vitro продемонстрировали, что соединения по настоящему изобретению могут ограничить эндотелиальную дисфункцию и пониженную доступность NO для сосудов,индуцированную в опытах, в которых использовали два вышеуказанных физиопатологических механизма: ингибирование эндотелиальной NOсинтазы и окислительный стресс, вызванный производством О 2-. Таким образом, помимо того, что они являются новыми, в результате их специфической фармакологической активности, проявляющейся в способности ограничивать развитие эндотелиальной дисфункции, соединения по настоящему изобретению могут применяться для предупреждения развития, распространения и осложнений атеросклеротических патологических изменений, особенно у пациентов, для которых характерно наличие сосудистых факторов риска(дислипидемия, диабет, артериальная гипертензия), и для лечения различных клинических форм ишемии миокарда или периферической ишемии, сердечной недостаточности и различных форм легочной артериальной гипертензии. Соединения также могут применяться для предупреждения сосудистых осложнений (спазм,тромбоз, рестеноз, усиливающийся атеросклероз) у пациентов, подвергающихся шунтированию, сосудистой дилатация с использованием стента или без него или другим формам восстановления проницаемости сосудов, а также трансплантации сердца. Соединения аналогичного строения описаны в литературе, например, в WO 94/13659, в которой конкретно заявлены пиперидинбензофурановые производные. Такие соединения могут применяться для лечения и/или профилактики аритмии. Они заметно отличаются от соединений по настоящему изобретению по их химическому строению и особенно по отсутствию сульфонамидной функции, а также по их фармакологическим свойствам. В патенте ЕР 0526342 описаны новые(изохинолин-5-ил)сульфонамиды и заявлено их применение для лечения и предупреждения нарушений, приводящих к боли в тканях. Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 обозначает атом водорода или линейную или разветвленную С 1-С 6 алкильную группу,R2a и R2b могут иметь одинаковые или различные значения и каждый независимо друг от друга обозначает группу, выбранную из ряда,включающего атом водорода, атом галогена, 3 линейную или разветвленную C1-С 6 алкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную C1-С 6 алкоксигруппу, линейную или разветвленную C1-С 6 тригалоалкильную группу,цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, линейную или разветвленную C1-С 6 алкиламиногруппу и диC1-С 6 алкиламиногруппу, в которой каждый алкильный фрагмент является линейным или разветвленным,R3 обозначает атом водорода или гидроксигруппу,Х обозначает атом кислорода или метиленовую группу,V обозначает линейную или разветвленную C1-С 6 алкиленовую цепь, необязательно содержащую одну или несколько ненасыщенных связей и необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из ряда, включающего атомы галогена, гидроксигруппы и линейные или разветвленные C1-С 6 алкоксигруппы,U обозначает связь или линейную или разветвленную C1-С 6 алкиленовую цепь,W обозначает группу, выбранную из ряда,включающего арил и гетероарил, каждая из этих групп необязательно может быть замещена одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из ряда, включающего атомы галогена, линейные или разветвленные C1-С 6 алкильные группы, гидроксигруппы, линейные или разветвленные C1-С 6 алкоксигруппы, линейные или разветвленные C1 С 6 тригалоалкильные группы, оксогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, линейные или разветвленные C1-С 6 алкиламиногруппы, диC1-С 6 алкиламиногруппы, в которых каждый алкильный фрагмент может быть линейным или разветвленным, пиридильные группы, линейные или разветвленные C1-С 6 алкилкарбонильные группы, аминокарбонильные группы (аминогруппа необязательно может быть замещена одним или двумя одинаковыми или различными линейными или разветвленными C1-С 6 алкильными группами), линейные или разветвленныеC1-С 6 алкоксикарбонильные группы, линейные или разветвленные C1-С 6 тригалоалкилкарбонильные группы, линейные или разветвленные C1-С 6 алкилсульфонильные группы и линейные или разветвленные C1-С 6 тригалоалкилсульфонильные группы,их изомерам, их гидратам, их сольватам и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,при этом следует понимать, что понятие "арильная группа" обозначает группу, выбранную из ряда, включающего фенил, бифенил, нафтил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, инданил и инденил,понятие "гетероарильная группа" обозначает моноциклическую ароматическую или бициклическую систему, имеющую от 5 до 12 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 оди 003096 4 наковых или различных гетероатомов, выбранных из ряда, включающего кислород, азот и серу, и в случае бициклической системы одно из колец имеет ароматический характер, а второе кольцо может быть ароматическим или частично гидрированным. Из гетероарильных групп следует отметить пиридил, пиразолил, изоксазолил, дигидроизоксазолил, хинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, бензофуразанил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, 2,1,3-бензоксодиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, тиено[2,3-с] пиридил, фуро[2,3-с]пиридил и т.д., но гетероарильные группы не ограничены вышеперечисленными. Из фармацевтически приемлемых оснований можно отметить гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.,но приемлемые основания не ограничены вышеперечисленными. Из фармацевтически приемлемых кислот можно отметить соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаминовую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, дибезоилвинную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д., но приемлемые кислоты не ограничены вышеперечисленными. Предпочтительным заместителем Х согласно изобретению является атом кислорода. Предпочтительными заместителями R1 согласно изобретению являются атом водорода и метильная группа. Согласно предпочтительному варианту осуществления предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I/A) где W, U, V, R2a и R2b имеют значения, указанные для формулы (I). Предпочтительным заместителем W по изобретению является изохинолин-5-ил. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления предпочтительным заместителем W является 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 5-ил, необязательно замещенный в положении 2 группой формулы -С(О)-А, где А обозначает группу, выбранную из ряда, включающего линейный или разветвленный C1-С 6 алкил, аминогруппу (которая сама необязательно может быть замещена одной или двумя одинаковыми или различными линейными или разветвленнымиC1-С 6 алкильными группами), линейную или разветвленную C1-С 6 алкоксигруппу, трифтор 5 метил, линейный или разветвленный C1-С 6 алкилсульфонил и трифторметилсульфонил. Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I/A), как определено выше, в которыхU, V, R2a и R2b имеют значения, указанные для формулы (I), и W обозначает изохинолин-5-ил. Согласно другому особенно предпочтительному варианту осуществления предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I/A), как определено выше, в которых U, V, R2a и R2b имеют значения,указанные для формулы (I), и W обозначает 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил,необязательно замещенный в положении 2 группой формулы -С(О)-А, где А имеет указанные выше значения. Предпочтительными соединениями по изобретению являютсяN-1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидил(изохинолин-5-ил)сульфонамид,этил-5-[(1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4 пиперидилметил)(метил)амино]сульфонил 3,4-дигидро-2(1 Н)-изохинолинкарбоксилат,N-(2-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилэтил)-5-изохинолинсульфонамид,N-(1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-N-метил-2,1,3 бензоксадиазол-4-сульфонамид и изопропил-5-[(1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидилметил)(метил)амино]сульфонил-3,4-дигидро-2(1 Н)-изохинолинкарбоксилат. Изомеры, гидраты, сольваты и кислотноаддитивные соли предпочтительных соединений с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием являются составной частью изобретения. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что в качестве исходного продукта используют соединение формулы (II) где X, R2a и R2b имеют значения, указанные для формулы (I), V1 обозначает связь или линейную или разветвленную C1-С 5 алкиленовую цепь,необязательно содержащую одну или несколько ненасыщенных связей, R5 обозначает атом водорода, атом хлора, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-С 6 алкоксигруппу,эти соединения формулы (II) подвергают взаимодействию либо с соединением формулы получая соединения формулы (IV) где R2a, R2b, Х и V1 имеют указанные выше значения, кетальную защитную функцию соединений формулы (IV) удаляют согласно общепринятым методам органического синтеза и затем их подвергают взаимодействию в условиях восстановительного аминирования с соединением формулы (V)(V) где R'1 обозначает линейную или разветвленнуюC1-С 6 алкильную группу, получая соединения формулы (VI/A) где R'1, R2a, R2b, Х и V1 имеют указанные выше значения, либо с соединением формулы (III/B) где Воc обозначает трет-бутоксикарбонильную группу, получая соединения формулы (VII) где Воc, R2a, R2b, X и V1 имеют указанные выше значения, концевую аминозащитную функцию соединений формулы (VII) удаляют, получая соединения формулы (VI/B) где R2a, R2b, Х и V1 имеют указанные выше значения, вся совокупность соединений формул(VI/A) и (VI/B) представляют собой соединения формулы (VI)(I), и R2a, R2b, Х и V1 имеют указанные выше значения, эти соединения формулы (VI) обрабатывают одним из восстановителей, обычно применяемых в области органического синтеза для восстановления амидных функций, получая соединения формулы (VIII) где R1, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, эти соединения формулы (VIII) обрабатывают соединением формулы (IX)(I), получая соединения формулы (I/a), представляющие собой конкретный случай соединений формулы (I) где W, R1, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, либо с соединением формулы где U1 обозначает связь, линейную или разветвленную C1-С 5 алкиленовую цепь, получая соединения формулы (X) где U1, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, эти соединения формулы (X) обрабатывают гидроксидом аммония или соединением формулы (V), как оно определено выше, в присутствии связующего вещества, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол или 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан, получая соединения формулы (XI)(I), и U1, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, эти соединения формулы (XI) восстанавливают согласно обычным методам, применяемым в органическом синтезе, получая соединения формулы (XII) где U2 обозначает линейную или разветвленнуюC1-С 6 алкиленовую цепь, и R1, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения,эти соединения формулы (XII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IX),как оно определено выше, получая соединения формулы (I/b), представляющие собой конкретный случай соединений формулы (I) где W, R1, U2, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения,либо концевую карбонильную группу соединений формулы (II), которая представляет собой группу, замещенную группой R'5, которая имеет значения, указанные выше для R5, за исключением того, что она не обозначает атом хлора, восстанавливают, образовавшуюся гидроксигруппу затем замещают атомом галогена,такого как Сl, Вr или I, используя обычные методы органической химии, получая соединения формулы (II/B) где Х и V имеют значения, указанные для формулы (I) и Hal обозначает атом галогена, эти соединения формулы (II/B) добавляют к соединению формулы (III/D) где U2 имеет указанные выше значения, получая соединения формулы (XIII) где U2, V, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, эти соединений формулы (XIII) обрабатывают восстановителем или сильной щелочью, получая соединения формулы (XIV) где R1a обозначает атом водорода или метильную группу и U2, V, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, соединения формулы (XIV) обрабатывают соединением формулы (IX), получая соединения формулы (I/с), представляющие собой конкретный случай соединения формулы (I) где W, R1a, U2, V, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения,либо соединение формулы (II), в частности соединения, в которых R5 обозначает атом водорода и V1 имеет значение V'1 и обозначает линейную или разветвленную C1-С 4 алкиленовую