Фармацевтическая дозируемая форма аморфного мезилата нелфинавира

006627 Мезилат нелфинавира представляет собой один из нескольких ингибиторов протеаз, которые применяют для ограничения репликации вирусов и улучшения иммунной функции у ВИЧ-инфицированных пациентов. Информация, касающаяся мезилата нелфинавира, приведена в "Viracept (Nelfinavir Mesylate,AG1343): A Potent, Orally Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease", Kaldor и др., J. Med. Chem., 40, 1997,cc. 3979-3985, а его применение для лечения ВИЧ описано в "Nelfinavir: An Update on its Use in HIV Infection", Bardsley-Elliot и др., Drugs, 59(3), 2000, cc. 581-620. Мезилат нелфинавира представляет собой аморфный порошок от белого до беловатого цвета, который слабо растворим в воде при рН меньше или равном 4. Мезилат нелфинавира имеет молекулярную массу 663,90 (что соответствует молекулярной массе 567,79 нелфинавира в виде свободного основания). Мезилат нелфинавира поступает в продажу в форме таблетки, содержащей 250 мг действующего вещества (в пересчете на нелфинавир в виде свободного основания). Он поступает в продажу под товарным знаком Viracept от фирмы Agouron Pharmaceuticals, Inc., компании Pfizer. Известно, что таблеткиViracept дополнительно содержат силикат кальция, кросповидон, стеарат магния, порошкообразный краситель FDC синий 2, гидроксипропилметилцеллюлозу и триацетин. В патенте США 6001851 на имя Albizati и др., переуступленном фирме Agouron Pharmaceuticals, Inc., описана композиция в виде таблетки (композиция 9), содержащей 292 мг ингибитора ВИЧ, который может представлять собой мезилат нелфинавира. В патенте не указана конкретно композиция, имеющаяся в продаже, Viracept, хотя описанная композиция содержит силикат кальция, кросповидон и стеарат магния. Как силикат кальция,так и кросповидон, присутствуют в описанной в патенте композиции в количестве 25% каждый. Для взрослых пациентов рекомендованная пероральная доза мезилата нелфинавира (в пересчете на нелфинавир в виде свободного основания) составляет 750 мг (3 таблетки по 250 мг) при приеме три раза в день или в альтернативном варианте 1250 мг (5 таблеток по 250 мг) при приеме два раза в день. Как при схеме приема лекарственного средства два раза в день, так и три раза в день, количество таблеток,которые следует принимать в течение дня, является значительным. Поэтому соблюдение пациентом режима и схемы лечения имеет большое значение. В продаже имеются блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, названные в монографииNF Monograph "Poloxamer" полоксамерами, характеризующиеся широким разнообразием молекулярных масс и температур плавления. Они поступают в продажу под товарным знаком Lutrol или Pluronic от фирмы BASF Corporation. Полоксамеры находят широкое применение в качестве фармацевтических смачивающих и солюбилизирующих агентов, их, как правило, применяют в небольших количествах. Было описано также, что полоксамеры можно применять в фармацевтических композициях для повышения биологической доступности лекарственного средства. В патенте США 5834472 на имя Sangekar и др.,описано, например, что включение неионного поверхностно-активного вещества, представляющего собой блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, в состав композиции, которая содержит противогрибковое соединение, обладающее очень слабой растворимостью в воде, может повышать биологическую доступность соединения. В патенте США 5281420 на имя Kelm и др. описана композиция лекарственного средства тебуфелона, представляющего собой агент, обладающий противовоспалительными,аналгезирующими и/или жаропонижающими свойствами, который практически нерастворим в воде. Абсорбция тебуфелона в желудочно-кишечном тракте является довольно низкой. Kelm и др. описали твердую дисперсию тебуфелона, полученную путем сплавления полоксамера и тебуфелона (температура плавления 70 С) с образованием гомогенной расплавленной смеси. Твердые дисперсии гомогенной расплавленной смеси получают путем охлаждения смеси, которой затем дают отвердеть. Поверхностноактивное вещество, представляющее собой полоксамер, включают для того, чтобы обеспечить необходимую солюбилизацию обладающего очень слабой растворимостью лекарственного средства при образовании расплавленной смеси. До создания настоящего изобретения, вероятно, не удавалось разработать твердую стандартную дозируемую форму, например таблетку, с высоким содержанием мезилата нелфинавира, обладающую удовлетворительной растворимостью и биологической доступностью. Это может быть частично обусловлено гидрофобной природой лекарственного средства, что приводит к низкой растворимости в воде. Кроме того, мезилат нелфинавира в твердых стандартных дозируемых формах с высоким его содержанием при воздействии физиологической жидкости образует гели. Гель замедляет растворение и уменьшает биологическую доступность лекарственного средства. Проблема желирования усугубляется при увеличении содержания лекарственного средства. Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предложена твердая пероральная стандартная дозируемая форма аморфного мезилата нелфинавира, содержащая аморфный мезилат нелфинавира и фармацевтически приемлемый водорастворимый неионнный синтетический блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида,имеющий температуру плавления по меньшей мере 40 С. Фармацевтическая дозируемая форма по изобретению, имеющая высокое содержание мезилата нелфинавира, обладает удовлетворительной растворимостью и биологической доступностью.-1 006627 В настоящем изобретении предложен также способ получения твердой пероральной стандартной дозируемой формы аморфного мезилата нелфинавира, предусматривающий(а) выдерживание смеси аморфного мезилата нелфинавира и фармацевтически приемлемого водорастворимого неионного синтетического блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, имеющего температуру плавления по меньшей мере 40 С, при температуре, находящейся в диапазоне от температуры плавления сополимера до температуры ниже температуры разложения мезилата нелфинавира,(б) перемешивание смеси с образованием расплавленного гранулята и(в) обработку расплавленного гранулята с получением твердой пероральной стандартной дозируемой формы аморфного мезилата нелфинавира. Краткое описание чертежей На чертежах показаны на фиг. 1 - сравнение профилей растворения таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира(примеры II и III), и поступающей в продажу композиции (таблетка 250 мг) (пример I); на фиг. 2 - сравнение профилей растворения таблеток по изобретению, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира (примеры IV и V), и других таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира (примерыII и III); на фиг. 3 - влияние концентрации полоксамера 188 на профиль растворения таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира (примеры VI, VII, VIII и IX); на фиг. 4 - сравнение профилей средней концентрации в плазме в зависимости от времени после введения 2 таблеток, содержащих по 625 мг мезилата нелфинавира (пример IV), и после введения 5 поступающих в продажу таблеток, содержащих 250 мг (пример I). Подробное описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что, если согласно изобретению аморфный мезилат нелфинавира гранулируют в расплавленном состоянии с фармацевтически приемлемым водорастворимым неионным синтетическим блок-сополимером этиленоксида и пропиленоксида, то в результате этого существенно повышается скорость растворения лекарственного средства и обеспечивается удовлетворительная биологическая доступность. Мезилат нелфинавира, который применяют в твердых стандартных дозируемых формах по изобретению, является аморфным. Величины доз вычисляют в пересчете на нелфинавир в виде свободного основания, если не указано иное. Фармацевтическая дозируемая форма по изобретению представляет собой стандартную дозируемую форму, предназначенную для перорального введения, которая имеет более высокое содержание мезилата нелфинавира по сравнению с поступающей в продажу композицией, содержащей 250 мг мезилата нелфинавира. Для удобства соблюдения пациентом режима и схемы лечения и обеспечения переносимости лекарственного средства максимальная масса твердой стандартной пероральной фармацевтической дозируемой формы, как правило, составляет от 1,0 до 1,5 г. Под объем настоящего изобретения подпадают твердые стандартные пероральные дозируемые формы, в которых содержание мезилата нелфинавира составляет от 400 мг, что соответствует дозе, при которой в случае использования общепринятых фармацевтических эксципиентов и процессов обработки возникают проблемы, связанные с