цепь, обрабатывают йодидом триметилсульфоксония в присутствии гидрида натрия в диметилсульфоксиде, получая соединения формулы где R2a, R2b, X и V'1 имеют указанные выше значения, соединения формулы (II/C) подвергают взаимодействию с любым соединением формул(III/A), (III/B) или (III/C), у образовавшихся промежуточных продуктов затем удаляют защитные группы и придают функциональную активность с помощью соответствующих описанных выше методов, получая соединения формул (XV) где R1, U, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, и V'1 имеет указанные выше значения, 9 либо соединение формулы (II), в частности, когда оно представляет собой соединение формулы (II/D) где R2a, R2b и X имеют значения, указанные для формулы (I), подвергают взаимодействию с любым соединением формул (III/A), (III/B) или(III/C), у образовавшихся промежуточных продуктов затем удаляют защитные группы и придают функциональную активность с помощью соответствующих описанных выше методов,получая соединения формулы (XVI) где R1, U, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, соединения формулы (XVI) восстанавливают с помощью обычного метода, получая соединения формулы (XVII) вся совокупность соединений формул (XV) и(XVII) представляет собой соединения формулы где R1, U, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения и V'1a обозначает связь или линейную или разветвленную C1-С 4 алкиленовую цепь,гидроксильную функцию соединений формулы(XVIII) при необходимости заменяют на атом галогена в обычных условиях органического синтеза, получая соединения формулы (XIX) где Hal обозначает атом галогена и R1, U, V'1a,X, R2a и R2b имеют указанные выше значения,все соединения формул (XVIII) и (XIX) подвергают взаимодействию с соединением формулы(IX), как описано выше, получая соединения формулы (I/d), представляющие собой конкретный случай соединений формулы (I) где W, R1, U, X, R2a и R2b имеют значения, указанные для формулы (I), V'1a имеет указанные выше значения и R6 обозначает гидроксигруппу или атом галогена, соединения формулы (I/d), в частности соединения, в которых R6 обозначает гидроксигруппу, подвергают действию алкилирующего агента согласно обычным условиям 10 органического синтеза, получая соединения формулы (I/е), представляющие собой конкретный случай соединений формулы (I) где W, R1, U, V'1a, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения и R7 обозначает линейную или разветвленную C1-С 6 алкильную группу, соединения формул (I/a)-(I/е) представляют собой все заявляемые соединения, их при необходимости очищают согласно обычным методам очистки,они при необходимости могут быть разделены на различные изомеры согласно обычным методам разделения, заместители R2a и R2b сами по себе или входящие в группу W могут быть трансформированы согласно обычным методам органического синтеза, которые применяются в области химии ароматических веществ, группаW, когда она обозначает бициклическую систему, может быть при необходимости восстановлена с получением бициклических W-групп, где одно из колец частично гидрируют и затем замещают с помощью обычных методов органической химии, и соединения при необходимости превращают в аддитивные соли с использованием фармацевтически приемлемой кислоты или основания, и они могут иметь форму гидратов или сольватов. Соединения формул (II), (III/А), (III/В),(III/C), (III/D), (V) и (IX) либо поступают в продажу, либо могут быть получены обычными методами органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения болезней или патологических состояний, которые, как известно, связаны с эндотелиальной дисфункцией. В результате их специфической фармакологической активности соединения по настоящему изобретению могут применяться для предупреждения развития, распространения и осложнений атеросклеротических патологических изменений, для лечения ишемии миокарда или периферической ишемии, сердечной недостаточности, легочной артериальной гипертензии, для предупреждения сосудистых осложнений после шунтирования сосудов, сосудистой дилатации,восстановления проницаемости сосудов и трансплантации сердца. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве действующего вещества, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными эксципиентами или носителями. 11 Из фармацевтических композиций по изобретению, которые следует упомянуть, прежде всего следует отметить композиции, пригодные для орального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), перили транскожного, назального, ректального,подъязычного, глазного введения или введения в дыхательные пути, и в частности таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, суппозитории, кремы, мази,кожные гели, инъецируемые препараты или композиции для питья, аэрозоли, капли в глаза или в нос и т.д. Приемлемая доза варьируется в зависимости от возраста и веса пациента, природы и серьезности заболевания, а также от выбранной схемы лечения, и находится в диапазоне от 1 до 200 мг на одно или несколько введений в день. Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации изобретения и никоим образом не направлены на ограничение его объема. Примененные исходные продукты являются известными веществами или могут быть получены с помощью известных методов. С помощью различных способов получения осуществляют синтез промежуточных продуктов, предназначенных для получения соединений по изобретению. Строение описанных в примерах соединений определяли с помощью обычных спектрофотометрических методов (инфракрасная спектроскопия, ядерный магнитный резонанс, массспектрометрия и т.д.). Температуры плавления определяли с помощью нагревательной плиты Кофлера (К.) или с помощью нагревательной плиты, которую обследовали под микроскопом (М.К.). Когда соединение существует в форме соли, температура плавления соответствует температуре плавления соли. Способ получения 1. N-(1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидилметил)-N-метиламин. Стадия А. Этил-1-(бензофуран-3-илацетил)-4-пиперидинкарбоксилат. 22 г Карбонилдиимидазола прибавляют порциями к 23,9 г бензофуран-3-илуксусной кислоты в 250 мл дихлорметана. После прекращения выделения газа реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют по каплям 21 мл этилпиперид-4-илкарбоксилата. После 12-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь промывают 1 н. раствором гидроксида натрия и затем 1 н. хлористо-водородной кислотой. После декантирования и сушки целевой продукт выделяют путем концентрирования при пониженном давлении. Стадия В. 1-(Бензофуран-3-илацетил)-4 пиперидинкарбоновая кислота. 200 мл 1 н. раствора гидроксида натрия прибавляют к 42,1 г продукта, полученного на стадии А, в 200 мл этанола. После 8-часового 12 перемешивания при комнатной температуре этанол удаляют выпариванием, смесь промывают эфиром и водную фазу подкисляют 1 н. хлористо-водородной кислотой. После экстракции дихлорметаном, декантирования и сушки целевой продукт выделяют путем концентрирования при пониженном давлении. Стадия С. 1-(Бензофуран-3-илацетил)-Nметил-4-пиперидинкарбоксамид. 19 г карбонилдиимидазола прибавляют порциями к 33 г продукта, полученного на стадии В, в 350 мл дихлорметана. После прекращения выделения газа реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем через нее рециркулируют поток метиламина. После 12-часового перемешивания смесь разбавляют водой, декантируют, промывают 1 н. раствором гидроксида натрия и затем 1 н. хлористо-водородной кислотой, декантируют, сушат и упаривают, и выделяют целевой продукт. Стадия D. N-(1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидилметил)-N-метиламин. 7,6 г литийалюминийгидрида прибавляют порциями к раствору 28,7 г продукта, полученного на стадии С, в 1,5 л тетрагидрофурана, нагретого до 60 С. После нагревания в течение 18 ч при температуре дефлегмации реакционную смесь гидролизуют путем добавления 5,24 мл воды, 4,2 мл 20%-ного раствора гидроксида натрия и затем 19,2 мл воды. После фильтрации,сушки и концентрировавши при пониженном давлении целевой продукт выделяют. Гидрохлорид целевого продукта перекристаллизовывается из метанола. Точка плавления (М.К.) 270-280 С (разложение). Способ получения 2. N-(1-[2-(бензофуран-2-ил)этил]-4-пиперидилметил)-N-метиламин. Продукт получают согласно способу получения 1, используя бензофуран-2-илуксусную кислоту в качестве субстрата на стадии А. Способ получения 3. 1-[2-(Бензофуран-3 ил)этил]-4-пиперидилметиламин. Продукт получают согласно способу получения 1, используя поток аммиака вместо потока метиламина на стадии С. Способ получения 4. N-(1-[2-(1-H-инден 3-ил)этил]-4-пиперидилметил)-N-метиламин. Продукт получают согласно способу получения 1, используя 1 Н-инден-3-илуксусную кислоту в качестве субстрата на стадии А. Способ получения 5. N-(1-[(2 Е)-3-(бензофуран-2-ил)-2-пропенил]-4-пиперидилметил)N-метиламин. Стадия А. 3-(Бензофуран-2-ил)акриловая кислота. Смесь 20 г бензофуран-2-илкарбальдегида и 14,25 г малоновой кислоты в 13,8 мл пиридина нагревают при 100 С до тех пор, пока не прекратится выделение газа. После охлаждения 13 целевой продукт осаждают 1 н. хлористоводородной кислотой. Целевой продукт выделяют путем фильтрации, промывки хлористо-водородной кислотой и затем водой и сушки. Стадия В. Этил-1-[(2 Е)-3-(бензофуран-2 ил)-2-пропеноил]-4-пиперидинкарбоксилат. 25 г хлорангидрида продукта, полученного на стадии А (полученного действием тионилхлорида), медленно прибавляют при комнатной температуре к раствору 19 г этилпиперид-4 илкарбоксилата и 9,75 мл пиридина в 250 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют, растворяют в этилацетате, промывают 1 н. хлористоводородной кислотой и затем 0,1 н. раствором гидроксида натрия, сушат и фильтруют. Выделяют целевой продукт путем концентрирования при пониженном давлении. Стадия С. N-(1-[(2 Е)-3-(бензофуран-2 ил)-2-пропенил]-4-пиперидилметил)-N-метиламин. Продукт получают согласно способу получения 1, стадии B-D, используя продукт, выделенный на предыдущей стадии В, в качестве субстрата на стадии В. Способ получения 6. 1-[2-(Бензофуран-3 ил)этил]-N-метил-4-пиперидинамин. Стадия А. 8-(Бензофуран-3-ил)-1,4-диокса 8-азаспиро[4,5]декан. Продукт получают согласно стадии А способа получения 1, используя 1,4-диокса-8 азаспиро[4,5]декан в качестве реагента. Стадия В. 1-(Бензофуран-3-илацетил)пиперидин-4-он. 50 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты прибавляют к раствору 5 г продукта, полученного на стадии А, в 200 мл ацетона. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре добавляют еще 50 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты и смесь нагревают в течение 2 ч при 50 С. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют, добавляя 100 мл 10%-ного раствора гидрокарбоната натрия, и затем концентрируют, растворяют в дихлорметане, промывают водой, декантируют и сушат. Целевой продукт выделяют путем концентрирования при пониженном давлении. Стадия С. 1-(Бензофуран-3-илацетил)-Nметил-4-пиперидинамин. 33%-ный раствор метиламина в этаноле прибавляют по каплям к раствору 13,7 г продукта, полученного на стадии В, в 130 мл изопропанола. После выдержки в течение 2 ч при 10 С добавляют 3,5 г гидроксида натрия и перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают до 10 С и добавляют в нее 2,8 г боргидрида натрия. После 12-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют, растворяют в воде и дихлорметане, декантируют, сушат и упаривают. Целевой 14 продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагле (CH2Cl2/MeOH/NH4OH:95/5/0,5). Стадия D. 1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]-Nметил-4-пиперидинамин. 7,2 г продукта, полученного на стадии С,прибавляют к суспензии 2 г LiA1H4 в 210 мл тетрагидрофурана. После выдержки в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют с помощью 1,4 мл воды, 1,1 мл 20%-ного раствора гидроксида натрия и 5 мл воды. После фильтрации и концентрирования целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле. Точка плавления (М.К.): 50 С. Способ получения 7. 1-[2-(Бензофуран-3 ил)этил]-4-пиперидинамин. Стадия А. Трет-бутил-1-[2-(бензофуран-3 ил)этил]-4-пиперидилкарбамат. 13 мл уксусной кислоты и 61 г триацетоксиборгидрида натрия последовательно прибавляют к раствору 33 г 2-(бензофуран-3-ил)ацетальдегида и 41,3 г трет-бутил-4-пиперидилкарбамата в 1,4 л дихлорметана. После 24 часового перемешивания при комнатной температуре добавляют 20%-ный раствор гидроксида натрия. Через 10 мин реакционную смесь декантируют и органическую фазу промывают, сушат и концентрируют. Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат:30/70). Стадия В. 1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]-4 пиперидинамин. 235 мл 2,9 н. этанольного раствора хлористого водорода прибавляют к раствору 21 г продукта, полученного на стадии А, в 786 мл этанола. Через 3 ч при 70 С и затем 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 150 мл воды. Целевой продукт осаждают путем добавления 20%-ного раствора гидроксида натрия. Точка плавления (К.): 64-66 С. Способ получения 8. 1-[2-(1H-Инден-3 ил)этил]-4-пиперидинамин. Стадия А. 1-(1 Н-Инден-3-илацетил)пиперидин-4-он. Продукт получают согласно способу получения 6, стадии А-В, используя 1 Н-инден-3 илуксусную кислоту в качестве субстрата на стадии А. Стадия В. 1-(1 Н-Инден-3-илацетил)-4 пиперидиноноксим. Смесь 11,5 г продукта, полученного на стадии А, 12,5 г гидроксиламингидрохлорида,13,3 г ацетата натрия и 100 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтруют, концентрируют, растворяют в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу затем сушат и упаривают, выделяя целевой продукт. Точка плавления (К.): 190-192 С. 15 Стадия С. 1-[2-(1 Н-Инден-3-ил)этил]-4 пиперидинамин. Раствор 6,8 г продукта, полученного на стадии В, в 123 мл тетрагидрофурана прибавляют при комнатной температуре к суспензии 4 г литийалюминийгидрида в 12 мл тетрагидрофурана. После 12-часового перемешивания при комнатной температуре проводят гидролиз с помощью 2,8 мл воды, 2,2 мл 20%-ного раствора гидроксида натрия и 10,1 мл воды, и затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, выделяя целевой продукт. Способ получения 9. 1-[2-(5-Метокси-1 Нинден-3-ил)этил]-4-пиперидинамин. Продукт получают согласно способу получения 8, используя (5-метокси-1 Н-инден-3 ил)уксусную кислоту в качестве субстрата на стадии А. Способ получения 10. 1-[2-(6-Фтор-1 Нинден-3-ил)этил]-4-пиперидинамин. Продукт получают согласно способу получения 8, используя (6-фтор-1 Н-инден-3-ил) уксусную кислоту в качестве субстрата на стадии А. Способ получения 11. 1-[3-(Бензофуран-2 ил)пропил]-N-метил-4-пиперидинамин. Стадия А. 8-[3-(Бензофуран-2-ил)пропил]1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан. Раствор 5 г 3-(бензофуран-2-ил)-1-бромпропана, 3 г 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана и 5,8 г карбоната калия в 200 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч и затем упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат и упаривают, получая целевой продукт. Стадия В. 1-[3-(Бензофуран-2-ил)пропил]4-пиперидинон. Раствор 6 г продукта со стадии А, 60 мл 10%-ной серной кислоты и 30 мл тетрагидрофурана нагревают при 50 С в течение 12 ч и затем упаривают. Остаток растворяют в эфире, подщелачивают 20%-ным раствором гидроксида натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают, выделяя целевой продукт. Стадия С. 1-[3-(Бензофуран-2-ил)пропил]N-метил-4-пиперидинамин. Продукт получают согласно стадии С способа получения 6, используя продукт, полученный на предыдущей стадии В в качестве субстрата. Способ получения 12. 1-[3-(Бензофуран-3 ил)пропил]-4-пиперидинамин. Продукт получают в четыре стадии, используя, на первой стадии, процедуру стадии А способа получения 11 с 3-(бензофуран-3 ил)бромпропаном в качестве субстрата, затем процедуру стадии В способа 6 и, наконец, процедуры стадий С и D способа 8. Способ получения 13. 1-[(4-Метоксибензофуран-3-ил)метил]-4-пиперидинамин. 16 Стадия А. Трет-бутил-1-(4-метоксибензофуран-3-карбонил)-4-пиперидилкарбамат. Раствор 2,9 г хлорангидрида 4-метоксибензофуран-3-илкарбоновой кислоты в 4 мл дихлорметана прибавляют при 0 С к раствору 4,3 мл диизопропиламина и 2,75 г трет-бутил-N(4-пиперидил)карбамата в 43 мл дихлорметана. После 12-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, декантируют, сушат и затем упаривают, выделяя целевой продукт. Стадия В. 1-(4-Метоксибензофуран-3 карбонил)-4-пиперидинамин. Продукт получают в соответствии с процедурой стадии В способа получения 7, используя продукт, полученный на предыдущей стадии А в качестве субстрата. Стадия С. 1-[3-(Бензофуран-3-ил)пропил]4-пиперидинамин. Продукт получают согласно стадии D способа получения 8, используя продукт, полученный на предыдущей стадии В в качестве субстрата. Способ получения 14. 1-[(Бензофуран-3 ил)метил]-4-пиперидинамин. Продукт получают согласно способу получения 13, стадии А-С, используя хлорангидрид бензофуран-3-илкарбоновой кислоты в качестве субстрата на стадии А. Способ получения 15. 1-[2-(6-Метоксибензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидинамин. Продукт получают согласно способу получения 13, стадии А-С, используя (6-метоксибензофуран-3-ил)уксусную кислоту в качестве субстрата на стадии А. Способ получения 16. 1-[2-(Бензофуран-3 ил)этил]-4-[(метиламино)метил]-4-пиперидинол. Стадия А. Этил-N-(1-бензил-4-гидрокси-4 пиперидил)метилкарбамат. Раствор 14,75 г этилкарбамата в 125 мл дихлорметана прибавляют при 0 С к раствору 30 г 1-бензил-4-аминометилпиперидин-4-ола и 13,8 г триэтиламина в 250 мл дихлорметана. После 10-минутного контакта реакционную смесь промывают 0,1 н. раствором гидроксида натрия и затем сушат над MgSО 4. Целевой продукт выделяют путем концентрирования при пониженном давлении. Стадия В. Этил-N-(4-гидрокси-4-пиперидил)метилкарбамат. Раствор 47,7 г продукта, полученного на стадии А, 51,4 г формиата аммония, 9,5 г 10%ного палладия на углероде и 1600 мл метанола нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. После фильтрации целевой продукт выделяют путем концентрирования при пониженном давлении. Стадия С. Этил-N-(1-[2-(бензофуран-3 ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)карбамат. 17 Смесь 15 г 2-(бензофуран-3-ил)-1-бромэтана, 13,5 г продукта, полученного на стадии В,73,5 г карбамата калия, 21,5 г тетрабутиламмонийбромида и 150 мл ацетонитрила энергично перемешивают в течение 4 дней при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат над MgSO4 и затем упаривают. Целевой продукт выделяют путем хроматографии остатка на силикагеле (CH2Cl2/MeOH/NH4OH:95/5/0,5). Стадия D. 1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]-4[(метиламино)метил]-4-пиперидинол. Раствор 13,4 г продукта, полученного на стадии С, в 130 мл тетрагидрофурана прибавляют, при температуре реакционной смеси 20 С,к суспензии 3,63 г литийалюминийгидрида в 20 мл тетрагидрофурана. После выдержки в течение 9 ч при температуре дефлегмации и затем еще в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, выделяя целевой продукт. Способ получения 17. 4-(Аминометил)-1[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидинол. Раствор 2 г продукта, полученного на стадии С способа получения 16, 0,65 г гидроксида калия, 23 мл этанола и 17 мл воды нагревают до температуры дефлегмации. Через 24 ч добавляют 0,65 г гидроксида калия и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 3 дней. После этого реакционную смесь концентрируют, затем разбавляют дихлорметаном,промывают водой, нейтрализуют, сушат и концентрируют при пониженном давлении, выделяя целевой продукт. Точка плавления: 78 С. Способ получения 18. 1-[2-(5-Фторбензофуран-3-ил)этил]-4-[(метиламино)метил]-4-пиперидинол. Продукт получают согласно способу получения 16, стадии A-D, используя 2-(5 фторбензофуран-3-ил)-1-бромэтан на стадии С. Способ получения 19. 4-(Аминометил)-1[2-(5-фторбензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидинол. Продукт получают согласно способу получения 17, используя в качестве субстрата этилN-1-[2-(5-фторбензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидилметилкарбамат, получаемый как для продукта стадии С способа 16 из 2-(бензофуран 3-ил)-1-бромэтана. Способ получения 20. 1-[2-(7-Метоксибензофуран-3-ил)этил]-4-[(метиламино)метил]4-пиперидинол. Продукт получают согласно способу получения 16, стадии A-D, используя 2-(7-метоксибензофуран-3-ил)-1-бромэтан на стадии С. Способ получения 21. 4-(Аминометил)-1[2-(5-метоксибензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидинол. 18 Продукт получают согласно способу получения 17, используя в качестве субстрата этилN-(1-[2-(5-метоксибензофуран-3-ил)этил]-4 гидрокси-4-пиперидилметил)карбамат, получаемый согласно способу 16, стадии А-С, с использованием 2-(5-метоксибензофуран-3-ил)-1 бромэтана на стадии С. Способ получения 22. 4-(Аминометил)-1[2-(1H-инден-3-ил)этил]-4-пиперидинол. Продукт получают согласно способу получения 17, используя в качестве субстрата этилN-(1-[2-(1H-инден-3-ил)этил]-4-гидрокси-4 пиперидилметил)карбамат, получаемый согласно способу 16, стадии А-С, с использованием 2-(1H-инден-3-ил)-1-бромэтана на стадии С. Способ получения 23. 1-[2-(5-Метоксибензофуран-3-ил)этил]-4-[(метиламино)метил]4-пиперидинол. Продукт получают согласно способу получения 16, стадии A-D, используя 2-(5-метоксибензофуран-3-ил)-1-бромэтан в качестве субстрата на стадии С. Способ получения 24. 4-(Аминометил)-1[2-(7-метоксибензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидинол. Продукт получают согласно способу получения 17, используя продукт, полученный на стадии С способа 20, в качестве субстрата. Способ получения 25. 1-[2-(1H-инден-3 ил)этил]-4-[(метиламино)метил]-4-пиперидинол. Продукт получают согласно способу получения 16, стадии A-D, используя 2-(1 Н-инден-3 ил)-1-бромэтан в качестве субстрата на стадии С. Способ получения 26. 4-(2-Аминоэтил)-1[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидинол. Продукт получают согласно способу получения 16, стадии A-D, используя 4-(2-аминоэтил)-1-бензил-4-пиперидинол в качестве субстрата на стадии А и затем обрабатывая продукт в соответствии со способом 17. Способ получения 27. 1-[2-(5-Гидроксибензофуран-3-ил)этил]-4-[(метиламино)метил]4-пиперидинол. 6,46 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане прибавляют при температуре от-5 до -10 С к раствору 3,23 ммоля продукта,полученного согласно способу получения 23, в 14,3 мл хлороформа. После 12-часовой реакции при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют и подщелачивают порошковым гидрокарбонатом натрия. Целевой продукт выделяют путем экстракции и очистки. Способ получения 28. 2-(4-Амино-1 пиперидил)-1-(бензофуран-3-ил)-этанол. Стадия А. Трет-бутил-1-[2-(бензофуран-3 ил)-2-оксоэтил]-4-пиперидилкарбамат. 10 г 1-(Бензофуран-3-ил)-2-бромэтанола прибавляют к суспензии 8,4 г трет-бутил-N(пиперид-4-ил)карбамата, 17,3 г карбоната калия и 80 мл ацетонитрила. После реакции в те 19 чение 1 ч 45 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом и затем сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении,получая целевой продукт. Стадия В. Трет-бутил-1-[2-(бензофуран-3 ил)-2-гидроксиэтил]-4-пиперидилкарбамат. 1,2 г Боргидрида натрия прибавляют порциями к раствору 7,7 г продукта, полученного на стадии А, в 100 мл этанола. После 1-часовой реакции раствор упаривают, остаток растворяют в воде, экстрагируют этилацетатом, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Целевой продукт получают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол: 95/5). Стадия С. 2-(4-Амино-1-пиперидил)-1(бензофуран-3-ил)-этанол. Продукт получают согласно способу получения 7, используя продукт, полученный на предыдущей стадии В в качестве субстрата. Способ получения 29. 1-(4-Амино-1 пиперидил)-3-(бензофуран-3-ил)-2-пропанол. Стадия А. Трет-бутил-1-[3-(бензофуран-3 ил)-2-гидроксипропил]-4-пиперидилкарбамат. Раствор 2,9 г 3-(2-оксиранилметил)бензофурана, 4 г трет-бутил-4-пиперидилкарбамата и 35 мл изопропанола нагревают при 80 С в течение 5 ч. После упаривания досуха целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле. Точка плавления (К.): 118-120 С. Стадия В. 1-(4-Амино-1-пиперидил)-3(бензофуран-3-ил)-2-пропанол. Продукт получают в соответствии с процедурой стадии В способа получения 7, используя продукт, полученный на предыдущей стадии А в качестве субстрата. Способ получения 30. 1-[3-(Бензофуран-3 ил)-2-фторпропил]-4-пиперидинамин. Стадия А. Трет-бутил-1-[3-(бензофуран-3 ил)-2-фторпропил]-4-пиперидилкарбамат. Раствор 0,85 мл трифторида диэтиламиносеры в 10 мл дихлорметана прибавляют по каплям, в атмосфере аргона и при 0 С, к раствору 2 г продукта, полученного на стадии А способа получения 29, в 25 мл дихлорметана. После 2 часовой реакции при 0 С и 1-часовой при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют при 0 С водным 10%-ным растворомNaHCO3. После декантирования, сушки и упаривания целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол: 95/5). Точка плавления (К.): 118-120 С. Стадия В. 1-[3-(Бензофуран-3-ил)-2-фторпропил]-4-пиперидинамин. Поток хлористоводородного газа циркулируют через раствор 3,64 г продукта, полученного на стадии А, в 70 мл этанола. После 2-часового перемешивания при 50 С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют 20 в воде и в 20%-ном растворе гидроксида натрия,экстрагируют дихлорметаном, сушат и затем упаривают, получая целевой продукт. Способ получения 31. 