желированием мезилата нелфинавира, до 700 мг. Дозируемая форма содержит от 400 до 700 мг мезилата нелфинавира, предпочтительно от 500 до 700 мг. Предпочтительная доза составляет, например, 625 мг. Фармацевтически приемлемый водорастворимый синтетический неионный блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, применяемый согласно настоящему изобретению, как правило, имеет молекулярную массу от 6000 до 18000 Да, предпочтительно от 6800 до 17500 Да и температуру плавления предпочтительно 40-60 С, более предпочтительно 49-57 С. Целесообразно, чтобы величина гидрофильного/липофильного баланса ("ГЛБ") при 25 С составляла по меньшей мере 14, предпочтительно 14-29,более предпочтительно 22-29. Сополимер легко растворяется в воде. Как правило, сополимер по настоящему изобретению имеет содержание этиленоксида (процент оксиэтиленовых групп) по меньшей мере 70 мас.%, предпочтительно 70-85 мас.%. Пригодные фармацевтически приемлемые водорастворимые неионные синтетические блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида приведены в NF Monograph"Poloxamer". Предпочтительные сополимеры, которые можно применять согласно изобретению, включают Lutrol или Pluronic F68, F87, F108 и F127 (фирма BASF Corporation). Очень хорошие результаты были получены при использовании Pluronic F68. Сополимеры имеют следующие характеристики:-2 006627 Фармацевтическая дозируемая форма по изобретению предпочтительно имеет содержание блоксополимера 40-65% в пересчете на массу мезилата нелфинавира, предпочтительно 45-60% и более предпочтительно 50-55% в пересчете на массу мезилата нелфинавира. Дозируемую форму мезилата нелфинавира по настоящему изобретению предпочтительно получают путем грануляции горячего расплава. Процесс грануляции горячего расплава по настоящему изобретению предусматривает смешение мезилата нелфинавира и сополимера и нагревание смеси до температуры, находящейся в диапазоне от температуры плавления сополимера до температуры разложения мезилата нелфинавира. Процесс грануляции горячего расплава позволяет получать расплавленный гранулят,который содержит гранулы лекарственного вещества, погруженные в сополимер. Нагретую смесь перемешивают до получения таких расплавленных гранул. Предпочтительно смесь нагревают до температуры, при которой мезилат нелфинавира сохраняется в твердой форме в смеси мезилат нелфинавира сополимер. Для получения расплавленного гранулята можно использовать смеситель с кожухом или экструдер для горячего расплава. В состав смеси мезилата нелфинавира и сополимера можно включать один или несколько эксципиентов. Эксципиент можно выбирать из группы, включающей стабилизаторы, смачивающие агенты, связующие вещества, разрыхлители, разбавители и солюбилизаторы. Примерами вспомогательных веществ,которые можно включать в смесь мезилат нелфинавира - сополимер, могут служить повидон, полиэтиленгликоль и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и С 8-С 18-жирных кислот (например, Tween 20, Tween 60 и Tween 80) и т.д. Нагретую смесь перемешивают, получая расплавленные гранулы, в результате чего образуется расплавленный гранулят, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Затем расплавленный гранулят можно размалывать и смешивать с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами. Эксципиент, который добавляют к размолотому грануляту, можно выбирать из группы, включающей замасливатели, разрыхлители и разбавители. Фармацевтический эксципиент может представлять собой, например, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, стеарат магния и т.д. Процесс грануляции горячего расплава по настоящему изобретению заключается в том, что горячий расплав, содержащий нелфинавир и фармацевтически приемлемый водорастворимый блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, где сополимер имеет температуру плавления по меньшей мере 40 С,подвергают грануляции при температуре, находящейся в диапазоне от температуры плавления сополимера до температуры, не превышающей температуру разложения нелфинавира. Предпочтительно температура составляет от 50 до 85 С, при условии, что эта температура не ниже температуры плавления сополимера. Затем расплавленный гранулят, полученный с использованием дополнительных фармацевтических эксципиентов или без них, подвергают обработке с получением твердой стандартной пероральной дозируемой формы. Для получения твердой стандартной пероральной дозируемой формы в виде таблеток расплавленный гранулят можно обрабатывать путем размалывания, введения замасливателя, прессования (таблетирования) и, как правило, нанесения водного пленочного покрытия. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения таблетки получают следующим образом: а) смешивают аморфный мезилат нелфинавира в количестве от 400 до 700 мг (в пересчете на свободное основание) на стандартную дозу с сополимером по изобретению в количестве от 40 до 65% в пересчете на массу мезилата нелфинавира; б) перемешивают порошкообразную смесь, полученную на стадии (а), в грануляторе с высокими сдвиговыми усилиями, снабженном кожухом, при 6010 С при условии, что эта температура не ниже температуры плавления сополимера, или в экструдере для горячего расплава, снабженном кожухом, при 805 С, до получения расплавленных гранул; охлаждают расплавленный гранулят до комнатной температуры; в) размалывают полученный на стадии (б) гранулят с образованием тонко измельченного порошка; г) смешивают размолотый гранулят, полученный на стадии (в), с другими пригодными для изготовления таблеток разбавителями, такими как кукурузный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза; д) замасливают гранулят, полученный на стадии (г), с помощью пригодного замасливателя, такого как стеарат магния; е) спрессовывают конечную смесь, полученную на стадии (д), с помощью таблетирующего пресса; ж) наносят водное пленочное покрытие на таблетку, полученную на стадии (е). В альтернативном варианте фармацевтическую дозируемую форму можно получать путем экструзии горячего расплава. Экструзию горячего расплава можно применять для изготовления таблеток путем отливки. Твердая пероральная стандартная дозируемая форма может представлять собой таблетку, капсулу или каплетку. Фармацевтическая композиция может включать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, включающей стабилизаторы, смачивающие агенты,-3 006627 связующие вещества, разрыхлители, разбавители, солюбилизаторы и замасливатели. Например, эксципиент может представлять собой микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, стеарат магния,повидон, полиэтиленгликоль и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и C8-C18-жирных кислот (например,Tween 20, Tween 60 и Tween 80) и т.д. Примеры Пример I. Таблетка, содержащая 250 мг мезилата нелфинавира (композиция, поступающая в продажу). В данном примере использовали поступающие в продажу таблетки Viracept. Пример II. Таблетка, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира. Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания Удаляется в процессе обработки Композицию для таблетки из примера II получали с помощью обычного процесса водной мокрой грануляции. Пример III. Таблетка, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира. Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания Удаляется в процессе обработки Композицию для таблетки из примера III получали с помощью обычного процесса водной мокрой грануляции. Пример IV. Таблетка по изобретению, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира. Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания Приблизительно 54% в пересчете на массу мезилата нелфинавира В пересчете на содержание безводных твердых частиц 30%-ной суспензии Удаляется в процессе обработки; указанное количество воды не включает количество воды,присутствующее в Aquacoat ECD-30-4 006627 Композицию для таблеток в примере IV получали с помощью описанного ниже процесса грануляции горячего расплава. Стадия 1). Мезилат нелфинавира и Lutrol F68 смешивали в течение 5 мин в грануляторе с высокими сдвиговыми усилиями, снабженном кожухом, при температуре 255 С, малой скорости крыльчатки и малой скорости ножа. Стадия 2). Температуру повышали с помощью кожуха до 6010 С, соблюдая условие, чтобы температура не была ниже температуры плавления Lutrol F68, при этом продолжали перемешивание порошкообразной смеси (стадия 1) в грануляторе с высокими сдвиговыми усилиями при малой скорости крыльчатки и малой скорости ножа до получения соответствующего гранулята, после чего крыльчатку и нож отключали. Стадия 3). Прекращали подвод тепла к кожуху. Продукт охлаждали до комнатной температуры,пропуская