1-[2-(Бензофуран-3 ил)-1-(фторметил)этил]-4-пиперидинамин. Продукт получают в соответствии с процедурой стадии В способа получения 30, используя в качестве субстрата первый продукт, выделенный в ходе хроматогрфии на силикагеле, проводимой на стадии А способа 30. Способ получения 32. 7-Метокси-1 Нпирроло[2,3-с]пиридин-3-сульфонилхлорид. Стадия А. (2-Метокси-3-нитро-4-пиридил) ацетонитрил. Охлажденный до -30 С раствор 68,8 г третбутилата калия в 250 мл диметилформамида прибавляют, при температуре ниже -15 С и в течение периода времени 45 мин, к раствору 40 г 2-метокси-3-нитропиридина и 48,8 г 4 хлорфеноксиацетонитрила в 350 мл диметилформамида. После реакции в течение 1 ч 30 мин при температуре от -20 до -10 С реакционную смесь выливают в 2 л 1 н. хлористо-водородной кислоты и затем раствор перемешивают в течение 30 мин при -10 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из безводного этанола, выделяя целевой продукт. Точка плавления (К.): 110-114 С. Стадия В. 7-Метокси-1 Н-пирроло[2,3-с] пиридин. 3,1 г 10%-ного Pd/C прибавляют к раствору 38,8 г продукта, полученного на стадии А, в 600 мл безводного этанола и 150 мл уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре, при давлении 4 бар, в течение 6 ч и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия,разбавляют этилацетатом, доводят до рН 8, добавляя в него гидрокарбонат натрия, декантируют, промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении, получая целевой продукт. Точка плавления (К.): 129-132 С. Стадия С. 3-Бром-7-метокси-1 Н-пирроло[2,3-с]пиридин. 19,7 г N-бромсукцинимида прибавляют в течение 5 мин к раствору 16,5 г продукта, полученного на стадии В, в 340 мл безводного этанола. После 12-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворяют в воде и эфире, промывают, сушат и концентрируют. Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/циклогексан: от 80/20 до 100/0). Точка плавления (К.): 130-134 С. Стадия D. 3-Бром-1-(трет-бутилдиметил) силил-7-метокси-1 Н-пирроло[2,3-с]пиридин. 22,7 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в тетрагидрофуране прибавляют к охлажденному до-76 С раствору 7,5 г продукта, полученного на стадии С, в 200 мл тетрагидрофурана. После 20 минутного перемешивания при комнатной температуре добавляют 5,5 г трет-бутилдиметилсилилхлорида в 50 мл тетрагидрофурана и перемешивание продолжают в течение 3 ч при-76 С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 15 мл воды, 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия и 600 мл эфира. Раствор декантируют, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан: 100%). Стадия Е. 7-Метокси-1 Н-пирроло[2,3 с]пиридин-3-сульфонилхлорид. 11 мл трет-бутиллития прибавляют к охлажденному до -80 С раствору 3 г продукта,полученного на стадии D, в 80 мл эфира. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре через реакционную смесь в течение 10 мин пропускают поток диоксида серы и затем добавляют 2,3 г N-хлорсукцинимида в 40 мл тетрагидрофурана, и реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. Целевой продукт выделяют путем концентрирования при пониженном давлении и очистки остатка. Способ получения 33. 4-Бром-5 изохинолинсульфонилхлоридгидрохлорид. Стадия 1. 4-Бром-5-нитроизохинолин. Охлаждая реагенты на ледяной бане, к 45 мл серной кислоты прибавляют 11 г 4 бромизохинолина и затем добавляют по каплям раствор 9,1 г нитрата калия в 45 мл серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин перед ее выливанием на лед. После подщелачивания полученного раствора хлоридом аммония кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат, получая целевой продукт. Точка плавления (К.): 176-178 С. Стадия 2. 5-Амино-4-бромизохинолин. 100 мл Концентрированной хлористоводородной кислоты прибавляют к суспензии 16 г соединения, полученного на стадии 1, в 55 мл этанола. Охлаждая смесь льдом и перемешивая,в нее вводят раствор 62,6 г SnCl2.2H2O в 100 мл этанола, после чего продолжают перемешивание еще в течение 3 ч. После удаления растворителя выпариванием, остаток разбавляют с помощью 140 мл ледяной воды и подщелачивают 2 н. раствором гидроксида натрия. Образовавшуюся водную фазу экстрагируют три раза,применяя для этого каждый раз 350 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии мгновенного испарения (CH2Cl2/MeOH: 98/2), получая целевой продукт. Точка плавления (К.): 151-153 С. Стадия 3. 4-Бром-5-изохинолинсульфонилхлорид. 22 Раствор 3,45 г нитрита натрия в 14 мл воды прибавляют по каплям, при -5 С, к суспензии 5,4 г продукта, полученного на стадии 2, в 66 мл концентрированной хлористо-водoродной кислоты, и раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной темпeратуре (раствор А). Отдельно готовят водный раствор (8,5 мл) 1,95 гCuCl2 2H2O, который вводят в 42 мл раствора уксусной кислоты, насыщенного сернистым ангидридом. Образовавшийся раствор выливают по каплям в раствор А, и реакционную смесь затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего ее нагревают при 30 С в течение 30 мин на водяной бане. Целевой продукт выделяют путем экстракции хлороформом, декантации, промывки насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и обычной обработки. Точка плавления (К.): 84-86 С. Способ получения 34. 4-Фтор-5-изохинолинсульфонилхлорид. Продукт получают согласно способу получения 33, стадии 1-3, однако, на стадии 1 этого способа вместо 4-бромизохинолина используют 4-фторизохинолин, получение которого описано в J. Am. Chem. Soc., 1951, стр. 687-688. Точка плавления (К.): 88-89 С. Пример 1. N-(1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидилметил)-N-метил-5-изохинолинсульфонамид и его дигидрохлорид. 5,1 г 5-Изохинолинсульфонилхлоридгидрохлорида прибавляют порциями к охлажденному до 0 С раствору 5,26 г продукта, полученного согласно способу получения 1, и 5,5 г диизопропилэтиламина в 750 мл дихлорметана. После 6-часовой реакции при комнатной температуре смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат и упаривают. Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 95/5), превращая его затем в дигидрохлорид с помощью раствора эфирного хлористого водорода. Точка плавления (К.): 237-239 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 57,77 5,79 7,99 13,68 5,65 Рассчитано, % 58,21 5,82 7,83 13,22 5,98 Пример 2. 2-Ацетил-8-хлор-N-(1-[2(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидилметил)-Nметил-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя в качестве реагента 2 ацетил-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинсульфонилхлорид. Полученный продукт превращают в его фумарат с помощью раствора 0,172 М фумаровой кислоты в этаноле. Точка плавления (М.К.): 168-170 С. Элементный микроанализ: Пример 3. N-(1-[2-(бензофуран-2-ил) этил]-4-пиперидилметил)-N-метил-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 2, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 105-108 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 67,48 6,47 9,14 6,68 Рассчитано, % 67,36 6,30 9,06 6,92 Пример 4. N-(1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидилметил)-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 3, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Полученный продукт превращают в его фумарат. Точка плавления (М.К.): 140-155 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 61,29 5,63 7,27 5,31 Рассчитано, % 61,58 5,52 7,43 5,67 Пример 5. N-(1-[2-(1H-Инден-3-ил)этил]4-пиперидилметил)-N-метил-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 4, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Продукт кристаллизуют из изопропилового эфира. Точка плавления (М.К.): 92-95 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 70,30 6,70 9,17 6,45 Рассчитано, % 70,25 6,77 9,10 6,95 Пример 6. N-(1-[(2 Е)-3-(бензофуран-2 ил)-2-пропенил]-4-пиперидилметил)-N-метил 5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 5, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Точка плавления (К.): 109 С. Элементный микроанализ: С Н 24 Пример 7. N-1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил-N-метил-5-изохинолинсульфонамид и его полуфумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 6, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Продукт превращают в его полуфумарат, который перекристаллизовывают из этилацетата. Точка плавления (М.К.): 122-124 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 63,30 5,71 8,00 6,43 Рассчитано, % 63,88 5,77 8,29 6,32 Пример 8. N-1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил-5-изохинодинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 7, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Продукт превращают в его фумарат. Точка плавления (М.К.): 230-235 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 60,90 5,17 7,50 6,08 Рассчитано, % 60,97 5,30 7,62 5,81 Пример 9. N-1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил-2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонамид и его фумарат. 3,13 г хлорангидрида бензо[2,1,3]оксадиазол-4-сульфокислоты прибавляют при 0 С к раствору 3,5 г продукта, полученного по способу 7, и 1,85 г диизопропилэтиламина в 35 мл дихлорметана. Через 3 ч выдержки при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, сушат и упаривают. Остаток растворяют в 0,172 М растворе фумаровой кислоты в этаноле. Образующийся осадок отфильтровывают. Его перекристаллизовывают из этанола,получая целевой продукт. Точка плавления (М.К.): 200-210 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 55,00 4,96 10,15 6,19 Рассчитано, % 55,34 4,83 10,33 5,91 Пример 10. N-1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-1-нафтилсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 8, используя нафталин-1-сульфонилхлорид в качестве реагента вместо 5 изохинолинсульфонилхлорида. Продукт превращают в его фумарат. Точка плавления (М.К.): 226-230 С. Элементный микроанализ: С Н 25 Пример 11. N-1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-5-хлорнафтил-1-сульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 8, используя 5-хлорнафталин-1-сульфонилхлорид в качестве реагента вместо 5 изохинолинсульфонилхлорида. Точка плавления (М.К.): 107-110 С. Элементный микроанализ: С НS Сl Обнаружено, % 64,16 5,38 6,15 6,72 7,49 Рассчитано, % 64,02 5,37 5,97 6,84 7,48 Пример 12. N-1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-7-метоксинафтил-1-сульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 8, используя 7-метоксинафталин-1-сульфонилхлорид в качестве реагента вместо 5 изохинолинсульфонилхлорида. Продукт кристализуется из смеси эфира и гептана. Точка плавления (М.К.): 140-145 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 66,99 6,24 5,92 6,73 Рассчитано, % 67,22 6,07 6,03 6,90 Пример 13. N-1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-7-хлорофуро[2,3-с]пиридин-3-сульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 8, используя 7-хлорофуро[2,3-с]пиридин 3-сульфонилхлорид в качестве реагента вместо 5-изохинолинсульфонилхлорида. Продукт превращают в его фумарат. Точка плавления (М.К.): 185-195 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 54,94 4,82 7,70 6,52 5,90 Рассчитано, % 55,04 4,62 7,76 6,55 5,92 Пример 14. 1-Хлор-N-1-[2-(бензофуран-3 ил)этил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 8, используя 1-хлоризохинолин-5 сульфонилхлорид в качестве реагента вместо 5 изохинолинсульфонилхлорида. Точка плавления (М.К.): 130-132 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 61,44 5,19 9,00 7,57 6,69 Рассчитано, % 61,33 5,15 8,94 7,54 6,82 Пример 15. N-1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-7-хлоротиено[2,3-с]пиридин-3-сульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 8, используя 7-хлортиено[2,3-с]пиридин 3-сульфонилхлорид в качестве реагента вместо 5-изохинолинсульфонилхлорида. Точка плавления (М.К.): 170-173 С. Пример 16. 1-Этокси-N-1-[2-(бензофуран 3-ил)этил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 8, используя 1-этокси-5-изохинолинсульфонилхлорид в качестве реагента вместо 5 изохинолинсульфонилхлорида. Точка плавления (М.К.): 109-114 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 65,10 6,35 8,66 6,72 Рассчитано, % 65,11 6,09 8,76 6,69 Пример 17. 1-Метокси-N-1-[2-(Бензофуран-3 ил)этил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 8, используя 1-метокси-5-изохинолинсульфонилхлорид в качестве реагента вместо 5 изохинолинсульфонилхлорида. Точка плавления (М.К.): 124-128 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 64,43 6,03 9,07 6,99 Рассчитано, % 64,50 5,85 9,03 6,89 Пример 18. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-5-хлор-1,3-диметил-1Hпиразол-4-сульфонамид и его гидрохлорид. Продукт получают в соответствии с примером 8, используя 5-хлор-1,3-диметил-1Hпиразол-4-сульфонилхлорид в качестве реагента вместо 5-изохинолинсульфонилхлорида. Точка плавления (М.К.): 205-210 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 50,57 5,61 11,50 15,40 6,95 Рассчитано, % 50,74 5,54 11,83 14,98 6,77 Пример 19. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-3,5-диметил-4-изоксазолсульфонамид и его гидрохлорид. Продукт получают в соответствии с примером 8, используя 3,5-диметил-4-изоксазолсульфонилхлорид в качестве реагента вместо 5 изохинолинсульфонилхлорида. Точка плавления (М.К.): 266-268 С. Элементный микроанализ: С Н 27 Продукт получают в соответствии с примером 8, используя продукт, полученный по способу 32, в качестве реагента вместо 5 изохинолинсульфонилхлорида. Точка плавления (М.К.): 251-255 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 59,70 5,44 12,41 7,18 Рассчитано, % 59,98 5,49 12,72 7,28 Пример 21. N-1-[2-(1H-Инден-3-ил)этил]4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 8, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 170-172 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 69,28 6,32 9,68 7,45 Рассчитано, % 69,26 6,28 9,69 7,40 Пример 22. N-1-[2-(5-Метокси-1 Н-инден 3-ил)этил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 9, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 165-170 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 61,93 5,75 7,10 5,53 Рассчитано, % 62,16 5,74 7,25 5,53 Пример 23. N-1-[2-(7-Фтор-1 Н-инден-3 ил)этил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 10, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 215-222 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 61,36 5,43 7,18 5,61 Рассчитано, % 61,36 5,33 7,40 5,65 Пример 24. N-1-[3-(Бензофуран-2-ил) пропил]-4-пиперидил-N-метил-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 11, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 146-148 С. Элементный микроанализ: С Н 28 Пример 25. N-1-[3-(Бензофуран-3-ил)пропил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 12, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 115-118 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 66,79 6,05 9,35 7,13 Рассчитано, % 66,20 6,27 9,28 6,91 Пример 26. N-1-[(4-Метоксибензофуран 3-ил)метил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 13, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 204-219 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 60,82 5,44 7,95 6,00 Рассчитано, % 61,28 5,35 8,25 6,29 Пример 27. N-1-[(Бензофуран-3-ил)метил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 14, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 203-208 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 59,40 5,12 7,80 5,48 Рассчитано, % 59,54 5,10 7,49 5,72 Пример 28. N-1-[2-(6-метоксибензофуран 3-ил)этил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 15, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 174-178 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 59,64 5,55 7,16 5,32 Рассчитано, % 59,89 5,37 7,22 5,51 Пример 29. 1-Метокси-N-1-[2-(6-метоксибензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 15, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1, и используя 1 хлоризо-хинолин-5-сульфонилхлорид в качестве реагента. Продукт, выделенный с помощью хроматографии на силикагеле, обрабатывают метанольным раствором гидроксида калия, получая целевой продукт. Точка плавления (М.К.): 194-196 С. Элементный микроанализ: Обнаружено, % Рассчитано, % Пример 30. N-(1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-N-метил 5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 16, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 115-120 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 64,76 6,03 8,60 6,85 Рассчитано, % 65,11 6,09 8,76 6,69 Пример 31. N-(1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-N-метил 2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамид и его гидрохлорид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 16, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1, и используя 2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонилхлорид в качестве реагента. Точка плавления (М.К.): 217-220 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 53,10 5,41 10,64 6,80 12,37 Рассчитано, % 52,81 5,20 10,71 6,78 12,26 Пример 32. N-(1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-N-метил 2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 16, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1, и используя 2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонилхлорид в качестве реагента. Точка плавления (М.К.): 216-223 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 55,38 5,31 9,60 5,30 Рассчитано, % 55,28 5,15 9,55 5,47 Пример 33. N-(1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 17, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 120-130 С. Элементный микроанализ: Пример 34. N-(1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-2,1,3 бензоксадиазол-4-сульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 17, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1, и используя 2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонилхлорид в качестве реагента. Точка плавления (М.К.): 140-142 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 58,11 5,36 12,09 6,87 Рассчитано, % 57,88 5,30 12,27 7,02 Пример 35. N-(1-[2-(5-фторбензофуран-3 ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-Nметил-5-изохинолинсульфонамид и его дигидрохлорид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 18, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 195-200 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 55,12 5,34 7,31 12,42 5,61 Рассчитано, % 54,74 5,30 7,371 2,43 5,62 Пример 36. N-(1-[2-(5-фторбензофуран-3 ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-5 изохинолинсульфонамид и его дигидрохлорид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 19, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 220-230 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 53,50 5,14 7,49 12,79 5,92 Рассчитано, % 53,96 5,07 7,55 12,74 5,76 Пример 37. N-(1-[2-(7-метоксибензофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)N-метил-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 20, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 125-135 С. Элементный микроанализ: С НN-метил-2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонамид и его полуфумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 20, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1, и используя 2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонилхлорид в качестве реагента. Точка плавления (М.К.): 175-178 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 55,73 5,43 9,96 5,79 Рассчитано, % 55,90 5,41 10,03 5,74 Пример 39. N-(1-[2-(5-метоксибензофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 21, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 95-105 С. Пример 40. N-(1-[2-(5-метоксибензофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 9, используя соединение, полученное по способу 21, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 204-208 С. Элементный микроанализ: С НN-(1-[2-(1 Н-Инден-3 ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-5 изохинолинсульфонамид и его сесквифумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 22, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 200-210 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 59,92 5,74 6,53 4,81 Рассчитано, % 60,27 5,53 6,59 5,03 Пример 42. N-(1-[2-(5-Метоксибензофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-N-метил-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 23, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 160-165 С. Элементный микроанализ: С Н Пример 43. N-(1-[2-(7-Метоксибензофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)5-изохинолинсульфонамид и его полуфумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 24, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 160-165 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 60,97 5,68 7,54 5,79 Рассчитано, % 60,75 5,64 7,59 5,79 Пример 44. N-(1-[2-(1H-Инден-3-ил) этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-N-метил 5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 25, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 160-162 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 67,99 6,61 8,70 6,68 Рассчитано, % 67,90 6,54 8,80 6,71 Пример 45. N-(2-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-гидрокси-4-пиперидилэтил)-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 26, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 174-176 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 65,09 6,19 8,81 6,55 Рассчитано, % 65,11 6,10 8,76 6,49 Пример 46. N-(1-[2-(5-Гидроксибензофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-N-метил-5-изохинолинсульфонамид и его калиевая соль. 6,46 мл Молярного раствора бортрибромида в хлороформе прибавляют по каплям при 15 С к раствору 1,65 г продукта, полученного в соответствии с примером 42, в 14 мл хлороформа. После выдержки в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют и подщелачивают гидрокарбонатом натрия. Образующийся осадок отфильтровывают и затем хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/ЕtOН/NН 4 ОН: 90/10/1). Выделенный таким образом целевой продукт затем превращают в его калиевую соль с помощью метанольного раствора гидроксида калия. Точка плавления (М.К.): 185-190 С. Элементный микроанализ: С Н Пример 47. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил)-2 гидроксиэтил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 28, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 160-165 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 63,46 5,65 9,20 7,21 Рассчитано, % 63,84 5,58 9,31 7,10 Пример 48. N-1-[3-(Бензофуран-3-ил)-2 гидроксипропил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 29, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 102-109 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 58,94 5,42 6,62 5,06 Рассчитано, % 59,24 5,32 6,98 5,32 Пример 49. N-1-[3-(Бензофуран-3-ил)-2 гидроксипропил]-4-пиперидил-2-(3-пиридил) бензолсульфонамид и его фумарат. Стадия A. N-1-[3-(Бензофуран-3-ил)-2 гидроксипропил]-4-пиперидил-2-бромбензолсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 29, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1, и используя хлорангидрид 2-бромбензолсульфокислоты в качестве реагента. Точка плавления (М.К.): 108-110 С. Стадия В. N-1-[3-(Бензофуран-3-ил)-2 гидроксипропил]-4-пиперидил-2-(3-пиридил) бензолсульфонамид и его фумарат. 20,3 мл 2 М Раствора карбоната натрия прибавляют при комнатной температуре в течение 2 ч к раствору 3 г продукта, полученного на стадии А, и 280 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия в 50 мл толуола, и затем, в атмосфере аргона, в раствор добавляют 1,3 г диэтилборан 3-илпиридина в 25 мл этанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней и затем разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле. Точка плавления (М.К.): 94-103 С. Элементный микроанализ: С Н 34 Пример 50. N-1-[3-(Бензофуран-3-ил)-2 гидроксипропил]-4-пиперидил-2-[3-аминофенил]бензолсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 49, используя 3-аминофенилборную кислоту в качестве реагента на стадии В. Точка плавления (М.К.): 68-70 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 66,39 6,31 8,07 5,99 Рассчитано, % 66,51 6,18 8,11 6,34 Пример 51. N-1-[3-(Бензофуран-3-ил)-2 гидроксипропил]-4-пиперидил-3-[3-аминофенил]бензолсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 49,используя 3-бромбензолсульфокислоту в качестве реагента на стадии А и 3 аминофенилборную кислоту в качестве реагента на стадии В. Точка плавления (М.К.): 68-78 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 66,27 6,43 7,98 6,38 Рассчитано, % 66,51 6,18 8,31 6,34 Пример 52. N-1-[3-(Бензофуран-3-ил)-2 гидроксипропил]-4-пиперидил-3-(3-пиридил) бензолсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 49, стадии А-В, используя 3-бромбензолсульфокислоту в качестве реагента на стадии А. Точка плавления (М.