водопроводную воду (255 С) через сосуд, снабженный кожухом, периодически включая с малой скоростью как центробежный насос, так и нож. Стадия 4). Гранулят, полученный на стадии 3, пропускали через мельницу. Стадия 5). Приблизительно 50% размолотого гранулята, полученного на стадии 4, помещали в смеситель с двойным кожухом. В смеситель добавляли кукурузный крахмал и стеарат магния (просеянные через сито из нержавеющей стали с размером отверстий 30 меш). Оставшуюся часть размолотого гранулята, полученного на стадии 4, добавляли в смеситель и перемешивали в течение 8 мин. Стадия 6). Гранулят, полученный на стадии 5, спрессовывали в таблетки, содержащие 625 мг мезилата нелфинавира (в пересчете на свободное основание). Стадия 7). Суспензию для покрытия получали следующим образом: в контейнере из нержавеющей стали с помощью лопастной мешалки диспергировали триацетин и Aquacoat ECD-30 в течение 45 мин в очищенной воде. Добавляли ГПМЦ 2910-6 сП, Pharmacoat 603, тальк, диоксид титана, оксид железа желтый и оксид железа красный и медленно диспергировали при осторожном перемешивании для того, чтобы избежать поглощения воздуха. Смешение продолжали еще в течение 60 мин или до получения однородной суспензии. Стадия 8). Ядра, полученные на стадии 6, помещали в перфорированный чан для нанесения покрытия. Их нагревали путем обдува теплым воздухом с температурой на входе 503 С при периодическом встряхивании до тех пор, пока температура воздуха на выходе не достигала 383 С. Стадия 9). Температуру воздуха на входе повышали до 603 С. Ядра, полученные на стадии 8, опрыскивали суспензией для нанесения покрытия, полученной на стадии 7, при непрерывном перемешивании, используя систему воздушного распыления и поддерживая температуру воздуха на выходе 383 С. Таким путем наносили пленочное покрытие, масса которого составляла 38 мг на таблетку (диапазон 3541 мг в пересчете на безводную основу). Стадия 10). Температуру на входе понижали до 403 С и таблетки с покрытием сушили при встряхивании до тех пор, пока изменение массы при сушке при 90 С не становилось меньше 1,8%. Подвод тепла прекращали и таблетки охлаждали до комнатной температуры при периодическом встряхивании. Пример V. Таблетка по изобретению, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира. Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания Приблизительно 54% в пересчете на массу мезилата нелфинавира В пересчете на содержание безводных твердых частиц 30%-ной суспензии Удаляется в процессе обработки; указанное количество воды не включает количество воды, присутствующее в Aquacoat ECD-30-5 006627 Метод грануляции расплава, описанный в примере IV, применяли для композиции, имеющей количественный состав, указанный в приведенной выше таблице в настоящем примере. Отличия в процессе нанесения покрытия отражены в описанных ниже стадиях 7 и 9, которые применяли вместо стадий 7 и 9 примера IV. Суспензию для нанесения покрытия готовили следующим образом: в контейнере из нержавеющей стали с помощью лопастной мешалки диспергировали триацетин и Aquacoat ECD-30 в течение 45 мин в очищенной воде. Добавляли ГПМЦ 2910-6 сП, Pharmacoat 603, тальк, диоксид титана и FDC синий 2 и медленно диспергировали при осторожном перемешивании для того, чтобы избежать поглощения воздуха. Смешение продолжали еще в течение 60 мин или до получения однородной суспензии. Температуру воздуха на входе повышали до 603 С. Ядра, полученные на стадии 8, опрыскивали при непрерывном перемешивании суспензией для нанесения покрытия, полученной на стадии 7, используя систему воздушного распыления и поддерживая температуру воздуха на выходе 383 С. Таким путем наносили пленочное покрытие, масса которого составляла 28 мг на таблетку (диапазон 25-31 мг в пересчете на безводную основу). Пример VI. Таблетка, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира. Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания Приблизительно 25% в пересчете на массу мезилат нелфинавира Композицию для таблетки из примера VI получали путем грануляции горячего расплава следующим образом: мезилат нелфинавира и Lutrol F68 перемешивали в смесителе в течение 10 мин. Порошкообразную смесь, полученную на стадии 1, вносили в экструдер для горячего расплава, снабженный кожухом, поддерживающим температуру на уровне 805 С, при этом продолжали осторожное перемешивание до получения однородной расплавленной смеси. После этого в качестве стадий 3-6 настоящего примера осуществляли стадии 3-6, описанные в примере IV. Пример VII. Таблетка, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира. Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания Приблизительно 33% в пересчете на массу мезилата нелфинавира Процесс грануляции горячего расплава осуществляли как описано в примере VI. Пример VIII. Таблетка по изобретению, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира. Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания Приблизительно 47% в пересчете на массу мезилата нелфинавира-6 006627 Процесс грануляции горячего расплава осуществляли как описано в примере VI. Пример IX. Таблетка по изобретению, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира. Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания Приблизительно 61% в пересчете на массу мезилата нелфинавира Процесс грануляции горячего расплава осуществляли, как описано в примере VI. Пример X. Исследование растворимости. Оценку растворимости композиций в виде таблеток, содержащих мезилат нелфинавира (примеры IIX), проводили в 900 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты, уравновешенном при 370,5 С, методом с использованием лопастной мешалки (USP Apparatus 2) при 50 об./мин. Через различные промежутки времени отбирали аликвоты образцов и анализировали с помощью УФ-спектрофотометрии. На фиг. 1 приведено сравнение профилей растворения композиций в виде таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира, которые не содержали блок-сополимер по настоящему изобретению (примеры II и III), и поступающей в продажу композиции (таблетка), содержащей 250 мг мезилата нелфинавира (пример I). Профили растворения таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира без блоксополимера (примеры II и III), были существенно более пологими и менее полными, чем профиль растворения поступающей в продажу композиции (таблетка, 250 мг) (пример I). Композиции в виде таблеток из примеров II и III содержали общепринятые эксципиенты и их получали с помощью обычного процесса водной мокрой грануляции. Результаты, приведенные на фиг. 2, свидетельствуют о том, что профили растворения таблеток по изобретению, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира (примеры IV и V), были существенно более быстрыми и практически полными по сравнению с профилями растворения таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира, которые получали с использованием стандартных фармацевтических эксципиентов и стандартного процесса водной мокрой грануляции (примеры II и III). Профили растворения таблеток из примеров VI-IX приведены на фиг. 3. Результаты свидетельствуют о том, что концентрация блок-сополимера играет важную роль с точки зрения скорости и полноты растворения мезилата нелфинавира. Таблетки из примеров VI и VII содержали полоксамер 188 в количестве 25% и 33% в пересчете на массу мезилата нелфинавира соответственно. Таблетки из примеров VIII и IX, которые содержали полоксамер 188 в количестве 47% и 61% в пересчете на массу мезилата нелфинавира соответственно, характеризовались более быстрым и более полным высвобождением лекарственного средства. Пример XI. Фармакокинетические исследования. В опытах с участием добровольцев проводили оценку биологической доступности поступающих в продажу таблеток, содержащих 250 мг мезилата нелфинавира (пример I), и таблеток по изобретению,содержащих 625 мг мезилата нелфинавира (пример IV). Каждому индивидууму вводили таблетки указанного состава в количестве, которое в целом составляло 1250 мг мезилата нелфинавира (в пересчете на свободное основание). В этом исследовании для получения каждого фармакокинетического профиля брали по 13 образцов крови, т.