К.): 55-63 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 66,02 6,03 8,41 6,19 Рассчитано, % 65,97 5,95 8,55 6,52 Пример 53. N-1-[3-(Бензофуран-3-ил)-2 фторпропил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид и его дифумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя продукт, полученный по способу 30, в качестве субстрата вместо продукта, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 197-204 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 56,76 4,86 6,00 4,50 Рассчитано, % 56,15 4,86 5,81 4,43 Пример 54. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил)-1(фторметил)этил]-4-пиперидил-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя продукт, полученный по способу 31, в качестве субстрата вместо продукта, получаемого по способу 1. Точка плавления (М.К.): 143-153 С. Элементный микроанализ: С Н Пример 55. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-2-(3-пиридил)бензолсульфонамид и его фумарат. Стадия А. N-1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил-2-бромбензолсульфонамид. Продукт получают согласно стадии А примера 49, используя продукт, полученный по способу 7, в качестве субстрата. Точка плавления (К.): 105-108 С. Стадия В. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил-2-бром-N-[(2-метоксиэтокси)метил]бензолсульфонамид. 1,9 г 60% Гидрида натрия в масле прибавляют при комнатной температуре и в атмосфере аргона к раствору 15,8 г продукта, полученного на стадии А, и 180 мг тетрагидрофурана. После 30-минутного перемешивания добавляют 5 мл 2-метоксиэтоксиметанхлорида. Через 5 ч выдержки при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая целевой продукт. Стадия С. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил-N-[(2-метоксиэтокси)метил]-2-(3 пиридил)бензолсульфонамид. Продукт получают согласно стадии В примера 49, используя продукт, полученный на предыдущей стадии В, в качестве субстрата. Стадия D. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил-2-(3-пиридил)бензолсульфонамид и его фумарат. Раствор 1,7 г продукта, полученного на стадии С, в 50 мл этанола и 50 мл 6 н. хлористоводородной кислоты нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником и затем оставляют стоять на 12 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь упаривают, разбавляют водой, доводят до рН 7 добавлением 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают, получая целевой продукт, который превращают в его фумарат. Точка плавления (М.К.): 189-191 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 62,34 5,52 7,26 5,46 Рассчитано, % 62,38 5,41 7,27 5,55 Пример 56. N-1-[2-(Бензофуpан-3-ил) этил]-4-пиперидил-2-[3-аминофенил]бензолсульфонамид и его фумарат. Стадия А. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил-N-[(2-метоксиэтокси)метил]-2-(3 аминофенил)бензолсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 50, используя продукт, полученный на стадии В примера 55, в качестве субстрата. 36 Стадия В. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил-2-[3-аминофенил]бензолсульфонамид и его фумарат. Продукт получают согласно стадии D примера 55, используя продукт, полученный на предыдущей стадии А, в качестве субстрата. Точка плавления (М.К.): 97-102 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 62,71 5,89 6,71 5,02 Рассчитано, % 62,93 5,62 7,10 5,42 Пример 57. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-3-(3-пиридил)бензолсульфонамид и его фумарат. Продукт получают последовательно согласно стадии А примера 49, используя продукт,полученный по способу 7, в качестве субстрата и 3-бромбензолсульфонилхлорид в качестве реагента, затем согласно стадии В примера 55,затем согласно стадии В примера 49 и, наконец,согласно стадии D примера 55. Точка плавления (М.К.): 191-194 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 62,15 5,51 7,13 5,31 Рассчитано, % 62,38 5,41 7,27 5,55 Пример 58. N-1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-3-[3-аминофенил]бензолсульфонамид и его дигидрохлорид. Продукт получают последовательно в соответствии с примером 50, используя продукт,полученный на второй стадии синтеза в примере 57, в качестве субстрата и затем согласно стадииD примера 55. Полученный продукт превращают в его дигидрохлорид с помощью 2,5 н. раствора эфирного хлористого водорода. Точка плавления (М.К.): 155-167 С. Элементный микроанализ: С НS Сl Обнаружено, % 59,18 5,82 7,37 5,64 12,35 Рассчитано, % 59,12 5,70 7,66 5,85 12,93 Пример 59. N-(1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидилметил)-N-метил-1,2,3,4 тетрагидро-5-изохинолинсульфонамид и его дигидрохлорид. 13,3 г продукта, полученного в примере 1,и 1,3 г оксида платины в 500 мл уксусной кислоты гидрируют под давлением 5 бар при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем упаривают, растворяют в воде и этилацетате, подщелачивают 1 н. раствором гидроксида натрия, декантируют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле. Точка плавления (М.К.): 162-174 С. Элементный микроанализ: С Н Пример 60. 2-Ацетил-N-(1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидилметил)-N-метил 1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинсульфонамид и его гидрохлорид. 2,2 г продукта, полученного в примере 1, и 0,1 г оксида платины в 120 мл уксусной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида гидрируют под давлением 5 бар при комнатной температуре в течение 12 ч. Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/S Сl Обнаружено, % 61,48 6,72 7,71 5,82 6,49 Рассчитано, % 61,58 6,64 7,69 5,87 6,49 Пример 61. 5-[(1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидилметил)(метил)амино]сульфонил-N-метил-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинкарбоксамид и его фумарат. 2 г Продукта, полученного в примере 59, в 4 мл дихлорметана прибавляют при 10 С к раствору 0,25 г метилизоцианата в 1 мл дихлорметана. Черeз 45 мин реакционную смесь промывают, декантируют, сушат и упаривают. Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (дихлоpметан/метанол: 95/5). Точка плавления (М.К.): 107-116 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 59,82 6,40 8,57 4,95 Рассчитано, % 59,98 6,29 8,74 5,00 Пример 62. Этил-5-[(1-[2-(бензофуран-3 ил)этил]-4-пиперидилметил)(метил)aмино] сульфонил-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинкарбоксилат и его фумарат. 0,41 мл Этилхлорформиата прибавляют к охлажденному до 0 С раствору 2 г продукта,полученного в примере 59, и 0,43 г триэтиламина в 7 мл дихлорметана. После выдержки в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водой, декантируют,сушат и упаривают. Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (дихлометан/метанол: 98/2). Точка плавления (М.К.): 109-113 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 60,11 6,43 6,28 4,92 Рассчитано, % 60,44 6,30 6,41 4,89 Пример 63. 5-[(1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидилметил)(метил)амино]сульфонил-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинкарбоксамид и его фумарат. Раствор 1 г продукта, полученного в примере 59, в 10 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты и 40 мл воды доводят до рН 3 добавлени 38 ем 20%-ного раствора гидроксида натрия и затем добавляют раствор 0,187 г изоцианата калия в 0,5 мл воды при комнатной температуре. Через 20 мин рН смеси повысился до 6, и его понижают до значения рН=3, добавляя в смесь 1 н. хлористо-водородную кислоту. После 3-часовой реакции предыдущую операцию повторяют. Реакционную смесь затем нагревают в течение 3 ч при 50 С, после чего снова добавляют 0,187 г изоцианата калия в 0,5 мл воды, поддерживая рН=3. Через 2 ч реакционную смесь подщелачивают раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Целевой продукт выделяют путем обычной обработки. Точка плавления (М.К.): 105-113 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 59,41 6,11 8,94 5,12 Рассчитано, % 59,16 5,95 8,36 4,91 Пример 64. 5-[(1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидилметил)(метил)амино]сульфонил-N,N-диметил-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинкарбоксамид и его фумарат. 0,22 мл N,N-Диэтилкарбамоилхлорида прибавляют к охлажденному до 0 С раствору 1 г продукта, полученного в примере 59, 0,24 г триэтиламина в 15 мл дихлорметана. После 5 часовой реакции при комнатной температуре с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3 ч добавляют 0,33 мл триэтиламина и 0,22 мл N,N-диэтилкарбамоилхлорида и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 1 ч. После обычной обработки остаток после упаривания хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол) и выделяют целевой продукт. Точка плавления (М.К.): 115-120 С. Пример 65. N-(1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидилметил)-N-метил-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинсульфонамид и его гидрохлорид. 0,27 мл хлорангидрида метансульфокислоты прибавляют к охлажденному до 0 С раствору 1,5 г продукта, полученного в примере 59, и 0,36 г триэтиламина в 15 мл дихлорметана. После 10 минутной реакции реакционную смесь подвергают обычной обаботке, получая целевой продукт, который превращают в его гидрохлорид эфирным раствором хлористого водорода. Точка плавления (М.К.): 223-233 С. Пример 66. N-(1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидилметил)-N-метил-2-[(трифторметил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидро-5 изохинолинсульфонамид и его фумарат. 0,36 мл Ангидрида трифторметансульфокислоты прибавляют к охлажденному до -5 С раствору 1 г продукта, полученного в примере 59, в 20 мл дихлорметана с последующим, через 1 ч, добавлением 0,36 г триэтиламина и 0,36 мл ангидрида трифторметансульфокислоты. После 12-часовой реакции при комнатной температуре 39 и обычной обработки целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагелеPtO2 гидрируют при давлении 5 бар в течение 5 ч. После обычной обработки полученный остаток растворяют в метаноле и дигидрохлорид осаждают из раствора метанольного хлористого водорода. Точка плавления (М.К.): 125-135 С. Элементный микроанализ: С Н Пример 71. 2-Ацетил-N-(1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидилметил)-1,2,3,4 тетрагидро-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. 0,32 мл Хлорангидрида уксусной кислоты прибавляют к охлажденному до 0 С раствору 2 г продукта, полученного в примере 70, и 2,8 мл диизопропилэтиламина. После 10-минутного перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь подвергают обычной обработке. Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 95/5). Точка плавления (М.К.): 136-140 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 65,31 6,70 8,31 6,14 Рассчитано, % 65,43 6,71 8,48 6,47 Пример 74. 2-Трифторацетил-N-(1-[2(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидилметил)-Nметил-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 66, используя продукт примера 72 в качестве субстрата и ангидрид трифторметилуксусной кислоты качестве реагента. Точка плавления (М.К.): 102-106 С. Элементный микроанализ: С НN-1-[2-(Бензофуран-3 ил)этил]-4-пиперидил-1,2,3,4-тетрагидро-5 изохинолинсульфонамид и его полуфумарат. Продукт получают в соответствии с примером 70, используя продукт примера 8 в качестве субстрата. Точка плавления (М.К.): 286-288 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 62,73 6,36 8,28 6,33 Рассчитано, % 62,76 6,28 8,44 6,44 Пример 76. 2-Ацетил-N-1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидил-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 71, используя продукт примера 75 в качестве субстрата. Точка плавления (М.К.): 70-80 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 64,87 6,20 8,65 6,40 Рассчитано, % 64,84 6,49 8,72 6,66 Пример 77. 2-Этил-N-(1-[2-(бензофуран 3-ил)этил]-4-пиперидилметил)-N-метил-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинсульфонамид и его камфосульфонат. Раствор 1 г продукта, полученного в примере 60, в 60 мл тетрагидрофурана прибавляют к суспензии 0,15 г литийалюминийгидрида в 25 мл тетрагидрофурана при температуре дефлегмации. После 1-часового нагревания с обратным холодильником с последующим охлаждением реакционную смесь гидролизуют с помощью 0,1 мл воды, 0,08 мл 20%-ного раствора гидроксида натрия и 0,37 мл воды. После обычной обработки целевой продукт выделяют хроматографически на силикагеле (дихлорметан/метанол: 90/10). Точка плавления (М.