е. до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18 и 24 ч после введения лекарственного средства. Образцы венозной крови объемом приблизительно 5 мл отбирали в гепаринизированные пробирки. Плазму отделяли центрифугированием в течение 10 мин при 1500 g и 4 С не позже, чем через 60 мин после взятия образца крови. Затем образцы плазмы хранили при -20 С до проведения анализа. Содержание нелфинавира в образцах плазмы определяли с помощью жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). В качестве порога количественной оценки была принята величина 4 нг/мл. Профили зависимости концентрации в плазме от времени использовали для оценки фармакокинетических параметров. Для этого использовали программное обеспечение WinNonlin 3.1, основанное на применении стандартных некомпартментальных методов. Момент времени отбора образцов до введения лекарственного средства принимался за нуль, а моменты времени отбора образцов после введения дозы лекарственного средства представляли собой истинные промежутки времени после введения. Оценивали следующие параметры: Сmax, максимальная наблюдаемая концентрация в плазме;tmax, время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме;AUC0-24 ч, рассчитанная по алгоритмам программы WinNonlin для частичных AUC и с использованием линейного метода трапеций;AUC0-, рассчитанная по формуле AUClast + (Clast)/k), где оценка k (конечная константа скорости элиминирования) еще была достоверной;t1/2, конечное время полужизни, рассчитанное по формуле Ln (2)/k, где оценка k еще была достоверной. Результаты этого анализа биологической доступности приведены ниже в таблице. Таблица Обобщение фармакокинетических параметров, определенных после введения 1250 мг мезилата нелфинавира (в пересчете на свободное основание): 2625 мг таблетки по изобретению (пример IV) по сравнению с 5250 мг таблетками, поступающими в продажу (пример I) Результаты, приведенные в таблице и представленные на фиг. 4, свидетельствуют о том, что биологическая доступность в организме человека при введении с пищей 2625 мг таблеток мезилата нелфинавира по изобретению (пример IV) была сопоставима с биологической доступностью 5250 мг поступающих в продажу таблеток (пример I). Преимущество настоящего изобретения заключается в создании твердых стандартных фармацевтических пероральных дозируемых композиций, содержащих высокую дозу мезилата нелфинавира, которые обладают удовлетворительной растворимостью и биологической доступностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая стандартная фармацевтическая пероральная дозируемая форма аморфного мезилата нелфинавира, содержащая аморфный мезилат нелфинавира и фармацевтически приемлемый водорастворимый неионный синтетический блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, где сополимер имеет температуру плавления по меньшей мере 40 С. 2. Дозируемая форма по п.1, где сополимер присутствует в количестве 40-65% в пересчете на массу мезилата нелфинавира. 3. Дозируемая форма по п.1 или 2, где сополимер имеет температуру плавления 40-60 С.-8 006627 4. Дозируемая форма по пп.1-3, где величина ГЛБ сополимера при 25 С составляет по меньшей мере 14. 5. Дозируемая форма по п.4, где величина ГЛБ сополимера при 25 С составляет 14-29. 6. Дозируемая форма по пп.1-5, где содержание этиленоксида в сополимере составляет по меньшей мере 70 мас.%. 7. Дозируемая форма по пп.1-6, где содержание мезилата нелфинавира составляет 400-700 мг в пересчете на массу нелфинавира в форме основания. 8. Дозируемая форма по пп.1-7, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из ряда, включающего стабилизаторы, смачивающие агенты, связующие вещества, разрыхлители, разбавители, солюбилизаторы и замасливатели. 9. Дозируемая форма по пп.1-8, представляющая собой таблетку, капсулу или каплетку. 10. Способ получения твердой стандартной фармацевтической пероральной дозируемой формы по пп.1-9, который заключается в осуществлении следующих стадий:(а) нагревание смеси, содержащей аморфный мезилат нелфинавира и фармацевтически приемлемый водорастворимый неионный синтетический блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, где сополимер имеет температуру плавления по меньшей мере 40 С, при температуре, находящейся в диапазоне от температуры плавления сополимера до температуры, не превышающей температуру, при которой происходит разложение мезилата нелфинавира,(б) перемешивание смеси с получением расплавленного гранулята и(в) обработку расплавленного гранулята с получением дозируемой формы аморфного мезилата нелфинавира. 11. Твердая стандартная фармацевтическая пероральная дозируемая форма по пп.1-9, предназначенная для терапии. 12. Твердая стандартная фармацевтическая пероральная дозируемая форма по п.10, предназначенная для лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.