К.): 70-80 С. Пример 78. Метил-5-[(1-[2-(5-фторбензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидилметил)(метил)амино]сульфонил-3,4-дигидро-2(1H)изохинолинкарбоксилат и его фумарат. Стадия A. N-[(1-бензил-4-пиперидил)метил]-N-метил-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя N-[(1-бензил-4-пиперидил) метил]-N-метиламин вместо продукта, получаемого по способу 1. Стадия В. N-[(1-бензил-4-пиперидил)метил]-N-метил-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинсульфонамид. Продукт получают в соответствии с примером 70, используя продукт, полученный на предыдущей стадии А. Стадия С. Метил-5-(1-бензил-4-пиперидил)метил](метил)амино]сульфонил-3,4-дигидро-2(1 Н)-изохинолинкарбоксилат. 42 Продукт получают в соответствии с примером 60, используя продукт, полученный на предыдущей стадии В, и (в качестве реагента) метилхлорформиат. Стадия D. Метил-5-(4-пиперидил)метил](метил)амино]сульфонил-3,4-дигидро 2(1 Н)-изохинолинкарбоксилат. Смесь 5,6 г продукта, полученного на стадии С, 3,7 г формиата аммония и 0,56 г 10%ного Pd/C в 120 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, затем фильтруют через целит (Celite) и упаривают досуха,выделяя целевой продукт. Стадия Е. Метил-5-[(1-[2-(5-фторбензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидилметил)(метил) амино]сульфонил-3,4-дигидро-2(1 Н)-изохинолинкарбоксилат и его фумарат. Смесь 2 г продукта, полученного на стадииD,1,26 г 2-(5-фторбензофуран-3-ил)-1 бромэтана, 1,4 г карбоната калия и 30 мл ацетонитрила нагревают при 50 С в течение 2 ч. После упаривания досуха остаток растворяют в воде и этилацетате и подвергают обычной обработке. Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат) и превращают в его фумарат. Точка плавления (М.К.): 110-115 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 58,31 5,65 6,35 4,58 Рассчитано, % 58,26 5,81 6,37 4,86 Пример 79. Этил-5-[(1-[2-(5-фторбензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидилметил)(метил) амино]сульфонил-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинкарбоксилат и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 78, стадии А-Е, используя этилхлорформиат в качестве реагента на стадии С. Точка плавления (М.К.): 115-120 С. Элементный микроанализ: С Н(метил)амино]сульфонил-3,4-дигидро-2(1H)изохинолинкарбоксилат и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 78, стадии А-Е, используя изопропилхлорформиат в качестве реагента на стадии С. Точка плавления (М.К.): 135-145 С. Элементный микроанализ: С Н 43 Продукт получают в соответствии с примером 78, стадии А-Е, используя 4-аминометил 1-бензилпиридин-4-ол в качестве субстрата на стадии А, этилхлорформиат на стадии С и 2(бензофуран-3-ил)этанолмезилат на стадии Е. Точка плавления (М.К.): 180-185 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 58,17 5,99 6,30 4,56 Рассчитано, % 58,44 5,98 6,39 4,87 Пример 82. Этил-5-[(1-[2-(5-фторбензофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)амино]сульфонил-3,4-дигидро-2(1H)изохинолинкарбоксилат и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 81, используя 2-(5-фторбензофуран-3 ил)этанолмезилат в качестве реагента на стадии Е. Точка плавления (М.К.): 165-175 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 56,82 5,69 6,13 4,40 Рассчитано, % 56,88 5,67 6,22 4,75 Пример 83. 2-Ацетил-N-(1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидил-4-гидрокси)метил 1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинсульфонамид и его мезилат. Продукт получают в соответствии с примером 81, используя ацетилхлорид вместо этилхлорформиата в качестве реагента на стадии С. Точка плавления (М.К.): 201-206 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 55,20 6,17 6,73 10,91 Рассчитано, % 55,34 6,14 6,91 10,55 Пример 84. Этил-5-[(1-[2-(бензофуран-3 ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)(метил)амино]сульфонил-3,4-дигидро-2-(1 Н)изохинолинкарбоксилат. Продукт получают в соответствии с примером 83, используя 1-бензил-4-(метиламино) метилпиперидин-4-ол в качестве субстрата на стадии А. Точка плавления (М.К.): 125-130 С. Элементный микроанализ: С НS Обнаружено, % 62,76 6,76 6,56 5,90 Рассчитано, % 62,68 6,71 8,56 5,77 Пример 85. 5-[1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидиламино]сульфонил-3,4-дигидро-2-(1 Н)-изохинолинкарбоксамид. Продукт получают в соответствии с примером 63, используя соединение примера 75 в качестве субстрата. Точка плавления (М.К.): 198-201 С. Пример 86. N-1-[2-(1H-инден-3-ил)этил]4-пиперидил-N-метил-1,2,3,4-тетрагидро-5 изохинолинсульфонамид. 44 Продукт получают в соответствии с примером 59, используя соединение примера 5 в качестве субстрата. Точка плавления (М.К.): 210-214 С. Пример 87. N-1-[3-(бензофуран-3-ил)-2 гидроксипропил]-4-пиперидил-3-[2-аминофенил]бензолсульфонамид и его дигидрохлорид. Продукт получают в соответствии с примером 49,используя 3-бромбензолсульфокислоту на стадии А и 2-аминофенилборную кислоту на стадии В. Дигидрохлорид получают,действуя раствором эфирного хлористого водорода. Точка плавления (М.К.): 145-148 С. Пример 88. N-1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-4-бром-5 изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 7, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1, а также используя соединение, полученное по способу 33, вместо 5-изохинолинсульфонилхлоридгидрохлорида. Полученный в результате продукт превращают в его фумарат. Точка плавления (М.К.): 234-236 С. Пример 89. N-1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил-4-фтор-5-изохинолинсульфонамид и его фумарат. Продукт получают в соответствии с примером 1, используя соединение, полученное по способу 7, в качестве субстрата вместо соединения, получаемого по способу 1, а также используя соединение, полученное по способу 34, вместо 5-изохинолинсульфонилхлоридгидрохлорида. Полученный в результате продукт превращают в его фумарат. Точка плавления (М.К.): 219-221 С. Фармакологические исследования соединений по изобретению В стандартных условиях in vitro релаксация колец аорты, вызванная ацетилхолином(ACh), который обычно присутствует в эндотелии и от которого полностью зависит релаксация, отражает производство NO (стимулированное ACh), который в результате диффузии в клетки гладкой мускулатуры обусловливает релаксацию артерий (Nature, 288, 373, 1980). Соединения по изобретению тестировали с использованием двух моделей, отражающих два различных механизма, обусловливающих наблюдаемую при патологии эндотелиальную дисфункцию: первая модель включает индуцирование ингибирования релаксации, вызванной ACh,путем блокировки ферментативной активности(эндотелиальная NO-синтаза (NOS, ответственной за производство NO; вторая модель включает индуцирование окислительного стресса in vitro с использованием ферментативной системы, продуцирующей(Hypo. Пример 90. Воздействия, защищающие сосуды от эндотелиальной дисфункции, вызванной ингибитором NOS. У крыс линии Wistar (325-375 г) под анестезией путем внутрибрюшинного введения пентобарбитала натрия (30 мг/кг) удаляют грудную аорту и рассекают на кольца длиной 3 мм. Каждое кольцo подвешивают на изометрический датчик натяжения, соединенный с регистрирующей системой, и используют начальное натяжение 2,5 г. Применяют физиологический раствор, который выдерживают в термостате при 37 С и в окисляющих условиях (95% O2+ 5% СО 3), раствор содержит (в мМ): NaCl - 112,0,КСl - 5,0, СаСl2 -2,5, КН 2 РO4 -1,0, MgSO4 -1,2,NaHCO3 - 25,0, глюкозу - 11,5, Са-ЭДТК - 0,016. После периода стабилизации, составляющего 90 мин, вызывают сокращение препаратов,используя фенилэфрин (РНЕ - 10-6 М), и релаксацию, добавляя 10-5M ацетилхолин, для того,чтобы подтвердить целостность эндотелиального слоя. Если это подтверждается, препараты промывают и в среду добавляют определенную концентрацию тестируемого продукта (или его растворитель), а затем 3 х 10-7 М NG-нитро-Lаргинин (LNA). Вновь вызывают сокращение препаратов, используя фенилэфрин, и спустя 30 мин оценивают релаксации, вызванные ацетилхолином (ACh - 10-8 М-10-5 М) в присутствии индометацина (10-5M). Степени релаксации выражают в виде процента относительно максимального сокращения,вызванного РНЕ. Защитные действия соединений от эндотелиальной дисфункции оценивают по разнице между процентами максимальной релаксации, наблюдаемой в присутствии продукта или без него. В частности, соединение из примера 8 в концентрации 3 х 10-9 М ингибирует эндотелиальную дисфункцию, вызванную LNA, на 23%. Пример 91. Воздействия, защищающие сосуды от эндотелиальной дисфункции, вызванной системой, продуцирующей О 2-. Этот протокол, согласно которому используют кольца аорты новозеландских кроликов(2,5-3 кг) аналогичен предыдущему протоколу со следующими изменениями: начальное используемое натяжение составляет 5 г и вместоLNA применяют комбинацию ХО (3 mU/мл) +Hypo (10-4 М). В частности, соединение из примера 8 в концентрации 3 х 10-9 М ингибирует эндотелиальную дисфункцию, вызванную комбинацией ХО+Нуро, на 28,3%. Пример 92. Участие связанного с NO механизма в выявленных защитных воздействиях в отношении сосудов: оценка производства в аорте цГМФ. В результате диффузии в клетки гладкой мускулатуры NO, который продуцируется эндо 003096 46 телиальными клетками, активирует растворимую гуанилатциклазу, которая принимает участие в повышении уровня циклического ГМФ,который ответственнен за релаксацию. Поэтому уровень медиатора в кольцах аорты крыс определяли с целью демонстрации того, что защитные воздействия соединений от эндотелиальной дисфункции опосредуются повышением доступности NO. Кольца аорты крыс получают, как описано ранее. Оценивают воздействие 30-минутной инкубации соединений по изобретению, взятых в различных концентрациях, на производство цГМФ, которое стимулируется ACh (10-5 М, 1 мин) в присутствии LNA (3 х 10-6 М). Эксперименты проводят в присутствии изобутилметилксантина (10-5M) для того, чтобы избежать разложения цГМФ фосфодиэстеразами. Кольца замораживают в жидком азоте и сохраняют при-80 С до проведения анализа. Содержание цГМФ оценивают с помощью радиоиммуноанализа и выражают в виде количества протеина,содержащегося в ткани (анализ методом Брадфорда). В частности, соединение из примера 8 в концентрации 3 х 10-9 М повышает производство цГМФ, стимулированное ACh, в присутствииLNA на 142,7%. Пример 93. Фармацевтическая композиция таблетка. Состав для приготовления 1000 таблеток,каждая из которых содержит по 10 мг действующего вещества: Соединение из примера 8 10 г Гидроксипропилцеллюлоза 2 г Поливинилпирролидон 2 г Пшеничный крахмал 10 г Лактоза 100 г Стеарат магния 3 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы (I) где R1 обозначает атом водорода или линейную или разветвленную С 1-С 6 алкильную группу,R2 а и R2b могут иметь одинаковые или различные значения и каждый независимо друг от друга обозначает группу, выбранную из ряда,включающего атом водорода, атом галогена,линейную или разветвленную С 1-С 6 алкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную С 1-С 6 алкоксигруппу, линейную или разветвленную С 1-С 6 тригалоалкильную группу,цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, линейную или разветвленную С 1-С 6 алкиламиногруппу и диС 1-С 6 алкиламиногруппу, в которой каждый алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, 47R3 обозначает атом водорода или гидроксигруппу,Х обозначает атом кислорода или метиленовую группу,V обозначает линейную или разветвленную С 1-С 6 алкиленовую цепь, необязательно содержащую одну или несколько ненасыщенных связей и необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из ряда, включающего атомы галогена, гидроксигруппы и линейные или разветвленные С 1-С 6 алкоксигруппы,U обозначает связь или линейную или разветвленную С 1-С 6 алкиленовую цепь,W обозначает группу, выбранную из ряда,включающего арил и гетероарил, каждая из этих групп необязательно может быть замещена одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из ряда, включающего атомы галогена, линейные или разветвленные С 1-С 6 алкильные группы, гидроксигруппы, линейные или разветвленные С 1-С 6 алкоксигруппы, линейные или разветвленные С 1 С 6 тригалоалкильные группы, оксогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, линейные или разветвленные С 1-С 6 алкиламиногруппы, диС 1-С 6 алкиламиногруппы, в которых каждый алкильный фрагмент может быть линейным или разветвленным, пиридильные группы, линейные или разветвленные С 1-С 6 алкилкарбонильные группы, аминокарбонильные группы (аминогруппа необязательно может быть замещена одним или двумя одинаковыми или различными линейными или разветвленными С 1-С 6 алкильными группами), линейные или разветвленные С 1-С 6 алкоксикарбонильные группы, линейные или разветвленные С 1-С 6 тригалоалкилкарбонильные группы, линейные или разветвленные С 1-С 6 алкилсульфонильные группы и линейные или разветвленные С 1-С 6 тригалоалкилсульфонильные группы,их изомеры, их гидраты, их сольваты и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,при этом следует понимать, что понятие "арильная группа" обозначает группу, выбранную из ряда, включающего фенил, бифенил, нафтил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, инданил и инденил,понятие "гетероарильная группа" обозначает моноциклическую ароматическую или бициклическую систему, имеющую от 5 до 12 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из ряда, включающего кислород, азот и серу, и в случае бициклической системы одно из колец имеет ароматический характер, а второе кольцо может быть ароматическим или частично гидрированным. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что Х обозначает атом кислорода, их изомеры, их гидраты, их сольваты и их 48 аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 3. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R1 обозначает атом водорода или метильную группу, их изомеры, их гидраты,их сольваты и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (I/A) где W, U, V, R2a и R2b имеют значения, указанные для формулы (I), их изомеры, их гидраты,их сольваты и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 5. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что W обозначает изохинолин-5 ил, их изомеры, их гидраты, их сольваты и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 6. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что W обозначает 1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-5-ил, необязательно замещенный в положении 2 группой формулы-С(O)-А, где А обозначает группу, выбранную из ряда, включающего линейный или разветвленный С 1-С 6 алкил, аминогруппу (которая сама необязательно может быть замещена одной или двумя одинаковыми или различными линейными или разветвленными С 1-С 6 алкильными группами), линейную или разветвленную С 1 С 6 алкоксигруппу, трифторметил, линейный или разветвленный С 1-С 6 алкилсульфонил и трифторметилсульфонил, их изомеры, их гидраты, их сольваты и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 7. Соединения формулы (I) по п.4, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (I/A), как определено выше,в которых U, V, R2a и R2b имеют значения, указанные для формулы (I), и W обозначает изохинолин-5-ил, их изомеры, их гидраты, их сольваты и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 8. Соединения формулы (I) по п.4, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (I/A), как определено выше,в которых U, V, R2a и R2b имеют значения, указанные для формулы (I), и W обозначает 1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-5-ил, необязательно замещенный в положении 2 группой формулы-С(О)-А, где А имеет указанные выше значения,их изомеры, их гидраты, их сольваты и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 9. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собойN-1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидил(изохинолин-5-ил)сульфонамид, 49 этил-5-[(1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4 пиперидилметил)(метил)амино]сульфонил 3,4-дигидро-2(1 Н)-изохинолинкарбоксилат,N-(2-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилэтил)-5-изохинолинсульфонамид,N-(1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-4-пиперидилметил)-N-метил-2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонамид и изопропил-5-[(1-[2-(бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидилметил)(метил)амино]сульфонил-3,4-дигидро-2(1 Н)-изохинолинкарбоксилат. 10. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта используют соединение формулы (II) где X, R2a и R2b имеют значения, указанные для формулы (I), V1 обозначает связь или линейную или разветвленную С 1-С 5 алкиленовую цепь,необязательно содержащую одну или несколько ненасыщенных связей, R5 обозначает атом водорода, атом хлора, гидроксигруппу или линейную или разветвленную С 1-С 6 алкоксигруппу,эти соединения формулы (II) подвергают взаимодействию либо с соединением формулы(III/A) получая соединения формулы (IV) где R2a, R2b, Х и V1 имеют указанные выше значения,кетальную защитную функцию соединений формулы (IV) удаляют согласно общепринятым методам органического синтеза и затем их подвергают взаимодействию в условиях восстановительного аминирования с соединением формулы (V)(V) где R'1 обозначает линейную или разветвленную С 1-С 6 алкильную группу,получая соединения формулы (VI/A) где Воc, R2a, R2b, X и V1 имеют указанные выше значения,концевую аминозащитную функцию соединений формулы (VII) удаляют, получая соединения формулы (VI/B) где R2a, R2b, V1 и Х имеют указанные выше значения,вся совокупность соединений формул(VI/A) и (VI/B) представляет собой соединения формулы (VI)(I), и R2a, R2b, X и V1 имеют указанные выше значения,эти соединения формулы (VI) обрабатывают одним из восстановителей, обычно применяемых в области органического синтеза для восстановления амидных функций, получая соединения формулы (VIII) где R1, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, эти соединения формулы (VIII) обрабатывают соединением формулы (IX)(I),получая соединения формулы (I/a), представляющие собой конкретный случай соединений формулы (I) где W, R1, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, либо с соединением формулы где U1 обозначает связь, линейную или разветвленную С 1-С 5 алкиленовую цепь, получая соединения формулы (X) где R'1, R2a, R2b, X и V1 имеют указанные выше значения, либо с соединением формулы (III/B) где Воc обозначает трет-бутоксикарбонильную группу,получая соединения формулы (VII) где U1, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, эти соединения формулы (X) обрабатывают гидроксидом аммония или соединением формулы (V), как оно определено выше, в присутствии связующего вещества, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол 51 или 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан, получая соединения формулы (XI)(I), и U1, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения,эти соединения формулы (XI) восстанавливают согласно обычным методам, применяемым в органическом синтезе, получая соединения формулы (XII) где U2 обозначает линейную или разветвленную С 1-С 6 алкиленовую цепь и R1, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, эти соединения формулы (XII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IX), как оно определено выше, получая соединения формулы (I/b),представляющие собой конкретный случай соединений формулы (I) где W, R1, U2, V1, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, либо концевую карбонильную группу соединений формулы (II), которая представляет собой группу, замещенную группойR'5, которая имеет значения, указанные выше для R5, за исключением того, что она не обозначает атом хлора, восстанавливают, образовавшуюся гидроксигруппу затем замещают атомом галогена, такого как Сl, Вr или I, используя обычные методы органической химии, получая соединения формулы (II/B) где X и V имеют значения, указанные для формулы (I), и Hal обозначает атом галогена,эти соединения формулы (II/В) добавляют к соединению формулы (III/D) где U2 имеет указанные выше значения,получая соединения формулы (XIII) где U2, V, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения,эти соединения формулы (XIII) обрабатывают восстановителем или сильной щелочью,получая соединения формулы (XIV) 52 где R1a обозначает атом водорода или метильную группу и U2, V, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения,соединения формулы (XIV) обрабатывают соединением формулы (IX), получая соединения формулы (I/с), представляющие собой конкретный случай соединений формулы (I) где W, R1a, U2, V, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, либо соединение формулы (II),в частности соединения, в которых R5 обозначает атом водорода и V1 имеет значение V'1 и обозначает линейную или разветвленную С 1 С 4 алкиленовую цепь, обрабатывают йодидом триметилсульфоксония в присутствии гидрида натрия в диметилсульфоксиде, получая соединения формулы (II/C) где R2a, R2b, X и V'1 имеют указанные выше значения,соединения формулы (II/C) подвергают взаимодействию с любым соединением формул(III/A), (III/B) или (III/C), у образовавшихся промежуточных продуктов затем удаляют защитные группы и придают функциональную активность с помощью соответствующих описанных выше методов, получая соединения формул (XV) где R1, U, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения и V'1 имеет указанные выше значения,либо соединение формулы (II), в частности, когда оно представляет собой соединение формулы (II/D) где R2a, R2b и X имеют значения, указанные для формулы (I),подвергают взаимодействию с любым соединением формул (III/A), (III/B) или (III/C), у образовавшихся промежуточных продуктов затем удаляют защитные группы и придают функциональную активность с помощью соответствующих описанных выше методов, получая соединения формулы (XVI) где R1, U, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения, 53 соединения формулы (XVI) восстанавливают с помощью обычного метода, получая соединения формулы (XVII) вся совокупность соединений формул (XV) и(XVII) представляет собой соединения формулы где R1, U, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения и V'1a обозначает связь или линейную или разветвленную С 1-С 4 алкиленовую цепь,гидроксильную функцию соединений формулы (XVIII) при необходимости заменяют на атом галогена в обычных условиях органического синтеза, получая соединения формулы где Hal обозначает атом галогена и R1, U, V'1a,X, R2a и R2b имеют указанные выше значения,все соединения формул (XVIII) и (XIX) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IX), как описано выше, получая соединения формулы (I/d), представляющие собой частный случай соединений формулы (I) где W, R1, U, X, R2a и R2b имеют значения, указанные для формулы (I), V'1a имеет указанные выше значения и R6 обозначает гидроксигруппу или атом галогена,соединения формулы (I/d), в частности соединения, в которых R6 обозначает гидроксигруппу, подвергают действию алкилирующего агента согласно обычным условиям органического синтеза, получая соединения формулы(I/е), представляющие собой частный случай соединений формулы (I) 54 где W, R1, U, V'1a, X, R2a и R2b имеют указанные выше значения и R7 обозначает линейную или разветвленную С 1-С 6 алкильную группу,соединения формул (I/a)-(I/е) представляют собой все заявляемые соединения, их при необходимости очищают согласно обычным методам очистки, они при необходимости могут быть разделены на различные изомеры согласно обычным методам разделения, заместители R2a и R2b сами по себе или входящие в группу W могут быть трансформированы согласно обычным методам органического синтеза, которые применяются в области химии ароматических веществ, группа W, когда она обозначает бициклическую систему, может быть при необходимости восстановлена с получением бициклических W-групп, где одно из колец частично гидрируют и затем замещают с помощью обычных методов органической химии, и соединения при необходимости превращают в аддитивные соли с использованием фармацевтически приемлемой кислоты или основания, и они могут иметь форму гидратов или сольватов. 11. Фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего вещества, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, отдельно или в сочетании с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными эксципиентами или носителями. 12. Фармацевтические композиции по п.11,включающие в качестве действующего вещества, по меньшей мере, одно соединение формулы(I) по любому из пп.1-9, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства для лечения болезней или патологических состояний, для которых характерна эндотелиальная дисфункция. 13. Фармацевтические композиции по п.11,включающие в качестве действующего вещества, по меньшей мере, одно соединение формулы(I) по любому из пп.1-9, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства для предупреждения развития, распространения и осложнений атеросклеротических патологических изменений, для предупреждения сосудистых осложнений после шунтирования сосудов,сосудистой дилатации, восстановления проницаемости сосудов и трансплантации сердца или для лечения ишемии миокарда или периферической ишемии, сердечной недостаточности и легочной артериальной гипертензии.